Gynecologie Obstetrique & Fertilite 41 (2013) 601–610

Revue de la litterature

Effets des perturbateurs endocriniens sur les marqueurs de laperinatalite

Impact of endocrine disrupting chemicals on birth outcomes

E. Chen Zee a, P. Cornet a, G. Lazimi a, C. Rondet a, M. Lochard b, A.M. Magnier a,c,G. Ibanez a,*,c

a Departement de medecine generale, faculte de medecine Pierre et Marie Curie, 27, rue de Chaligny, 75012 Paris, Franceb ICF environnement, 92230 Gennevilliers, Francec SFTG, societe de formation therapeutique du generaliste, 233 bis, rue de Tolbiac, 75013 Paris, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 3 decembre 2012

Accepte le 26 aout 2013

Disponible sur Internet le 9 octobre 2013

Mots cles :

Perturbateurs endocriniens

Bisphenol A

Phtalates

Parabens

Retardateurs de flammes bromes

Composes perfluores

Exposition prenatale

Marqueurs de la perinatalite

Keywords:

Endocrine disruptors

Bisphenol A

Phthalates

Parabens

Brominated flame retardants

Perfluorinated compounds

Prenatal exposure, Birth outcomes

R E S U M E

Introduction. – Les perturbateurs endocriniens sont des contaminants ubiquitaires de notre environne-

ment. Leurs effets deleteres sur la reproduction sont bien documentes. L’objectif est de decrire l’etat de

connaissance actuel portant sur les issues de la grossesse.

Methode. – Revue de la litterature realisee par deux personnes independantes dans la base de donnees

Medline et Toxnet. Les polluants etudies ont ete le bisphenol A, les phtalates, les parabens, les

retardateurs de flammes bromes et les composes perfluores independamment de leurs voies

d’expositions. Seules les etudes epidemiologiques, en population generale, portant sur l’homme, parues

avec un abstract du 1er janvier 2007 au 31 decembre 2011 ont ete retenues. La qualite n’a pas ete un

critere de selection mais a ete prise en compte par la cotation du score de Strobe.

Resultats. – Vingt-cinq etudes sur 680 ont ete inclues. Tous les polluants ont ete fortement detectes dans

tous les prelevements biologiques maternels et du nouveau-ne. Les principales etudes ont rapporte des

relations entre le bisphenol A, les retardateurs de flammes bromes et les composes perfluores et un plus

faible poids de naissance du nouveau-ne. Les effets sur l’age gestationnel ont ete moins documentes et en

faveur d’une absence de lien pour ces polluants. Les effets dus aux phtalates etaient plus ambigus. Une

seule etude non concluante concernait les parabens.

Discussion. – Compte tenu des biais de methodologie inherents aux etudes sur les perturbateurs

endocriniens, il est primordial de multiplier les recherches en sante environnementale. Des mesures de

prevention doivent etre appliquees en priorite sur les populations vulnerables.

� 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

A B S T R A C T

Background. – Endocrine disruptors are ubiquitous chemicals contaminants in the environment,

wildlife, and humans. Their adverse effects on reproduction are well-documented. There is growing

evidence that they can contribute to the current emergence of chronic diseases.

Objectives. – Our aim is to assess the relationships between endocrine disruptors and the neonatal

health outcomes.

Methods. – Two persons have independently reviewed Medline and Toxline databases about the

following pollutants: bisphenol A, phthalates, parabens, brominated flame retardants and perfluorinated

compounds. Only the human epidemiological studies, in general population with an abstract available,

published between 2007 January the 1st and 2011 December the 31st, were analysed. The quality of each

study was assessed with the Strobe score.

Results. – Twenty-five out of 680 studies were included in the analysis. All pollutants were widely

detected in maternal and new borns samples. Most of the studies have shown associations between

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

bisphenol A, brominated flam

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : gladys.ibanez@inserm.fr (G. Ibanez).

1297-9589/$ – see front matter � 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2013.08.012

e retardants and perfluorinated compounds and lower birth weight. The

effects on gestational age were less documented and have shown no clear connection. Results for

phthalates were more ambiguous. Only one non-instructive study was found on parabens.

Discussion. – Due to the inherent methological bias on endocrine disruptors research, further additional

studies on environmental health must be investigated. It seems necessary to adopt preventive health

measures first for vulnerable population.

� 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

E. Chen Zee et al. / Gynecologie Obstetrique & Fertilite 41 (2013) 601–610602

1. Introduction

Les perturbateurs endocriniens sont des substances chimi-ques ou un melange de substances chimiques qui alterent lafonction endocrine d’un individu ou celle de ses descendants [1–3]. Si l’exemple le plus connu est le diethylstilbestrol (DES),d’autres perturbateurs endocriniens sont actuellement sourcesde polemiques et de recommandations des autorites sanitairescar ces molecules sont presentes de maniere ubiquitaire etdepuis des decennies dans notre environnement quotidien. C’estle cas du bisphenol A et des phtalates, qui entrent dans lacomposition des matieres plastiques (emballages alimentaires,boıtes de conserve. . .) [4–6], des parabenes de meme quecertains phtalates, qui sont utilises comme conservateurs dansles produits cosmetiques, les produits de soins et d’hygiene etdans certains medicaments [7,8]. En font egalement partis lesretardateurs de flammes bromes et les composes perfluores. Cesont des composants ignifuges integres dans le revetement demobiliers, dans les materiels electroniques et informatiques,dans les appareils electromenagers ainsi que dans les materiauxisolants de construction des habitations [9,10]. Les modesd’exposition humaines sont multiples, par les voie digestive,respiratoire, percutanee et transplacentaire, comme l’atteste lacontamination de differents milieux et liquides biologiqueshumains analyses [11–21], y compris ceux des fœtus ou desnouveau-nes [22–26].

La periode in utero est la periode la plus vulnerable de la viepuisque le fœtus est un etre en pleine maturation. Il est ainsiparticulierement sensible a tout agent exterieur qui viendraitbouleverser les differentes etapes de son developpement. Il existeune fenetre de susceptibilite [27]. Certains auteurs developpentmeme l’hypothese de programmation fœtale des maladieschroniques [28–33].

Les effets deleteres des perturbateurs endocriniens par deseffets œstrogeno-mimetiques ou anti-androgeniques sur lareproduction (baisse de la qualite spermatique, hypofertilite. . .)ainsi que leurs implications dans certaines anomalies congenitales(cryptorchidie, hypospadias) ont ete bien documentes comme parexemple dans le rapport de l’expertise collective de l’Inserm [34].Leurs consequences sur les issues de la grossesse sont moins bienconnues. Dans ce contexte, ce travail a pour objectif principal dedefinir les connaissances actuelles sur ce sujet base sur une revueexhaustive et systematique de la litterature.

2. Materiel et methodes

Une revue de la litterature systematique et exhaustive a eterealisee par deux personnes independantes dans la base dedonnees Medline, Toxnet et de la banque de donnees en santepublique (BDSP).

Les principaux polluants etudies ont ete les suivants : lebisphenol A, les phtalates, les parabens, les retardateurs deflammes bromes et les composes perfluores. Ils ont ete les memesque ceux etudies dans l’expertise collective Inserm en raison deleur presence ubiquitaire depuis longtemps dans tous les produitsde grande consommation. Ils sont par ailleurs, consideres commehautement prioritaires pour la substitution [35] et certaines

recommandations [36] ou restrictions d’utilisation sont d’ores etdeja appliquees [37–49].

2.1. Descripteurs utilises

Les mots cles ou descripteurs utilises ont ete les termes Meshsuivants.

2.1.1. Concernant les 5 principaux polluants

« Endocrine Disruptors/adverse effects » OR « EndocrineDisruptors/toxicity » OR « Phthalic Acids » OR « Parabens » OR« bisphenol A » OR « Flame Retardants » OR « Halogenated DiphenylEthers » OR « Polybrominated Biphenyls » OR « Hydrocarbons,Brominated » OR « perfluorooctanoic acid » OR « perfluorooctanesulfonic acid » OR « Hydrocarbons, Fluorinated ».

2.1.2. Concernant les principales voies d’expositions

« Environmental Pollutants » OR « Environmental Exposure/adverse effects » OR « Air Pollution, Indoor/adverse effects » OR« house dust »OR « Interior Design and Furnishings » OR « Paint » OR« Food Packaging » OR « Food Contamination » OR « Plastics » OR« Water Pollutants, Chemical » OR « Clothing/adverse effects » OR« Cosmetics ».

2.1.3. Concernant les principales issues de grossesse

« Pregnancy » OR « Birth Weight » OR « Infant, Low Birth Weight »OR « Gestational Age » OR « Premature Birth » OR « Obstetric Labor,Premature » OR « Infant, Premature » OR « Infant, Small forGestational Age » OR « Infant, Newborn » OR « Infant, Premature,Diseases » OR « Infant, Newborn, Diseases » OR « fetal growthretardation ».

2.2. Criteres d’inclusion

2.2.1. Objectif de l’etude

Les articles selectionnes etudient les relations entrel’exposition aux polluants decrits precedemment et lesmarqueurs de la perinatalite. La qualite des etudes n’a pasete retenue comme un critere de selection, en raison dunombre limite d’etudes disponibles concernant chaque pol-luant. Cependant, leur qualite a ete evaluee a partir des criteresde Strobe et des « impact factor » des revues qui les ontpubliees [50].

2.2.2. Facteur d’exposition

Les polluants d’interet etaient les perturbateurs endocrinienssuivants : le bisphenol A, les phtalates, les parabens, lesretardateurs de flamme bromes et les composes perfluores. Lesvoies d’exposition etaient la contamination par voie respiratoire(l’air interieur, les poussieres domestiques, la peinture ou lerecouvrement mural, le mobilier interieur), par voie digestive (lescontaminants alimentaires, l’emballage alimentaire, le plastique etla pollution de l’eau) ou par la voie cutanee (les produitscosmetiques et les vetements).

2.2.3. Marqueurs de la perinatalite

Les issues de grossesse etudiees etaient la prematurite, le petitpoids de naissance ou le petit poids de naissance pour l’age

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gestationnel. Ces indicateurs ont ete choisis car ils sont associes a lasurvenue de complications neonatales [51]. L’age gestationnel et lepoids de naissance sont des marqueurs valides par le comited’experts du projet Euro-Peristat [52,53] qui, base sur une revue dela bibliographie internationale, a selectionne ces determinants,consideres comme les plus representatifs et independammentreproductibles de la sante perinatale. Un nouveau-ne a eteconsidere premature si la naissance a lieu avant 37 semainesd’amenorrhee [54]. Un nouveau-ne a ete considere comme ayantun petit poids de naissance s’il avait un poids inferieur a2500 grammes ou inferieure au 10e percentile independammentde son age gestationnel. Le petit poids de naissance pour l’agegestationnel a ete definit comme un poids inferieur a 2 deviationstandard ou inferieur au 10e percentile pour l’age gestationnel [55].De maniere generale, ces definitions ont ete celles employees dansla litterature internationale et par les differents auteurs des articlesque nous avons selectionnes.

2.2.4. Nature des articles

Les articles selectionnes pouvaient concerner des etudesepidemiologiques telles que des cohortes prospectives, ou retro-spectives, des etudes cas-temoins et des etudes transversales. Ellesetaient publiees ou mises en ligne entre le 1er janvier 2007 et le31 decembre 2011, redigees en langue francaise ou anglaise, avecun resume disponible.

2.3. Criteres d’exclusion

Les articles concernant des etudes epidemiologiques faisantetat uniquement de la presence des principaux perturbateursendocriniens dans les liquides biologiques de la femme enceinte oudu nouveau-ne, sans rapport avec les marqueurs de la perinataliten’etaient pas retenus. Il en a ete de meme, avec les etudes chezl’animal, les etudes experimentales in vitro ou in vivo chezl’homme, les meta-analyses ou revues chez l’homme, et les etudesepidemiologiques en rapport uniquement avec une expositionprofessionnelle ou accidentelle.

Tous les articles ont ete selectionnes par deux personnesdifferentes (EC et GI). Une classification des etudes a ete effectueepar nature de polluant.

3. Resultats

Sur 680 articles trouves, 25 etudes ont ete inclues dansl’analyse. La Fig. 1 represente les organigrammes ayant permis laselection des articles sur les bases de donnees Medline et Toxnet.Aucun article n’a ete retenu sur la BDSP. Les etudes selectionneessont reparties de la maniere suivante :

� le bisphenol A : sept etudes [23,24,56–60] ;� les phtalates : huit etudes [25,56,59,61–65] ;� les parabens : une etude [56] ;� les retardateurs de flammes bromes : quatre etudes [66–69] ;� les composes perfluores : huit etudes [26,70–76].

Deux etudes ont traites la multi-exposition aux polluants :

� l’etude de Wolff sur le bisphenol A et les phtalates ;� l’etude de Philippat sur le bisphenol A, les phtalates et les

parabens.

Pour chacune des etudes, ont ete decrit le nom de l’auteurprincipal, le pays et l’annee de publication, la methode de l’etude, lescore de Strobe [50] et l’Impact Factor de la revue, ainsi que lesprincipales donnees significatives.

L’ensemble de ces resultats a ete resume dans le Tableau 1.Les etudes ont ete classees par ordre chronologique decroissant

de publication.

3.1. Resultats par nature de polluant

3.1.1. Le bisphenol A

3.1.1.1. Effets sur le poids de naissance. L’etude retrospective deMiao sur 587 paires de meres-nouveau-nes [57], a montre un poidsde naissance plus eleve chez les nouveau-nes de parents les moinsexposes au BPA compares a ceux dont les meres etaient plusexposees avec b = 176,04 (p = 0,02). De meme pour l’etude cas-temoins de Chou [23], a retrouve un OR de faible poids de naissancede 3,49 IC 95 % (1,07 ; 4,36) chez les nouveau-nes dont les meresont ete les plus exposees, cela etant d’autant plus frappant pour lesgarcons. Chou [23] a egalement relate un risque accru de nouveau-nes de petit poids pour l’age gestationnel chez les cas (le groupe desmeres avec des taux plus eleves de BPA) avec OR ajuste 1,84 IC 95 %(1,55 ; 2,24).

En revanche, une seule etude, celle de Lee [24] a retrouve quepour chaque logarithme de concentration de BPA plasmatiquematernelle, le poids de naissance du nouveau-ne augmentait de67,82 g (p = 0,014). De meme que les etudes de Wolff [59] et dePhillipat [56] mais les donnees n’ont pas ete statistiquementsignificatives (p < 0,20 et p = 0,7 respectivement). L’etude dePadmanabhan [60] portee sur 40 meres, n’a elle retrouve aucun lien.

3.1.1.2. Effets sur l’age gestationnel. Une seule etude, l’etude cas-temoins de Cantonwine [58] a retrouve des concentrationsurinaires maternelles de BPA plus elevees chez les meres ayantaccouche prematurement avec un OR ajuste = 1,91 IC 95 % (0,93 ;3,91) (p = 0,08) pour le groupe � 37 SA et OR ajuste = 3,24 IC 95 %(1,1 ; 9,6) (p < 0,05) pour le groupe < 37 SA.

En revanche, 3 etudes, celle de Wolff [59], celle de Chou [23] etcelle de Padmanabhan [60], n’ont pas mis en evidence de lien entreBPA et l’age gestationnel.

3.1.2. Les phtalates

3.1.2.1. Sur le poids de naissance. L’etude cas-temoins de Zhang[25] sur 88 nouveau-nes, a mis en evidence un taux de phtalatesplus eleve chez les nouveau-nes avec un faible poids de naissancecompares aux autres (p < 0,05). Cette etude a ete la seule qui atente une analyse la plus representative possible de l’exposition inutero du BPA recu par le fœtus en etudiant directement les tauxdans le cordon et le meconium.

Cependant, deux etudes prospectives de Suzuki [61] et de Wolff[59] et l’etude cas-temoins de Philippat [56] n’ont retrouve aucunlien significatif entre le taux de phtalates et le poids de naissance.L’etude prospective de Huang [65] sur 65 paires mere-nouveau-ne,a retrouve un poids de naissance plus eleve chez les nouveau-neesfilles dont le liquide amniotique contenait des taux eleves pour unseul type de phtalate : le mono-butyl-phtalate (MBP). Cela n’a pasete confirme ni chez les nouveau-nes garcons ni pour les autresphtalates.

3.1.2.2. Sur l’age gestationnel. Deux etudes ont ete en faveur d’unraccourcissement de l’age gestationnel. L’etude prospective deWhyatt [62], a retrouve un raccourcissement de la dureegestationnelle de 5 jours IC 95 % (2,1 ; 8,0) (p = 0,001) chez lesnouveau-nes avec des meres dont les concentrations urinaires deMEHP (mono-2-ethylhexyl-phtalate) appartenaient au quartile leplus expose versus le moins expose. De meme, l’etude cas-temoinsde Meeker [63] a retrouve un OR ajuste de 3,5 IC 95 % (1,0 ; 12,9)pour le MEHP dans le groupe des prematures compare au groupede nourrissons nes a terme.

Fig. 1. Arbre de selection.

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En revanche, 2 etudes, l’une de Wolff [59] et l’autre d’Adibi[64], ont ete en faveur d’une augmentation de la dureegestationnelle. Mais cet allongement de 2,8 jours n’a eteconstate qu’avec les phtalates de bas poids moleculaire. Aucunlien n’a pu etre mis en evidence avec les phtalates de haut poidsmoleculaire ou les metabolites du DEHP (di-2-ethylhexyl-phtalate), et donc le MEHP [59]. L’etude d’Adibi [64] a retrouve1,1 jours supplementaires de gestation pour chaque augmenta-tion de logarithme de MEHP et 1,3 jours pour le MEOHP (mono-(2-ethyl-5-oxohexyl)-phtalate) dans les urines maternelles demaniere significative.

Deux etudes prospectives, l’une de Suzuki [61] sur 149 pairesmere-nouveau-ne et l’autre de Huang [65] de plus petite taille,n’ont pas retrouve de lien entre phtalates et l’age gestationnel.

3.1.3. Les parabens

Une seule etude a analyse les parabens, il s’agissait de celle dePhillippat [56] menee de maniere conjointe sur les phtalates et lebisphenol A. Les parabens pris en compte sont le methyl paraben,l’ethyl paraben, le propyl paraben et le butyl paraben sans effetretrouve sur l’age gestationnel ou le poids de naissance.

3.1.4. Les retardateurs de flammes bromes

3.1.4.1. Sur le poids de naissance. Quatre etudes ont retrouve unlien entre les retardateurs de flammes bromes et un plus faiblepoids de naissance. Harley [67] a retrouve une associationinverse entre taux de PBDE (polybromodiphenyle-ether) dans lesang maternel et le poids de naissance avec b = –140,2 g IC95 % (–254,1 ; –26,3) (p < 0,05). Foster [66] a confirme cette

Tableau 1Synthese des resultats.

Auteur, Annee, Pays Type d’etude Taille de

l’echantillon

Score de

strobe

Impact

factor de

la revue

Poids de naissance

plus faible

Age gestationnel

plus jeune

Principaux resultats

Bisphenol A

Chou, 2011 Chine (1) Cas-temoins dans

cohorte prospective

62 cas

35 temoins

20 2,45 a* b OR = 3,49 IC 95 %

(1,07 ; 4,36)

Philippat, 2011 France Cas-temoins dans

cohorte prospective

48 cas

143 controles

20 6,09 b c

Miao, 2011 Chine Retrospective 587 paires mere-NN 20 3,137 a c b = 176g (p = 0.02) NN

des meres les plus exposees

Cantonwine,

2010 Mexique (2)

Cas-temoins dans

cohorte prospective

30 cas

30 controles

20 2,45 c a OR = 3,24 IC 95 % (1,1 ; 9,6)

Lee, 2008 Coree Transversale 300 paires mere-NN 17 3,137 d c b = 67,82 g (p = 0,014)

Wolff, 2008 Etats-Unis Prospective 367 paires mere-NN 21 6,09 b b

Padmanabhan 2008

Etats-Unis

Transversale 40 meres 19 2,803 b b

Phtalates

Philippat, 2011 France Cas-temoins dans

cohorte prospective

72 cas

216 controles

20 6,09 b c

Suzuki, 2010 Japon Prospective 149 paires mere-NN 21 4,691 b b

Whyatt, 2009 Etats-Unis Prospective 331 paires mere-NN 22 5,391 c a b = –5 j IC 95 % (2,1 ; 8,0)

(p = 0,001) entre le 1er

et dernier quartile [MEHP]

Meeker, 2009 Mexique (2) Cas-temoins

dans cohorte

prospective

30 cas

30 temoins

22 6,09 c a OR = 3,5 IC 95 % (1,0 ; 12,9)

pour le MEHP

Zhang, 2009 Chine (1) Cas-temoins 88 cas

113 temoins

20 4,042 a c OR 3, IC 95 % (1,31 ; 5,94)

(p = 0,04) pour le MEHP

Adibi, 2009 Etats-Unis Prospective 283 paires mere-NN 22 5,745 c d b = 1,8 j IC 95 %

(0,2–3,4) par augmentation

de chaque tertile [MEHP]

Huang, 2009 Chine Prospective 65 paires mere-NN 19 4,691 MBPd Autres

phtalatesb

b b = 362 g (p = 0,031)

pour les filles

Wolff, 2008 Etats-Unis Prospective 382 paires mere-NN 21 6,09 b Bas PMd Haut PM

DEHPb

b = 0,14 sem IC 95 %

(0,01 ; 0,27) (p < 0,05)

Retardateurs de flammes bromes

Foster, 2011 Canada Prospective 97 paires mere-NN 21 3,115 a c b = –3,951 g (p = 0,016)

Harley, 2011 Etats-Unis Prospective 286 paires mere-NN 21 5,745 a b b = –140,2 g IC 95 %

(–254,1 ;–26,3) (p < 0,05)

Wu, 2010 Chine Cas-temoins 102 cas

51 controles

20 4,827 a a [PBDE] 9,882 ng/g chez

les NN sains versus 41,

97 ng/g de lipides chez

les NN prematures et/ou

de petit poids de

naissance (p = 0,004)

Chao, 2007 Taıwan Transversale 20 paires mere-NN 21 4,691 a c p < 0,015

Composes perfluores

Wen, 2011 Chine (3) Retrospective 456 paires mere-NN 12 NR PFOSa PFOSa b = –288,47 g

IC 95 % (–444,45 ; –

142,99)

b = –0,87sem

IC 95 % (–1,4 ;–0,32)

Hamm, 2010 Canada (2) Prospective 252 paires mere-NN 21 3,132 PFOA b PFOS *b PFOAb PFOSb

Stein, 2009 Etats-Unis (1) Cas temoins

dans

retrospective

1845 paire mere-NN

pour PFOA et 5262

pour PFOS

20 5,745 PFOAb PFOSa PFOAb PFOSb OR = 1,5 IC 95 % (1,1 ; 1,9)

Nolan, 2009 USA (1) Transversale 1555 paire mere-NN 21 3,137 PFOAb PFOAb

Washino, 2009 Japon Prospective 428 paires mere-NN 21 6,09 PFOAb PFOSa c b = –148,8 g IC 95 %

(–297 ; –0,5)

Monroy, 2008 Canada Prospective 101 paires mere- NN 20 3,5 PFOAb PFOSb PFOSb

Fei, 2007 Danemark Prospective 1399 paires mere-NN 22 6,09 PFOA*a PFOS*b PFOAb PFOSb b = –10,63 IC 95 %

(–20,79 ; –0,47)

Apelberg, 2007 USA Transversale 293 NNs 22 6,09 PFOAa PFOSa PFOAb PFOSb PFOA : b = –104 g IC

95 % (–213 ;5)

PFOS : b = –69 g IC

95 % (–149 ; 10)

* Etudes ayant analysees les nouveau-nes de petit poids pour l’age gestationnel. (1) : etudes sur le faible poids de naissance ; (2) : etudes sur la prematurite ; (3) : etude ne

prenant en compte que l’abstract. b : variation du parametre etudie ; [x] : concentration en compose « x » ; IC 95 % : intervalle de confiance a 95 % ; NN : nouveau-ne ; NR : non

renseigne ; OR : Odds-Ratio ; PM : poids moleculaire ; DEHP : di-2-ethylhexyl-phtalate ; MBP : mono-butyl-phthalate ; MEHP : mono-2-e0thylhexyl-phtalate ; PFOS :

sulfonate de perfluoorooctane ; PFOA : acide de perfluoorooctanique ; PBDE : polybromodiphenyle-ether.a Augmentation du risque.b Pas de lien.c Non etudie.d Diminution du risque.

E. Chen Zee et al. / Gynecologie Obstetrique & Fertilite 41 (2013) 601–610 605

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tendance avec les analyses dans le cordon ombilical. L’etude cas-temoins de Wu [68] et l’etude transversale de Chao [69] dans lelait maternel ont retrouve des associations de risques statisti-quement significatives entre un taux de PBDE plus eleve et unpoids de naissance plus faible.

3.1.4.2. Sur l’age gestationnel. L’etude prospective d’Harley [67] aretrouve une absence de lien entre retardateurs de flammesbromes et age gestationnel.

L’etude de Wu [68] a retrouve davantage de prematurite chezles nouveau-nes ayant des taux plus importants de PBDE dans lecordon.

3.1.5. Les composes perfluores

Le PFOS (sulfonate de perfluoorooctane) et le PFOA (acide deperfluoorooctanique) ont ete les composes perfluores les plusanalyses dans la litterature.

3.1.5.1. Sur le poids de naissance.

3.1.5.1.1. Pour le PFOS. Quatre etudes ont suggere que le PFOS estassocie a un risque accru de poids de naissance plus faible. Ainsi,10etude prospective de Washino [74] a retrouve une diminutionde –148,8 g IC 95 % (–297 ; –5) pour chaque gain d’une unitelogarithmique de PFOS, avec une tendance accentuee chez lesfilles. L’etude cas-temoins de Stein [72] de tres grandeenvergure analysant 5262 naissances a retrouve un OR ajustede 1,5 IC 95 % (1,1 ; 1,9) en dichotomisant par rapport a lamediane. L’etude transversale d’Apelberg [26] a confirme aussicette tendance avec un b = –69 g IC 95 %, (–149 ; 10) pourchaque augmentation d’une unite logarithmique de PFOS.L’etude de Wen [70] est allee egalement dans ce sens avecpar unite de logarithme : b = –288,47 g IC 95 %% (–444,95 ; –142,99).

Par contre, d’autres etudes ont retrouve une absence de lien.Il s’agit de l’etude prospective de Fei [76], ainsi que 2 autresetudes de plus petite taille, celle d’Hamm [71] et celle deMonroy [75].3.1.5.1.2. Pour PFOA. Deux etudes ont ete en faveur d’unediminution du poids de naissance avec le PFOA. Ainsi, l’etude deFei [76] a retrouve un risque de correlation negative entre le PFOAet le poids de naissance. Les enfants nes de meres ayant des taux dePFOA appartenant aux 3 quartiles les plus eleves avaient un poidsde naissance moyen de respectivement 96, 98 et 105 grammes demoins que les meres des quartiles les plus bas (p < 0,01). Il s’agitd’une etude de grande ampleur avec un echantillon de 1399 meresselectionnees a partir d’une cohorte nationale danoise de91 827 femmes enceintes. L’etude transversale d’Apelberg [26] aretrouve un b = –104 g IC 95 % (–213 ; 5). Hamm [71] a retrouveune diminution du risque d’avoir un nouveau-ne de petit poidspour l’age gestationnel mais seulement pour le 3e tertiled’exposition avec OR = 0,26 IC 95 % (0,10 ; 0,70).

Cependant, d’autres etudes n’ont mis en evidence aucunlien entre PFOA et le poids de naissance, c’est le cas desetudes de Monroy [75], de Hamm [71], de Nolan [73] et deWashino [74].

3.1.5.2. Effets sur l’age gestationnel.

3.1.5.2.1. Pour le PFOS. L’etude cas-temoins de Stein a retrouve unOR ajuste de 1,4 95 % IC (1,1 ; 1,7) de risque de prematurite maisseulement pour des concentrations de PFOS superieures au 90e

percentile de l’exposition. La majorite des etudes a conclu qu’iln’y avait pas d’association a l’instar de celle de Hamm [71], deMonroy [75] et d’Apelberg [26]. Une seule etude retrospective,celle de Wen [70] a retrouve une correlation negative du PFOSavec l’age gestationnel par unite de log10 : b = –0,87 semaines,95 % IC (–1,4 ; –0,32).

3.1.5.2.2. Pour le PFOA. Aucune etude n’a retrouve de lien.

3.2. Synthese des polluants par marqueurs de sante perinatale

3.2.1. Sur le poids de naissance

Pour le bisphenol A : les resultats ont ete en faveur d’un risquede poids de naissance plus faible chez les fœtus les plus exposes inutero.

Une seule etude cas-temoins a ete consacree aux nouveau-nesde petit poids de naissance, Chou [23] qui a retrouve un risque plusimportant chez ces nouveau-nes dont les meres etaient les plusexposees OR = 3,49 IC 95 % (1,07 ; 4,36).

Pour les phtalates : les resultats n’ont pas ete tranches. Ils ontete soit en faveur d’une absence de lien evident, soit en faveurd’une augmentation de risque de petit poids de naissance.

Une seule etude cas-temoins a ete consacree aux nouveau-nesde petit poids de naissance, Zhang [25] constatait un taux dephtalates plus eleve dans le cordon et le meconium de cesnouveau-nes OR = 3,23 IC 95 % (1,31 ; 5,94).

Pour les retardateurs de flamme bromes : les resultats etaienten faveur d’une augmentation du risque d’un plus faible poids denaissance.

Pour les composes perfluores : les resultats etaient en faveurd’une augmentation du risque d’un plus faible poids de naissance.

Une seule etude s’est interessee plus particulierement auxnouveau-nes de petit poids de naissance : l’etude de Stein [72] qui aretrouve un risque augmente de OR = 1,5 IC95 % (1,1 ; 1,9) pour destaux sanguins de PFOS maternels superieurs a la mediane.

Seulement trois etudes sur l’ensemble des travaux ont analysele petit poids pour l’age gestationnel (Chou [23], Hamm [71], Fei[76]), le peu de donnees n’a pas permis de conclure.

3.2.2. Sur l’age gestationnel

Pour le bisphenol A : le peu d’etudes qui ont etudie ceparametre, n’ont pas mis en evidence de lien. Une seule etude cas-temoins [58] a ete consacree aux nouveau-nes prematures, leursmeres avaient des taux urinaires de BPA plus eleves OR = 3,24 IC95 % (1,1 ; 9,6).

Pour les phtalates : les resultats ont ete divergents. Lesphtalates pouvaient induire un age gestationnel soit plus courtsoit plus long. La seule etude cas-temoins qui a ete consacree auxnouveau-nes prematures allait dans le sens d’une duree pluscourte [63]. Ainsi, leurs meres avaient des taux urinaires de MEHPplus eleves OR = 3,5 IC 95 % (1,0 ; 12,9).

Pour les retardateurs de flamme bromes : la moitie des etudesretrouvees sur ces polluants ont analyse l’age gestationnel. Leursresultats ont ete contradictoires.

Pour les composes perfluores : la majorite des resultats n’a pasmis en evidence de lien entre les composes perfluores et l’agegestationnel.

Trois etudes se sont interessees a la prematurite et auxcomposes perfuores. Celles de Hamm [71] et celle de Fei [76] onttrouve une association positive mais non significative. L’etude deStein [72] a egalement etabli ce lien, mais il n’etait significatif quepour des concentrations plasmatiques maternelles au-dela du 90e

percentile OR = 1,4 IC 95 % (1,1 ; 1,7).

4. Discussion

Peu d’etudes ont ete retrouvees et analysees. Le poids denaissance a ete l’issue de grossesse la mieux documentee. Lebisphenol A, les retardateurs de flammes bromes et les composesperfluores (surtout le PFOS) ont semble etre des facteurs favorisantun poids de naissance plus faible. Moins d’etudes se sontinteressees a l’age gestationnel. Parmi celles-ci, la majorite aconclu a une absence de lien entre la duree gestationnelle et ces

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trois polluants cites ci-dessus. Pour les phtalates, des resultatscontradictoires ont ete exposes. Trop peu d’etudes se sontconcentrees sur les parabens.

A notre connaissance, aucune revue systematique similaire n’aete faite sur ce sujet. La plupart des revues publiees se sontconcentrees majoritairement sur un polluant donne et sur sesconsequences sur la reproduction ou sur la sante de l’enfant et del’adulte. Nous avons donc propose un lien logique entre ces deuxthemes, en developpant la grossesse et la perinatalite.

Le choix de traiter plusieurs polluants est representatif de leurimbrication et intrication inextricable dans notre environnementquotidien. Il est malheureusement souvent difficile de les etudierexperimentalement simultanement comme ils le sont en realitedans la vie et cela genere une interpretation tres difficile et delicatedes resultats. Ainsi si des composes ont des effets opposes prisseparement dans les etudes, dans la realite pris ensemble ces effetss’annulent-ils ? Se completent-ils ?

Il s’agit d’une revue de la litterature exhaustive sur Medline etToxnet, realisee a partir d’une demarche systematique faite a partird’une equation de recherche, prenant en compte un ensemble depolluants consideres comme hautement prioritaires dans lespolitiques de sante publique, a en juger certaines limitations,interdictions de fabrication ou d’utilisations qui sont d’ores et dejamise en place et au nom du principe de precaution. Il n’y a pas eu delimite de qualite de l’etude, ni de limites de methodologie.

Nous avons ete confrontes a de nombreuses difficultes dansl’analyse des donnees de la litterature. Tout d’abord, les etudesselectionnees etaient de nature differente, elles se distinguaientpar leurs methodologies (etudes observationnelles de cohorteprospective, de cohorte retrospective, etude cas-temoins ou etudestransversales) ainsi l’expression des resultats qui s’en suivait, etaitelle aussi differente (odds-ratio, difference de variable. . .).

D’autre part, les populations de femmes enceintes (ethnie, age,gestite/parite, conditions socio-economiques, consommation detoxiques, pathologies maternelles, qualite de prise en charge dessoins prenataux, zone de residence) etaient heterogenes. Lesresultats devenaient ainsi difficilement comparables du fait de lacoexistence de facteurs de risques differents.

Par ailleurs, meme si la majorite des etudes a tente derestreindre les biais de confusion de la prematurite et du faiblepoids de naissance [77–79], les criteres pris en compte variaiententre chaque etude. Certaines etudes n’ont pas considere un biaismajeur qu’est le tabagisme maternel, cela a ete le cas des etudes dePadmanabhan [60], Huang [65], Wen [70], Nolan [73] et Monroy[75].

De plus, les milieux biologiques de mesures de ces polluants(sang ou urines maternels, lait maternel, sang du cordon oumeconium), et les periodes de mesure des polluants (au deuxiemeou troisieme trimestre, en post-partum immediat) ne coıncidaientpas.

Les concentrations retrouvees ont donc differe d’une etude al’autre et ont pu contribuer a des conclusions divergentes entre lesetudes. C’est le cas de l’etude de Wolff [59] pour le BPA ou l’etudede Washino [74] pour le PFOA ou les taux retrouves ont ete moinsimportants que ceux des autres etudes. De meme, les concentra-tions urinaires retrouvees dans l’etude d’Adibi [64] s’apparentaienta celles des « meres-temoins » de l’etude de Meeker [63]. Du fait deconcentrations plus basses des metabolites du DEHP, l’etuded’Adibi [64] n’a peut-etre pas pu mettre en evidence un lien avecun age gestationnel plus court.

Les mesures d’exposition aux polluants ont ete realisees demaniere individuelle sur des echantillons biologiques pour chaquefemme enceinte ou nourrisson. Cependant, une seule etude, cellede Nolan [73] prenait en compte une mesure ecologique, ce qui estun biais majeur pour les etudes epidemiologiques en toxiciteenvironnementale.

A noter egalement que les techniques de mesures de cespolluants ne sont pas toujours identiques [80–83], qu’ils sontparfois tres difficiles a analyser du fait des contaminants possiblespresents dans les materiaux des laboratoires et que leurs demi-viessont variables. Elle est de l’ordre par exemple de quelques mois aplusieurs annees pour les polybromodiphenyles ethers [84] a 8 anspour le PFOS (sulfonate de perfluoorooctane) [85], ce sont ainsi descomposes tres lipophiles assimiles a des polluants organiquespersistants. La demi-vie est beaucoup plus courte de l’ordre de89 minutes pour le BPA [86] et de 8 heures a 48 heures pour lesphtalates [87]. Plusieurs etudes se sont accordees a dire que lestaux de BPA et de phtalates sont relativement stables dans le tempsdu fait probablement d’une exposition quasi constante etquotidienne [88,89].

Par ailleurs, les definitions des marqueurs de la perinataliteretenues n’etaient parfois pas celles unanimement adoptees. Ainsipour le petit poids de naissance, l’etude de Chou [23] a pris2600 grammes comme norme basse. Le poids de naissance dunourrisson se basait soit sur l’observation medicale, soit sur lecertificat de naissance ou sur la memoire des meres. De meme l’agegestationnel etait base sur la date des dernieres regles pour lamajeure partie des etudes et moins sur les donnees echographi-ques, plus precises en cas de cycles irreguliers ou de biais dememorisation. Dans l’etude de Wu [68], les auteurs ont compareun groupe temoin dit « naissances normales » versus un groupe cas« naissances pathologiques » regroupant l’ensemble des nouveau-nes prematures et/ou de petit poids de naissance et/ou mort-nes.Les resultats donnes ne nous permettaient donc pas de distinguerle pourcentage attribue aux nouveau-nes prematures seuls et aceux de petit poids de naissance seuls.

L’etude de Philippat [56] a pu introduire un biais dans laselection de son echantillon : ses cas ont ete des nouveau-nes aveccryptorchidie ou hypospadias, sans que ces anomalies aient etemises en relation avec des taux anormaux de BPA ou de phtalatesdans son etude.

Et enfin, les perturbateurs endocriniens semblent deroger auxregles de la toxicologie classique. Un nouveau paradigme doitetre pris en compte [2,90] : leurs effets ne sont pas forcementlineaires et monotones, mais peuvent etre en « effet courbe doseu » ou « u inverse » [91–93]. Une dose infime peut ainsi avoir unimpact puissant et vice-versa, qui est loin d’etre intuitif [94,95].D’autre part, le phenomene d’effet cocktail resultant de notremulti-exposition aux multiples polluants doit etre pris encompte [96]. Dans un organisme, chaque polluant interagit avecles autres polluants, les effets peuvent donc s’additionner, semultiplier ou au contraire s’annuler. Par ailleurs, les effets n’ontpas forcement des consequences visibles immediatement maispeuvent se manifester bien plus tard dans la vie adulte [28–32]voire se transmettre aux generations futures [97,98]. Commenous avons pu le constater avec le Distilbene, ainsi les petits-filsdes grands-meres exposees a cette molecule presenteraient plusde cas d’hypospadias [99]. En effet, la fenetre de susceptibilitenotamment au stade du developpement et maturation desorganes in utero prend toute sa consideration. Les modificationsepigeniques de l’ADN en sont egalement une explication[31,100–103]. D’ou l’interet pour plusieurs auteurs d’analyseret de comprendre l’exposome humain qui est l’ensemble desexpositions exogenes et endogenes auquel un individu estsoumis tout au long de sa vie [104,105]. L’elucidation de sesinteractions avec le genome permettra de comprendre la genesedes pathologies chroniques.

A notre connaissance, aucune etude similaire n’a ete realisee surl’analyse simultanee de ces cinq perturbateurs endocriniens etleurs effets sur les marqueurs de la perinatalite. La plupart desrevues n’ont etudie les effets que d’un seul polluant ou les effets dedifferents polluants mais non cibles autour de la perinatalite.

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L’etude recente de Meeker de mars 2012 [106] a conclu que leBPA, les phatalates et les retardateurs de flammes bromespouvaient etre en lien avec un poids de naissance plus faible,mais les donnees ne sont pas suffisantes et pas suffisammentsolides pour conclure veritablement.

Golub [107] en 2010, dans sa revue sur la toxicite devel-oppementale du bisphenol A, a conclu a l’absence d’association dubisphenol A avec les marqueurs perinataux. Mais il a modere sespropos dans la mesure ou il n’avait pris en consideration que deuxetudes autour de cette thematique.

De meme, Hauser et Calafat [87] en 2005 dans une revue dedieeaux effets sanitaires des phtalates, n’a pas pu emettre deconclusion franche sur les deux etudes analysees.

Aucune revue n’a ete publiee a ce sujet sur les parabens.L’expertise de l’EFSA [108] en 2011 sur les effets globaux des

PBDE, a conclu qu’ils pouvaient etre en lien avec un poids denaissance plus faible. L’expertise collective de l’Inserm [34], dememe que l’etude de Whitworth [109] ont souleve une hypotheseplausible d’une augmentation de risque d’un petit poids denaissance avec les composes perfluores. Cependant White [110]en 2011, Steenland [111] en 2010 et Olsen [112] en 2009, ontconclu en faveur d’une absence de lien malgre des resultats plutotdiscordants.

Des etudes anterieures a 2007 ont ete publiees mais ellescomportaient plusieurs lacunes. Elles etaient de petites tailles etinsuffisamment representatives (inferieures a 19 femmes) commel’etude de Mazdai [113] en 2003 sur les retardateurs de flammesbromes, ou celles de So [114] en 2006 et d’Inoue [115] en 2004 surles composes perfluores. Latini [116] en 2003 a retrouve un lienentre un age gestationnel plus jeune et le taux de phtalates dans lecordon (p = 0,033) mais aucun facteur de confusion n’a ete pris encompte.

En ce qui concerne les etudes en milieu professionnel, pour leBPA, Miao [57] a retrouve une association dose-dependante entreune exposition croissante au BPA des parents (surtout lorsque lamere a ete exposee professionnellement) et un plus faible poids denaissance du nouveau-ne (p = 0,003).

Pour les phtalates, Burdorf [117] n’a pas mis en evidence de lienentre prematurite ou baisse du poids de naissance (definitionprise : inferieur a 3000 grammes) chez les nouveau-nes des8880 femmes exposees. Par contre, l’etude prospective de Snidjer[118] realisee sur un plus petit echantillon (4680 femmes) aretrouve un poids de naissance significativement plus bas chez lesnouveau-nes de ces femmes avec –0,01691 de deviation standard(p < 0,05).

Pour les expositions accidentelles, seul le PFOA a ete etudie. Eneffet, les etudes se sont basees sur une exposition qui a debute versles annees 1950 aux Etats-Unis ou l’eau des sous-sols de la Virginieavait ete contaminee par les usines chimiques, les habitantsavaient ainsi en moyenne une concentration plasmatique de PFOA80 fois superieure a celle de la population generale [73]. Ni l’etudede Stein [72], ni celle de Nolan [73] ou de Savitz [119] n’ont mis enevidence un lien entre exposition accidentelle au PFOA etprematurite ou petit poids de naissance. Seule l’etude de Wu[120] a montre un poids de naissance plus faible et un agegestationnel plus court chez les nouveau-nes dont les mereshabitaient une region de recyclage des dechets electroniquescompares a celles n’y residant pas.

5. Conclusion

Le bisphenol A, les retardateurs de flammes bromes et lescomposes perfluores, trois principaux perturbateurs endocriniensde notre environnement quotidien semblent avoir un effet sur lasurvenue d’un plus faible poids de naissance et peu sur l’agegestationnel. Cependant, les differences retrouvees semblent ni

importantes ni consequentes a l’echelle individuelle. D’autant queles donnees analysees ont ete ni suffisantes et ni suffisammentsolides pour conclure veritablement. Mais a l’echelle d’unepopulation et surtout au gre de l’evolution, ces quelques grammesou jours de difference pourraient malgre tout avoir un effet plusmesurable. Au nom du principe de precaution et celui de laprevention, il est ainsi necessaire de multiplier les etudesepidemiologiques sur de larges echantillons, de multiplier lesrecherches sur des modeles experimentales in vitro, in vivo ou insilico en integrant le nouveau paradigme de recherche propre auxperturbateurs endocriniens. Du fait de la complexite des etudesscientifiques dans ce domaine et de la lenteur des proceduresadministratives, il est primordial pour l’industrie chimique et lesentreprises privees de cooperer et de dialoguer avec la recherchepublique.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

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directive 2002/72/CE en ce qui concerne la restriction de l’utilisation dubisphenol A dans les biberons en plastique pour nourrissons.

[39] Directive 2004/93/ce de la Commission du 21 septembre 2004 portantmodification de la directive 76/768/CEE, relatives aux produits cosmetiques,du Conseil en vue de l’adaptation au progres technique de ses annexes II et III.

[40] Decret no 2006-1361 du 9 novembre 2006 relatif a la limitation de l’emploi decertains phtalates dans les jouets et les articles de puericulture. 2006-1361 nov 9, 2006.

[41] Directive 2007/47/ce du parlement Europeen et du conseil du 5 septembre2007 modifiant la directive 90/385/CEE du Conseil concernant le rapproche-ment des legislations des Etats membres relatives aux dispositifs medicauximplantables actifs, la directive 93/42/CEE du Conseil relative aux dispositifsmedicaux et la directive 98/8/CE concernant la mise sur le marche desproduits biocides.

[42] Directive 2007/19/ce de la Commission du 30 mars 2007 portant modifi-cation de la directive 2002/72/CE concernant les materiaux et objets enmatiere plastique destines a entrer en contact avec les denrees alimen-taires et de la directive 85/572/CEE du Conseil fixant la liste des simulantsa utiliser pour verifier la migration des constituants des materiaux etobjets en matiere plastique destines a entrer en contact avec les denreesalimentaires.

[43] Directive du conseil du 27 juillet 1976 concernant le rapprochement deslegislations des Etats membres relatives aux produits cosmetiques.

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[45] Directive 95/2/ce du Parlement Europeen et du conseil du 20 fevrier1995 concernant les additifs alimentaires autres que les colorants et lesedulcorants (JO n o L 61 du 18. 3. 1995, p. 1).

[46] Directive 2002/95/ce du Parlement Europeen et du conseil du 27 janvier2003 relative a la limitation de l’utilisation de certaines substances danger-euses dans les equipements electriques et electroniques.

[47] Directive 2003/11/ce du Parlement Europeen et du conseil du 6 fevrier2003 portant vingt-quatrieme modification de la directive 76/769/CEE duConseil relative a la limitation de la mise sur le marche et de l’emploi decertaines substances et preparations dangereuses (penta- bromodipheny-lether, octabromodiphenylether).

[48] Reglement (ce) no 552/2009 de la Commission du 22 juin 2009 modifiant lereglement (CE) n o 1907/2006 du Parlement europeen et du Conseil con-cernant l’enregistrement, l’evaluation et l’autorisation des substances chi-miques, ainsi que les restrictions applicables a ces substances (REACH), en cequi concerne l’annexe XVII.

[49] Rapport de la conference des parties a la convention de Stockholm sur lespolluants organiques persistants sur les travaux de sa quatrieme reunion. mai4, 2009.

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