Dystrophies Myotoniques

Isabelle Pénisson-Besnier

Département de Neurologie

CHU Angers

Maladie de Steinert (DM1)

• Expansion anormale d’un triplet [CTG]n – n = 5 à 37 chez sujets

sains– n = 50 à >2000 chez

patients• Située dans la région 3’

non codante du gène DMPK (DM protéine kinase)

• 2 gènes contigus: DMWD et SIX 5

19q13.3

Genetic mapping of a second myotonic dystrophy locus

Ranum LP, Rasmussen PF, Benzow KA, Koob MD, Day JWDepartment of Neurology and Institute of Human Genetics, University of

Minnesota, Minneapolis 55455, USA

Nat Genet. 1998;19:196-8

Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1

of ZNF9

Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, Jacobsen JF, Kress W, Naylor SL, Day JW, Ranum LP

Institute of Human Genetics; MMC 206, 420 Delaware Street SE, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, USA

Science 2001;293:864-7

Aspects génétiques

• Locus DM2 en 3q21• Expansion quadruplet CCTG dans intron 1 gène ZNF9

– Allèles sains • (TG)14-25 (TCTG)4-10 (CCTG)11-26

• Dernière portion interrompue par des tétranucléotides– Allèles porteurs de la mutation DM2

• Nombre moyen répétitions CCGT: 5 000 (75 - 11 000)• Perte des interruptions (prémutation)

• Instabilité somatique de l'expansion• Variation intergénérationnelle

– Pas de phénomène d'anticipation– (CCTG)n enfant < (CCTG)n parent (père ou mère)

• Corrélation positive entre taille expansion et âge début

Epidémiologie DM2

• 379 individus issus de 133 familles (Day et al., 2003)

• Majorité des familles originaire du nord Europe (Allemagne, Pologne)

• Haplotype commun dans 17 familles DM2 européennes d'origine géographique distincte (Bachinski et al., 2003)

• Quelques familles hors Europe• Prévalence minimale DM2 estimée à 1/100 000

DM2

• Age au début: entre 30 et 60 ans– Pas de forme congénitale +++ ni infantile

• Symptômes d'appel – Faiblesse musculaire– Douleurs musculaires– Myotonie

Démasqués ou aggravés par hypothyroïdie (Sansone et al., 2000)

Manifestations musculaires

• Douleurs – Présentes dans ~ 50% cas (63% après 50 ans)– Episodiques, fluctuantes, sans lien avec l'exercice, prédominent au repos– Siègent préférentiellement aux membres inférieurs– Diffuses ou pseudo-radiculaires– Brûlures ou tiraillements

• Faiblesse– Fléchisseurs du cou, abdominaux (précoce)– Muscles proximaux des membres inférieurs (après 50 ans)– Atteinte faciale, ptosis, dysarthrie: minimes ou absents

• Hypertrophie mollets. Amyotrophie dans < 10% cas • Myotonie clinique

– Inconstante +++ (< 50% à 75% cas selon séries)– Variable dans le temps– Asymétrique et focale– Exacerbée pendant la grossesse (Newman et al., 1999)

Autres manifestations (1)

• Cataracte– Présente dans environ 50% cas avant 60 ans– Précoce (2/10 patients avant 20 ans)– Sous-capsulaire postérieure, opacités multicolores irisées

• Calvitie – Présente chez 1/3 des hommes entre 21 et 34 ans

• Atteinte cardiaque– Moins fréquente et moins sévère que dans DM1– Troubles de conduction (BAVI, BB) sur ECG chez 20% patients– Rares cas de décès par troubles du rythme, cardiomyopathie (7%)

• Hyperhydrose– 20 à 30% des patients (Day et al., 2003)

Autres manifestations (2)• Manifestations endocriniennes

– Troubles du métabolisme glucidique avec hyperinsulinisme• Diabète (20% cas)• HGPO anormale (75% cas)

– Hypogonadisme hypergonadotrope (chez 2/3 des hommes explorés)

• Elévation du taux de GGT

• Diminution du taux sérique des IgG et IgM

• Atteinte du système nerveux central– Pas de cas de DM2 avec retard mental +++– Profil cognitif et comportemental particulier: altération des fonctions

exécutives, traits de personnalité évitants (Meola et al, 2003)– IRM 3-D: atrophie cérébrale (Kassubek et al., 2003)– TEP: hypoperfusion cérébrale régions frontales et pariéto-occipitales– Quelques cas avec anomalies de la substance blanche cérébrale

Meola et al., Neuromusc Disord 2003

Mastaglia et al., JNNP 1998

Examens paracliniques

• Taux sérique de CK – Normal ou peu élevé– 1 cas d'hyper-CKémie isolée (Merlini et al., 2005)

• Electromyogramme– Salves myotoniques inconstantes (Ricker, 1999)– Diversité des activités EMG de repos (Ricker, 1999)– Test d'effort bref pour distinguer DM1 et DM2 (Sander et al., 2000)

• Dosages sanguins (glycémie, GGT, immunoglobulines, testostérone,..)

• Biopsie musculaire• Diagnostic génétique moléculaire

Sander et al., Clin Neurophysiol 2000

Test d'effort bref (10 secondes): amplitude du potentiel moteur franchement réduite dans DM1, stable dans DM2

A B

C D

2

2

22

11

11

G. Bassez

DM1 DM2

DM2 DM2

ATPase 9.4 ATPase 9.4

MHC slow MHC fast

Critères diagnostiques DM2

• Faiblesse musculaire• Myotonie à l'EMG• Cataracte sous-capsulaire polychrome < 50 ans• Hérédité autosomique dominante• Nombre normal de triplets CTG pour le gène

DMPK

• Fibres de type 2 très atrophiques, sacs nucléaires

Diagnostic génétique moléculaire DM2

• Difficile +++– Southern blot conventionnel :

expansion non détectée dans 20% cas prouvés DM2

– PCR classique• Exclut DM2 chez individus

ayant 2 allèles normaux amplifiables

• Ne différencie pas individus sains avec 2 allèles de même taille (5 à 15% population générale), des individus atteints

• Mise au point de plusieurs étapes complémentaires

Day et al., Neurology 2003

Day & Ranum, Neuromusc Disord 2005

Foci intranucléaires d'ARN mutés (CCUG)

Anomalies épissage alternatifARN canal chlore musculaire

(CLCN1)

Perte de fonction CLCN1

Expansion CCTGMYOTONIE

Pathogénie

Sallinen et al., Neuromusc Disord 2004

DM2 DM2

DM1 Contrôle

(CCTG)8 sense oligonucleotide (CAGG)8 antisense oligonucleotide

(CAGG)8 sense oligonucleotide (CCTG)8 sense oligonucleotide

Syndromes Myotoniques

• Affections génétiques– Dystrophies myotoniques (DM1, DM2, ..) – Maladies des canaux ioniques musculaires

• Myotonie congénitale (canal chlore)• Paramyotonie et paralysie périodique hyperkaliémique (canal

sodium)• Syndrome d'Andersen (canal potassium)

– Syndrome de Schwartz-Jampel (perlecan)

• Causes acquises médicamenteuses (fibrates et statines, chloroquine, colchicine)

DM 1 (Steinert) DM 2 (PROMM)

Epidémiologie Quasi-universelle Surtout en Europe

Age de début Tout âge Adolescence à adulte tardif

Anticipation + -

Forme congénitale + -

FaiblesseFacialeProximaleDistale

++

++

+/-+++

Myalgies - +

Hypertrophie mollets - +

Cataracte + +

Calvitie + +

Troubles cardiaques ++ +

Hypogonadisme + +

Hyperglycémie + +

Hypersomnie diurne + +

Myotonie à l'EMG ++ +

Retard mental + -

Locus 19q13.3 3q21

Gène muté DMPK ZNF9

Expansion Triplets CTG Quadruplets CCTG

Taille expansion 50 à 4 000 75 à 11 000 (moyenne 5 000)

Famille MA….

Patrick (1948-78)

Brigitte

René (1922-90)

Lucien (1923-96)

Gérarddcd à 40 ans (K)

Michel Cataracte

op.< 50 ans

André 1951

Isabelle (1957)

Véronique (1961)

J. Marc 1952

14 kb 13.3 kb

Cas 1 (BM)

AxeFléchisseurs/Extenseurs cou

Abdominaux

2/4-

2

Membres supérieursDeltoïde

Biceps/Triceps

Palmaires/Radiaux

Fléchisseurs/Extenseurs doigts

3+

4/3+

3+/3+

3+/3+

Membres inférieursPsoas

Grands fessiers/Moyens fessiers

Quadriceps/Ischio-jambiers

Triceps/Tibial antérieur

3+

4+/4-

4+/4+

5/3+

Walton score 2

Scanner musculaire Brigitte MA…. (31-05-1955)

• EMG: salves myotoniques (TA), décharges répétitives complexes

• CK normales• Thrombopénie, anémie,

hématies en larmes, IgG monoclonale lambda

• Glycémie, TSH normales• Biologie hépatique N• Capacité vitale, GDS N• ECG: HBASG, Holter: qq ESV,

échocardiographie N

Brigitte MA…. (31-05-1955)

Famille DES….

Pierre (1925)

Jean(1929-1987)

Marcel M. Louise (1911-87)

Claude(1939-1998)

Francine 1941

Isabelle (1957)

Véronique (1961)

Gilbert 1950

Henri(1897-1970)

Cas 1 (BM) Cas 2 (FD)

AxeFléchisseurs/Extenseurs cou

Abdominaux

2/4-

2

2/3+

2-

Membres supérieursDeltoïde

Biceps/Triceps

Palmaires/Radiaux

Fléchisseurs/Extenseurs doigts

3+

4/3+

3+/3+

3+/3+

3+

3+/4-

3+/4-

4/4

Membres inférieursPsoas

Grands fessiers/Moyens fessiers

Quadriceps/Ischio-jambiers

Triceps/Tibial antérieur

3+

4+/4-

4+/4+

5/3+

3+

3+/3-

4-/3

5/4-

Walton score 2 2

Francine DES… (26-05-1941)

• EMG: pas de myotonie, tracés de type myopathique

• CPK 1 à 2.1 N• GGT 6.7 N, ASAT 1.1 N, ALAT 1.7

N, PA 1.1 N• Glycémie, TSH N• Diminution taux sérique IgG et IgM• ECG, Holter, échocardiographie N• CV et gazométrie N

• Gène DM1: pas de mutation• Gène DM2 : > 15 Kb

(muscle deltoïde) LM BM FD

Variation calibre fibres +++ +++ +

Internalisations nucléaires +++ +++ ++

Sacs nucléaires ++ ++ ++

Nécrose-régénération - - -

Anomalies structure Ragged red fibers

Moth-eaten fibers

Fibres lobulées

+

-

+

-

-

-

+

++

-

Prédominance fibres type 1 +++ + +++

Fibrose endomysiale + - -

Infiltration adipeuse - + -

Autres Micropérivascularite

périmysiale

Conclusions

• Savoir évoquer DM2 devant– Déficit myopathique d'installation tardive, à prédominance axiale et

proximale– Volontiers associé à des douleurs– A fortiori si patient porteur d'une cataracte précoce

• Intérêt de l'EMG et de la biopsie musculaire

• Etude prospective (Udd, 2005) chez 52 patients avec myopathie de cause indéterminée– 16 patients avec mutation DM2 (30%) – Dont 3 avec phénotype DM2, sans histoire familiale

• DM3 (locus 15q-24) associée à une démence fronto-temporale (Le Ber et al, 2004)