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Revue du Rhumatisme 75 (2008) 1267–1270 Fait clinique Dysplasie cléidocrânienne chez une femme et ses deux enfants Cleidocranial dysplasia in a mother and her two children Ömer Nuri Pamuk a , Stefan Mundlos b , Necati C ¸ akir a,a Department of Rheumatology, Trakya Medical Faculty, University of Trakya, Edirne, Turquie b Institut für Medizinische Genetik, Berlin, Allemagne Accepté le 23 octobre 2007 Disponible sur Internet le 8 novembre 2008 Résumé La dysplasie cléidocrânienne est une maladie héréditaire à transmission autosomique dominante caractérisée par des anomalies du squelette. Il existe une mutation du gène du facteur de transcription Runx2, qui joue un rôle dans la différentiation des ostéoblastes. Nous décrivons l’observation d’une femme vue à notre consultation de rhumatologie pour des douleurs diffuses attribuées à une fibromyalgie. Son phénotype particulier, retrouvé aussi chez ses deux enfants, a conduit à porter le diagnostic de dysplasie cléidocrânienne. L’analyse génétique a confirmé ce diagnostic. La concentration de phosphatases alcalines était abaissée mais l’absorptiométrie n’a pas montré d’ostéoporose. Le lien éventuel entre la dysplasie cléidocrânienne et les douleurs diffuses n’a pas pu être déterminé. © 2008 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Mots clés : Dysplasie cléidocrânienne ; Douleurs chroniques diffuses ; Runx2 Keywords: Cleidocranial dysplasia; Chronic widespread pain; Runx2 1. Introduction La dysplasie cléidocrânienne (DCC, MIM 119600) est une maladie autosomique dominante caractérisée par une hypopla- sie ou une aplasie des clavicules, des anomalies dentaires et un retard de l’ossification des sutures crâniennes et des fontanelles [1]. Marie et Sainton ont décrit la DCC pour la première fois en 1898 sous le nom de « dysostose cléidocrânienne héréditaire » [2]. Il existe une haplo-insuffisance du gène qui code pour le Runx3, facteur de transcription indispensable à la différentia- tion des ostéoblastes. Ce gène est situé en 6p21, en amont de la région HLA [1,3]. Plusieurs types de mutations ont été mises en évidence : la délétion complète du gène et des régions qui l’encadrent ; Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc ¸aise de cet article, mais sa référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine (doi:10.1016/j.jbspin.2007.10.013). Auteur correspondant. Altunizade, Okul Sokak, Erzurum Sitesi N o 19/5, Üsküdar, 81190 ˙ Istanbul, Turquie. Adresse e-mail : [email protected] (Ö.Nuri Pamuk). les mutations non-sens et décalages du cadre de lecture sus- ceptibles de conduire à une dégradation de l’ARN ; les mutations faux-sens de la zone de liaison de l’ADN res- ponsables d’anomalies de liaison [4–6]. Nous décrivons ici l’observation d’une femme qui a consulté pour des douleurs diffuses et dont l’aspect physique a conduit au diagnostic de DCC. Ce diagnostic a aussi été porté chez ses deux enfants. L’analyse génétique a confirmé le diagnostic dans les trois cas. 2. Observation 1 Une femme de 28 ans a été vue à notre consultation externe pour des douleurs diffuses, une fatigue, une sensation de malaise et des troubles du sommeil, notamment un sommeil non répa- rateur. Ses parents n’étaient pas consanguins et elle était bien portante à la naissance. Plus tard, un retard de dentition et une persistance des fontanelles ont été notés. À trois ans, un rachitisme affectant le développement des os du crâne a été diagnostiqué et un traitement vitaminique D conseillé. Il n’y a pas eu d’examens de laboratoire à l’époque. En dehors d’une 1169-8330/$ – see front matter © 2008 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.rhum.2007.10.625

Dysplasie cléidocrânienne chez une femme et ses deux enfants

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Revue du Rhumatisme 75 (2008) 1267–1270

Fait clinique

Dysplasie cléidocrânienne chez une femme et ses deux enfants�

Cleidocranial dysplasia in a mother and her two children

Ömer Nuri Pamuk a, Stefan Mundlos b, Necati Cakir a,∗a Department of Rheumatology, Trakya Medical Faculty, University of Trakya, Edirne, Turquie

b Institut für Medizinische Genetik, Berlin, Allemagne

Accepté le 23 octobre 2007Disponible sur Internet le 8 novembre 2008

ésumé

La dysplasie cléidocrânienne est une maladie héréditaire à transmission autosomique dominante caractérisée par des anomalies du squelette.l existe une mutation du gène du facteur de transcription Runx2, qui joue un rôle dans la différentiation des ostéoblastes. Nous décrivons’observation d’une femme vue à notre consultation de rhumatologie pour des douleurs diffuses attribuées à une fibromyalgie. Son phénotypearticulier, retrouvé aussi chez ses deux enfants, a conduit à porter le diagnostic de dysplasie cléidocrânienne. L’analyse génétique a confirmé ce

iagnostic. La concentration de phosphatases alcalines était abaissée mais l’absorptiométrie n’a pas montré d’ostéoporose. Le lien éventuel entrea dysplasie cléidocrânienne et les douleurs diffuses n’a pas pu être déterminé.

2008 Publie par Elsevier Masson SAS.

ots clés : Dysplasie cléidocrânienne ; Douleurs chroniques diffuses ; Runx2

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2

eywords: Cleidocranial dysplasia; Chronic widespread pain; Runx2

. Introduction

La dysplasie cléidocrânienne (DCC, MIM 119600) est unealadie autosomique dominante caractérisée par une hypopla-

ie ou une aplasie des clavicules, des anomalies dentaires et unetard de l’ossification des sutures crâniennes et des fontanelles1]. Marie et Sainton ont décrit la DCC pour la première fois en898 sous le nom de « dysostose cléidocrânienne héréditaire »2]. Il existe une haplo-insuffisance du gène qui code pour leunx3, facteur de transcription indispensable à la différentia-

ion des ostéoblastes. Ce gène est situé en 6p21, en amont de laégion HLA [1,3]. Plusieurs types de mutations ont été mises en

vidence :

la délétion complète du gène et des régions qui l’encadrent ;

� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article,ais sa référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine

doi:10.1016/j.jbspin.2007.10.013).∗ Auteur correspondant. Altunizade, Okul Sokak, Erzurum Sitesi No 19/5,sküdar, 81190 Istanbul, Turquie.

Adresse e-mail : [email protected] (Ö.Nuri Pamuk).

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169-8330/$ – see front matter © 2008 Publie par Elsevier Masson SAS.oi:10.1016/j.rhum.2007.10.625

les mutations non-sens et décalages du cadre de lecture sus-ceptibles de conduire à une dégradation de l’ARN ;les mutations faux-sens de la zone de liaison de l’ADN res-ponsables d’anomalies de liaison [4–6].

Nous décrivons ici l’observation d’une femme qui a consultéour des douleurs diffuses et dont l’aspect physique a conduitu diagnostic de DCC. Ce diagnostic a aussi été porté chez seseux enfants. L’analyse génétique a confirmé le diagnostic danses trois cas.

. Observation 1

Une femme de 28 ans a été vue à notre consultation externeour des douleurs diffuses, une fatigue, une sensation de malaiset des troubles du sommeil, notamment un sommeil non répa-ateur. Ses parents n’étaient pas consanguins et elle était bienortante à la naissance. Plus tard, un retard de dentition et

ne persistance des fontanelles ont été notés. À trois ans, unachitisme affectant le développement des os du crâne a étéiagnostiqué et un traitement vitaminique D conseillé. Il n’ypas eu d’examens de laboratoire à l’époque. En dehors d’une
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rève période de vitaminothérapie D pendant l’enfance, elle n’aas recu de médicaments. Son développement psychomoteurt son audition étaient normaux. Elle avait des dents surnumé-aires et avait subi plusieurs interventions dentaires trois ans plusôt.

L’examen clinique a montré une pression artérielle de 120/70mHg et un pouls à 80 par minute. Un sillon était palpable dans

a région frontale du crâne et la fontanelle antérieure était large-ent ouverte. Elle avait un hypertélorisme et un aspect en pente

es deux épaules. Les phalanges distales étaient hypoplasiques.a palpation a révélé une hypoplasie des clavicules. Elle mesu-

ait 153 cm (12e percentile) et pesait 48 kg. La force musculairetait normale. Aucune anomalie neurologique, thyroïdienne ouardiovasculaire n’a été mise en évidence à l’examen clinique.es articulations n’étaient ni tuméfiées ni sensibles à la palpa-

ion. Parmi les 18 points fibromyalgiques, 16 étaient sensiblesla palpation. Les examens biologiques ont donné les résultats

uivants :

vitesse de sédimentation (VS), 10 mm à la première heure ;protéine C-réactive (CRP), 0,2 mg/dl ;calcémie, 9,2 mg/dl ;phosphorémie, 4,2 mg/dl ;phosphatases alcalines, 25 U/l (N, 45–126).

Les autres examens biologiques étaient normaux (hémo-ramme, urée, créatinine, ionogramme, créatine kinase,xamens fonctionnels thyroïdiens, parathormone et ostéocal-ine notamment). Les résultats de l’absorptiométrie du rachisombaire, du col fémoral et du trochanter étaient normaux (T-

core et Z-score supérieurs à −1 à tous les sites de mesure).ne radiographie simple du crâne a confirmé l’ouverture largee la fontanelle antérieure (Fig. 1) et la radiographie thoracique’hypoplasie claviculaire bilatérale (Fig. 2). Une hypoplasie de

ig. 1. Radiographie du crâne montrant la fontanelle antérieure largementuverte.

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Fig. 2. Radiographie du thorax : hypoplasie des clavicules.

a partie distale des branches pubiennes a été mise en évidencear la radiographie du bassin. Les anomalies radiologiques ontonduit au diagnostic de DCC, tandis que les douleurs diffusesnt été attribuées à une fibromyalgie.

. Observation 2

Ce garcon de huit ans était le fils de la malade précédente. Sonère était bien portant. Il n’y avait pas de consanguinité paren-ale. Il était né par voie basse, avec un poids au 40e percentile etne longueur au 50e percentile. La persistance des fontanelles ansuite fait porter le diagnostic de carence vitaminique D, pourequel un traitement substitutif a été conseillé. La première dentst apparue à l’âge de dix mois et le développement dentaireltérieur s’est déroulé normalement. Il a signalé des difficultésuditives à l’âge de sept ans, mais l’audiogramme s’est avéréormal.

Sa pression artérielle était de 95/60 mmHg et son pouls à6 par minute. La fontanelle antérieure était ouverte et unillon était palpable dans cette région. Il y avait un hyperté-orisme et un discret aspect en pente des épaules. Le reste de’examen clinique était normal, ainsi que le développement psy-homoteur. Sa taille était au 30e percentile et son poids au 25e

ercentile. Les résultats étaient normaux pour l’hémogramme,a VS, la CRP, l’urée, la créatinine et les autres paramètresiochimiques. La calcémie était à 9,6 mg/dl, la phosphorémie3,3 mg/dl, les phosphatases alcalines à 130 U/l (N, 38–120)

t la parathormone à 14,8 pg/ml (N, 10–69). Les radiogra-hies ont montré que les fontanelles frontales étaient largementuvertes. De multiples pseudoépiphyses ont été notées aux

étacarpiens. Les deux clavicules étaient hypoplasiques. Enfin,

a radiographie du bassin a mis en évidence une hypoplasiees branches pubiennes. Ces signes, ainsi que la notion deCC chez la mère, ont fait porter le même diagnostic chez cearcon.

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. Observation 3

Ce garcon de quatre ans était le second enfant de la pre-ière patiente. Il était né par voie basse avec une longueur

u 25e percentile, un poids au 30e percentile et un péri-ètre crânien au 90e percentile. Comme chez son frère,

a constatation de fontanelles restées ouvertes a conduit àonseiller une vitaminothérapie D. L’éruption de la pre-ière dent a eu lieu à 12 mois et la dentition s’est ensuite

éveloppée normalement. Il n’avait pas de troubles auditifsatents.

Sa pression artérielle était de 90/55 mmHg et son pouls à 90ar minute. La fontanelle frontale était largement ouverte et unillon était palpable dans cette région. Un hypertélorisme et uniscret aspect en pentes des épaules ont été notés. Le reste de’examen clinique était normal. La taille était au 10e percentilet le poids au 15e percentile. Le développement psychomoteurtait normal. Les examens biologiques ont donné les résultatsuivants :

calcémie, 8,9 mg/dl ;phosphorémie, 2,8 mg/dl ;phosphatases alcalines, 118 U/l (N, 38–126) ;parathormone, 33 pg/ml (N, 10–69).

Les autres paramètres biochimiques étaient normaux. Lesadiographies ont mis en évidence une fontanelle anté-ieure largement ouverte, de multiples pseudoépiphyses desétacarpiens, une hypoplasie des clavicules et une hypopla-

ie des branches pubiennes. Le diagnostic de DCC a étéorté.

. Analyse génétique

Pour confirmer le diagnostic clinique et radiologique de DCC,ne analyse génétique a été réalisée chez les trois malades.’ensemble de la séquence codante RUNX2/CFBA1 a été ana-ysé par réaction en chaîne à la polymérase pour amplifier laégion de l’ADN génomique comprenant les exons 1 à 7 et uneartie des introns de part et d’autre de ces exons. La séquencee chacun des deux brins a été déterminée. Les malades ont éténformés de l’objectif de l’analyse et ont donné leur consente-

ent écrit.Nous avons mis en évidence une substitution C-T dans

’exon 5 en position 674 de l’ADNc, ainsi que plusieursolymorphismes (−68T>C, Ala80Ala et IVS6 + 46G>A). Laubstitution changeait un codon CGG pour l’arginine en TGGour le tryptophane (R225W). Elle a été retrouvée chez lesrois malades. Il s’agit d’une mutation classique, déjà décriteans d’autres cas de DCC [4]. Elle modifie le R invariablen position 225 qui fait partie du signal de localisation

ucléaire du Runx2. Une mutation en cet endroit fait dispa-aître le signal de localisation nucléaire, de sorte que la protéineunx2 reste dans le cytoplasme [4]. Ainsi, la découverte de

’anomalie moléculaire permet de confirmer le diagnostic cli-ique.

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. Discussion

Les signes cliniques, radiographiques et moléculaires chezotre patiente vue pour des douleurs diffuses chroniques et chezes deux fils sont en faveur d’une DCC. Aucun autre membree la famille ne présente de telles anomalies.

Les anomalies métaboliques et biochimiques ne sont pasécrites en détail dans les séries de DCC. Nous avons mis envidence une diminution des phosphatases alcalines dans l’unee nos observations (la mère). Deux autres articles font état deignes biochimiques d’hypophosphatasie dans la DCC [7,8].’un d’entre eux décrit une mère et sa fille, toutes deux hété-ozygotes pour une mutation du gène RUNX2 [7]. Dans l’autrerticle, le diagnostic de DCC était clinique et radiographique8].

Le Runx2 fait partie d’un complexe de facteurs deranscription qui pilote la différentiation des précurseurs mésen-hymateux en ostéoblastes à maturité. Les mutations en R225,omme celles observée chez nos malades, sont les plus fré-uentes et ont été décrites dans de nombreuses observationsndépendantes. Le R225 se trouve dans une région d’acidesminés basiques à l’extrémité C-terminale du domaine Runt.e motif agit comme un signal de localisation nucléaire, et lesutations qui affectent R225 empêchent donc l’accumulation

ucléaire de la protéine Runx2 [6].L’expression du gène RUNX2 débute de facon précoce au

ours du développement embryonnaire. Ce gène joue un rôlemportant dans le développement des chondrocytes et des ostéo-lastes [1,9]. Les ostéoblastes jouent un rôle dans la formation’os nouveau, processus dont la régulation dépend en grandeartie du facteur de transcription Runx2. Ainsi, les sourisunx2(−/−) n’ont pas d’ostéoblastes et n’expriment pas la phos-hatase alcaline sans spécificité tissulaire [9,10]. Les auteurses deux articles mentionnés ci-dessus suggèrent une asso-iation entre la diminution de la phosphatase alcaline et lautation du gène RUNX2 [7,8]. De plus, la protéine Runx2

égule de nombreux gènes importants pour l’os, comme le colla-ène de Type 1, l’ostéocalcine, l’ostéopontine et la collagénase11].

L’abaissement de la phosphatase alcaline dans la DCC estrobablement secondaire à une mutation du gène RUNX2, quiégule de nombreux gènes importants pour l’os.

Une ostéopénie sévère responsables de fractures multiples até décrite dans la DCC [12,13]. La diminution de la différentia-ion des précurseurs en ostéoblastes expliquerait la faible massesseuse [7]. Toutefois, l’ostéoporose semble très inconstantet les anomalies des phosphatases alcalines ne s’observeraientue dans les formes les plus graves [8]. Chez notre malade,algré les déformations crâniennes nettes, les anomalies radio-

raphiques et la faible concentration de phosphatases alcalines,a densité minérale osseuse était normale par absorptiométrie etl n’y avait pas d’antécédent de fracture. L’ostéoporose dansa DCC serait secondaire à d’autres facteurs. La réalisation

’études absorptiométriques dans la DCC permettrait de cla-ifier le rôle des autres facteurs de risque d’ostéoporose, lesaleurs des paramètres biochimiques pertinents et l’effet de’âge.
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