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« Unité des fondements de la médecine » Tolérance et régulation immunitaire Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa Bioscience 102 Tel.:562-5800 poste 6358 Courriel: [email protected]

« Unité des fondements de la médecine »

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« Unité des fondements de la médecine ». Tolérance et régulation immunitaire . Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa Bioscience 102 Tel.:562-5800 poste 6358 Courriel: [email protected]. Objectifs. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

« Unité des fondements de la médecine »

Tolérance et régulation immunitaire

Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa

Bioscience 102Tel.:562-5800 poste 6358

Courriel: [email protected]

Page 2: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Objectifs

• Définir la tolérance centrale et décrire le processus de sélection thymique des lymphocytes T.

• Définir la tolérance périphérique.• Décrire ce qu’est l’anergie et le rôle 190 de l’antigène

CTLA-4. • Décrire le développement et la fonction des

lymphocytes T régulateurs. • Décrire le rôle des cytokines dans la régulation des

réactions immunitaires.

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Page 3: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Immunorégulation

• Un équilibre entre l’activation et la suppression des cellules effectrices afin de maximiser l’efficacité de la réponse sans endommager l’hôte

Activation (Immunité) Suppression (Tolérance)

Auto-immunité Immunodéficience

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Page 4: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

La Tolérance

• Définition: – Réponse immune spécifique qui se traduit par une

absence de réactivité suite à l’exposition de lymphocytes à un antigène

• Tolérogène vs immunogène

• Pourquoi:– Tolérance du soi

• Tous les individus devraient être tolérants à leurs propres antigènes

• Intolérance = auto-immunité

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Page 5: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Les Antigènes

• Immunogène:– Antigène qui induit l’activation des lymphocytes

• Tolérogène:– Antigène qui induit la tolérance des lymphocytes

• Élimination – apoptose• Suppression – anergie• Ignorance – non réactive

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Page 6: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Immunogène vs Tolérogène

Caractéristiques Favorise l’immunité Favorise la tolérance

Forme physique

Route d’administration

Dose de l’antigène

Gros, agrégats, complexe, apprêté de façon approprié

Sous cutané ou intramusculaire

Dose optimale

soluble, sans agrégats, simple et petit, non-apprêté

Oral ou, parfois, intraveineux

Très grande ou petite dose

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Page 7: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Types de Tolérances

• Tolérance centrale– Élimination des lymphocytes qui réagissent avec des Ag du

soi dans les organes lymphatiques primaires– Thymus = cellules T– Moelle osseuse = cellules B

• Tolérance en périphérie– Élimination ou rendre anergique les lymphocytes qui

réagissent avec des Ag du soi dans les organes lymphatiques secondaires

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Page 8: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

[Unit name – Lecture title – Prof name]

Sélection Thymique des lymphocytes T

• Éducation des lymphocytes T pour reconnaitre le CMH dans le thymus– Génération d’un répertoire de spécificités aléatoire de RCT

• Les spécificités des RCT peuvent donc être :– Inutile

» Qui ne reconnaît pas le CMH (Haplotype)– Dangereux

» Qui reconnaissent des autoantigènes– Utile

» Qui reconnaît l’haplotype, mais pas les autoantigènes

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Page 9: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

[Unit name – Lecture title – Prof name]

Sélection Thymique des lymphocytes T (Suite)

• Buts :– Retenir les spécificités qui sont utiles

• Sélection positive– Assure la survie des thymocytes avec des TCR qui

reconnaissent des CMH du soi, mais pas les autoantigènes– Éliminer les spécificités qui sont inutiles ou dangereuses

• Sélection négative– Cause la mort des thymocytes qui ne reconnaissent pas le

CMH du soi ou qui reconnaissent des autoantigènes

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Page 10: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Sélection Positive

• Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui reconnaissent le CMH II reçoivent un signal → CD8 off/CD4 on

• Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui reconnaissent le CMH I reçoivent un signal → CD8 on/CD4 off

• Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui ne reconnaissent pas le CMH I ou II reçoivent un signal → apoptose

[Unit name – Lecture title – Prof name] 10

Page 11: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Sélection Négative par Autoantigènes

Lymphocyte TTCR A

Lymphocyte T TCR B

Survie Apoptose

CPA +

Autoantigène

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Page 12: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Tolérance Centrale des Lymphocytes T

Zone médullaire

Jonction cortico-médullaire

Cortex

Région sous-capsulaire Thymocytes immatures

CD3-4-8-

Thymocytes immaturesCD3+4+8- et CD3+4-8+

Thymocytes maturesCD3+4+8- et CD3+4+8-

Sélection positive par cellules

dendritiques du cortex

Sélection négative par

cellules dendritiques medullaire

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Page 13: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Tolérance Périphérique des Cellules T

• Pourquoi est-ce nécessaire?– Tous les autoantigènes ne sont pas exprimés dans le

thymus– Prévenir une réponse exagérée

• Contrôle de l’intensité de la réponse– Minimiser les dommages à l’hôte

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Page 14: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Activation vs Tolérance

CPA

Lymphocyte T

RCT

CMH

CD4

ou C

D8

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COST

IMU

LATI

ON

B7CD

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Signaux 1 + 2 = Activation

CPA

Lymphocyte T

RCT

CMH

CD4

ou C

D8

1XCD

28Signal 1 seulement = Anergie

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Page 15: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Signal de Co-Stimulation – B7

• N’est pas normalement exprimé• Expression induite par la réponse inflammatoire

– Plusieurs composantes bactériennes• Activation des CPA

• Induis l’expression de IL-2

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Page 16: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Suppression des Lymphocytes T Activés

Liaison de CD28 par B7

B7

2 2Signal 1 +

Co-stimulationinduit CTLA-4

L’absence du signal 2 abolit la réponse du lymphocyte T

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CD28 élevé

Lymphocyte T

CTLA-4 faible CD28 bas

Lymphocyte T activé

CTLA-4 élevéB7

- - -- -

Page 17: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Les Lymphocytes T Régulateurs (Treg)

• Les Treg sont cruciaux pour induire et maintenir la tolérance périphérique aux autoantigènes

• Ils peuvent aussi supprimer la réponse immune aux• Antigènes tumoraux• Alloantigènes• Allergènes• Antigènes microbiens

TeffTregTolérance de soi

Immunocompétence Teff

Treg

Rejet de tumeurImmunité microbienne

AutoimmunitéRejet de transplantation

Allergie

Teff

Treg

Tolérance du soiTolérance de transplantation

Progression de tumeur Persistance microbienne

Page 18: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

[Unit name – Lecture title – Prof name]

Types de Treg

• Treg naturelles – nTreg (CD4+ CD25+)• Treg périphériques – aTreg (CD4+ CD25+)• Treg qui sécretent IL-10 – Tr1• Treg qui sécretent TGF-β – Th3

Page 19: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

[Unit name – Lecture title – Prof name]

Les nTreg et aTreg

• Se développe dans le thymus suite à l’exposition à des autoantigènes présentés par le CMH– Attenue la réponse inflammatoire induite par les

macrophages et cellules TH par un contact direct• Un sous-groupe des nTreg survient en périphérie

suite à l’exposition de cellules T naïves aux Ag– aTreg

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Page 20: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Les Tr1 et Th3

• Cellules CD25- induites en périphérie par l’exposition de cellules T naïves à des Ag en présence de IL-10– Peuvent être CD4 ou CD8– Surtout associée aux muqueuses– Suppression de la réponse immunitaire par la production

de cytokines• Aucun contact n’est requis

[Unit name – Lecture title – Prof name] 20

Page 21: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Les Cytokines

• Protéines solubles de faible poids moléculaire produites en réponse aux Ag

• Agissent par l’entremise de récepteurs cellulaires pour contrôler le type et l’amplitude des réponses immunes et inflammatoires – Causent l’activation des macrophages et

contrôlent la croissance et la différentiation des cellules T et B

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Page 22: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Propriétés des Cytokines

• Leurs sécrétions sont transitoires• Puissantes en faibles quantités• Une cytokine peut agir sur plusieurs types de

cellules (pléiotropique)• Plusieurs cytokines peuvent avoir le même

effet fonctionnel (redondant)• Les cytokines influencent la synthèse et

l’action des autres cytokines

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Page 23: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Propriétés des Cytokines (Suite)

• L’action des cytokines peut être locale ou systémique– Autocrin

• Agit sur la cellule même qui la produite– Paracrin

• Agit sur une autre cellule à proximité– Endocrin

• De grandes quantités sont relâchées dans la circulation et agissent à de grandes distances

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Page 24: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Classes Fonctionnelles des Cytokines

• Médiateurs et régulateurs de la réponse innée– Produites par les macrophages activés et les

cellules NK en réponse aux infections microbiennes

– Agissent principalement sur les cellules endothéliales et les leucocytes pour induire la réponse inflammatoire

• Médiateurs et régulateurs de la réponse acquise– Produites principalement par les lymphocytes T en

réponse à la reconnaissance spécifique d’Ag• Incluent IL-2, IL-4, IL-5,, IL-13, IFN, TGF-β et TNF- β

– Stimulateurs d’hématopoïèse• Stimulent la croissance et la différentiation des

leucocytes

Page 25: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

CPA Th

Signal 3Signal de polarisation de Th

Interprétation des signaux du pathogèneinduit la CPA à produire des signaux qui dirigent le développement du lymphocyte Th approprié

Signal 1

Signal 2

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Rôle des Cytokines dans la Régulation

Page 26: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Lymphocytes CD4+ Th1 et Th2

• TH1– IL-12 induit leurs

différentiation– Cytokines produites:

• Interféron -• Interleukin-2

– Induite par pathogènes intracellulaires

– Cause l’activation des macrophages

• TH2– IL-4 induit leurs

différentiation– Cytokine Produites:

• Interleukin-4• Interleukin-5• Interleukin-13

– Induite par pathogènes extracellulaire

– Cause l’activation des cellules B

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Page 27: «  Unité  des  fondements  de la  médecine »

Polarisation des Lymphocytes T CD4+

CPA

T NaïveCD4

IL-12 IL-4

TH1 TH2

IFN-IL-2TNF

IL-4IL-5IL-10IL-13

+ +

Boucles rétroactives

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