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Épidémiologie, étiologie et génétique des cardiopathies congénitales Epidemiology, aetiology and genetics of congenital heart defects E. Robert-Gnansia a , C. Francannet b , A. Bozio c , P. Bouvagnet c,d,* a Institut européen des génomutations (IEG), 86, rue du Docteur-Edmond-Locard, 695005 Lyon, France b CEMC-Auvergne, BP 31, 63401 Chamalières cedex, France c Service de cardiologie pédiatrique, Hôpital Louis Pradel, 28, avenue Doyen-Lépine, 69500 Bron, France d UMR 5641 CNRS, Faculté de médecine-pharmacie, 8, avenue Rockefeller, 69373 Lyon cedex 08, France MOTS CLÉS Malformations cardiaques ; Génétique ; Chromosome ; Cardiopathies congénitales KEYWORDS Cardiac malformations; Genetic; Chromosome; Congenital heart defects Résumé Nous présentons dans cet article les données épidémiologiques récentes des malformations cardiaques congénitales ou cardiopathies congénitales : épidémiologie descriptive et analytique. Afin d’aider le praticien confronté à une cardiopathie congé- nitale, la génétique des cardiopathies congénitales est présentée par type de cardiopa- thies congénitales même si chaque facteur génétique de prédisposition est associé à toute une variété de types de cardiopathies congénitales. Les progrès récents permettent de mieux appréhender le déterminisme des cardiopathies congénitales et donc de mieux conseiller les parents d’enfants atteints et les cardiaques congénitaux adultes qui souhaitent procréer. Cependant, de gros progrès cognitifs sont encore à faire pour obtenir une meilleure compréhension des facteurs de prédisposition génétiques et environne- mentaux pour affiner le conseil génétique et prescrire efficacement une surveillance particulière lors de la grossesse des individus qui sont porteurs de facteurs de risque. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract We present in this article the recent epidemiological data on congenital heart defects (CHD) : descriptive and analytical epidemiology are successively addressed. In order to facilitate the task of practitioners who are confronted to a CHD case, the genetics of CHD are presented by types of CHD although each predisposing genetic factor is associated with a variety of CHD types. These recent progress allow a better under- standing of the determinism of CHD and thus improve counselling of parents of affected children and adults with CHD who would like to have children. Nevertheless, important progress in knowledge are needed to gain a better understanding of genetic and environ- mental predisposing factors in order to improve genetic counselling and prompt effi- ciently a particular monitoring of pregnancies for individuals who have risk factors. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Bouvagnet). EMC-Cardiologie Angéiologie 1 (2004) 140–160 www.elsevier.com/locate/emcaa © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/j.emcaa.2004.02.002

Épidémiologie, étiologie et génétique des cardiopathies congénitales

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Épidémiologie, étiologie et génétiquedes cardiopathies congénitales

Epidemiology, aetiology and geneticsof congenital heart defects

E. Robert-Gnansia a, C. Francannet b, A. Bozio c, P. Bouvagnet c,d,*

a Institut européen des génomutations (IEG), 86, rue du Docteur-Edmond-Locard, 695005 Lyon, Franceb CEMC-Auvergne, BP 31, 63401 Chamalières cedex, Francec Service de cardiologie pédiatrique, Hôpital Louis Pradel, 28, avenue Doyen-Lépine, 69500 Bron, Franced UMR 5641 CNRS, Faculté de médecine-pharmacie, 8, avenue Rockefeller, 69373 Lyon cedex 08, France

MOTS CLÉSMalformationscardiaques ;Génétique ;Chromosome ;Cardiopathiescongénitales

KEYWORDSCardiacmalformations;Genetic;Chromosome;Congenital heartdefects

Résumé Nous présentons dans cet article les données épidémiologiques récentes desmalformations cardiaques congénitales ou cardiopathies congénitales : épidémiologiedescriptive et analytique. Afin d’aider le praticien confronté à une cardiopathie congé-nitale, la génétique des cardiopathies congénitales est présentée par type de cardiopa-thies congénitales même si chaque facteur génétique de prédisposition est associé à touteune variété de types de cardiopathies congénitales. Les progrès récents permettent demieux appréhender le déterminisme des cardiopathies congénitales et donc de mieuxconseiller les parents d’enfants atteints et les cardiaques congénitaux adultes quisouhaitent procréer. Cependant, de gros progrès cognitifs sont encore à faire pour obtenirune meilleure compréhension des facteurs de prédisposition génétiques et environne-mentaux pour affiner le conseil génétique et prescrire efficacement une surveillanceparticulière lors de la grossesse des individus qui sont porteurs de facteurs de risque.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract We present in this article the recent epidemiological data on congenital heartdefects (CHD) : descriptive and analytical epidemiology are successively addressed. Inorder to facilitate the task of practitioners who are confronted to a CHD case, thegenetics of CHD are presented by types of CHD although each predisposing genetic factoris associated with a variety of CHD types. These recent progress allow a better under-standing of the determinism of CHD and thus improve counselling of parents of affectedchildren and adults with CHD who would like to have children. Nevertheless, importantprogress in knowledge are needed to gain a better understanding of genetic and environ-mental predisposing factors in order to improve genetic counselling and prompt effi-ciently a particular monitoring of pregnancies for individuals who have risk factors.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (P. Bouvagnet).

EMC-Cardiologie Angéiologie 1 (2004) 140–160

www.elsevier.com/locate/emcaa

© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/j.emcaa.2004.02.002

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Introduction

Depuis une dizaine d’années, l’épidémiologie et lagénétique ont entamé l’identification active defacteurs de prédisposition aux malformations car-diaques congénitales. La prévalence et la distribu-tion des types de malformations cardiaques sontstables dans le temps. L’avènement du diagnosticprénatal a réduit considérablement le nombre denaissances d’enfants porteurs de malformationscardiaques jugées graves dans l’état actuel desmoyens médicochirurgicaux. Est-ce un progrès ? Lediagnostic de malformation cardiaque est tardifpendant la grossesse et si une décision d’interrup-tion est prise, elle est douloureuse pour les parentsd’autant que dans l’état actuel des connaissances,il est impossible de conseiller précisément sur lerisque de récidive. Les enfants qui naissent avecune malformation grave auront une bonne qualitéde vie, mais des travaux récents montrent que leurrisque d’avoir un enfant atteint sera 10 fois plusélevé que dans la population générale. De plus, lavariabilité de l’expressivité des malformations car-diaques signifie qu’ils pourront avoir des enfantsatteints de malformation cardiaque grave bienqu’eux-mêmes ne soient porteurs que d’une mal-formation modérée. Il est donc nécessaire d’iden-tifier les facteurs génétiques de prédisposition auxmalformations cardiaques pour organiser un dépis-tage plus efficace (les malformations cardiaquessont les moins bien dépistées lors de l’examenprénatal de mi-grossesse), éviter les facteurs envi-ronnementaux délétères et peut-être organiser unenvironnement protecteur pendant le premier tri-mestre. L’environnement peut en effet avoir uneffet positif. C’est à ce prix que nous pourronssoulager et aider les parents concernés et leursenfants.Ce texte a pour but de faire le point sur l’état des

connaissances concernant l’épidémiologie, et lescauses génétiques des malformations cardiaquescongénitales. Les cardiomyopathies sont exclues dece document.

Épidémiologie

Les cardiopathies sont, avec les anomalies squelet-tiques, parmi les malformations les plus fréquen-tes. Plusieurs grandes études épidémiologiques aucours des années 1990 ont tenté de décrire leurscaractéristiques, afin d’en dégager des facteurs derisque et à terme de les prévenir. Les principalesdifficultés lorsqu’on travaille sur les cardiopathiessont de deux ordres.

• Les définir tout d’abord : l’organogenèse car-diaque est un processus complexe, et ses per-turbations peuvent se manifester par une mul-titude d’anomalies différentes. Si les formesgraves ou létales sont toujours à prendre encompte, il faut fixer des critères d’inclusionpour les formes peu sévères : persistance ducanal artériel (PCA) liée à la prématurité, ano-malies transitoires telles que les communica-tions interventriculaires (CIV) qui se fermentspontanément quelques jours ou quelques se-maines après la naissance, ou encore anoma-lies diagnostiquées plusieurs mois ou mêmeplusieurs années après la naissance, telles quecertaines communications interauriculaires(CIA), coarctations de l’aorte (CoA) ou doublesdiscordances, encore appelées transpositionscorrigées des gros vaisseaux (c-TGV).

• Les classer ensuite : aucune classification n’estidéale, qu’elle soit anatomique, embryologi-que, ou fonctionnelle, et l’inclusion des mal-formations complexes touchant plusieurs cavi-tés ou parois du cœur est toujours difficile.Nous avons choisi de présenter deux grandsgroupes de cardiopathies, en excluant les ecto-pies cardiaques, les fibroélastoses, les troublesdu rythme, les insuffisances valvulaires, lesmyocardiopathies et les PCA. Le premiergroupe comprend 12 malformations majeures :hypoplasie du cœur gauche (hypoVG), ventri-cule unique (VU), atrésie tricuspidienne (AtTr), tronc artériel commun (TAC), interruptionde l’arche aortique (IntAO), atrésie pulmonaireà septum intact (APSI), d-transposition des grosvaisseaux (d-TGV), ventricule droit à doubleissue (VDDI), persistance du canal atrioventri-culaire (CAV), retour veineux pulmonaire anor-mal (RVPA), tétralogie de Fallot (Fallot) etmaladie d’Ebstein (Ebstein) ; le second groupeest composé de huit malformations de moindregravité : CIV, CIA, c-TGV, CoA, rétrécissementaortique valvulaire (Rav), rétrécissement pul-monaire valvulaire (RPv), et les deux associa-tions les plus fréquentes (CIA/CIV et CIV/CoA).Pour chacun de ces diagnostics on a tenu compte

du caractère complexe ou non de la malformationcardiaque (association ou non avec une autre car-diopathie), du caractère associé ou isolé de lamalformation cardiaque (association ou non avecune malformation d’un autre organe) et d’uneéventuelle anomalie chromosomique associée.

Épidémiologie descriptive

Nous avons, pour l’épidémiologie descriptive, uti-lisé les données du registre France/Centre-Est de

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malformations congénitales,102 qui existe à Lyondepuis 1976 et surveille environ 100 000 naissancesannuelles. Les données analysées concernent desenfants malformés nés entre 1983 et 1992, périodede stabilité des méthodes d’enregistrement et pen-dant laquelle le diagnostic prénatal des cardiopa-thies était peu pratiqué et ne débouchait que rare-ment sur une interruption de grossesse. Les chiffressont donc ceux de la prévalence spontanée à lanaissance et dans la première année de vie.61,101

Les données du registre sus-cité montrent qu’en2001, un peu plus des 22 % de l’ensemble descardiopathies congénitales ont été diagnostiquéesin utero et ont fait l’objet d’une interruption de lagrossesse.5

Prévalence à la naissanceAu cours des 10 années 1983-1992, le registre asurveillé un total de 950 000 naissances et enregis-tré 3 150 cas de cardiopathies (dont 2 749 selon lescritères définis ci-dessus), soit une prévalence de3,3 pour 1 000 naissances. Ce chiffre est inférieuraux valeurs de 7 à 9 pour 1 000 publiées par certai-nes équipes24,59 mais proches de celles d’autreséquipes qui ont des critères d’inclusion semblablesaux nôtres : 3,3 en Nouvelle-Angleterre,76 4,8 àBaltimore45 ou 2,8 en Suède.100

La Figure 1A, B indique les prévalences à lanaissance des différentes malformations, les ma-jeures et les moins sévères. Les CIV sont les plusfréquentes, autour de 8 pour 10 000, les plus raresétant la maladie d’Ebstein pour les majeures (1 à2 pour 100 000).

L’analyse des prévalences par année des cardio-pathies majeures montre une augmentation desCAV, mais cette tendance n’est pas significative.Parmi les malformations de moindre gravité, onconstate une augmentation des CIV et des CIA,vraisemblablement imputable à des diagnostics deplus en plus précoces.

Sex-ratio (rapport nombre de garçons/nombrede filles)Remarquablement constant dans la population gé-nérale (1,06), il est plus élevé pour les cardiopa-thies dans leur ensemble (1,25 [intervalle deconfiance, IC à 95 % : 1,20-1,30]) et atteint 1,45 [ICà 95 % :1,37-1,54] si l’on considère le groupe desmalformations cardiaques majeures. L’excès degarçons est très significatif pour les d-TGV et lesRAv (de l’ordre de 2,25), et moindre pour d’autresmalformations telles que hypo-VG, APSI, VDDI,RVPA et Fallot. Un excès de filles est seulementobservé dans les CAV et les CIA.

GémellitéLe taux de gémellité dans la population généraleest compris entre 2 et 3 %, il est légèrement aug-menté parmi les enfants porteurs de cardiopathiesmajeures (3,3 %), plus nettement augmenté parmiceux qui ont une forme moins sévère (4,6 %). Cettedifférence peut être interprétée comme le résultat

Figure 1 Présentation des prévalences des malformations car-diaques classées selon l’importance de la prévalence en deuxgroupes : prévalence à la naissance inférieure à 1/10 000 (A) etsupérieure à 1/10 000 (B).A. Cardiopathies majeures. VU : ventricule unique ; At Tr :atrésie tricuspidienne ; Truncus : truncus arteriosus ; Int.Ao :interruption de l’arche aortique ; APSI : atrésie pulmonaire àseptum intact ; VDDI : ventricule droit à double issue ; RVPA :retour veineux pulmonaire anormal ; Ebstein : maladie d’Ebs-tein.B. Cardiopathies majeures. HypoVG : hypoplasie du ventriculegauche ; 1/d-TGV : 1 ou d-transposition des gros vaisseaux ;CAV : canal atrioventriculaire persistant ; Fallot : tétralogie deFallot.Cardiopathies moins sévères, Figure 1A. c-TGV : transpositioncorrigée des gros vaisseaux ; RAv : rétrécissement aortiquevalvulaire ; CIA + CIV : communication interauriculaire + com-munication interventriculaire ; CIV + CoA : communication inter-ventriculaire + coarctation de l’aorte ; CIA + RP : communicationinterauriculaire + rétrécissement pulmonaire.Cardiopathies moins sévères, Figure 1B. CIV : communicationinterventriculaire ; CIA : communication interauriculaire ; CoA :coarctation de l’aorte ; RPv : rétrécissement pulmonaire valvu-laire.

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d’explorations toujours plus complètes chez lesjumeaux, ce qui révèle des formes mineures parfoisnon diagnostiquées chez les enfants uniques. Lors-que les jumeaux ont tous les deux une cardiopa-thie, dans la moitié des cas seulement il s’agit de lamême malformation.

Age maternel et paritéIl semble exister une augmentation modérée durisque pour l’ensemble des cardiopathies peu sévè-res chez les mères de plus de 35 ans. Dans le groupedes malformations majeures, une augmentationmodérée du risque n’est observée que pour les CAVet les Fallot.

Trois malformations montrent un risque aug-menté chez les primipares par rapport aux multipa-res, les calculs étant ajustés sur l’âge maternel :CAV, Fallot et CIV. Cet effet pourrait signifier quel’hypofertilité (plus fréquente par définition chezles primipares) pourrait constituer un facteur derisque pour ces malformations.

Malformations associéesLe taux de malformations associées parmi les mal-formations sévères est de l’ordre de 17 % et parmiles moins sévères, il est de l’ordre de 20 %.Lorsqu’on considère chaque type de cardiopathie,certaines ont une probabilité significativement dif-férente des autres d’être associées à des malforma-tions extracardiaques. Ce sont, par ordre croissantet pour les associations positives : les Fallot, CAV,VDDI, VU, IntAO et TAC (32 à 46 % des cas). Parmiles malformations les moins sévères, ce sont lesCIA/CIV, CIV et CIA (40 à 50 % des cas). À l’inverse,d’autres cardiopathies sont plus rarement asso-ciées que les autres : d-TGV (13 %), RAv (17 %),CIV/CoA (19 %), CoA (23 %).

Lorsqu’on analyse la nature des malformationsextracardiaques associées, on note une significati-vité statistique pour les associations suivantes :malformations de l’oreille et VDDI (évoquant undéfaut de migration des cellules de la crête neu-rale), situs inversus et malformations de la rateavec VU, VDDI et CIA/CIV (évoquant des cas desyndrome d’Ivemark). La paucité de ces associa-tions fait penser que, hormis les exemples cités, lespolymalformations avec cardiopathie sont peu spé-cifiques. Les cardiopathies ont souvent été asso-ciées aux atrésies de l’œsophage, et des auteursont employé le terme de syndrome cardioœsopha-gien.133 Cette association est vérifiée avec toutesles formes de cardiopathies, à l’exception desd-TGV, qui sont, comme indiqué plus haut, le plussouvent isolées.

Anomalies chromosomiquesEntre 12 et 13 % des cardiopathies entrent dans lecadre d’une aberration chromosomique, et cetteproportion varie en fonction de la malformation :moins de 10 % pour la plupart d’entre elles, et 60 %pour les CAV. Lorsqu’on teste statistiquement lesassociations entre anomalies chromosomiques etcardiopathies, l’association très forte entre CAV ettrisomie 21 masque les autres. Si on exclut cettedernière, on observe qu’environ 2 % des hypoVG et5 % des VDDI entrent dans le cadre d’une trisomie18, tandis que moins de 1 % des d-TGV, et environ3 % des TAC et des Fallot entrent dans le cadred’une trisomie 13. Comme il est classiquementdécrit, 2 % des CoA et 1 % des RAv sont associés àune monosomie X (syndrome de Turner) (cf. Ta-bleau 1).

Épidémiologie analytique

Il s’agit essentiellement des facteurs de risque ma-ternels.

Maladies maternelles et médicamentsAinsi, le diabète maternel augmente le risque detous les types de malformations, et de cardiopathieen particulier. De même, tous les types de malfor-mations cardiaques sont observés, mais sont sur-représentées les conséquences d’une perturbationprécoce du développement du cœur : défauts delatéralité (situs inversus, dextrocardie), anomaliesde la boucle cardiaque (TGV) et du tractus éjec-tionnel (VDDI), CAV complet.44

L’épilepsie maternelle multiplie par trois le ris-que de malformation cardiaque.19 Les études neparviennent pas à faire la part de la maladie et dutraitement dans cet accroissement du risque, maisle risque est plus grand chez les femmes traitées.Les hydantoïnes et la carbamazépine sont les médi-caments les plus associés aux cardiopathies dont larépartition est conforme à celle de la populationgénérale.32

Parmi les médicaments tératogènes, le thalido-mide augmente surtout le risque de Fallot, et l’iso-trétinoïne celui des cardiopathies conotroncales.Deux études récentes, l’une danoise,93 l’autre sué-doise,43 sont concordantes vis-à-vis d’un double-ment du risque lié à la consommation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, sans spécificité surla nature des malformations cardiaques.En ce qui concerne les pathologies aiguës, Tikka-

nen et al.124 retrouvent une augmentation du ris-que de cardiopathie conotroncale chez les enfantsde mère ayant eu une infection des voies aériennes

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supérieures au premier trimestre de la grossesse.L’hyperthermie de début de grossesse, qu’elle soitdue à une fièvre ou à une station prolongée dansl’eau chaude, pourrait aussi augmenter le risque demalformations cardiaques.45,123

L’effet tératogène de l’infection rubéolique ma-ternelle pendant la grossesse a été décrit en 1941par l’ophtalmologiste Norman Gregg56 qui a fait larelation entre un grand nombre de cas de catarac-tes congénitales et une épidémie de rubéole surve-nue en Australie quelques mois plus tôt. Le risquede malformation est de l’ordre de 50 % en casd’infection au cours du premier mois de grossesse,et de 22 % au cours du deuxième mois.89 Les cardio-pathies qui peuvent entrer dans le cadre de l’em-bryopathie rubéolique sont principalement la PCA,le RPv, la CoA et la CIV. On a également décrit descas de nécrose myocardique fœtale. Les campa-gnes de vaccination ont fait notablement diminuerl’incidence des rubéoles congénitales dans les paysdéveloppés au cours des dernières décennies. L’in-cidence annuelle des infections rubéoleuses encours de grossesses recensées en France par leréseau sentinelle Renarub était de5,4/100 000 naissances vivantes en 1999 et celledes rubéoles congénitales de 0,14/100 000 naissan-ces.116

L’infection maternelle par le virus de l’immuno-déficience humaine ne semble pas être un facteurde risque vis-à-vis des malformations cardiaquesfœtales que l’infection soit transmise ou pas àtravers le placenta.63

Habitudes toxiquesKällén68 dans une étude faite à partir des registressuédois, où la consommation de tabac par la mèreest enregistrée lors de la déclaration de grossesse,trouve un risque augmenté chez les femmes quifument plus de 10 cigarettes par jour. Des associa-tions plus spécifiques sont trouvées avec le TAC(estimation du risque relatif, RR : 1,23 ; IC à 95 % :1,02-1,49), la CIA (RR : 1,63 ; IC à 95 % : 1,04-2,57),et la PCA (RR : 1,30 ; IC à 95 % : 1,05-1,62). Cedernier résultat est inchangé même si l’on contrôlele facteur prématurité et le poids de naissance. Cesrésultats confirment ceux de Wasserman et al.130

Par ailleurs Ferencz et al.45 trouvent une relationdose-dépendante entre tabagisme maternel etdeux formes de cardiopathies : d-TGV et RPv, maisseulement dans certains sous-groupes (les mèresâgées avec antécédents de fausses couches).Les cardiopathies ne sont pas au premier plan

dans les conséquences de la consommation d’alcoolpar les femmes pendant la grossesse, mais Tikkanenet al.124 retrouvent un doublement du risque de CIAet d’anomalies conotroncales.

Expositions environnementalesLoffredo et al.79 observent, parmi les enfants at-teints de d-TGV, un excès de mères exposées à despesticides ou raticides. Une étude de la mêmeéquipe30 avait trouvé une liaison entre expositionaux pesticides et antécédents familiaux de cardio-pathies, ce qui évoque une susceptibilité génétiqueaux facteurs environnementaux, mais n’a pas reçude confirmation par d’autres travaux.112

Tableau 1 Anomalies chromosomiques et anomalies cardiovasculaires les plus fréquentes.

Incidence des cardiopathiescongénitales

Anomalies cardiovasculaires les plusfréquentes

Population générale 0,8 % CIV, PCA, CIATrisomie 21 40 % CAV, CIV, PCATrisomie 18 (Edwards) 90 % CIV, PCA, CIA, RPTrisomie 13 (Patau) 80 % CIV, PCA, dextrocardie, CIA4p- 60 % CIV, PCA, CIA, RP, RA5p- (cri du chat) 30 % CIV, PCA, CIA9p- 40 % CIV, PCA, RP11q- 60 % CIV, CoA, hypo-VG13q- 50 % CIV18q- 50 % CIV, absence valve pulmonaire22q11.2 75 % Fallot, CIV, IntAO22q11.2 (yeux de chat) 40 % RVPA, persistance VCS gaucheTriploïdie 50 % CIA, CIVXXXY et XXXXY 10 % PCA, CIAXXXXX PCA, CIVXO (Turner) 35 % RA (bicuspidie Ao), CoA, CIA, HTA, dissection aortique

CIV : communication interventriculaire ; PCA : persistance du canal artériel ; CIA : communication interauriculaire ; RP :rétrécissement pulmonaire ; RA : rétrécissement aortique ; CoA : coarctation de l’aorte ; hypoVG : hypoplasie du cœur gauche ;RVPA : retour veineux pulmonaire anormal ; VCS : veine cave supérieure ; HTA : hypertension artérielle.

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Tikkanen et Heinonen124 trouvent une associa-tion significative entre exposition professionnelleaux solvants organiques et cardiopathies. D’autresétudes menées en milieu professionnel donnent desrésultats similaires29 et semblent montrer en parti-culier un risque de cardiopathies gauches obstruc-tives.45 Si la liaison est causale, la fraction decardiopathies attribuable à ces expositions toxi-ques professionnelles pourrait être de l’ordre de5 %.132 Là encore, l’hypothèse d’une interactiongène-environnement a été formulée, et des poly-morphismes génétiques d’enzymes-clés du métabo-lisme des solvants (glutathion-S-transférases) sem-blent modifier le risque de survenue de RPv et deCIA chez les femmes exposées aux solvants et pein-tures.78

Dès 1989117 la survenue de certaines cardiopa-thies a été reliée à la chloration de l’eau de bois-son, et d’autres études sont venues appuyer cettehypothèse.34,51 La plus récente26 attribue aubioxyde de chlore et aux trihalométhanes un excèsde cardiopathies constaté dans un comté suédoisdepuis plusieurs années dans le cadre de la sur-veillance de routine des malformations congénita-les.

StressHansen et al.60 ont défini un échantillon de3 560 femmes ayant accouché entre 1980 et 1992 etqui ont subi un stress majeur en début de grossesse(décès ou hospitalisation pour cancer ou infarctusdu myocarde du conjoint ou d’un enfant). Ils l’ontcomparé à une population de 20 299 grossessesdites « non exposées » et ont observé que le risqued’anomalies de la migration des crêtes neuralesétait augmenté pour les femmes ayant subi unstress majeur (42 soit 1,18 % contre 131 soit 0,65 %pour un RR ajusté de 1,54 [IC à 95 % : 1,05-2,27]).En restreignant l’analyse aux femmes qui avaientperdu un enfant au premier trimestre de leur gros-sesse, la valeur calculée du RR était encore accrueà 4,75 (IC à 95 % : 1,63-13,8), mais l’effectif étaitalors faible. Étaient incluses dans ces anomalies lesCIV et les cardiopathies troncales.

Génétique des cardiopathiescongénitales

Il est difficile de présenter la génétique de cardio-pathies congénitales car soit on choisit de faire lagénétique de chacun des types de cardiopathiescongénitales, soit on choisit de présenter successi-vement chacun des facteurs génétiques responsa-

bles de cardiopathies congénitales. Aucune desdeux présentations n’est parfaite parce qu’onconnaît déjà pour chaque type de cardiopathiescongénitales plusieurs facteurs génétiques et inver-sement les facteurs génétiques connus sont tousresponsables de plusieurs types de cardiopathiescongénitales. Connaissant ces limites, nous avonschoisi la présentation par type de cardiopathiescongénitales à l’exception des malformations car-diovasculaires qui sont associées à des anomalieschromosomiques et qui sont présentées dans leTableau 1. Il faut cependant noter que les facteursgénétiques connus entraînent un spectre de cardio-pathies congénitales qui ne se superpose pas auspectre général des cardiopathies congénitales dé-montrant qu’un facteur génétique particulier pré-dispose plus spécifiquement à certaines cardiopa-thies congénitales. Par exemple, la microdélétion22q11 prédispose surtout aux malformations cono-troncales, même si toute une diversité de cardiopa-thies congénitales est possible dans le cadre decette microdélétion. D’autre part, nous n’avons passéparé les causes géniques (si un seul gène estresponsable) des causes chromosomiques, car lesanomalies chromosomiques sont le plus souvent unchemin pour identifier le (s) gène (s) responsable(s).Une des difficultés de l’identification de facteurs

génétiques dans les cardiopathies congénitales estla difficulté à les classer. Non seulement il existedes cardiopathies congénitales simples et des com-plexes mais, en outre, les récurrences familialesont montré que des membres d’une même famillen’avaient pas souvent la même cardiopathie congé-nitale, les cardiopathies congénitales étant soit« concordantes » soit « discordantes ». Ces deuxderniers termes se réfèrent à des groupes corres-pondant à des classifications comme celle proposéepar Clark28 (anomalie de migration du tissu mésen-chymateux, anomalie de l’hémodynamique cardia-que, mort cellulaire inappropriée, anomalie extra-cellulaire). Lorsqu’une classification admet denombreuses exceptions, elle n’est pas très convain-cante. C’est pourquoi, au lieu de classer les cardio-pathies congénitales selon un critère uniquementmorphologique, nous avons proposé de considérerles formes familiales en fonction du stade de déve-loppement embryonnaire le plus précoce de consti-tution de la malformation.2 Si, dans une famille,une personne présente une CIV, une autre une TGVet un fœtus avait une hétérotaxie avec cardiopa-thie congénitale complexe, l’anomalie la plus pré-coce est le défaut de latéralisation car la formationde la boucle cardiaque est la première étape de lamorphogenèse cardiaque. Les personnes présen-tant la CIV et la TGV sont considérées comme ayant

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une expression atténuée (retardée) du même dé-faut génétique que le fœtus. Au contraire, unefratrie avec plusieurs cas de CIV isolées correspon-dra à une anomalie tardive du développement.En dehors des différents facteurs génétiques qui

sont détaillés ci-dessous, deux études récentes mo-difient et précisent le modèle classiquement admisd’hérédité polygénique avec influence de l’envi-ronnement. Burn et al.23 proposent des modesd’hérédité différents selon la cardiopathie congé-nitale : monogénique pour le CAV, trigénique pourle Fallot, sporadique pour la TGV. Plus récemment,Becker et al.12 montrent que dans une population àtaux élevé de mariages consanguins, certaines car-diopathies congénitales sont plus prévalentes (CIV,CIA, CAV, RPv, atrésie pulmonaire [AP]) mais aucontraire d’autres ne sont pas plus prévalentes(Fallot, At Tr, RAv, CoA, PCA) suggérant que lemode de transmission des cardiopathies congénita-les est différent selon le type de cardiopathiecongénitale. Enfin, il faut signaler que l’allèle T (aulieu de C) en position 677 du gène de la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR), qui induit uneréduction enzymatique d’environ 50 % avec aug-mentation de l’homocystéine plamatique, est asso-cié au risque de cardiopathies congénitales.67 Ilpourrait agir comme le diabète maternel.

Communication interauriculaire

Syndromes main-cœurLe syndrome de Holt-Oram62 est rare(~1/100 000 naissances) à transmission autosomi-que dominante avec une expression cardiaque asso-ciant une malformation (CIA de type ostium secun-dum [CIA-OS], CIV, Fallot ou autres) et/ou anomaliede tissu de conduction (bloc auriculoventriculaire[BAV], bradycardie sinusale), des anomalies sque-lettiques des membres supérieurs habituellementbilatérales et asymétriques (anomalie de la colonneradiale : pouce non opposable, triphalangé, hypo-plasie de l’éminence thénar, hypoplasie ou absencedu pouce, de l’os scaphoïde, du radius, épaulestombantes, limitation de la supination, exception-nellement ectromélie ou phocomélie) (Fig. 2). Lapénétrance est quasiment de 100 % mais les anoma-lies sont parfois discrètes et seulement visibles surune radiographie. Le gène responsable est TBX5, unfacteur de transcription qui contient un domaine Tcomposé d’environ 180 acides aminés de liaisonavec l’acide désoxyribonucléique (ADN).8,134 Cetteliaison se fait à l’état d’homodimère. TBX5 faitpartie d’une famille d’au moins sept gènes à do-maine T. De manière intéressante, TBX5 interagitavec NKX2.5 pour réguler un grand nombre de gè-

nes à expression cardiaque (ANF, connexine 40,GATA4).22 Les mutations dans NKX2.5 entraînentdes anomalies cardiaques similaires (mais pasd’anomalie osseuse). Les mutations non-sens deTBX5 entraînent des malformations cardiaques etsquelettiques alors que les mutations faux-senspeuvent avoir une expression plus ciblée sur l’un oul’autre tissu.9

À noter que tous les syndromes de Holt-Oram nesont pas secondaires à des mutations dans TBX5121

et que d’autres syndromes « main-cœur » ne cor-respondent pas à des mutations dans TBX5.7 Enparticulier, le syndrome « main-cœur » de type IIdécrit par Tabatznick115 avec les mêmes anomaliesdu membre supérieur mais une atteinte cardiaque àtype d’arythmie (fibrillation auriculaire, rythmejonctionnel) et le syndrome « main-cœur » de typeIII avec des anomalies squelettiques identiques etdes blocs de conduction intraventriculaires et unemaladie sinusale.103 Ces syndromes doivent êtredistingués du syndrome thrombocytemia and ab-sent radius (TAR)58 qui associe une thrombopénieintermittente, une absence ou hypoplasie du radius(sans atteinte du pouce) et parfois une malforma-tion cardiaque (Fallot ou CIA).

Communication interauriculaire et blocde conductionLes CIA avec ou sans bloc de conduction cardiaquepeuvent être familiales. Parmi ces formes familia-les, un gène a été identifié qui cependant n’expli-que pas tous les cas familiaux.13

NKX2.5 est un facteur de transcription à domainehoméotique composé de trois hélices alpha. Il faitpartie d’une famille très conservée depuis la droso-phile jusqu’à l’homme. Il existe vraisemblablementcinq gènes NKX dans notre génome. Le gène de

Figure 2 Syndrome de Holt-Oram : la mère présente une anoma-lie du pouce gauche qui est mal implanté, de plus l’éminencethénar est hypoplasique. Sa fille présente une absence de radius(iconographie du professeur H. Plauchu, Hôpital de L’Hôtel Dieu,Lyon).

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drosophile homologue au gène NKX2.5 humain s’ap-pelle tinman. Son invalidation entraîne un arrêt dedéveloppement avec absence d’apparition du mé-soderme viscéral et du cœur primitif.18 L’invalida-tion du gène Nkx2.5 de la souris bloque le dévelop-pement cardiaque au moment de la formation de laboucle cardiaque à droite. De plus, la différencia-tion des cardiomyocytes des ventricules est alté-rée.81 Une étude sur quatre familles présentant descardiopathies congénitales à type de CIA-OS et blocde conduction cardiaque à transmission autosomi-que dominante aboutit par clonage positionnel àlocaliser la mutation sur le bras long du chromo-some 5 dans un intervalle contenant le gèneNKX2.5.110 Les auteurs décidèrent de tester cegène et trouvèrent des mutations faux-sens dans ledomaine homéotique. Les cardiopathies congénita-les observées dans ces familles et dans d’autresétudiées ultérieurement14 étaient des CIA-OS maisaussi des CIV musculaires ou périmembraneuses,des Fallot, des VDDI, des AP, des RA sous-valvulaires, des anomalies mitrales, des Ebstein.Les blocs de conduction cardiaque étaient des BAVde divers degrés ayant parfois conduit à l’implanta-tion de pacemaker. Un nombre anormalementélevé de patients traités chirurgicalement de leurCIA-OS ont fait une mort subite à distance de lachirurgie.110 Un certain nombre de porteurs demutations présentent une cardiomyopathie avectrouble du rythme ventriculaire et supraventricu-laire.14 Le pourcentage des malades avec un Fallotnon syndromique porteurs d’une mutation dans legène NKX2.5 est de 4 %.52 Les mutations faux-sensou non-sens sont retrouvées dans tout le gène quiest composé de deux exons. Ces mutations altèrentune fonction de NKX2.5 : homodimérisation, liaisonà l’ADN ou activation de la transcription. En parti-culier, les mutations dans le domaine homéotiqueempêchent la fixation sur l’ADN.69 Il est intéressantde noter qu’une souris porteuse hétérozygoted’une mutation dans le domaine homéotique déve-loppe un bloc de conduction et une défaillancemyocardique.70

D’autres syndromes plus rares ont été décrits, enparticulier une forme familiale à transmission auto-somique dominante associant à la CIA d’autres ano-malies cardiaques (bloc de conduction et anomaliesvalvulaires) et des anomalies extracardiaques(fente palatine, hypertélorisme et pectus excava-tum).85 Aucune localisation chromosomique n’estactuellement disponible.

Syndrome d’Ellis-van CreveldIl s’agit d’un syndrome autosomique récessif avecdes membres courts, des côtes courtes, une dyspla-

sie des dents et des ongles et dans 60 % des cas unemalformation cardiaque (oreillette unique ou CIAostium primum -CIA-OP). Deux gènes qui sont adja-cents sur le bras court du chromosome 4 peuventêtre impliqués : EVC et EVC2.104 Les mutations dansl’un ou l’autre des deux gènes entraînent des phé-notypes indiscernables.105

Retours veineux pulmonaires anormaux

Une forme familiale exceptionnelle a permis delocaliser la mutation responsable en 4q13-p12,c’est-à-dire dans la région péricentromérique duchromosome 4.16 Le gène n’est pas connu. En re-vanche, des mutations dans le gène NKX2.5 peuvententraîner un RVPA.57 Le RVPA est aussi observé(3 %) dans le syndrome de Turner (45, X) de mêmeque la bicuspidie aortique (15 %) avec ou sansmaladie aortique (5 %) et la CoA (4 %). Seulement20 % des syndromes de Turner ont une cardiopathiecongénitale.

Canal atrioventriculaire

La génétique du CAV est dominée par la trisomie21. En effet, 40 % des fœtus avec un CAV complet,64

60 à 66 % des nouveau-nés vivants avec un CAV45 ontune trisomie 21. Le CAV de la trisomie 21 se distin-gue des autres cas de CAV par le fait que la formecomplète est plus fréquente et par la rareté deslésions obstructives gauches.25,45,83 Comme la tri-somie 21 est parfois partielle, c’est-à-dire que latrisomie ne porte que sur un segment du chromo-some 21, il a été tenté de limiter la région duchromosome 21 qui serait plus particulièrementresponsable de l’anomalie cardiaque. C’est la ré-gion q22.1-qter du chromosome 21 qui contiendraitle ou les gènes responsables du CAV observé dans latrisomie 216 et un gène de cette région a étéproposé (DS-CAM pour down syndrome - cell adhe-sion molecule) mais sans confirmation pour l’ins-tant. En dehors de la trisomie 21, il existe desformes familiales rares à transmission autosomiquedominante à pénétrance incomplète et expressivitévariable avec CAV, CIA-OP ou autres malformationset en particulier la fente de la grande valve mitrale.Des études de liaison ont exclu les gènes du chro-mosome 21 dans ces familles.31,49,131 Le mécanismeimpliqué dans la trisomie 21 est probablement unesurproduction de protéine du fait de la présence detrois copies du gène au lieu de deux. Il est probableque dans les formes de CAV à transmission mendé-lienne, le mécanisme est différent et donc proba-blement les gènes atteints sont différents et pasforcément sur le chromosome 21.

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D’autres régions chromosomiques ont des ano-malies souvent associées à un CAV. La délétion del’extrémité du bras court du chromosome 3 (3p25)est responsable d’un retard mental et d’un retardde croissance avec, dans environ un tiers des cas,un CAV. La région critique a été plus précisémentdéterminée entre les marqueurs D3S1263 etD3S3495.55 La délétion du bras court du chromo-some 8 est responsable d’un retard mental, d’unretard de croissance, d’une microcéphalie, de si-gnes dysmorphiques et de cardiopathies congénita-les variées (le plus souvent un CAV). La régioncritique a été limitée par les marqueurs D8S1706 etWI-8327 côté télomérique et D8S1825 côté centro-mérique en 8q2350 mais à ce jour, aucun gèneparticulier n’a été identifié. De plus, d’Amati etal.3 ont exclu cette région dans deux grandes fa-milles avec CAV à transmission autosomique domi-nante.

Un seul locus a été identifié dans ce type de CAVfamilial isolé, il s’agit du bras court du chromosome1 (1p21-p31)113 dans une région d’environ 12 cM.

En conclusion, aucun gène n’a été à ce jourassocié au CAV. Très vraisemblablement, il s’agitd’une hétérogénéité génétique et jusqu’à ce jour,il n’y a pas de facteur génétique commun entre lesanomalies de dosage de gène (trisomie 21q22.1-qter, monosomies 3p25, 8q23) et les formes géni-ques (autosomiques dominantes).

Hypoplasie du cœur gauche

Les délétions terminales du bras long du chromo-some 11 s’accompagnent d’un ensemble d’anoma-lies regroupées sous le nom de syndrome de Jacob-sen65 qui inclut notamment une trigonocéphalie,une thrombopénie et des malformations cardiaques(CIV, CoA et hypo-VG). À partir de quatre patientsprésentant une hypoVG et une anomalie chromoso-mique du bras long du chromosome 11, Phillips etal.99 bornent l’intervalle de la délétion associée àla malformation cardiaque à D11S4151 (et le télo-mère) et testent un gène (JAM3) dans une série deporteurs d’hypo-VG sans trouver de mutation. En-fin, W. Fletcher, qui avait rapporté des mutationsdans le gène de la connexine 43 sur une série depatients greffés cardiaques pour des malformationssévères et hétérotaxies21 - résultat qui avait étéinfirmé par d’autres groupes36 - retrouve des muta-tions dans ce gène chez des patients ayant unehypo-VG.33 Ces résultats restent à confirmer.

Malformations conotroncales

Microdélétion 22q11Le syndrome de Di George, le syndrome vélo-cardio-facial de Shprintzen et l’équivalent japonais(conotruncal anomaly face syndrome) sont des va-riantes d’un même syndrome maintenant appelé lesyndrome de microdélétion 22q11. Di George39 a

Figure 3 Microdélétion 22q11 : visage d’une enfant de 3 ans présentant des traits caractéristiques de microdélétion 22q11. Notez enparticulier la racine du nez proéminente et le contraste entre la pointe du nez relativement volumineuse par rapport aux ailes du nez.

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mis l’accent sur les problèmes immunitaires,Shprintzen sur les difficultés de langage et d’acqui-sition114 et Takao sur les malformations cardia-ques.84 Il s’agit de la microdélétion la plus fré-quente connue dans l’espèce humaine(1/4 000 naissances).122 Le syndrome comporte :

• un faciès particulier (Figs. 3 et 4) (fentes pal-pébrales étroites, racine du nez saillante,pommettes aplaties, pointe du nez volumi-neuse contrastant avec des ailes du nez peti-tes, long philtrum, petite bouche, rétrogna-thisme, oreilles bas implantées et à orientationen haut et en arrière), une fente labiopalatineou palatine (patente ou sous-muqueuse) quipeut être responsable de difficultés de déglu-tition, notamment chez le nouveau-né, et plustard d’une voix nasonnée ;

• une hypoplasie ou agénésie du thymus avecdéficit en lymphocytes T (CD3, CD4 et CD8) quisont diminués dans le sang périphérique maissurtout peu réactifs aux mitogènes. En revan-che, le niveau d’anticorps circulants est habi-tuellement normal. Ces perturbations entraî-nent une sensibilité aux infections et desmanifestations cliniques d’auto-immunité.66

Les vaccins vivants sont à prescrire avec pru-dence ;

• une inconstante et transitoire hypocalcémiepouvant entraîner des convulsions (essentielle-ment pendant la première année de vie) ou descrampes (chez l’adulte). Cette hypocalcémie

est secondaire à une hypoplasie ou aplasie desglandes parathyroïdes. Elle se traite par apportde vitamine D et carbonate de calcium ;

• des malformations cardiaques dites « cono-troncales » dont la plus spécifique (14 % descas) est l’IntAO de type B (entre artère sous-clavière gauche et artère carotide gauche)avec éventuellement une crosse aortique àdroite. Les autres malformations fréquemmentobservées sont : Fallot (17 %), CIV (14 %), AP etCIV (10 %), TAC (9 %), divers (11 %). En revan-che, la TGV simple n’est (quasiment) jamaisassociée à un syndrome de Di George. Unerecherche systématique de microdélétion22q11 dans une série de fœtus avec malforma-tion conotroncale montre que 20 % des fœtussont porteurs de microdélétion avec une pré-valence différente selon le type de malforma-tion cardiaque : IntAO (45 %), Fallot avec ab-sence de valve pulmonaire (37,5 %), TAC(31 %), AP avec CIV (18 %), Fallot (14 %), TGVcomplexe (12 %) ;20

• retard des acquisitions : caractérisé par undéficit dans la mémoire visuospatiale (problè-mes en arithmétique et connaissance visuospa-tiale) et une conservation relative de l’apti-tude verbale.10 À l’âge adulte, environ 20 % ontune tendance psychiatrique (schizophrénie,psychose maniacodépressive).À côté de ces signes cardinaux, l’étude euro-

péenne106 a montré la fréquence d’anomalies réna-

Figure 4 À l’âge adulte, les traits évocateurs d’une microdélétion 22q11 sont plus modestes et expliquent les cas où le diagnostic n’estporté chez un parent qu’après la naissance d’un enfant atteint. Il faut rappeler à ce sujet qu’un quart des porteurs de microdélétion22q11 n’ont pas de cardiopathies congénitales.

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les variées (36 %), d’un retard de croissance modéré(83 %) et d’anomalies squelettiques minimes.Le point commun aux syndromes décrits est une

microdélétion en 22q11. Il s’agit d’une anomalierarement visible sur un caryotype standard ouhaute résolution (5 % des cas). Pour la mettre enévidence, il faut utiliser l’hybridation in situ oufluorescence in situ hybridization (FISH) avec unesonde provenant de la région enlevée. Il est aussipossible de tester des marqueurs polymorphes com-pris dans la région de délétion. Ce test nécessitepour être efficace l’ADN des parents. Il peut mon-trer l’absence d’allèle parental. S’il s’agit de l’al-lèle paternel, il faut vérifier la paternité. La délé-tion peut être héritée des parents (> 10 % des cas),dans ce cas le plus souvent de la mère (75 % descas). Les microdélétions de novo sont le plus sou-

vent d’origine paternelle (deux tiers des cas). Plu-sieurs délétions sont observées. La plus grande(environ 3 millions de paires de bases) est la plusfréquente (90 % des cas). Une délétion plus petite(environ 1,5 million de paires de bases) est obser-vée dans 8 % des cas. Enfin, des cas plus rares ontdes délétions particulières qui ne sont pas détec-tées par la sonde habituellement utilisée en FISH. Iln’y a pas de différence phénotypique claire entreles patients présentant ces différents types de dé-létion. La délétion de 1,5 million de paires de basescontient environ 24 gènes. On n’a pas encore déter-miné clairement s’il s’agit d’une atteinte monogé-nique ou d’un syndrome de gènes contigus, c’est-à-dire si l’ensemble des signes sont secondaires à laprésence d’une seule copie fonctionnelle d’un gèneou de plusieurs gènes. Le mécanisme de la micro-délétion est en revanche bien compris. Il s’agit derecombinaisons inégales inter- ou intrachromoso-miques qui sont favorisées par la présence de sé-quences répétées. Ces blocs de répétition contien-nent des gènes, des pseudogènes et des fragmentsde gènes qui peuvent avoir jusqu’à 99 % d’homolo-gie avec la séquence équivalente d’un autre bloc derépétition. Chaque bloc de répétition varie cepen-dant dans sa taille et son organisation.

Des expériences sophistiquées chez la souris ontpermis d’enlever la région homologue (qui est si-tuée sur le chromosome 16 murin) (Fig. 5). Par desdélétions et complémentations, il a été montré quele gène TBX1 est capable, lorsqu’il est inactivé, dereproduire des malformations vasculaires « cono-troncales » similaires au syndrome humain.77 Ce-pendant, les rares cas humains de syndrome 22q11sans microdélétion détectable n’ont pas de muta-tion dans le gène TBX1. D’autre part, certains dessignes du syndrome humain ne sont pas du toutprésents chez la souris déficiente pour le gène TBX1(exemple : pas d’anomalie rénale) et TBX1 n’estpas exprimé dans le cerveau. Dans le modèle souris,une haplo-insuffisance de TBX1 est responsable dessignes vasculaires, mais seules les souris totale-ment déficientes pour le gène TBX1 présententaussi une hypoplasie du thymus et de la parathy-roïde. Curieusement, ces progrès récents n’ont pasconfirmé jusqu’à présent le rôle des cellules descrêtes neurales, cellules qui proviennent du tronccérébral et qui migrent dans les poches pharyngien-nes pour participer à la formation des arcs aorti-ques et la base du cœur. Des expériences de des-truction de ces cellules chez le poulet fontapparaître des malformations cardiovasculaires si-milaires à celles du syndrome 22q11.17,94 Le lien,s’il existe, entre le gène TBX1 et les cellules descrêtes neurales n’est pas connu.

Figure 5 Représentation schématique de la région 22q11.Panel A : le panel de gauche symbolise par un trait noir verticall’acide désoxyribonucléique (ADN) de la région chromosomique.Les séquences répétées sont notées à gauche du trait par leslettres A à D. La région de délétion plus petite et plus rares’étend de A à B. Les marqueurs polymorphes de la région sontnotés à gauche (D22S941, D22S944 et D22S264, du centromèreau télomère). D22S75 est la sonde génomique qui est le plussouvent utilisée pour le diagnostic par fluorescence in situhybridization (FISH). Sa taille (trait vert) est approximativementà l’échelle. À droite du trait noir sont représentées les délétionsinhabituelles observées chez des patients cliniquement diagnos-tiqués comme porteurs du syndrome de Di George/Shprintzen.Panel B : ce schéma représente le détail de la petite délétion22q11 (de A à B sur le panel A). À gauche sont notés les gènesidentifiés chez l’homme dans cette région chromosomique. Àdroite sont notés les gènes homologues (les orthologues) murinssitués sur le chromosome 16. Seuls les gènes CTLD (humain) etVpreb2 (murin) ne sont pas communs à ces deux régions. Lesflèches situées entre les deux listes de gènes symbolisent lesgroupes de gènes successifs dont l’ordre est conservé entre lesdeux espèces.

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Microdélétion 10p13-p14Un faible pourcentage de personnes porteuses designes du syndrome de Di George/vélo-cardio-facialn’ont pas de microdélétion 22q11 mais une anoma-lie chromosomique du bras court du chromosome10. Le spectre des anomalies observées en cas demicrodélétion 10p est un peu différent avec desanomalies rénales fréquentes et surtout une surditéneurosensorielle. L’hypoparathyroïdie, la surditéet les anomalies rénales sont dues à une haplo-insuffisance du gène GATA3 (10p14-pter).129 En re-vanche, le déficit immunitaire et les malformationscardiaques sont secondaires à une microdélétion en10p13-p14 dans une région de 300 kb, mais le gèneBRUNOL3 localisé dans cet intervalle et exprimé aucours du développement thymique n’est pas impli-qué.75

Malformations conotroncales familiales isoléesIl est important d’ajouter que les formes familialesde malformations conotroncales isolées (sans at-teintes autres que cardiovasculaires) ne correspon-dent pas à des microdélétions 22q11.4,35,118 Cepoint est important car il signifie qu’il est inutile derechercher une microdélétion 22q11 dans les mal-formations conotroncales même familiales si aucunautre signe clinique de la microdélétion 22q11 estprésent. Cependant, certaines anomalies cardio-vasculaires associées à la malformation conotron-cale doivent faire suspecter une microdélétion22q11 : anomalie de trajet des artères cervicales(artère sous-clavière gauche rétro-œsophagiennepar exemple) ; crosse aortique haute ou à droite ;AP à septum ouvert avec artères pulmonaires nonconfluentes ou absence de canal artériel ; Fallotavec CIV infundibulaire.90,91

Syndrome de San Luis valleyIl s’agit d’un syndrome décrit parmi des immigrantshispaniques établis dans une belle vallée du Colo-rado appelée San Luis. Le syndrome associe unfaciès particulier (visage large, hypertélorisme, plissous-orbitaires, narines antéversées, lèvre supé-rieure mince, bouche en chapeau de gendarme,anomalies dentaires, micrognathie, oreilles bas im-plantées, ligne postérieure des cheveux descen-dant bas), un retard mental modéré et une malfor-mation cardiaque à type de Fallot (38 % des cas) ouautres malformations conotroncales (29 %).47 Cesyndrome est secondaire au déséquilibre induit parla présence chez un parent d’une inversion péricen-trique du chromosome 8 : inv (8) (p23.1q22.1).Cette anomalie chromosomique, qui n’est pas res-ponsable de malformation, est susceptible de don-ner chez un enfant du porteur une monosomie duchromosome 8 de 8p23 à 8pter et une trisomie de8q22 à 8qter. Les régions de cassure ont été clonéeset séquencées mais elles n’ont révélé que des sé-quences répétées suggérant qu’un déséquilibre dunombre de copies des gènes du chromosome 8 soitla cause du syndrome.54 D’autres publications ontmontré le rôle important d’une région du bras courtdu chromosome 8 vis-à-vis d’une variété de malfor-mations cardiaques et notamment les CAV.38,50 Legène GATA4 qui se trouve dans cette région est unfacteur de transcription cardiaque et il est emportédans toutes les délétions qui s’associent à unemalformation cardiaque,98 suggérant que sonhaplo-insuffisance soit en cause.

Transposition des gros vaisseaux

La TGV est la malformation cardiaque la plus sou-vent associée aux défauts de latéralisation, qu’ils

Figure 6 Photographies d’un enfant présentant un syndrome de Williams-Beuren.

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soient complets (situs inversus) ou incomplets (situsambiguus). Le taux de récurrence parmi les appa-rentés est sujet à débats, les uns ne trouvant quetrès peu d’apparentés porteurs de malformationscardiaques,11 les autres plus.40 Quoi qu’il en soit,des mutations ont été identifiées chez des porteursde TGV dans deux gènes différents.Dans le gène ZIC3 qui est porté par le chromo-

some X en q26.2, l’hérédité est particulière parcequ’elle est le plus souvent semi-dominante. Eneffet, les femmes peuvent être atteintes mais plusrarement et avec des anomalies beaucoup plusminimes. La TGV peut être isolée86 ou associée àdes défauts de latéralisation et/ou des anomaliesde développement de la ligne médiane (anomalies

anales, anosmie, anomalies de la colonne lombosa-crée).46 Le gène ZIC3 est un petit gène de 5 000 pai-res de bases composé de trois exons et contenantcinq domaines à doigt de zinc (d’où son nom zincfinger of the cerebellum). Les domaines à doigt dezinc sont des domaines d’interaction avec l’ADN cequi suggère fortement que cette protéine se fixe àl’ADN et agit comme un facteur de régulation de latranscription d’autres gènes. Il est intéressant despéculer que ZIC3 puisse être un facteur génétiquede la TGV car, étant porté par le chromosome X, ilexpliquerait la prévalence masculine double desTGV. Il a été démontré, dans l’étude de Mégarbané,un exemple de pénétrance incomplète chez unhomme normal portant une mutation sur ce gène.86

Figure 7 Angiographie d’un enfant porteur d’un syndrome de Williams-Beuren. Notez l’important rétrécissement progressif de l’aorteascendante (7A, B). Chez un autre patient, l’injection de l’artère pulmonaire met en évidence des sténoses périphériques des artèrespulmonaires droite et gauche (7C, D). (iconographie du docteur F. Sassolas, Hôpital cardiologique, Lyon).

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Probablement, ce gène qui n’est présent qu’à uneseule copie chez l’homme puisqu’il est porté par lechromosome X, peut voir son défaut d’activité sup-pléé par une autre protéine, peut-être de la mêmefamille (ZIC1 ou un autre).Il faut aussi signaler qu’une étude systématique

du gène CFC1, qui est impliqué dans les défauts delatéralisation, dans une série de 86 TGV ou VDDIisolés, a retrouvé deux patients porteurs de muta-tion.53

Sténoses aortiques et/ou pulmonaires

Syndrome d’AlagilleLe syndrome d’Alagille1 associe une cholestase in-termittente responsable d’ictère et de prurit se-condaire à une paucité des voies biliaires interlobu-laires, un aspect particulier du visage (frontbombé, énophtalmie, hypertélorisme, racine dunez aplatie, menton pointu), des anomalies oculai-res (essentiellement un embryotoxon postérieur vi-sible à la lampe à fente), des anomalies vertébrales(anomalie de fusion des hémicorps vertébrauxaboutissant à des images de vertèbres en « aile depapillon ») et dans environ 10 à 20 % des cas unemalformation cardiaque (le plus souvent une sté-nose pulmonaire périphérique mais parfois une RPvou un Fallot). Sur le plan biologique, on peut mettreen évidence des signes de cholestase et une hyper-cholestérolémie importante.Dans environ 50 à 60 % des cas, le syndrome

d’Alagille est secondaire à une mutation dans legène Jagged1.74,96 Il s’agit d’un gène situé sur le

chromosome 20 en p11.2 composé de 26 exons. Laprotéine produite est un agoniste de Notch. Notchest un récepteur impliqué dans la différenciationcellulaire. La transmission se fait sur un mode auto-somique dominant avec pénétrance incomplète(des porteurs de mutation peuvent être asympto-matiques) et expressivité variable (seulement quel-ques organes des cinq potentiellement impliquéssont atteints). De plus, il semble que tous les syn-dromes d’Alagille ne sont pas secondaires à desmutations dans le gène Jagged1.Des mutations dans le gène Jagged1 peuvent en

revanche être responsables de forme familiale decardiopathies congénitales isolées comme dans lafamille rapportée par Eldadah et al.42 dans laquellesont observés des Fallot, des sténoses pulmonairespériphériques, et une CIV avec dextroposition del’aorte. A posteriori, une très discrète « dysmor-phie » faciale est décrite. De même, des apparen-tés de patients atteints de syndrome d’Alagillepeuvent présenter une malformation cardiaque iso-lée.71 La difficulté est que les signes extracardia-ques associés sont souvent discrets et doivent êtrerecherchés (cholestase biologique, examen à lalampe à fente, radiographie des vertèbres). Dansune autre famille, les malformations cardiaquessont associées à une surdité prédominante sur lesfréquences moyennes et à un embryotoxon posté-rieur.72

Syndrome de NoonanIl s’agit d’un syndrome à transmission autosomiquedominante décrit par Noonan95 qui associe une

Figure 8 Enfants atteints du syndrome de Char. Notez le synophrys, le philtrum court et le nez large. Le profil est très caractéristiquecar vertical (iconographie du docteur E. Sweeney, Royal Liverpool Children’s Hospital, Liverpool).

153Épidémiologie, étiologie et génétique des cardiopathies congénitales

Page 15: Épidémiologie, étiologie et génétique des cardiopathies congénitales

petite taille, une déformation sternale (pectus ca-rinatum en haut, pectus excavatum en bas), uncryptorchidisme, un retard mental, une faiblessemusculaire, une dysmorphie faciale (front large,ptosis, hypertélorisme, fentes oculaires antimongo-loïdes, hypoplasie de l’étage moyen de la face,micrognathie, oreilles bas implantées et à grandaxe orienté en haut et en arrière, cou large etcourt, avec parfois un pterygium colli, et un RPv).Environ 20 % des patients avec un syndrome deNoonan développent une hypertrophie cardiaque.Enfin, une tendance au saignement est rapportée.La fréquence du syndrome est d’environ 1/1 000 à1/5 000 dont environ la moitié sont sporadiques. Legène en cause dans un peu plus de la moitié des casest le gène PTPN11.119 Les cas de syndrome deNoonan avec mutation dans le gène PTPN11 ontsouvent une atteinte valvulaire pulmonaire (71 %des cas) mais rarement une cardiomyopathie hyper-trophique (6 %). Ce syndrome est allélique (c’est-à-dire que des mutations dans le même gène peuvententraîner l’un ou l’autre des deux syndromes) avecle syndrome LEOPARD (lentigines multiples, anoma-lies électrocardiographiques, hypertélorisme ocu-laire, sténose pulmonaire, anomalie génitale, re-tard de croissance et surdité neurosensorielle)41,73

et avec le syndrome des lésions multiples à cellulesgéantes15 et peut-être avec le syndrome cardio-facio-cutané (hyperkératose, ichthyose, hypotri-chose, anomalies rétiniennes.109 Ce gène est doncresponsable de trois ou quatre syndromes ! La pro-téine synthétisée par le gène PTPN11 est une tyro-sine phosphatase SHP-2 (src homology region2-domain phosphatase-2) dont les actions semblentmultiples. Les mutations sont des mutations faux-sens qui sont responsables d’une activité enzymati-que excessive.92,120

Sténose aortique supravalvulaire (SASV)et syndrome de Williams et BeurenLa SASV est une affection rare à transmission auto-somique dominante. Elle peut être isolée ou asso-ciée à d’autres signes composant le syndrome deWilliams et Beuren : faciès particulier (Fig. 6) qua-lifié de « faciès d’elfe » (front étroit et bombé,large fente oculaire, iris stellaire, strabismeconvergent, racine du nez plate, antéversion desnarines, long philtrum, lèvres épaisses et boucheentre-ouverte, anomalies dentaires [malocclusion,hypoplasie de l’émail, petites dents], joues et es-paces périorbitaires bombés), un comportementparticulier (tendance autistique dans la petite en-fance et plus tard lien facile avec les adultes), unestéréoacousie avec goût pour la musique, acquisi-tion et utilisation précoce de vocabulaire sophisti-

qué, mauvaise intégration visuospatiale, hypercal-cémie avec risque de néphrocalcinose, retardmental modéré, ongles courts et fragiles.La SASV est généralement progressive, circonfé-

rencielle, véritable hypoplasie de l’aorte ascen-dante (image en « sablier »). D’autres artères peu-vent être atteintes : artères pulmonaires,coronaires, rénales, céphaliques (Fig. 7). Occasion-nellement, les valves aortiques, pulmonaires oumitrales sont épaissies. L’évolution de cette sté-nose est généralement favorable notamment auniveau des artères pulmonaires. Des malformationscardiovasculaires peuvent être associées (CoA, Fal-lot). La SASV est due à une atteinte du gène del’élastine (chromosome 7q11.23). Les anomaliesobservées dans le gène de l’élastine sont très diver-ses et aboutissent en général à une inactivation dugène.88 Lorsque ce gène est atteint, outre les signescardiovasculaires, on observe aussi certains dessignes par ailleurs observés dans le syndrome deWilliams-Beuren : voix rauque, hernies ombilicaleou inguinale fréquentes. La production insuffisanted’élastine entraîne un dépôt insuffisant d’élastineinsoluble dans les fibres élastiques. Ceci entraîneune prolifération des cellules musculaires lisses.Cette prolifération peut être inversée in vitro parapport exogène d’élastine insoluble.127 C’est cetteprolifération des cellules musculaires lisses qui estresponsable des sténoses artérielles.Le syndrome de Williams-Beuren est dû à une

délétion chromosomique en 7q11.23 qui enlève en-viron 1,6 million de paires de bases contenant26 gènes dont le gène de l’élastine.87 La région dedélétion est flanquée par une région de séquencepresque identique.128 Cette situation favorise lesrecombinaisons inégales intra- ou interchromoso-miques.126 En outre, il a été mis en évidence ré-cemment que cette région pouvait être inverséechez des personnes normales, réalisant un polymor-phisme par inversion d’une région chromosomiquede 1,6 million de paires de bases. L’inversion n’estpas délétère, mais elle pourrait favoriser une re-combinaison inégale aboutissant à la microdélé-tion.97 Des efforts sont actuellement en cours pouridentifier les gènes parmi les 26 de la région dedélétion qui sont responsables des divers signes dusyndrome de Williams-Beuren. SASV et syndrome deWilliams-Beuren se transmettent de manière auto-somique dominante, mais la plupart des cas deWilliams-Beuren sont sporadiques et correspondentà des mutations de novo.

Persistance du canal artériel

Une étude réalisée en Arabie Saoudite n’observepas plus de cas de PCA chez les enfants nés de

154 E. Robert-Gnansia et al.

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mariage consanguin que de mariage non consan-guin. Au contraire, une étude basée sur une popu-lation iranienne82 retrouve un pourcentage plusélevé de mariages consanguins en cas de PCA quedans la population générale iranienne (65 % contre25 %). De plus, la PCA représente environ 25 % desmalformations cardiaques congénitales en Iran(contre 5 % environ dans les pays occidentaux)suggérant une prédisposition ethnique. À partir de21 cas de PCA avec des parents consanguins,l’équipe montre qu’un gène situé en q24 du chro-mosome 12 (dans une région de 3 cM) serait respon-sable de la moitié des cas de PCA iraniens.À côté de ces PCA à transmission autosomique

récessive, il existe deux formes à transmission do-minante autosomique.

Syndrome de Char27

Il associe une PCA, un faciès particulier (Fig. 8)(front haut et large, fentes palpébrales orientéesen bas et en dehors, hypertélorisme, ptosis, stra-bisme, nez court avec une pointe large et aplatie,philtrum court, lèvre épaisse, profil plat du visage,oreilles bas implantées), des anomalies des doigtset orteils (clinodactylie, hypoplasie du cinquièmedoigt et notamment de la deuxième phalange quipeut être absente) et une polythélie. D’autres car-diopathies congénitales peuvent être associées (CIVmusculaire, par exemple). La mutation a été loca-lisée sur le bras court du chromosome 6 en p12-p21107 et le gène identifié.108 Il s’agit du gèneTFAP2B qui est un facteur de transcription exprimédans les cellules des crêtes neurales qui se dimériseavant de se fixer sur l’ADN. Les mutations faux-sensbloquent la fixation sur l’ADN cible ou la transacti-vation du signal sans bloquer la dimérisation. C’estpourquoi elles ont un effet dominant négatif. Lesmutations dans le domaine PY (transactivation) en-traînent essentiellement une PCA isolée.135

Des modèles de souris invalidées pour le gène durécepteur EP-4 à la prostaglandine 2 (PG2) ont unePCA111,125 ce qui est contradictoire car la PG2 et laPG1 maintiennent le canal artériel ouvert et l’indo-métacine, qui bloque la synthèse de prostaglan-dine, ferme le canal. De même, une souris invalidéepour le gène COX2 (cyclo-oxygénase 2) - enzyme desynthèse de la PGH2, un précurseur des PG biologi-quement actives - présente une PCA.80 De manièreintéressante, 35 % des souris Cox2 -/- meurent de laPCA, mais 79 % et 100 % meurent si elles n’ont enoutre qu’une ou zéro copie du gène Cox1, démon-trant le rôle « modulateur » du gène Cox1 sur ledéficit en Cox2. Cependant, seul le gène Cox2 estexprimé dans le canal artériel, suggérant une ac-tion de Cox1 à distance par synthèse de PG dans lacirculation sanguine.80

Autres formes de PCAUne forme autosomique dominante a été décriteavec, en association, une bicuspidie aortique, par-fois une CoA, des anomalies des mains (doigtscourts, hypoplasie du cinquième doigt avec clino-dactylie.48 Elle n’est pas secondaire à une mutationdans le gène TFAP2B. Enfin, une haplo-insuffisancedu gène HOX3 pourrait être responsable de PCAavec palais court.37

Conclusion

Les progrès considérables des dernières annéesdans la connaissance des causes des cardiopathiescongénitales sont la conséquence d’élémentsconvergents.La manipulation du génome de modèles animaux

parfois lointains de l’homme permet d’identifierdes gènes dont la fonction est indispensable pourun développement normal du cœur. De plus, l’ap-parition d’une cardiopathie congénitale est parfoisune surprise lors de l’invalidation d’un gène car lesprotéines synthétisées par les gènes ont souventdes activités différentes selon le stade de la vie etselon les organes ou lignées cellulaires. Ceci expli-que que l’invalidation de gène, notamment chez lasouris, a parfois révélé une cardiopathie congéni-tale alors qu’une anomalie d’un autre organe étaitattendue. Il ne suffit pas qu’un gène soit exprimédans un tissu pour qu’une inactivation de ce gènesoit responsable d’une anomalie dans ce tissu, enparticulier parce que la nature a organisé une cer-taine redondance des molécules. Cependant, lesmodèles animaux ont des limites. Le gène est engénéral totalement invalidé et les animaux homo-zygotes sont évalués. Ceci afin de maximaliser lesanomalies car les moyens d’investigation sur lesanimaux étaient jusqu’à récemment limités. Aucontraire, les équivalents humains correspondenten général à des mutations faux-sens qui altèrent lafonction de la protéine sans pour autant l’annuler.D’autre part, le cœur des animaux modèles (pois-son zèbre, drosophile) est parfois très différent decelui de l’homme. L’extrapolation du modèle ani-mal à l’homme est alors plus difficile.La cytogénétique moléculaire a fait des progrès

spectaculaires. Non seulement elle s’impose pourle diagnostic de microdélétions, mais elle permet lacaractérisation fine des anomalies chromosomi-ques, ce qui aboutit à identifier progressivementles gènes responsables des différents composantsmalformatifs d’un syndrome. C’est une approchespécifiquement humaine qui n’a pas d’équivalent

155Épidémiologie, étiologie et génétique des cardiopathies congénitales

Page 17: Épidémiologie, étiologie et génétique des cardiopathies congénitales

dans les modèles animaux, quoiqu’il soit mainte-nant possible de manipuler expérimentalement lesrégions chromosomiques.L’identification de formes familiales de cardio-

pathies congénitales est une des clés des progrèsrécents. Ces familles exceptionnelles correspon-dent à des facteurs génétiques à forte pénétrance.Pour les identifier, il faut savoir aller au-delà desapparentés du premier degré (jusqu’aux deuxièmeet troisième degrés), ne pas considérer que lescardiopathies congénitales « concordantes » maistoutes les cardiopathies congénitales, et mêmeprendre en compte les anomalies extracardiaques.Les facteurs qui contrôlent la morphogenèse car-diaque sont aussi utilisés pour d’autres processus aucours du développement ou de la vie adulte. Il n’estdonc pas surprenant que des anomalies extracar-diaques soient souvent observées. L’étude des fa-milles dans certains syndromes (Alagille, Noonan)montre bien que l’expressivité des anomalies géni-ques est très variable d’une personne à l’autre. Lesanomalies extracardiaques sont souvent négligéescar sortant du domaine d’intérêt du cardiopédiatreou dissociées de la cardiopathie congénitale,comme étant un élément indépendant sans relationavec la cardiopathie congénitale.L’avenir promet une compréhension toujours

meilleure des causes des cardiopathies congénita-les. Cette progression des connaissances dépendraen particulier de la constitution de collections defamilles avec récurrence de cardiopathies congéni-tales, bien caractérisées sur le plan cardiaque etextracardiaque et sur l’exploitation des nombreu-ses informations dérivées des modèles animaux gé-nétiquement modifiés. En effet, il ne suffit pasqu’un gène invalidé soit responsable de cardiopa-thie congénitale dans un modèle animal pour qu’ilsoit aussi un facteur génétique de cardiopathiecongénitale chez l’homme. Il y a de nombreuxcontre-exemples. De ce travail, découleront nonseulement les gènes impliqués dans les cardiopa-thies congénitales humaines mais aussi unemeilleure compréhension de leur hérédité qui nesemble ni mendélienne ni polygénique mais « inter-médiaire » (on dit aussi « paucigénique »). Commecela a été le cas dans les cardiomyopathies, cesprogrès seront accélérés si des laboratoires de dia-gnostic moléculaire voient le jour et ont desmoyens pour fonctionner. Il sera alors progressive-ment possible de répondre aux deux questions lan-cinantes que se posent tous les parents concernés :d’où vient la malformation de mon enfant et quelest le risque de récidive ? Parents qui s’unissent enassociation (comme l’Association nationale des car-diaques congénitaux, ANCC, qui a un site où on peut

trouver les coordonnées des associations : http ://ANCC.asso.fr) pour promouvoir auprès de la so-ciété leur besoin de prise en compte de leurs condi-tions.

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