Cas clinique

Clopidogrel et thrombopénie. À propos d’un cas

Clopidogrel and thrombocytopenia. A case report

G. Helft a,b,* ,1, I. Elalamyc, C. Laudya, D. Trand, F. Beyguib, C. Le Feuvreb, F. Ounissia,B. Monnet de Lorbeaua, C. Khellafa, J.P. Metzgerb

a Service de Réadaptation Cardiovasculaire, Lamotte-Beuvron (41), Franceb Clinique Cardiologique, Hôpital Necker AP-HP, Paris, France

c Laboratoire d’Hématologie Biologique, Hôtel-Dieu, AP-HP, Paris, Franced Laboratoire de Biologie, Lamotte-Beuvron (41), France

Reçu le 1 octobre 2002 ; accepté le 15 octobre 2002

Résumé

Nous rapportons une observation de thrombopénie sévère imputée au clopidogrel, inhibiteur plaquettaire de la classe des thiénopyridines.Aucune conséquence clinique n’est survenue ni en terme de saignement ni en terme de phénomène thrombotique, le clopidogrel ayant étéinterrompu au quatorzième jour suivant la mise en place d’une prothèse endocoronaire.

Bien que le clopidogrel soit une thiénopyridine d’utilisation aisée, cette observation illustre le fait de la nécessité d’évoquer laresponsabilité du clopidogrel non seulement devant un purpura thrombotique thrombopénique mais aussi lors de la survenue d’unethrombopénie isolée.

© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

We report our experience with a case of isolated profound thrombocytopenia after clopidogrel (thienopyridine) administration. No adverseevent such as bleeding or thrombotic event had occured, although clopidogrel has been discontinued two weeks after the coronary arterystenting. Despite the safety of clopidogrel, this case demonstrates that clopidogrel can be associated not only with thrombotic thrombocyto-penic purpura but also with isolated thrombocytopenia.

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Mots clés : Thrombopénie ; Clopidogrel ; Thiénopyridine

Keywords: Thrombocytopenia; Clopidogrel; Thienopyridine

Les thiénopyridines sont des antiagrégants plaquettairesqui ont récemment acquis une place importante dans l’arse-nal thérapeutique antithrombotique en cardiologie. En parti-culier, le clopidogrel est largement prescrit en associationavec l’aspirine, lors de la mise en place d’une prothèseendocoronaire [1]. Plus récemment, le clopidogrel a démon-tré son intérêt, en association avec l’aspirine, dans les syn-

dromes coronaires aigus [2]. Outre son efficacité, l’un desatouts de cette molécule tient à sa bonne tolérance hématolo-gique comparée notamment à celle de la ticlopidine (neutro-pénie dans environ 1 cas sur 100, risque d’agranulocytose)[3]. Un autre avantage réside dans son délai d’action rapidelorsqu’une dose de charge est utilisée [4]. Il ne faut néan-moins pas perdre de vue que le clopidogrel peut, dans de trèsrares cas, être responsable de thrombopénies, parfois sévères[5]. Ces thrombopénies peuvent s’intégrer dans le cadre desredoutables purpuras thombotiques thrombopéniques (syn-drome de Moschcowitz) ou être exceptionnellement isolées.L’observation que nous rapportons illustre ce second cas de

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : gerard.helft@psl.ap-hop-paris.fr (G. Helft).1 Adresse actuelle : Institut de cardiologie, groupe hospitalier Pitié-

Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.

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figure dans lequel la responsabilité du clopidogrel dans lasurvenue d’une thrombopénie sévère est très vraisemblable.

1. Observation

Monsieur L., âgéde 47 ans, sans antécédent particulier endehors d’une arthrite septique du genou, est hospitalisé enUSIC à la suite d’une douleur thoracique inaugurale enrapport avec un syndrome coronaire aigu sans sus-décalagedu segment ST. Ses facteurs de risque cardiovasculaires sontdominés par un tabagisme non interrompu estimé àplus de30 paquets–années. En dépit d’un traitement antithromboti-que et anti-angineux conventionnel comprenant héparine nonfractionnée par voie intraveineuse, aspirine, clopidogrel sansdose de charge, isosorbide dinitrate par voie intraveineuse,acébutolol et pravastatine, l’évolution initiale est marquéepar la constitution d’une nécrose myocardique sans onde Q(pic des CPK à 850). La coronarographie, réalisée à j4, meten évidence une sténose serrée de l’ interventriculaire anté-rieure à sa partie moyenne et une sténose serrée de la coro-naire droite à son deuxième segment. La ventriculographieobjective une fraction d’éjection conservée à 68 %. Uneprocédure coronaire interventionnelle comprenant la mise enplace de deux stents endocoronaires au niveau des deux sitessténosés est réalisée avec succès dans le même temps opéra-toire. Le lendemain, l’héparine non fractionnée est relayéepar de l’énoxaparine qui sera arrêtée quarante-huit heuresplus tard. À j7, le patient est transférédans notre service pourréadaptation cardiovasculaire et prise en charge de son taba-gisme. Son traitement comprend en plus du clopidogrel(75 mg j–1), de l’aspirine (160 mg j–1), de l’acébutolol(200 mg, 1/2x2/j), de la pravastatine (20 mg j–1), de l’omé-prazole (20 mg j–1) et de la trinitrine par voie transdermique(10 mg j–1). La surveillance systématique de l’hémogrammeet de la numération plaquettaire fait découvrir la survenued’une thrombopénie sévère à j14 : 36 000 Giga l–1, sansanomalie des autres lignées hématologiques et sans schizo-cytose. La numération plaquettaire était normale à j1(204 Giga l–1) et à j6 (191 Giga l–1). La forte suspicion d’unethrombopénie induite par le clopidogrel motive son arrêtimmédiat à j14.

L’évolution clinique est normale, sans saignement favo-risé par la thrombopénie ni récidive ischémique. Les numé-rations plaquettaires répétées montrent une ré-ascension pro-gressive du nombre de plaquettes (j15 : 50, j17 : 79, j20 :126 Giga l–1) qui se normalise à j27 (163 Giga l–1) soit moinsde deux semaines après l’arrêt du clopidogrel. Le diagnosticd’une éventuelle thrombopénie induite par l’héparine estécarté par l’analyse de l’anamnèse et les résultats des testsbiologiques pratiqués : la recherche d’un facteur plasmatiqueagrégeant des plaquettes-témoin en présence d’héparine etd’anticorps anti- héparine-F4P est restée négative.

2. Discussion

Le clopidogrel est un inhibiteur plaquettaire efficace lar-gement prescrit en prophylaxie antithrombotique, notam-ment en association avec l’aspirine chez les patients bénéfi-ciant de l’ implantation d’une prothèse endocoronaire [1]. Sabonne tolérance hématologique habituelle explique que lanumération plaquettaire de surveillance n’est pas préconiséelors de son utilisation [6]. Notre observation illustre cepen-dant le fait qu’une thrombopénie isolée précoce et sévèrepeut survenir sous un tel traitement.

Dans notre observation, l’ imputabilitéde la responsabilitédu clopidogrel dans la survenue de la thrombopénie sévèreest très vraisemblable. Le simple arrêt du clopidogrel, tout enpoursuivant le reste du traitement, associé àla normalisationprogressive de la numération plaquettaire en atteste. Lesseuls autres médicaments prescrits per os à notre patient etqui sont connus comme potentiellement thrombopéniantssont l’aspirine et l’oméprazole. Aucun des deux n’a étéinterrompu. Bien que l’énoxaparine ait été arrêtée à j6, uneéventuelle thrombopénie induite par l’héparine, retardéedans ce cas mais décrite par certains [7,8], a été infirméecompte tenu de la négativité des tests d’agrégation plaquet-taire et du test Elisa. Bien entendu, nous n’avons pas réintro-duit le clopidogrel ce qui aurait pu constituer la preuveindiscutable de sa responsabilité.

L’utilisation de la ticlopidine, en association avec l’aspi-rine, lors de la mise en place d’une prothèse endocoronaire, aété initiée par Barragan et al. [9] et a permis d’obtenir uneréduction considérable (de plus de 50 % des cas) des occlu-sions et sub-occlusions de ces prothèses, par rapport autraitement de référence constitué par l’association antivita-mine K-aspirine [10]. Les effets délétères hématologiques dela ticlopidine, à type de neutropénie (1 %) voire d’agranulo-cytose, et la survenue potentielle dramatique d’un purpurathrombotique thrombopénique (PTT) (1/5000 cas) d’une part[11], l’efficacitéde l’association clopidogrel–aspirine mieuxtolérée au niveau hématologique d’autre part, expliquent latrès large utilisation actuelle du clopidogrel lors de la mise enplace d’une endoprothèse coronaire [12]. Si la possibilitétrèsrare, mais décrite, de la responsabilitédu clopidogrel dans lasurvenue d’un PTT a été évoquée avec une incidence parti-culièrement faible (4/1 000 000) [5], la survenue potentielled’une thrombopénie modérée sous clopidogrel n’a pas pourautant motivé la recommandation de la surveillance de l’hé-mogramme [6]. Dans l’étude Caprie qui a entraîné l’autori-sation de mise sur le marché du clopidogrel, la fréquenced’une thrombopénie inférieure à 100 Giga l–1 imputée auclopidogrel a été de 0,26 %, celle d’une thrombopénie infé-rieure à 80 Giga l–1 de 0,19 %, aucune précision n’étantdonnée sur la sévérité exacte de ces thrombopénies [13]. Àpartir de ces données, il a été décidé que contrairement à laticlopidine, il n’y avait pas de nécessité à surveiller lesnumérations et les formules sanguines en pratique clinique.

À ce jour, à notre connaissance, seuls deux cas de throm-bopénie sévère, isolée ont été publiés. Le premier concerne

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un patient ayant développé 9 jours après le début de la prisede clopidogrel des pétéchies en rapport avec une thrombopé-nie estimée à3 Giga l–1 [14]. Un traitement d’ immunoglobu-lines par voie intraveineuse fut administré, la normalisationde la thrombopénie s’avérant rapide. Le deuxième casconcerne une femme ayant développé, après 14 jours detraitement par clopidogrel, une thrombopénie asymptomati-que à22 Giga l–1 [15]. À noter également la description dansla littérature de la survenue d’une purpura allergique nonthrombopénique survenu après l’administration de clopido-grel et régressif 3 jours après son interruption [15].

Il semble clair que la large prescription du clopidogrelmontre que les thrombopénies induites sont très rares. L’ab-sence de surveillance systématique recommandée et prati-quée minore cependant la fréquence connue de l’ incidencedes thrombopénies qui peuvent lui être imputées. Malgré lararetéde la survenue de ces effets indésirables, il faut certai-nement être vigilant devant toute manifestation clinique pou-vant s’ intégrer dans le cadre d’un PTT débutant et s’ interro-ger sur la responsabilité potentielle du clopidogrel dansl’éventualité de la survenue d’une thrombopénie isolée.

3. Conclusion

Le clopidogrel est un agent antiplaquettaire de la classedes thiénopyridines qui a largement remplacéune autre thié-nopyridine, la ticlopidine, compte tenu de la rareté de seseffets indésirables. Notre observation souligne cependantque le clopidogrel peut entraîner d’authentiques thrombopé-nies, lesquelles peuvent être isolées précoces et sévères.

Remerciements

Nous remercions le service de cardiologie du CHR d’Or-léans, et en particulier le docteur Olivier Dibon, pour sacollaboration. Nous remercions également le docteur Chan-tal Lecrubier (Hôtel-Dieu, Paris) pour son aide précieuse.

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