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Revue du Rhumatisme 75 (2008) 1215–1219

Mise au point

Arthrose et obésité : modèles expérimentaux�

Osteoarthritis and obesity: Experimental models

Odile Gabay a,∗, David J. Hall a, Francis Berenbaum b,Yves Henrotin c, Christelle Sanchez c

a Cartilage Biology and Orthopedic Branch, Cartilage Molecular Genetics Group, Building 50, Room 1314, NIAMS,National Institute of Health, Bethesda, MD 20892, États-Unis

b Pierre & Marie Curie University–CNRS 7079, AP–HP, Saint-Antoine Hospital, 75012 Paris, Francec Bone and Cartilage Research Unit, university of Liège, Institute of Pathology, 4000 Liège, Belgique

Accepté le 9 juillet 2008Disponible sur Internet le 21 novembre 2008

ésumé

L’arthrose est une affection multifactorielle. Plusieurs facteurs de risque ont été mis en évidence, notamment l’âge et l’obésité. Divers modèlesxpérimentaux sont utilisés pour étudier l’effet de l’obésité et de la surcharge pondérale sur l’arthrose. Le cartilage soumis à des contraintesécaniques in vitro est le modèle le plus étudié. Les forces qui peuvent s’appliquer sur le cartilage sont de quatre types : cisaillement, compression,

raction et pression hydrostatique. La transmission du signal mécanique au chondrocyte et à son noyau, ou mécanotransduction, constitue un vastehamp d’étude. La réponse du cartilage dépend en partie de la qualité de l’os sous-chondral. Un nombre croissant d’équipes étudient donc l’effet desontraintes mécaniques sur l’os, principalement en soumettant les ostéoblastes à des forces de traction ou de cisaillement fluide. Dans un modèlee compression osseuse développé récemment, les ostéoblastes sont utilisés dans leur propre matrice extracellulaire. Le troisième champ d’étudeorte sur le rôle étiologique dans l’arthrose des adipokines, médiatrices de toute première importance dans l’obésité. Diverses adipokines commea leptine, la résistine, l’adiponectine et la visfatine semblent jouer un rôle pro-inflammatoire dans l’arthrose. L’étude du rôle de l’obésité dans’arthrose pourrait s’avérer plus complexe que l’on ne s’y attendait. En effet, le lien entre obésité et arthrose ne semble pas s’expliquer uniquement

ar l’augmentation liée au poids des contraintes imposées aux articulations. Divers médiateurs solubles pourraient jouer un rôle important dans leéveloppement de l’arthrose chez les individus obèses.

2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

ots clés : Arthrose ; Obésité ; Cartilage ; Os ; Contraintes mécaniques ; Adipokines

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eywords: Osteoarthritis; Obesity; Cartilage; Bone; Mechanical stress; Adipok

. Introduction

L’arthrose est une affection multifactorielle responsable deésions destructrices du cartilage articulaire et de divers autresissues articulaires comme l’os sous-chondral. Au cours des dix

ernières années, de nombreuses études ont porté sur l’effet deertains facteurs de risque comme l’âge et l’excès pondéral.tant donné que l’obésité est devenue un problème de santé

� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article,ais sa référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine.

doi:10.1016/j.jbspin.2008.07.011)∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : gabayo@mail.nih.gov (O. Gabay).

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ublique, des modèles in vitro ont été créés pour permettre’étude des contraintes mécaniques, impliquées dans la destruc-ion cartilagineuse, liées au poids ainsi que le rôle des médiateursibérés en cas d’obésité. Dans cette mise au point, nous aborde-ons l’effet des contraintes mécaniques sur le cartilage et l’os ete rôle des adipokines dans l’arthrose.

. Effets des contraintes mécaniques sur le cartilage

Les articulations, et plus précisément le cartilage et l’os sous-

hondral, sont soumis en permanence à diverses contraintesécaniques. La Figure 1 illustre les quatre types de contraintesécaniques qui peuvent être imposées aux tissus : compression,

isaillement, traction et pression hydrostatique.

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ig. 1. Les différentes contraintes mécaniques appliquées sur le cartilage arti-ulaire.

La contrainte imposée aux articulations est d’environ,7 MPa en position debout, 5 à 10 MPa pendant la marche [1] etupérieure à 18 MPa pendant l’exercice physique [2]. De nom-reuses études in vitro ont démontré que la production par leshondrocytes de matrice extracellulaire est fortement influen-ée par divers signaux mécaniques générés par l’application deontraintes. L’exercice modéré exerce un effet bénéfique sur latructure du cartilage [3], tandis que des contraintes excessivesu statiques créent un déséquilibre entre anabolisme et catabo-isme au sein du cartilage [4]. L’hétérogénéité des chondrocytesoit aussi être prise en compte [5].

La transmission des contraintes mécaniques à la cellule se faitn quatre phases. D’abord, le couplage mécanique transformea force appliquée en divers signaux adressés à la cellule. Cesignaux sont ensuite transmis par l’intermédiaire de mécanoré-epteurs, comme les intégrines (�5�1-intégrine, par exemple),es canaux ioniques sensibles à l’étirement et le cytosquelette.es cils des chondrocytes semblent jouer le rôle de mécano-

écepteurs. En troisième lieu, la transduction intracellulaire duignal transforme le signal mécanique en signal biochimiqueui se déplace au noyau. Enfin, la dernière phase consiste enne réponse cellulaire qui fait intervenir une modulation de’expression des gènes et la libération de facteurs autocrinest paracrines.

L’effet sur le cartilage de diverses contraintes mécaniques até étudié chez l’animal et chez l’homme. Le cartilage percoit lesignaux biomécaniques en fonction de leur amplitude, de leurréquence et de leur durée. La compression est généralementssociée à un cisaillement. L’intensité de la force, la fréquencee l’application et la nature du prélèvement varient d’un modèlexpérimental à l’autre. Il est donc très difficile de comparer lesésultats des diverses études publiées.

Les contraintes statiques, qui ont été étudiées plus particuliè-ement par Grodzinsky, Agarwal et Sharma et Chang, inhibent laynthèse de la matrice et induisent les gènes pro-inflammatoires6–8]. L’induction des enzymes impliquées dans la dégradationu cartilage (MMP-13 et ADAMTS-5) par une contrainte sta-

ique de 50 % suppose l’activation des mitogen-activated proteininases (MAPK) p38 et ERK1/2 [9]. Les contraintes statiquesavorisent la dégradation du cartilage [8]. Elles s’accompagnent’un ralentissement du flux liquidien et donc d’une concentra-

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ion des cations dans la matrice extracellulaire, dont l’osmolaritéugmente. Les contraintes cycliques provoquent une hyperpola-isation liée à l’activation des canaux calciques [10] et peuventxercer un effet pro-inflammatoire, comme le montre une étude’explants de cartilage articulaire bovin [11]. Dans une étude dehondrocytes en culture tridimensionnelle dans de l’agarose, laompression cyclique a inhibé l’effet de l’IL1� sur l’expressione iNOS et de COX-2 [12]. Dans des explants de cartilage cos-al de souris nouveaux-nés, le gène mPGES-1, dernière étapenzymatique nécessaire à la libération de PGE2, est sensibleux signaux mécaniques [13]. De plus, la compression du carti-age est un puissant activateur des voies NF-�B, ERK1/2 et p38.es voies de signalisation conduisent à l’expression des gènesro-inflammatoires MMP-3, MMP-13 et PGE2 [14]. Ces résul-ats complètent des études antérieures démontrant que les forcese cisaillement activent les voies NF-�B, ERK1/2 et p38. Lesignaux biomécaniques dynamiques d’amplitude faible, physio-ogique, constituent de puissants signaux anti-inflammatoiresui inhibent l’expression des gènes pro-inflammatoires induitear l’IL� et qui abolissent l’inhibition par l’IL� et le TNF� de laynthèse matricielle [15,16]. La pression hydrostatique affectelle aussi la synthèse de la matrice. Ainsi, l’application prolon-ée d’une pression hydrostatique supérieure à 20 MPa arrête laynthèse de la matrice.

Les effets de la traction et du cisaillement ont été prin-ipalement étudiés par les équipes d’Agarwal et Guilak, enspirant la membrane chondrocytaire à l’aide d’une micropi-ette par exemple, [17–19] ou en appliquant de facon cycliquees forces de cisaillement sur une culture de cellules humainesn monocouche [20–22]. Les cultures en monocouche neeuvent être utilisées que pour ces deux types de contrainte.ne traction modérée exerce un effet protecteur en diminuant

’expression des médiateurs cataboliques. L’application d’uneorce de cisaillement sur des explants bovins soumis à uneompression cyclique provoque l’induction des voies MAPRK1/2 et p38 [9].

Certaines équipes ont tenté de modifier la pression appliquéeur le cartilage articulaire in vivo au moyen de bandes adhésiveshez des malades qui avaient une gonarthrose. Une mise au pointécente a permis de conclure à l’inefficacité de cette méthode23]. La réponse du cartilage à la pression dépend aussi de laualité de l’os sous-chondral.

. Effets des contraintes mécaniques sur l’os

La fonction des ostéoblastes est étroitement liée à la produc-ion de cytokines, de facteurs de croissance et de prostaglandinesPG). Les contraintes mécaniques influencent la production deertains de ces composés. Divers modèles in vitro ont été uti-isés récemment pour tenter de découvrir les gènes et les voiese signalisation mis en jeu dans cet effet des contraintes méca-iques. Le plus souvent, les ostéoblastes ont été soumis à des

orces de traction ou à un cisaillement fluide. Les ostéoblastesossèdent des mécanorécepteurs qui activent divers signauxntracellulaires, notamment les canaux ioniques, les intégrines,a structure de la membrane caveolaire et le cytosquelette.

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Les contraintes de cisaillement fluide induisent de nom-reuses voies de signalisation intracellulaire qui impliquent uneugmentation du calcium intracellulaire, l’activation de c-fosar ERK 1/2 et la translocation du facteur nucléaire NF-�B24,25]. En aval de cette signalisation, on assiste à l’induction de’expression de certains gènes, notamment le collagène de Type(COL1), l’ostéopontine (OPN), l’IGF-1 et la cyclooxygénase[24].Les contraintes cycliques en traction sont de puissantes

ctivatrices de la cascade de signalisation formée par ERK/c-os/NF-�B [26]. L’étirement augmente la production du facteure croissance endothélial vasculaire (VEGF) et du facteure croissance transformant (TGF)-�1 [27], l’activité phospha-ase alcaline en francais, l’ostéocalcine, l’ostéoprotégérine, les

étalloprotéases matricielles (MMP-1 et MMP-3) [28], lesyclooxygénases 1 et 2, la prostaglandine D2 synthase et, enfin,e peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma-

[29]. L’étirement diminue la sécrétion, par les ostéoblastes’activateur du récepteur soluble du ligand du facteur nucléairesRANKL) [30]. Aucun effet significatif n’a été décrit sur la

MP-2, les inhibiteurs tissulaires des métalloprotéases 1 et 2TIMP 1 et 2) ou la synthèse de PPAR gamma 2 [29,31].

L’absence de modèles permettant d’étudier les cellules danseur environnement habituel constitue un obstacle majeur à’élucidation de la physiologie osseuse on dit au niveau céllulaireellulaire. Les forces de compression, habituellement obtenuesrâce à un système de pliage [26] ou à un cylindre en verre, sontppliquées sur des ostéoblastes en monocouche sur une surfacelane [32].

Nous avons récemment proposé un modèle original de culture’ostéoblastes en trois dimensions. Ce modèle permet d’étudieres réponses à la compression d’ostéoblastes situés dans leurropre matrice extracellulaire. Les interactions entre les cel-ules et la matrice sont préservées et le modèle permet un fluxiquidien à travers la matrice à trois dimensions. Nous avonstilisé des contraintes de forte amplitude (6 à 10 % ou 1 à,67 MPa) à une fréquence de 1 Hz. Ces valeurs se situent danses fourchettes physiologiques d’amplitude et de fréquence desontraintes mécaniques appliquées sur le squelette lors de laarche. Dans ces conditions expérimentales, nous avons mis

n évidence une sécrétion importante de PGE dans le milieu deulture des ostéoblastes soumis à la compression. La PGE jouen rôle dans la formation des ostéoclastes, induite par l’IL6,t dans la résorption osseuse [26]. De plus, nous avons mon-ré pour la première fois que le gène de IL6 est très sensibleux stimuli mécaniques. Dans nos conditions expérimentales,a compression a augmenté l’expression de COX-2 et diminué’expression de 15-PGDH. Fait important, la compression n’aas significativement influencé l’expression des gènes COX-et mPGES. De plus, la compression a stimulé l’expression

es gènes MMP-2, MMP-3 et MMP-13, ainsi que la syn-hèse de MMP-3, suggérant que les ostéoblastes contribuentu remodelage osseux. Enfin, à l’aide d’inhibiteurs spécifiques

ous avons identifié des facteurs de transcription mis en jeuans la synthèse d’IL6 et de PGE induite par la compression,otamment l’intégrine �5�1, le calcium intracellulaire, NF-�Bt ERK1/2.

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ig. 2. Rôle des contraintes mécaniques dans la physiopathologie de l’arthrose.

Comme le montrent les résultats résumés sur la Figure 2, nousvons obtenu des arguments in vitro montrant que la compres-ion stimule la synthèse d’IL6, de PGE2 et des MMPs par’intermédiaire des voies de signalisation Ca2+/ERK1/2/NF-�B.a PGE2 et l’IL6 affectent le remodelage osseux et pourraientonc jouer un rôle de premier plan dans le remodelage induitar les stimuli mécaniques [33].

. Rôle des adipokines dans l’arthrose

De facon inattendue, les études épidémiologiques ont mis envidence une corrélation entre l’arthrose de la main et l’obésité34]. Elle ne peut s’expliquer par des contraintes mécaniquest l’intervention de facteurs systémiques est donc soupconnée.es adipocytes proviennent de la même cellule souche mésen-hymateuse que les ostéoblastes et les chondrocytes, de sorteu’il pourrait y avoir un lien entre le métabolisme lipidique etes tissus conjonctifs. À mesure que les préadipocytes se dif-érencient en adipocytes matures ils deviennent capables deynthétiser plus d’une centaine de protéines (cytokines, fac-eurs de croissance et hormones). Ces protéines synthétisées pare tissu adipeux ont initialement recu le nom d’adipocytokinesu adipokines.

La découverte de la leptine, en 1994, a permis de prendreonscience de l’importance du tissu adipeux [35]. Il s’agit de larincipale adipokine et son rôle a été largement étudié. Parmies adipokines, l’adiponectine et la résistine fonctionnent enssociation particulièrement étroite avec la leptine pour régu-er les effets de l’insuline, l’inflammation, l’homéostasie etertains événements pathologiques. La leptine, la résistine et’adiponectine peuvent être mises en évidence dans le liquideynovial d’articulations arthrosiques. Toutefois, leur rôle dans’arthrose est mal connu. La leptine est présente dans les ostéo-hytes et le cartilage arthrosique et exerce des effets biologiquesur les chondrocytes. Les données disponibles laissent pen-

er que ces adipokines joueraient un rôle dans la pathogéniees rhumatismes inflammatoires chroniques comme la polyar-hrite rhumatoïde [36]. La leptine induit l’expression de facteurse croissance, stimule la synthèse de protéoglycanes et de

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ollagène et potentialise la capacité des cytokines pro-nflammatoires à stimuler la production de monoxyde d’azotear les chondrocytes [37]. De plus, la leptine exerce des effetségulateurs sur le tissu osseux [38].

La résistine pourrait également intervenir dans la pathogéniee la polyarthrite rhumatoïde, puisqu’elle a été mise en évidenceans le plasma et le liquide synovial de malades. Chez la souris,’injection intra-articulaire de résistine provoque une atteinte quiessemble à une arthrite, avec une infiltration leucocytaire duissu synovial, une hypertrophie synoviale et la formation d’unannus [39].

La visfatine, ou facteur de croissance des colonies de cel-ules pré-B (PBEF), est une adipokine qui possède diversesctions insulinomimétiques et qui joue un rôle de premier planans la persistance de l’inflammation. La visfatine est expriméeans le cartilage arthrosique, stimule la dernière enzyme de laoie de synthèse de la PGE2 (mPGES-1) et inhibe l’enzymeui dégrade la PGE2 (15PGDH). La visfatine jouerait un rôlero-inflammatoire dans l’arthrose [40].

L’ensemble de ces données laisse penser que les adipo-ines expliquent le lien entre obésité et arthrose. Toutefois,eur rôle exact reste mal connu. Les études devront donc êtreoursuivies.

. Conclusion

L’arthrose est une affection multifactorielle et le processusui conduit à la destruction articulaire semble plus complexeue l’on ne s’y attendait. L’obésité semble bien être liée à’arthrose, mais ce lien ne serait pas entièrement attribuable àne augmentation des contraintes mécaniques imposées sur lesrticulations lorsque le poids est excessif. Des facteurs solubles,t plus particulièrement les adipokines, joueraient un rôle deremier plan dans l’apparition de l’arthrose chez les maladesbèses.

onflits d’intérêt

Aucun.

emerciements

Le docteur Christelle Sanchez est chercheur post-doctorantu FNRS ( Fond national de la recherche scientifique) deelgique.

éférences

[1] Bergman BC, Martin DT, Wilkinson JG. Knee extensor torque and per-ceived discomfort during symmetrical biphasic electromyostimulation. JStrength Cond Res 2001;15:1–5.

[2] Kerin A, Patwari P, Kuettner K, et al. Molecular basis of osteoarthritis:biomechanical aspects. Cell Mol Life Sci 2002;59:27–35.

[3] Roos EM, Dahlberg L. Positive effects of moderate exercise on glycosami-noglycan content in knee cartilage: a four-month, randomized, controlledtrial in patients at risk of osteoarthritis. Arthritis Rheum 2005;52:3507–14.

[4] Sharma L, Chang A. Overweight: advancing our understanding of its impacton the knee and the hip. Ann Rheum Dis 2007;66:141–2.

[

tisme 75 (2008) 1215–1219

[5] Choi JB, Youn I, Cao L, et al. Zonal changes in the three-dimensionalmorphology of the chondron under compression: the relationship amongcellular, pericellular, and extracellular deformation in articular cartilage. JBiomech 2007;40:2596–603.

[6] Gray ML, Pizzanelli AM, Lee RC, et al. Kinetics of the chondrocyte bio-synthetic response to compressive load and release. Biochim Biophys Acta1989;991:415–25.

[7] Knobloch TJ, Madhavan S, Nam J, et al. Regulation of chondrocyticgene expression by biomechanical signals. Crit Rev Eukaryot Gene Expr2008;18:139–50.

[8] Sharma G, Saxena RK, Mishra P. Differential effects of cyclic andstatic pressure on biochemical and morphological properties of chon-drocytes from articular cartilage. Clin Biomech (Bristol, Avon) 2007;22:248–55.

[9] Fitzgerald JB, Jin M, Chai DH, et al. Shear- and compression-inducedchondrocyte transcription requires MAPK activation in cartilage explants.J Biol Chem 2008;283:6735–43.

10] Shimazaki A, Wright MO, Elliot K, et al. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II in human articular chondrocytes. Biorheology2006;43:223–33.

11] Guilak F, Meyer BC, Ratcliffe A, et al. The effects of matrix compressionon proteoglycan metabolism in articular cartilage explants. OsteoarthritisCartilage 1994;2:91–101.

12] Chowdhury T, Arghandawi S, Brand J, et al. Dynamic compres-sion counteracts IL1beta induced inducible nitric oxide synthase andcyclooxygenase-2 expression in chondrocyte/agarose constructs. ArthritisRes Ther 2008;10:R35.

13] Gosset M, Berenbaum F, Levy A, et al. Prostaglandin E2 synthesis in car-tilage explants under compression: mPGES-1 is a mechanosensitive gene.Arthritis Res Ther 2006;8:R135.

14] Gabay O, Gosset M, Levy A, et al. Stress-induced signaling pathwaysin hyalin chondrocytes: inhibition by avocado-soybean unsaponifiables(ASU). Osteoarthritis Cartilage 2008;16:373–84.

15] Sowa G, Agarwal S. Cyclic tensile stress exerts a protective effect onintervertebral disc cells. Am J Phys Med Rehabil 2008;87:537–44.

16] Madhavan S, Anghelina M, Sjostrom D, et al. Biomechanical signals sup-press TAK1 activation to inhibit NF-kappaB transcriptional activation infibrochondrocytes. J Immunol 2007;179:6246–54.

17] Gassner RJ, Buckley MJ, Studer RK, et al. Interaction of strain andinterleukin-1 in articular cartilage: effects on proteoglycan synthesis inchondrocytes. Int J Oral Maxillofac Surg 2000;29:389–94.

18] Guilak F, Mow VC. The mechanical environment of the chondrocyte: abiphasic finite element model of cell-matrix interactions in articular carti-lage. J Biomech 2000;33:1663–73.

19] LeRoux MA, Guilak F, Setton LA. Compressive and shear properties ofalginate gel: effects of sodium ions and alginate concentration. J BiomedMater Res 1999;47:46–53.

20] Zhou Y, Millward-Sadler SJ, Lin H, et al. Evidence for JNK-dependentupregulation of proteoglycan synthesis and for activation of JNK1 fol-lowing cyclical mechanical stimulation in a human chondrocyte culturemodel. Osteoarthritis Cartilage 2007;15:884–93.

21] Orazizadeh M, Salter DM. The expression of signal regulatory protein-alpha in normal and osteoarthritic human articular cartilage and itsinvolvement in chondrocyte mechanotransduction response. Iran BiomedJ 2007;11:119–24.

22] Chowdhury TT, Salter DM, Bader DL, et al. Integrin-mediatedmechanotransduction processes in TGFbeta-stimulated monolayer-expanded chondrocytes. Biochem Biophys Res Commun 2004;318:873–81.

23] Richette P, Sautreuil P, Coudeyre E, et al. Usefulness of taping in lowerlimb osteoarthritis. French clinical practice guidelines. Joint Bone Spine2008;75:475–8.

24] Chen NX, Geist DJ, Genetos DC, et al. Fluid shear-induced NFkappaB

translocation in osteoblasts is mediated by intracellular calcium release.Bone 2003 Sep;33(3):399–410.

25] Inoue D, Kido S, Matsumoto T. Transcriptional induction ofFosB/DeltaFosB gene by mechanical stress in osteoblasts. J Biol Chem2004;279:49795–803.

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[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

O. Gabay et al. / Revue du R

26] Liu J, Liu T, Zheng Y, et al. Early responses of osteoblast-like cells todifferent mechanical signals through various signaling pathways. BiochemBiophys Res Commun 2006;348:1167–73.

27] Singh SP, Chang EI, Gossain AK, et al. Cyclic mechanical strain increasesproduction of regulators of bone healing in cultured murine osteoblasts. JAm Coll Surg 2007;204:426–34.

28] Kanno T, Takahashi T, Tsujisawa T, et al. Mechanical stress-mediatedRunx2 activation is dependent on Ras/ERK1/2 MAPK signaling in osteo-blasts. J Cell Biochem 2007;101:1266–77.

29] Siddhivarn C, Banes A, Champagne C, et al. Prostaglandin D2 pathwayand peroxisome proliferator-activated receptor gamma-1 expression areinduced by mechanical loading in an osteoblastic cell line. J PeriodontalRes 2006;41:92–100.

30] Tang LL, Xian CY, Wang YL. The MGF expression of osteoblasts inresponse to mechanical overload. Arch Oral Biol 2006;51:1080–5.

31] Sasaki K, Takagi M, Konttinen YT, et al. Upregulation of matrix metal-loproteinase (MMP)-1 and its activator MMP-3 of human osteoblastby uniaxial cyclic stimulation. J Biomed Mater Res B Appl Biomater

2007;80:491–8.

32] Mitsui N, Suzuki N, Maeno M, et al. Optimal compressive force inducesbone formation via increasing bone morphogenetic proteins productionand decreasing their antagonists production by Saos-2 cells. Life Sci2006;78:2697–706.

[

tisme 75 (2008) 1215–1219 1219

33] Sanchez C, Gabay O, Salvat C, et al. Mechanical loading highly increasesIL6 production and decreases OPG expression by osteoblasts. Osteoarthri-tis Cartilage 2008 [in press].

34] Cicuttini FM, Baker JR, Spector TD. The association of obesity withosteoarthritis of the hand and knee in women: a twin study. J Rheumatol1996;23:1221–6.

35] Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obesegene and its human homologue. Nature 1994;372:425–32.

36] Pottie P, Presle N, Terlain B, et al. Obesity and osteoarthritis: more complexthan predicted ! Ann Rheum Dis 2006;65:1403–5.

37] Aspden RM, Scheven BA, Hutchison JD. Osteoarthritis as a systemic disor-der including stromal cell differentiation and lipid metabolism. Lancet2001;357:1118–20.

38] Takeda S, Elefteriou F, Karsenty G. Common endocrine control ofbody weight, reproduction, and bone mass. Annu Rev Nutr 2003;23:403–11.

39] Lago F, Dieguez C, Gomez-Reino J, et al. Adipokines as emerging media-tors of immune response and inflammation. Nat Clin Pract Rheumatol

2007;3:716–24.

40] Gosset M, Berenbaum F, Salvat C, et al. Crucial role of visfatin/pre-Bcell colony-enhancing factor in matrix degradation and prostaglandin E2synthesis in chondrocytes: possible influence on osteoarthritis. ArthritisRheum 2008;58:1399–409.