Donneurs décédés après arrêt cardiaque

(DDAC) : présentation du protocole

« rein » et « foie »Dr Corinne Antoine

Direction médicale et scientifique

Le comité de pilotage DDAC

Classification dite de MaastrichtKootstra, Categories of non-heartbeating donors. Transplantation Proceeding 1995

Catégorie I : « Dead on arrival »

Catégorie II : « Unsuccessful resuscitation » :

I ou IIa ? Arrêt cardiaque survenu en l’absence des secours et de durée estimée de moins de 30 minutes.

IIb : Arrêt cardiaque survenu en présence des secours avec initiation immédiate d’un massage cardiaque et d’une ventilation assistée.

Catégorie III : « Awaiting cardiac arrest » : Arrêt cardiaque dans les

suites d’une décision d’arrêt des thérapeutiques actives.

Catégorie IV : « Cardiac arrest while brain-dead » : Personnes décédées en mort encéphalique qui font un arrêt cardiaque irréversible au cours de la prise en charge en réanimation.

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Amélioration des résultats de la greffe réalisées à partir des donneurs décédés après arrêt cardiaque

Diminution du taux de non fonction primaire et des taux de survie greffons à moyen et long terme sont identiques pour les greffons issus de donneurs à cœur arrêté et ceux prélevés sur sujets en mort encéphalique

Grace à : Une meilleure sélection des donneurs et des receveurs

Survie greffon significativement meilleure pour les donneurs âgés de moins de 50 ansLocke, Am J of Transplantation, 2007 (81,6 vs 65,9 % à 5 ans)

Sélection de receveurs à faible risue immunologique

Le respect de délais d ’ischémie chaude et froide ++++Taux élevé de non fonction primaire quand ischémie chaude > 30 mnBaisse du taux de DGF de 15 % quand ischémie froide < 12 h

** Locke Am J of Transplantation, 2007 (81,6 vs 65,9 % à 5 ans)

Certaines innovations thérapeutiquesMachine de perfusion

« Réanimation » du greffonCritères de viabilité des greffons

Circulation extracorporelle

Les données de la littérature

Diminution du taux de non fonction primaire

En rapport avec des lésions histologiques de nécrose corticale et principalement liée à la durée d’ischémie chaude (> 30 mn)

Désormais comparable à celui observé pour les donneurs en mort encéphalique

Taux de survie greffons à moyen et long terme identiques (EME vs DDAC)

Malgré un taux plus élevé de retard de reprise de fonction du greffon

graft

Kokkinos C Méta-analyse Transplantation • May 15, 2007

Méta-analyse : Transplantation • Volume 83, Number 9, May 15, 2007

0,10x 0,8799,661Rejet aigu

0,01x 2,121088PNF

<0.001 x 4,18103,197DGF

0.0013,95 jours1,125DMS

0,9- 0,17 h99,789Ischémie froide

<0.00123,86 mn821Ischémie chaude

P valueOR WMD Nb patientsvariables

DDAC versus DME

Kokkinos C : Méta-analyse, Survie à 5 ans Transplantation • Volume 83, Number 9, May 15, 2007

Pour les séries avec seulement des donneurs décédés après arrêt cardiaque dits « non contrôlés »

Taux de non fonction primaire

Taux de rejet aigu

Créatinine sérique

Survie patients

Survie greffons à 2 ans et 5 ans

Pour la série de Rudich USRDSDGF : 23 vs 42 %

Survie patients et greffonsidentiques

Plus de différence

significative entre

DME et DDAC

Transplantation, Dec 2002

Meilleure survie pour les greffons issus de donneurs à cœur arrêté comparés à celle de greffons prélevés sur des donneurs en mort encéphalique âgés de plus de 60 ans

Sanchez-Fructuoso. Ann of Intern Med 2006

EME > 60 ans

DCA

EME > 60 ans

Impact différent du retard de fonction sur la survie du greffon rénal

DGF* : de 50 à 100% vs 20 à 60% si donneurs en EME

Lié à l ’effet délétère de l ’ischémie chaude et froide

Correspond à des lésions de nécrose tubulaire aiguë

Influence moins la survie du greffon dans le groupe des donneurs DDAC

Rôle de la mort encéphalique (Takada, Tx 1995)

Libération massive de cytokines pro-inflammatoires

Profondes perturbations hémodynamiques et métaboliques

Responsables de lésions considérées potentiellement tout aussi sévères que celles engendrées par l’ischémie chaude

Brook, AJT 2003

DDAC

EME

Taux élevé de « DGF » dans le groupe donneurs décédés après arrêt cardiaque : DDAC 93 % versus EME 17 %

* Nécessité d ’au moins une séance de dialyse dans la 1ère semaine post greffe

Un long chemin … avant l’aboutissement du projet

1ère présentation du sujet au Conseil Médical et Scientifique de l’EfG: décembre 2003

Recommandations du comité d’éthique de l’EfG en 2004

Mise en œuvre de toutes les ressources thérapeutiques disponibles dans l’intérêt du patient et délai reconnu suffisant pour garantir l’irréversibilité

Respect absolu du principe d’indépendance entre les équipes chargées du donneur potentiel et notamment de l’établissement du diagnostic de mort, et celles en charge des receveurs

Favorable à la mise en place de techniques destinées à préserver les organes

1ère réunion du comité de pilotage pour la rédaction du protocole médical début 2004

Modification des textes réglementaires en Conseil d’Etat: mai 2005

Décret du 2 août 2005 ( J.O. du 6 août 2005 ) autorisant les prélèvements d’organes

Sur une personne décédée présentant un arrêt cardiaque et respiratoire persistant  (catégories de Maastricht I et II)

Suivant un protocole et dans le cadre de conventions signées entre l’Agence de la biomédecine et les établissements de santé

Autorisant la mise en place de techniques destinées à préserver les organes après interrogation du RNR et avant le recueil du témoignage des proches

Avis favorable de l’Académie de Médecine le 06 mars 2006

1ère convention signée : 05/06/06 et 1er donneur accepté : 8/09/2006

Les critères de sélection du donneur (1)

Catégories de Maastricht I, II et IV.

Age < 55 ans

Exclusion de certaines étiologies d’arrêt cardiaque

l’hypothermie et les intoxications médicamenteuses sont exclues (sauf cas particulier)

Ces donneurs sont soumis aux critères réglementaires prévus en matière de sélection biologique des donneurs d’organes (articles R.1211-12 à R.1211-24 du code de la santé publique).

Les critères d’exclusion sont les donneurs âgés de plus de 55 ans ou à risque avec des antécédents connus :

de maladie rénale,

de maladie hypertensive ou diabétique, y compris traitée,

de cancer (y compris toute pathologie tumorale du cerveau) ou de sepsis grave.

Les critères de sélection du donneur (2)

Exclusion des polytraumatismes à haute énergie cinétique

Hémorragie importante

Probable arrachement de pédicules vasculaires : canulation non efficace ?

Massage cardiaque non efficace et CNR impossible

Exposition au sang du personnel soignant

Impossibilité d’obtenir des échantillons pour la sécurité sanitaire

Les décès par homicide

Eviter d’exposer le personnel soignant à des poursuites judiciaires

Tous les patients qui n’ont pas d’indication à la CEC thérapeutique selon les recommandations actuelles des sociétés savantes sont éligibles

En complément et non en concurrence

En attente des données d’un futur registre du recours à la CEC thérapeutique

Protocole commun : limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon

AC

Déclaration du décèsRegistre national du refus

Max 150 minMin 30 min

MCE

stop ECM

<30 ‘no flow

5 ‘

Début de la RCP

Ambulance Hospital

Prise en charge de l’arrêt cardiaque par les secours pré-hospitaliers

Réanimation pendant au moins 30 mn

En cas d’arrêt dit réfractaire et si :

Age < 55 ans et sans ATCD cardio-vasc.

Délai entre l’arrêt et la réanimation < 30 mn

Période de no flow < 30 min (Temps entre l’effondrement et le début de la réanimation)

Période de no flow + low flow < 150 min (délai entre l’effondrement et la canulation)

Annonce anticipée du pronostic défavorable

Poursuite de la réanimation pendant le transfert vers le CHU.

A l’arrivée:

arrêt des manœuvres de ressuscitation

constatation pendant 5 mn d’un tracé ECG d’asystolie irréversible ou de rythme agonique

déclaration du décès après

Low flow

Protocole commun : limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon

Après déclaration du décès et interrogation du RNR, mise en place de la perfusion in situ des organes

Reprise du massage cardiaque et de la ventilation assistée

Heparinisation (3 mg/kg, i.v.)

Canulation rapide de l’artère fémorale pour la perfusion in situ des organes par :

Un cathéter double ballonnet et refroidissement par un un liquide de 4ème génération

Ou une circulation extracorporelle régionale normothermique (avec occlusion de l’aorte supra-coeliaque par une sonde de Fogarty)

5 ‘

Reprise du MCE

Perfusion in-situCannulation

Max 180 min

Prélèvement

Ischémie froide

Recherche de la non opposition

Protocole commun : limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon

Entretien avec les proches

Annonce du décès et information sur le don d’organes

Recherche de la non opposition du défunt de son vivant

Evaluation du donneur à la recherche de contrindication

Délai entre la perfusion des organes et le prélèvement des reins

180 mn si recours à une Gillot

240 mn si recours à une CRN

Préservation du greffon sur une machine à perfuser

Délai d’ischémie froide < 18 heures

Si recours à une Gillot : de la canulation au déclampage

Si recours à une CRN : de la néphrectomie au déclampage

5 ‘

Reprise du MCE

Perfusion in-situCannulation

Max 180 min

Prélèvement

Ischémie froide

Recherche de la non opposition

Greffe

Protocole : Limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon

Critères de sélection des receveursAge < 60 ans

En attente d’une 1ère greffe et non immunisés

Induction par ATG permettant une introduction différée des anti-calcineurines

Consentement éclairé du candidatNotice d’information datée et signée

Présentée lors de la consultation pré-greffe

Informations sur les résultats, les risques de reprise différée et de non fonction primaire du greffon

Toujours candidat pour un greffon issu d’un donneur décédé EME

Attribution des greffonsEn dehors des priorités régionales ou nationales

Localement si possible ou à un centre ayant signé la convention et possédant la machine à perfuser

10 receveurs

Délai effondrement- CPR < 15 min

Délai effondrement – NRC < 120 min

Durée de RNC < 240 min

Transaminases < 200 UI

1 cas de non fonction primaire

Recommandations : Limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon

Critères de sélection du donneur : les mêmes

Age < 55 ans

Pas de risques vasculaires connus (HTA, diabète,..)

Période de no flow < 15 min (et non 30 mn)

Délai d’ischémie chaude < 150 min

Le recours à la circulation régionale normothermique : obligatoire

Les tests de viabilité

Elévation des transaminases (AST, ALT ) < 200 U/L sur 2 échantillons

Stéatose hépatique < 20% sur la BH extemporanée

Délai d’ischémie froide < 8 heures

Recommandations : Limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon

Critères de sélection du receveurAge < 60 ans

Inscrits pour une 1ère transplantation

Sans pathologie extra-hépatique grave

Sans antécédents chirurgicaux majeurs et sans thrombose portale

Pathologie tumorale évolutive avec un score de MELD < 20

« Consentement éclairé » du receveurPrésentée lors de la consultation pré-greffe

Informations sur les résultats, les risques de non fonction primaire du greffon

Toujours candidat pour un greffon issu d’un donneur décédé en

état de mort encéphalique

Attribué localement en dehors des priorités et du score

Une approche multicentrique –protocole commun

Transplantation rénale en France45 équipes de greffe

Pédiatriques (9)Adultes (36)

ZIPR 6 ZIPR 6

OUESTOUEST

ZIPR 5ZIPR 5SUD-OUEST SUD-OUEST

ZIPR 3ZIPR 3SUD-EST / La RéunionSUD-EST / La Réunion

ZIPR 2ZIPR 2ESTEST

ZIPR 1ZIPR 1NORD-OUEST NORD-OUEST

ZIPR 7

IDF

Lille (07/2007)

Lyon (09/2006)Edouard Herriot Hospital

Angers (05/2007)

3 hôpitaux à ParisSaint Louis (02/2007)Pitié Salpétrière (05/2007)Kremlin Bicêtre(07/2007)

ZIPR 4ZIPR 4SUD-MEDITERRANEE SUD-MEDITERRANEE

Strasbourg (07/2007)

Nancy (04/2008)

Nantes

04/2008

Marseille

Bordeaux

Toulouse

Rouen

Henri Mondor

Premier bilan après 36 mois7 centres en 2007 et 9 centres en 2008-2009

308 donneurs recensés (canulation)

Pas de recrutement intra-hospitalier

71 % de donneurs de la catégorie I de Maastricht (donneurs prélevés ou non prélevés)

Age moyen 41 +/- 9 ans (vs 52 ans si EME)

sans influence sur le taux d’efficacité

Au final, 148 donneurs prélevés (48% des

donneurs recensés) de 98 reins qui ont été greffés chez 165 receveurs (3+1 bi-greffes)

124 greffons prélevés ont été écartés de la greffe

Aspect au prélèvement, des tests de viabilité de la machine ou de sérologies positives)

Prédominance masculine (87 %)

Causes de décès non précisées dans 2/3 des cas

Fieux F, Critical Care, 2009

Amélioration de l’efficacité du prélèvement

01

39

39

75

47

46

62

0

20

40

60

80

100

120

140

2006 2007 2008 2009

prélevés

Non prélevés

50 %

57,4 %

38,5 %

Taux de donneurs prélevés d'au moins un organe parmi les donneurs recensés (canulés) : 48,2 % en moyenne sur 3 ans

Causes de non prélèvement des donneurs recensés (canulés) en 2009

Témoignage par la famille du refus du

défunt8

17%

hypertension artérielle4

9%

Délai limte dépassé5

11%

Opposition du procureur de la

république1

2%

Diabète1

2%

Autre pathologie interdisant le prélèvement

37%

Abstention de démarche auprès de la

famille1

2%

Sérologie obligatoire positive

12%

Refus familial ou représentant légal

1737%

Problème technique conservation

511%

Nombre de greffons prélevés et greffés parmi les greffons rénaux prélevés (57%)

11

32

46

41

52

51

71

0

20

40

60

80

100

120

140

2006 2007 2008 2009

greffons prélevés et greffés

greffons prélevés non greffés

58 %

59 %

56 %

Problème de technique chirurgicale

54%

Problème logistique4

3%

Problèmes anatomique du greffon

108%

Serologie obligatoire positive

86%

Absence de receveur compatible

54%

Autre cause13

10%Durée d'ischémie

43%

Détérioration du greffon24

19%Mauvaise qualité du

greffon52

43%

Causes de non greffe des greffons rénaux prélevés

Evoluer vers une utilisation préférentielle de la circulation régionale normothermique

Permet de limiter l’impact des lésions engendrées par l’ischémie chaude

Reperfusion avec du sang oxygéné du parenchyme

Offre 60 mn de délai supplémentaire pour l’abord des proches

Décale le compte à rebours de l’ischémie froide de 240 mn en moyenne

Améliore le taux de reprise immédiate de fonction

Moins de recours à la dialyse

Durée moyenne de séjour attendue plus courte

Stratégie cout efficace par :

L’économie de 20l d’IGL1 utilisé pour la perfusion in situ des organes

Le moindre recours à la dialyse en postransplantation

De meilleurs résultats de la greffe à moyen et long terme ?

Obligatoire pour le prélèvement simultané du foie

Résultats : 165 receveurs (4 bigreffes)

Patients longs attendeurs:

Délai médian d’attente : 31 mois +/- 26 (/dialyse)

Préemptif : 30 receveurs (18 %)

Age moyen des receveurs : 45 +/- 10 ans

Délai d’ischémie froide : 14 h +/- 4 (4h-25h)

35 sur 165 greffes (21 %) IF > 18 h

Fonction du greffon : créatinine moyenne

12 mois :165 +/- 67 µmol/l (09/2009)

5 cas de non fonction primaire

Importance de conserver comme T0 l’effondrement initial

1 thrombose sur twist J4

1 transplantectomie J7 (hémorragie + sepsis)

3 pertes de greffon

1 rejet sur non-compliance à M6

1 fibrose extensive à M5

3 décès

1 décès par hémorragie de la loge du greffon à J2

2 décès par pneumopathie à M8 et M11

Survie greffons après censure des décès 165 receveurs (4 bigreffes)

Effectif (2007-2009) Survie à 3 mois Survie à 6 mois Survie à 1 an Survie à 2 ans

166 95.6% (90.5% - 98%)

94.7% (89.1% - 97.4%)

93.7% (87.7% - 96.8%)

91.7% (83.6% - 95.9%)non observable

moins de 15% de l'effectif de départ

Nombre de malades à risque*

106 97 64 24

Effectif (2007) Survie à 3 mois Survie à 6 mois Survie à 1 an Survie à 2 ans

44 95.5% (83% - 98.8%)

93.1% (80.2% - 97.7%)

90.8% (77.3% - 96.4%)

88% (73.3% - 94.8%)

Nombre de malades à risque*

37 36 34 24

Effectif (2007-fev2008)

Survie à 3 mois Survie à 6 mois Survie à 1 an Survie à 2 ans

58 96.6% (86.9% - 99.1%)

94.8% (84.7% - 98.3%)

93% (82.5% - 97.3%)

90.7% (78.9% - 96.1%)

Nombre de malades à risque*

51 50 45 24

* : Nombre de malades restant à observer pour chaque temps et pour lesquels aucun évènement n'est survenu

Comment être plus discriminant avec la mesure des résistances lors de la perfusion des greffons sur la machine ?

Analyse en cours des données relatives au protocole Eurotransplant (Maastricht III)

Comment améliorer la qualité de la perfusion des greffons sur machine?Travaux expérimentaux testant l’apport de certains produits térapeutiques

Comment limiter les effets fibrosants sur le long terme de la nécrose tubulaire aigue sévère ?

Biopsie pré-implantatoire : nécrose épithéliale tubulaire25% Légère

25% Modérée

50% Sévère

Biopsie M380% Fibrose interstitielle – Atrophie tubulaire (Grade I )

30% calcifications intra et péri-tubulaires

1 rejet aigu cellulaire (arrêt des IS) perte du greffon

1 rejet aigu humoral traité créat. 130 (DFG 50 ml/min/1,73m2)

30% Toxicité des Inhibiteurs de la calcineurine +++++

Intérêt des protocole avec épargne précoce en anticalcineurines

Perspectives

Conclusion

Résultats à 2 ans jugés satisfaisants mais faible recul

Similitude des survies du greffon et du taux de PNF dans la littératureMeilleur résultat à moyen et long terme / donneurs dits à critères élargis

Choix (unique) d’un protocole médical commun multicentriqueDans le but de limiter les autres facteurs de risque connus de perte du greffon

Améliore l’acceptabilité du programme

Amélioration de l’efficacité de la procédure avec le temps

Diminution significative du taux de retard de fonction du greffon et nadir de créatinine plus précoce pour le centre français utilisant la CRN

Encourager les centres à utiliser préférentiellement la CRN

Importance d’une organisation optimale, d’une motivation soutenue des professionnels et d’une formation et information continue

Technique consommatrice de moyens humains et matériels dans des délais très courts

1er prélèvement et greffe hépatique : février 2010

Amorce d’une réflexion sur les donneurs dits contrôlés

Remerciements

CHU Ed Herriot Lyon

CHU Strasbourg

CHU Nancy

CHU d'Angers

CHU Nantes

APHP St Louis

APHP Pitié

APHP Bicêtre

CHU Lille

CHU Beaujon

SAMU, Sapeurs pompiers

Services de régulation et d’appui

Equipe de réanimation, de chirurgie, de néphrologie

Coordination et direction hospitalière

Merci de votre attention …