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Cancer du sein Dr Laurence GLADIEFF Institut Claudius Regaud TOULOUSE FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

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Cancer du sein

Dr Laurence GLADIEFF

Institut Claudius Regaud

TOULOUSE

FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

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Données épidémiologiques 1

Données InCA

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Données épidémiologiques

Répartition selon l’âge

Age médian : 58 ans

0,46,6

20,725,3

24,717,1

5,3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

<30 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80

7%22.4%

2

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Diagnostic

• Le diagnostic précoce du cancer du sein réalisé grâce au dépistage mammographique semble avoir modifié le « profil » des CSI en France entre 2001-2002 et 2007-2008

• Les lésions infracliniques sont passées de 8.6% à 24.4%

Ce taux est de 46% parmi les femmes entre 50 et 70 ans

• Les tumeurs pT1a –T1b (≤1 cm) sont passées de 18.9% à 27.3% et le taux global d’envahissement ganglionnaire a chuté de 44% à 32% (patientes opérées d’emblée)

1

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Diagnostic

Clinique

Radiologique (de plus en plus souvent) : * mammographie +/- échographie * la place de l’IRM mammaire +++

5% des carcinomes mammaires sont d’emblée M+

Diagnostic histologique (+++)Indispensable avant la chirurgie (dans quasi 100% des cas)Indispensable pour orienter le choix des traitements médicaux

2

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Diagnostic

ACR 1: examen négatif soit normal

ACR 2: anomalie bénigne. Pas d’investigation supplémentaire (macrocalcifications, gg intra-mammaire, opacité ronde, cicatrices connues etc…)

ACR 3: une anomalie placée dans cette catégorie doit avoir une forte présomption de bénignité (VPP<5%).

Une surveillance à 4 ou 6 mois s’impose.. (microcal dispersées foyer unique ou multiples)

3

La classification de l’ANAES - ACR

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Diagnostic

ACR 4 : anomalies qui n’ont pas les

caractères morphologiques d’un cancer

du sein mais une VPP comprise entre 10

et 70 %, c’est à dire une probabilité

importante d’être maligne.

Ex: opacités rondes ou ovales non

liquidiennes à contours microlobulés ou

masqués, distorsions architecturales,

microcalcifications poussiéreuses ou

amorphes

43

La classification de l’ANAES - ACR

Une vérification histologique s’impose.

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Un diagnostic préopératoire par une

technique d’imagerie interventionnelle

s’impose

Diagnostic

ACR 5: il s’agit de lésions à forte

probabilité de malignité avec une

VPP > 70 %.

Ex: opacités à contours flous ou mal

limités, opacités à contours

spiculés, microcalcifications

granulaire ou polymorphes

La classification de l’ANAES - ACR

5

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Données anatomopathologiques

• Carcinome in situ 20%– Intra-canalaire(lobulaire in situ / LIN)

• Carcinome infiltrant 80%

– Canalaire 70-75% métaplasique

– Lobulaire 10-15 % riche en glycogène

– Tubuleux 5% micropapillaire– Mixte riche en lipides– Mucineux 1% oxyphile– Médullaire < 5% – Papillaire – Adénoïde kystique– Sécrétoire

1

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Données anatomopathologiques2

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Récepteurs hormonaux (70 %)

Her 2 (10-15 %) ( IHC et/ou FISH ou CISH)

Ki67 :  la protéine est exprimée dans le noyau au cours des différentes phases du cycle cellulaire (G1, S, G2 et M). Il permet de repérer les cellules non quiescentes inscrites dans le cycle de prolifération, mais non les mitoses stricto sensu.  On compte les noyaux exprimant l'antigène ; le résultat est exprimé en pourcentage et le seuil habituellement retenu est de 20%

1 Données anatomopathologiques3

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Données anatomopathologiquesLuminal A

(n=26)

Her2 (n=15)

Basal (n=16)

p

Grade SBR 1 15% 0 6% 0,002

Grade SBR 2 58% 33% 6%

Grade SBR 3 27% 67% 88%

RE + 100% 7% 6% <0,001

RP + 96% 0 6% <0,001

Her2 + 4% 100% 0 <0,001

p53 + 15% 47% 75% <0,001

Sorlie T et al, PNAS 2001

4

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Facteurs pronostiques / prédictifs

• Facteurs pronostiques : facteurs ayant un impact sur le risque de rechute, et donc influençant le choix des traitements.

• Facteurs prédictifs : facteurs permettant de délivrer le(s) traitement(s) le(s) plus efficace(s)

1

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Facteurs pronostiques / prédictifs

Facteurs pronostiques du risque de récidive loco-régionale après traitement conservateur

Facteurs cliniques : jeune âge, taille tumorale

Facteurs histologiques : grade, embols vasculaires, CCIS, marges envahies, traitement inadapté

Facteurs cliniques : jeune âge, âge > 70 ans, taille tumorale, atteinte ganglionnaire axillaire

Facteurs histologiques et biologiques : nombre de ganglions envahis, taille tumorale, grade élevé, marges envahies,RH -

2

Facteurs pronostiques du risque d’évolution métastatique

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Tai

lle (

cm)

Facteurs pronostiques / prédictifs

Nombre de ganglions envahis%

envahissement ganglionnaire

0 1-3 > 3

< 0,5

0,5-0,9

1-1,9

2-2,9

3-3,9

4-4,9

> 5

0,8

1,7

4,2

7,7

13,8

15,4

17,8

4,7

6

13,4

16,6

21

30,2

27

41

45,8

32,8

36,6

43,1

47,4

54,5

20,6

20,6

33,2

45

60

70Adapté de Carter, Cancer 1989

3

Taux de mortalité à 5 ans (%)

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Facteurs pronostiques / prédictifs

Série de l’ American College of Surgeons

4

Nb ptes Nb gg +Taux de récidive 5 ans

(%)SG 5 ans

(%)

12299 0 19 72

2012 1 33 63

1338 2 40 62

842 3 43 59

615 4 44 52

478 5 54 47

1261 6-10 63 41

562 11-15 72 29

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Facteurs pronostiques / prédictifs

Slamon DJ. et al. Science 1987; 235:177-182

n = 86 patients N+/Southern blot assay/suivi médian 46 moisRE = récepteur œstrogènes RP = récepteur progestérone

Facteur Survie Rechute Survie Rechute

Univariée Multivariée

nb N+

HER2

Log(RP)

Taille tumorale

Log(RE)

0,0002

<0,0001

0,05

0,06

0,10

0,0003

0,02

N/A

N/A

0,03

0,001

0,001

N/A

N/A

N/A

0,0001

0,0011

0,05

0,06

0,15

5

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Facteurs pronostiques / prédictifs RECONNUS +++

Statut ganglionnaire

Taille tumorale

Grade SBR

Type histologique

Statut des RH

Statut HER2

Index mitotique

Emboles vasculaires

+/- RECONNUS

KI67

UPA-PAI1

Signatures molécul. - mammaprint - OncotypeDX - grade moléculairep53

Topoisomérase 2 a

Cel. Tum. Circulantes

MicroM médullaire

EXPLORATION

VEGF

Cycline E

c-myc

Mutation PTENMutation PI3K/AKT

Tau protéine

Bcl2

Etc……………

6

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Facteurs pronostiques / prédictifs

- 70 gènes corrélés à l’évolution clinique

- Signature pronostic validée dans une population indépendante

7

La signature d’Amsterdam

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Principes thérapeutiques

MB

T. épithélial

T. conjonctifUne biopsie préopératoire à visée diagnostique est recommandée.

Chirurgie

* Mastectomie si T> 30 mm, ou multicentricité, ou marges non saines après traitement conservateur.

Associée à une expertise ganglionnaire (ganglion sentinelle). Reconstruction immédiate possible.

* Exérèse conservatrice, sans expertise ganglionnaire axillaire, et obligatoirement suivie d’une radiothérapie .

1

Carcinome canalaire in situ

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La chirurgie 1

L’obtention d’un diagnostic anatomopathologique pré opératoire par micro biopsie est souhaitable.

Chirurgie du sein :

• Mastectomie radicale modifiée : T > 30 mm (rapport taille tumorale/taille sein), multifocalité, topographie tumorale (centrale), souhait de la patiente.

• Chirurgie conservatrice : la résection tumorale doit être large et complète.

2Principes thérapeutiques

CSI

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La chirurgie 2

Chirurgie du creux axillaire

• Curage axillaire

• Ganglion sentinelle (GS)

Institut Curie

Si T < 2 cm et N0

Si le GS est envahi, un curage doit être réalisé

3CSI

Principes thérapeutiques

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Le post opératoire

• Douleurs : antalgiques de palier I, II si nécessaire

• Hématome

• Lymphocéle : ponctions évacuatrices

• Infection : la prescription d’antibiotiques ne doit pas être systématique.

4CSI

Principes thérapeutiques

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Reconstruction par tissu autologue

Lambeau musculo-cutané de grand droit

de l’abdomen

Lambeau musculo-cutané de grand dorsal

Reconstruction par prothèse

Temporaire avec expandeur ou définitive, sérum physiologique ou gel de silicone

Reconstruction aréole et mammelon

La chirurgie de reconstruction

5CSI

Principes thérapeutiques

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La radiothérapie 1

• Toute chirurgie conservatrice doit être suivie d’une irradiation du sein

• Après mastectomie, les indications d’irradiation de la paroi dépendent des caractéristiques tumorales et ganglionnaires

• Les chaînes mammaire interne, sus et sous claviculaires sont irradiées lorsque :

la tumeur est interne ou centrale le curage axillaire est positif

6CSI

Principes thérapeutiques

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La radiothérapie 2

7CSI

Principes thérapeutiques

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Le post - radiothérapie

• Erythème cutané, à partir de la 3éme semaine : application de corps gras (huile d’amande douce), MAIS JAMAIS AVANT LA SEANCE

• Dysphagie, 4éme semaine, si irradiation de la chaine mammaire interne : corticoïdes

• Oédeme post-irradiation : auto-massage

• Réaction érythémateuse différée

8CSI

Principes thérapeutiques

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La chimiothérapie adjuvante

Systématique jusqu’à 65 ans en cas d’atteinte ganglionnaire axillaire (N+) ; discussion au cas par cas après 65 ans

Protocole actuellement utilisé : 3 FEC 100* - 3 Taxotére

En l’absence d’atteinte ganglionnaire (N-), sont pris en compte : l’âge, la taille tumorale, le grade, l’hormonosensibilité

Protocole actuellement utilisé : 6 FEC 100*

* FEC 100 : 5 Fluorouracile, Epirubicine (100 mg/m2), Cyclophosphamide

9CSI

Principes thérapeutiques

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La chimiothérapie néo-adjuvante

Tumeur dont le volume ne permet pas la conservation mammaire et/ou à croissance rapide

Cancer du sein inflammatoire

Tumeur loco-régionalement évoluée

10CSI

Principes thérapeutiques

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L’ intercycle

• Nausées-vomissements : immédiats : sétrons, aprépitant ; différés : anti-émétiques « classiques »

• Stomatite : bains de bouche (potion de saint Louis*) ; à discuter selon le contexte : Zovirax, Triflucan

• « Courbatures » liées au docétaxel : antalgiques palier 1* Potion de saint Louis : bicarbonate de sodium 14 ‰ + 1 flacon de Fungizone + Eludril . Conservation 48h00 au réfrigérateur.

11CSI

Principes thérapeutiques

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L’ intercycle

par Patient 6FEC100 3FEC100-3D

Nausée-vomissement gr3-4

Cycle 1 à 3, % 13,2 10,1

Cycle 4 à 6, % 11,0 1,6

Stomatite gr3-4 % 4,0 5,9

Oedéme mod-sev % (cy 4-6) 0,3 4,8

Onycholyse mod-sev % (cy 4-6) 1,0 10,3

Aménorrhée, % 72,4 68,4

12CSI

Principes thérapeutiques

Données PACS 01

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L’ intercycle

• Hyperthermie : FNS indispensable, surtout autour du nadir : PNN < 500 = aplasie fébrile = hospitalisation. Prescription de facteurs de croissance : prophylaxie primaire si contexte particulier ; sinon, prophylaxie secondaire.

• Signes hémorragiques cutanéo-muqueux : FNS

• Anémie

13CSI

Principes thérapeutiques

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L’ intercycle

par Patient 6FEC100 3FEC100-3D

Neutropénie gr3-4 (j21)

Cycle 1 à 3, % 21,0 21,5

Cycle 4 à 6, % 20,2 10,9

Neutropénie fébrile,cy.4-6 % 3,7 7,4

Infection gr 3-4 % 1,6 1,6

Anémie gr 3-4 % 1,4 0,7

Thrombocytopénie gr3-4 % 0,3 0,4

14CSI

Principes thérapeutiques

Données PACS 01

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Diminution relative du risque de

Rechute (%)

Décès spécifique

(%)Décès (%)

Global 23 ± 2 17 ± 2 15 ± 2

< 40 ans

40-49 ans

50-59 ans

60-69 ans

> 70 ans

40 ± 6

36 ± 4

23 ± 3

13 ± 3

12 ± 11

27 ± 7

30 ± 5

15 ± 4

9 ± 4

13 ± 12

29 ± 7

27 ± 5

15 ± 3

7 ± 3

12 ± 11

Meta-analyse de l’EBCTCG : bénéfice de la chimiothérapie

Namer, St Paul de Vence 2005

15CSI

Principes thérapeutiques

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Les thérapies ciblées

Trastuzumab : Herceptin

Site de fixation

Activité tyrosine kinase

Signal de transmission au noyau

Activation du gêne

Division cellulaire

Facteur de croissance

Récepteur Her-2 ou C-erbB2

Surexpression de Her-2 (3+ en IHC ou 2+ IHC et FISH+)

Toute tumeur N+ ou N- de plus de 6 mm et au moins un facteur pronostic défavorable

Une perfusion toutes les 3 semaines pendant 52 semaines

Surveillance cardiaque tous les 3 mois

16CSI

Principes thérapeutiques

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- Risque de récidive 52%

- Médiane de SSP - à 3 ans : 87% vs 75% - à 4 ans : 85% vs 67%soit gain absolu de 12 et 18 %

- Un délai avant la 1° rechute M+plus long : - à 3 ans : 90% vs 81% - à 4 ans : 90% vs 74%

17CSI

Principes thérapeutiques

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L’hormonothérapie

Pour toute tumeur hormonosensible, c’est à dire exprimant soit les récepteurs aux oestrogènes (RE+), soit les récepteurs à la progestérone (RP+), soit les 2.

• Patiente prémenopausée : tamoxiféne 20 mg/jr x 5ans

• Patiente ménopausée : le traitement doit comporter une anti-aromatase. Plusieurs schémas peuvent être proposé :

anti-aromatase (AA) pendant 5 ans

tamoxifène 2/3 ans suivi d’une AA pendant 2/3 ans

AA après 5 ans de tamoxifène

AA 2/3 ans suivi de tamoxifène pendant 2/3 ans

18CSI

Principes thérapeutiques

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Tamoxifène : échographie pelvienne avant prescription, puis uniquement en cas de symptômes

Métrorragies = échographie pelvienne + avis gynécologique pour hystéroscopie.

Echographie doppler au moindre doute de TVP

19CSI

Principes thérapeutiques

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Anti-aromatases : - bilan lipidique

- ostéodensitométrie osseuse et marqueurs biologiques du remodelage osseux

• T score > -1

• Absence d’antécédents de fracture• pas d’hyper-remodelage osseux

mesures hygiéno-diététiques calcium et vitamine D si déficit d’apport DMO à 2 ans

Risque faible Risque élevé

•T score < - 2.5• ou T score entre –1 et -2, 5 :

et facteurs de risque cliniques et/ou hyper-remodelage osseux

Biphosphonates + 1g Calcium et 600 UI de vitamine D2 par jour DMO à 1 an (utile ?)

20CSI

Principes thérapeutiques

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Anti-aromatases et douleurs osseuses

Fréquence : Variable entre 18 et 36% selon les essais mais 80% dans les observatoires

Décrites par les patientes de façon très imprécisesAugmentation de douleurs pré-existantes ; Invalidantes dans plus de 50% des casApparaissent entre 6 mois et 2 ans et disparition ou atténuation en 6 à 18 mois pour 75%Mécanisme non connu à l’heure actuelle

Par ordre de fréquence: mains genoux, hanches, rachis lombaire, épaules (raideur matinale)

Répercussion sur l’observance

Conduite à tenir

Information à la mise en route du traitement

Pas de bilan standardisé

Eliminer les autres étiologies (avis rhumatologique)

Réactives aux antalgiques simples de palier 1 (prise au coucher)

Activité physique recommandée +++

Discuter le changement d’AA ou passage au Tamoxifène

21CSI

Principes thérapeutiques

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Diminution relative du risque de

Rechute (%)Décès

spécifique (%)Décès (%)

Global 39 ± 2,8 32 ± 4 24 ± 3

< 40 ans

40-49 ans

50-59 ans

60-69 ans

> 70 ans

44 ± 10

29 ± 7

34 ± 5

45 ± 5

51 ± 12

41 ± 12

24 ± 9

24 ± 7

35 ± 6

37 ± 15

37 ± 12

18 ± 9

16 ± 7

27 ± 5

35 ± 11

N -

N +

39 ± 4

39 ± 4

31 ± 5

31 ± 5

20 ± 4

29 ± 5

Namer, St Paul de Vence 2005

Meta-analyse de l’EBCTCG : bénéfice de l’hormonothérapie

22CSI

Principes thérapeutiques

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Chronologie des traitements

Chirurgie radioTh.

hormonoTh.

3 à 6 sem.

Chirurgie chimioTh. radioTh.

hormonoTh.

J8 à J42 3 à 6 sem

Herceptin

ChimioTh. chirurgie3 à 4 sem

23CSI

Principes thérapeutiques

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Chronologie des traitements

Reconstruction mammaire :

3 mois après chirurgie seule ; 3 à 6 mois après la fin de la chimiothérapie ; 6 à 12 mois après la fin de la radiothérapie

Symétrisation : 3 à 6 mois après la reconstruction

Reconstruction de la PAM en dernier

24CSI

Principes thérapeutiques

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Surveillance

Détecter la rechute, locorégionale (+++) et à distance

Gérer : les complications tardives les conséquences gynécologiques les effets secondaires de l’hormonothérapie (AAs: os, chol)

Réinsertion socio-professionnelle

Règles hygiéno-diététiques : SPORT !

Beaucoup d’écoute………….

gynécologue

médecin traitant

oncologue

Radio-sénologue

1

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Risque de rechute : jusqu’à quand ? (1)

Taux de récidive annuel (%)

0

4

8

12

16

0 2 4 6 8 10

Années

pN+

pN-

Si tumeur RH + et Her2 nég, risque permanent, y compris au delà de 5 ans avec deux pics (2/3 ans et 8 ans)

2Surveillance

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Risque de rechute : jusqu’à quand ? (2)

Si tumeur triple nég ou HER2 +++, risque majeur à 2 ou 3 ans.Rechutes au delà de 5 ans exceptionnelles

3Surveillance

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L’imagerie mammaire : OUI !

- Incidence des seconds cancers du sein : 3 % à 5 ans, 8 % à 10 ans et 10% à 15 ans

- Facteurs de risque :

- âge jeune du 1° - antécédents familiaux et terrain génétique - histologie du 1° (lobulaire)

Quels examens et rythme de réalisation ? - mammographie +/- échog annuelle(s) - ! IRM dans des circonstances particulières uniquement

4Surveillance

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Rosselli, 1994Cancer du sein M0

N = 1243

Rx Thorax + Scinti OsEx Clinique + Mammo

Pas de différence de mortalité à 5 ans :

18,6 vs 19,5%

GIVIO, 1994Cancer du sein M0

N = 1320

Rx Thorax + Scinti Os + Biologie + Echo foieEx Clinique + Mammo

Pas de différence en survie globale à 71 mois :

20 vs 18 %Pas de différence QDV

Diagnostic précoce : quel intérêt ?

5Surveillance

Surveillance : en l’absence de symptôme, pas d’imagerie en dehors de la

mammographie annuelle

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Spécificité : 90 %

- Variations physiologiques : grossesse. 5 à 7% des individus sains

- Variations liées à des pathologies non tumorales : infectieuses,

maladies auto-immunes, cirrhoses etc …

- Variations liées à des pathologies tumorales bénignes ou

malignes mais non mammaires : cancer ovaire, pancréas etc…

Sensibilité

- 19 à 20% des patientes M+ ne surexpriment pas le CA 15-3

Le Ca 15-3 : quel intérêt ?

6Surveillance

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Séquelles fonctionnelles des traitements locaux

• Cicatrices douloureuses ; bride axillaire

• Lymphoédeme (1/3 ptes) ; complications infectieuses (érysipèle,cellulite, lymphangite)

Prévention : respect des consignes concernant l’utilisation du membre supérieur

Traitement : drainage lymphatique manuel, contention, veinotoniques

• Douleurs et limitation de la mobilité de l’articulation scapulo-humérale

• Fibrose, télangiectasies

7Surveillance

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Complications tardives de la chimiothérapie

• Toxicité cardiaque (< 2% d’IVG)

(anthracyclines, Herceptin?)

• Leucémie aigue secondaire

8Surveillance

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• Après un suivi médian de 7 ans, le risque de développer une DVG symptomatique est de:

– 1.36% (IC95: 1.10-1.62) si anthracyclines

– 0.20% (IC95: 0.06-0.36) sinon

• L’apparition d’une DVG est principalement dans les 2 ans qui suivent le traitement. Aucun cas n’a été observé après la 9ème année.

• Un seul décès toxique a été enregistré (0.04%)

Tox cardiaque tardive ; données base GFEA (3577 ptes)

9Surveillance

Complications tardives de la chimiothérapie

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Réinsertion et qualité de vie

• Asthénie

• Troubles neuro-cognitifs

• Prise de poids

• Troubles gynécologiques

• Troubles psychologiques

Aménorrhée chimio-induite

10Surveillance