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« Unité des fondements de la médecine ». Tolérance et régulation immunitaire . Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa Bioscience 102 Tel.:562-5800 poste 6358 Courriel: [email protected]. Objectifs. - PowerPoint PPT Presentation
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« Unité des fondements de la médecine »
Tolérance et régulation immunitaire
Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa
Bioscience 102Tel.:562-5800 poste 6358
Courriel: [email protected]
Objectifs
• Définir la tolérance centrale et décrire le processus de sélection thymique des lymphocytes T.
• Définir la tolérance périphérique.• Décrire ce qu’est l’anergie et le rôle 190 de l’antigène
CTLA-4. • Décrire le développement et la fonction des
lymphocytes T régulateurs. • Décrire le rôle des cytokines dans la régulation des
réactions immunitaires.
2
Immunorégulation
• Un équilibre entre l’activation et la suppression des cellules effectrices afin de maximiser l’efficacité de la réponse sans endommager l’hôte
Activation (Immunité) Suppression (Tolérance)
Auto-immunité Immunodéficience
3
La Tolérance
• Définition: – Réponse immune spécifique qui se traduit par une
absence de réactivité suite à l’exposition de lymphocytes à un antigène
• Tolérogène vs immunogène
• Pourquoi:– Tolérance du soi
• Tous les individus devraient être tolérants à leurs propres antigènes
• Intolérance = auto-immunité
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Les Antigènes
• Immunogène:– Antigène qui induit l’activation des lymphocytes
• Tolérogène:– Antigène qui induit la tolérance des lymphocytes
• Élimination – apoptose• Suppression – anergie• Ignorance – non réactive
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Immunogène vs Tolérogène
Caractéristiques Favorise l’immunité Favorise la tolérance
Forme physique
Route d’administration
Dose de l’antigène
Gros, agrégats, complexe, apprêté de façon approprié
Sous cutané ou intramusculaire
Dose optimale
soluble, sans agrégats, simple et petit, non-apprêté
Oral ou, parfois, intraveineux
Très grande ou petite dose
6
Types de Tolérances
• Tolérance centrale– Élimination des lymphocytes qui réagissent avec des Ag du
soi dans les organes lymphatiques primaires– Thymus = cellules T– Moelle osseuse = cellules B
• Tolérance en périphérie– Élimination ou rendre anergique les lymphocytes qui
réagissent avec des Ag du soi dans les organes lymphatiques secondaires
7
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Sélection Thymique des lymphocytes T
• Éducation des lymphocytes T pour reconnaitre le CMH dans le thymus– Génération d’un répertoire de spécificités aléatoire de RCT
• Les spécificités des RCT peuvent donc être :– Inutile
» Qui ne reconnaît pas le CMH (Haplotype)– Dangereux
» Qui reconnaissent des autoantigènes– Utile
» Qui reconnaît l’haplotype, mais pas les autoantigènes
8
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Sélection Thymique des lymphocytes T (Suite)
• Buts :– Retenir les spécificités qui sont utiles
• Sélection positive– Assure la survie des thymocytes avec des TCR qui
reconnaissent des CMH du soi, mais pas les autoantigènes– Éliminer les spécificités qui sont inutiles ou dangereuses
• Sélection négative– Cause la mort des thymocytes qui ne reconnaissent pas le
CMH du soi ou qui reconnaissent des autoantigènes
9
Sélection Positive
• Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui reconnaissent le CMH II reçoivent un signal → CD8 off/CD4 on
• Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui reconnaissent le CMH I reçoivent un signal → CD8 on/CD4 off
• Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui ne reconnaissent pas le CMH I ou II reçoivent un signal → apoptose
[Unit name – Lecture title – Prof name] 10
Sélection Négative par Autoantigènes
Lymphocyte TTCR A
Lymphocyte T TCR B
Survie Apoptose
CPA +
Autoantigène
11
Tolérance Centrale des Lymphocytes T
Zone médullaire
Jonction cortico-médullaire
Cortex
Région sous-capsulaire Thymocytes immatures
CD3-4-8-
Thymocytes immaturesCD3+4+8- et CD3+4-8+
Thymocytes maturesCD3+4+8- et CD3+4+8-
Sélection positive par cellules
dendritiques du cortex
Sélection négative par
cellules dendritiques medullaire
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Tolérance Périphérique des Cellules T
• Pourquoi est-ce nécessaire?– Tous les autoantigènes ne sont pas exprimés dans le
thymus– Prévenir une réponse exagérée
• Contrôle de l’intensité de la réponse– Minimiser les dommages à l’hôte
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Activation vs Tolérance
CPA
Lymphocyte T
RCT
CMH
CD4
ou C
D8
12
COST
IMU
LATI
ON
B7CD
28
Signaux 1 + 2 = Activation
CPA
Lymphocyte T
RCT
CMH
CD4
ou C
D8
1XCD
28Signal 1 seulement = Anergie
14
Signal de Co-Stimulation – B7
• N’est pas normalement exprimé• Expression induite par la réponse inflammatoire
– Plusieurs composantes bactériennes• Activation des CPA
• Induis l’expression de IL-2
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Suppression des Lymphocytes T Activés
Liaison de CD28 par B7
B7
2 2Signal 1 +
Co-stimulationinduit CTLA-4
L’absence du signal 2 abolit la réponse du lymphocyte T
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CD28 élevé
Lymphocyte T
CTLA-4 faible CD28 bas
Lymphocyte T activé
CTLA-4 élevéB7
- - -- -
Les Lymphocytes T Régulateurs (Treg)
• Les Treg sont cruciaux pour induire et maintenir la tolérance périphérique aux autoantigènes
• Ils peuvent aussi supprimer la réponse immune aux• Antigènes tumoraux• Alloantigènes• Allergènes• Antigènes microbiens
TeffTregTolérance de soi
Immunocompétence Teff
Treg
Rejet de tumeurImmunité microbienne
AutoimmunitéRejet de transplantation
Allergie
Teff
Treg
Tolérance du soiTolérance de transplantation
Progression de tumeur Persistance microbienne
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Types de Treg
• Treg naturelles – nTreg (CD4+ CD25+)• Treg périphériques – aTreg (CD4+ CD25+)• Treg qui sécretent IL-10 – Tr1• Treg qui sécretent TGF-β – Th3
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Les nTreg et aTreg
• Se développe dans le thymus suite à l’exposition à des autoantigènes présentés par le CMH– Attenue la réponse inflammatoire induite par les
macrophages et cellules TH par un contact direct• Un sous-groupe des nTreg survient en périphérie
suite à l’exposition de cellules T naïves aux Ag– aTreg
19
Les Tr1 et Th3
• Cellules CD25- induites en périphérie par l’exposition de cellules T naïves à des Ag en présence de IL-10– Peuvent être CD4 ou CD8– Surtout associée aux muqueuses– Suppression de la réponse immunitaire par la production
de cytokines• Aucun contact n’est requis
[Unit name – Lecture title – Prof name] 20
Les Cytokines
• Protéines solubles de faible poids moléculaire produites en réponse aux Ag
• Agissent par l’entremise de récepteurs cellulaires pour contrôler le type et l’amplitude des réponses immunes et inflammatoires – Causent l’activation des macrophages et
contrôlent la croissance et la différentiation des cellules T et B
21
Propriétés des Cytokines
• Leurs sécrétions sont transitoires• Puissantes en faibles quantités• Une cytokine peut agir sur plusieurs types de
cellules (pléiotropique)• Plusieurs cytokines peuvent avoir le même
effet fonctionnel (redondant)• Les cytokines influencent la synthèse et
l’action des autres cytokines
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Propriétés des Cytokines (Suite)
• L’action des cytokines peut être locale ou systémique– Autocrin
• Agit sur la cellule même qui la produite– Paracrin
• Agit sur une autre cellule à proximité– Endocrin
• De grandes quantités sont relâchées dans la circulation et agissent à de grandes distances
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Classes Fonctionnelles des Cytokines
• Médiateurs et régulateurs de la réponse innée– Produites par les macrophages activés et les
cellules NK en réponse aux infections microbiennes
– Agissent principalement sur les cellules endothéliales et les leucocytes pour induire la réponse inflammatoire
• Médiateurs et régulateurs de la réponse acquise– Produites principalement par les lymphocytes T en
réponse à la reconnaissance spécifique d’Ag• Incluent IL-2, IL-4, IL-5,, IL-13, IFN, TGF-β et TNF- β
– Stimulateurs d’hématopoïèse• Stimulent la croissance et la différentiation des
leucocytes
CPA Th
Signal 3Signal de polarisation de Th
Interprétation des signaux du pathogèneinduit la CPA à produire des signaux qui dirigent le développement du lymphocyte Th approprié
Signal 1
Signal 2
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Rôle des Cytokines dans la Régulation
Lymphocytes CD4+ Th1 et Th2
• TH1– IL-12 induit leurs
différentiation– Cytokines produites:
• Interféron -• Interleukin-2
– Induite par pathogènes intracellulaires
– Cause l’activation des macrophages
• TH2– IL-4 induit leurs
différentiation– Cytokine Produites:
• Interleukin-4• Interleukin-5• Interleukin-13
– Induite par pathogènes extracellulaire
– Cause l’activation des cellules B
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Polarisation des Lymphocytes T CD4+
CPA
T NaïveCD4
IL-12 IL-4
TH1 TH2
IFN-IL-2TNF
IL-4IL-5IL-10IL-13
+ +
Boucles rétroactives
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