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Appareil urinaire et vesicosphincterien

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Hyperactivite vesicale : physiopathologieet prise en charge

Overactive bladder: Pathophysiology and management

A. Qarro*, M. Asseban, K. Bazine, M. Najoui, J. Samir, Y. Ouhbi,A. Beddouch, M. Lezrek, M. AlamiDisponible en ligne sur

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Recu le :22 avril 2013Accepte le :18 novembre 2013Disponible en ligne16 decembre 2013

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Service d’urologie, hopital militaire Moulay Ismail, boulevard El Hanssali, 50000 Meknes,Maroc

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

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SummaryOveractive bladder (OAB) is characterized by urgency with or

without urinary incontinence associated with urinary frequency > 8

8 times per day and nocturia > 1 time. It affects 27% of men and

43% of women > 40 years and covers about 17% of the population in

the United States. The prevalence increases with age (4.8% in women

under 25 years and 30.9% in women over 65 years). Anticholinergics

are the cornerstone in the treatment of OAB. Unfortunately, they are

associated with a high rate of side effects and discontinuation.

Current researches try to reduce the side effects with sustained-

release forms, change of route of administration or use of new agents

with better selectivity and specificity. The aim of this work is to

review the pathophysiology and management of this affection.

� 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Overactive bladder, Pharmacotherapy,Behavioral therapy, Acupuncture, Surgery

ResumeL’hyperactivite vesicale (HAV) ou overactive bladder chez les Anglo-

saxons est caracterisee par une urgenturie avec ou sans incontinence

urinaire associee a une pollakiurie diurne > 8 episodes et une

nycturie > 1 episode. Elle touche 27 % des hommes et 43 % des

femmes agees de plus 40 ans et concerne a peu pres 17 % de la

population aux Etats-Unis. Cette prevalence augmente avec l’age

(4,8 % chez la femme de moins de 25 ans et 30,9 % chez la femme de

plus de 65 ans). Les anticholinergiques constituent la pierre angu-

laire dans le traitement de l’HAV. Malheureusement, ils sont

associes a un nombre eleve d’effets secondaires et un taux eleve

d’abandon du traitement. Les recherches actuelles tentent de reduire

les effets secondaires avec des formes a liberation prolongee,

changement des voies d’administration ou l’usage de nouveaux

agents avec une meilleure selectivite et specificite. L’objectif de

ce travail est de revoir la physiopathologie de cette affection et sa

prise en charge.

� 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

Mots cles : Hyperactivite vesicale, Traitement pharmacologique,Therapie comportementale, Acupuncture, Chirurgie

Introduction

L’hyperactivite vesicale (HAV) ou overactive bladder (OAB)chez les Anglo-saxons est caracterisee par une urgenturieavec ou sans incontinence urinaire associee a une pollakiurie

* Auteur correspondant.154, bloc D, Old Ojh, Kenitra, Maroc.e-mail : abdelmounaimqarro@yahoo.fr (A. Qarro).

0242-648X/$ - see front matter � 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.http://dx.doi.org/10.1016/j.jrm.2013.11.004 Journal de readaptation medicale 2014;34:23-34

diurne > 8 episodes et nycturie > 1 episode. Elle touche 27 %des hommes et 43 % des femmes > 40 ans et concerne a peupres 17 % de la population aux Etats-Unis [1]. Cette prevalenceaugmente avec l’age (4,8 % chez la de femme moins de 25 anset 30,9 % chez la femme de plus de 65 ans) [2]. Les anti-cholinergiques sont largement les medicaments les plus uti-lises, mais ils manquent de selectivite pour la vessie avec deseffets secondaires sur les autres organes limitant ainsi leurutilisation [3]. A travers une revue de la litterature, nous

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A. Qarro et al. Journal de readaptation medicale 2014;34:23-34

essayons de revoir la physiopathologie de cette affection ainsique sa prise en charge.

Physiopathologie de l’hyperactivitevesicale

Le controle neurologique de la continence necessite l’integritedu systeme nerveux central et des nerfs peripheriques. Lavessie, en particulier le detrusor, est richement innervee parles fibres cholinergiques de S2-S4. Meme si les sous-typesM2 sont les plus frequents (M2/M3 = 2), c’est les recepteursM3 qui sont essentiellement responsables de la contractionvesicale [4]. La physiopathologie de l’HAV n’est pas encoreelucidee. Certains evoquent une theorie myogene avec alte-ration des proprietes des cellules musculaires du detrusorentraınant une contraction involontaire du detrusor faisantaugmenter la pression vesicale et declencher la pollakiurie [5].D’autres evoquent une theorie neurogene avec alteration desvoies inhibitrices centrales dans le cerveau et la moelle epi-niere ou la sensibilisation des terminaisons afferentes peri-pheriques de la vessie. Cela peut demasquer les reflexesmictionnels primitifs qui declenchent l’HAV [6]. D’autresevoquent la theorie de l’autonomie vesicale avec expressionsymptomatique exageree de l’activite autonome periphe-rique decoulant d’un changement dans la balance d’excita-tion et d’inhibition du detrusor [7,8]. Plusieurs traitements ontete proposes pour traiter l’HAV, pouvant aller des anticholi-nergiques jusqu’a l’enterocystoplastie d’agrandissement [9].Parmi ces therapeutiques, on peut citer les suivants.

AnticholinergiquesIls inhibent l’excitation des recepteurs muscariniques post-jonctionnels (M2, M3) dans le detrusor [1]. Ils comprennent desmedicaments anticholinergiques purs et d’autres qui amelio-rent les symptomes de l’HAV. On en distingue les suivants.

Flavoxate : (UrispasW 100 mg et 200 mg)

En 1970, le flavoxate etait le premier anticholinergique etantispasmodique approuve par la Food and Drug Adminis-tration (FDA) aux Etats-Unis pour traiter les symptomes del’HAV. Commercialise en France, il a une action antagonisteau calcium qui est moderee. Il peut aussi inhiber la phos-phodiesterase avec une action anesthesique locale eteffet anticholinergique modere [10]. Il a comme effetssecondaires : secheresse buccale, constipation, vision floue.Il est contre-indique en cas de lesions obstructives pylori-ques ou duodenales, achalasie, ileus, hemorragies gastro-intestinales et glaucome a angle ferme. En raison de lapresence de lactose, ce medicament est egalement contre-indique en cas de galactosemie congenitale, de syndromede malabsorption du glucose et du galactose, ou de deficiten lactase [11].

24

Chlorhydrate d’oxybutinine : 2,5 mg et 5 mg (OxybutW,DitropanW Sanofi-aventis, Ditropan XLW, DriptaneW, UrostaW,ZaturGeW, LyrinelW)

Commercialisee en France, c’est une amine tertiaire qui acomme metabolite actif N-desethyloxybutinine qui a uneaction antimuscarinique, antispasmodique, anesthesique etantihistaminique. Largement utilisee depuis 1975 [12,13], elle aplus d’affinite pour les recepteurs M1 et M3 par rapport a M2.La forme orale contient des formes a liberation immediate(DitropanW, Sanofi-aventis) et liberation prolongee (prise quo-tidienne) (Ditropan XLW). Une etude realisee par Stohrer et al.conclut que l’oxybutinine a liberation immediate a augmentela capacite vesicale de 164 mL a 298 mL et a diminue lapression detrusorienne maximale de 68,6 cmH2O a 43,1 cmH2Ochez les patients avec HAV [14]. Il existe d’autres formesd’oxybutinine avec peu d’effets secondaires. Les voici ci-apres.

Patch cutane : (KenteraW, OxytrolW 3,9 mg, Watson)Approuve par la FDA depuis 2003, l’oxybutininetranscutanee (patch toutes les 3 a 4 semaines) a unebiodisponibilite egale a 80 % et faible taux de N-desethyloxybutinine. Cette presentation permet de shunterle metabolisme lors du premier passage et reduit la formationdu N-desethyloxybutinine [15,16]. Un patch cutanedelivrant 3,9 mg/L produit des taux d’oxybutinineplasmatique = 10 mg/j de la voie orale de l’oxybutinine aliberation prolongee. Les avantages du patch cutane :

� reduit le metabolisme presystemique ;� reduit l’exposition du N-desethyloxybutinine ;� liberation continue minimisant les fluctuations des tauxplasmatiques [17].

Gel topique : (OTG) (GelniqueW 1 g, Watson)Il a ete approuve par la FDA depuis janvier 2009. Une etuderandomisee controlee en double insu realisee dans76 cliniques aux Etats-Unis a concerne 789 patients agesde plus de 18 ans (704 femmes [89, 2 %] et 85 hommesavec un age moyen de 59 ans). Trois cent quatre-vingt-neufpatients ont recu un gel topique de chloride d’oxybutinine et400 patients ont recu un placebo pendant 12 semaines.L’urgenturie a diminue de facon significative dans legroupe oxybutinine gel par rapport au placebo (–3,0 vs –2,5 par jour, p < 0,0001). La pollakiurie a diminue (–2,7 parjour, p = 0,0017) et le volume urine a augmente d’une faconsignificative dans le groupe oxybutinine gel par rapport auplacebo [18].

SuppositoireUne etude retrospective a concerne 25 patientes avec HAV quin’ont pas tolere les anticholinergiques oraux et ont recul’oxybutinine suppositoire. Neuf patientes (36 %) ont euune amelioration subjective de plus de 50 % et 3 patientes(12 %) ont eu une amelioration legere [19].

Hyperactivite vesicale : physiopathologie et prise en charge

Instillation endovesicaleL’instillation endovesicale d’oxybutinine a un effetcomparable a la voie orale et des effets secondairesmoindres. Disponible en France, la dose recommandee chezl’adulte est 5 mg d’oxybutinine diluee dans 10 mL a 30 mL deserum sale. Lehtoranta et al. ont trouve une ameliorationclinique de 55 a 90 % [20].

Tartrate de tolterodine (DetrolW IR 1 mg et 2 mg, DetrolW LA2 mg et 4 mg, Pfizer, DetrusitolW)

Approuve par la FDA depuis 1998, deux formessont disponibles : liberation immediate (2 fois par jour)(DetrolW, Detrusitol) et liberation prolongee avec une prisequotidienne (DetrolW LA : 2 mg et 4 mg, DetrusitolW XL) [21–24]. L’Antimuscarinic Clinical Effectiveness Trials (ACET)a consiste en 2 essais randomises qui ontconcerne 1289 participants avec HAV a recevoir tolterodineER 2 mg ou 4 mg (1�/j) ou oxybutinine-ER 5 mg ou 10 mg(1�/j) pendant 8 semaines. A la fin, on a constate uneamelioration chez : 60 % (groupe : tolterodine ER 2 mg),70 % (groupe : tolterodine ER 4 mg), 59 % (groupe :oxybutinine-ER5 mg), 60 % (groupe : oxybutinine-ER10 mg) [25]. L’essai randomise controle comme OveractiveBladder Judjing Effective Control and Treatment (Object) aconfirme son efficacite [26].

Trospium chloride (CerisW 20 mg, Madaus, SancturaW 20 mg,SancturaW XR 60 mg, Allergan)

Cette molecule, decrite en 1966, est un ammonium quater-naire non selectif des recepteurs muscariniques mais aussides ganglions [27,28]. Il a comme effets secondaires : seche-resse buccale, constipation, troubles de la vision et tachycar-die avec a l’electrocardiogramme une reduction de 10 ms a40 ms dans l’intervalle QT [27]. Une etude a concerne329 patients ayant recu placebo versus trospium pendant12 semaines, a montre que le volume urine moyen a augmentede 9,4 mL dans le groupe placebo et de 35,6 mL dans le groupetrospium [28]. Trospium chloride a ete compare l’oxybutininedans un essai randomise multicentrique. Avec les deuxagents, il y a eu une augmentation significative de la capacitevesicale et diminution de la pression detrusorienne miction-nelle par rapport au placebo. En revanche, il n’y avait pas dedifference significative entre trospium chloride et oxybutinine[29].

Succinate de solifenacine : (VesicareW 5 mg, 10 mg Astellas)

Approuve par la FDA en 2004 et commercialise en France, c’estun antimuscarinique selectif des recepteurs M1 et M3. Desetudes realisees chez l’animal ont montre que la selectivite desolifenacine pour la vessie par rapport aux glandes salivairesetait superieure a latolterodine, oxybutinine, darifenacine ouatropine [30]. La dose initiale est de 5 mg/j et peut etreaugmentee a 10 mg si bien toleree. L’etude Sunrise a montre

que solifenacine etait plus efficace que le placebo avecreduction significative du nombre d’urgenturie [31]. L’effica-cite a long terme a ete demontree dans une etude de52 semaines chez 1637 patients avec HAV avec une efficacitenotee dans 74 % et une tolerance dans 85 %. On a egalementnote une amelioration de la qualite de vie apres 12 semainesde traitement, avec en plus une amelioration apres un trai-tement de long cours (> 1 an) [30]. Solifenacine peut etreassociee aux alpha bloquants en cas d’HAV chez l’homme. Eneffet, Giannitsas et Athanasopoulos ont rapporte une serierandomisee qui a concerne des hommes suivis pour HAV ettraites par Solifenacine associee a la tamsulosine. Il a note uneamelioration des symptomes de l’HAV avec augmentation duresidu postmictionnel sans augmentation significative dutaux de retention urinaire [32].

Darifenacine : EnablexW (Canada) 7,5 mg et 15 mg, EmselexW

(Suisse) 7,5 mg et 15 mg Novartis

C’est une amine tertiaire, antagoniste des recepteurs musca-riniques avec une grande affinite pour les sous-types M3 [33].Elle est 5 fois plus selective pour M3 que M1. En comparantdarifenacine a l’oxybutinine, les deux molecules avaient uneefficacite similaire avec peu d’effets secondaires pour legroupe darifenacine [34]. Les doses de 7,5 mg et 15 mg sontbien tolerees, ainsi Chapple et al. ont rapporte un taux desecheresse buccale (7,5 mg : 20 %, 15 mg : 35 %, placebo : 8 %)et constipation (7,5 mg : 15 %, 15 mg : 21 %, placebo : 6 %). Letaux d’arret du traitement etait de 7,5 mg : 0,6 %, 15 mg : 2,1 %,placebo : 0,3 % [35].

Imidafenacine : StayblaW cp 0,1 mg (Ono) et UritosW cp 0,1 mg(Kyorin)

C’est un nouvel antimuscarinique, approuve pour traiter l’OABau japon en novembre 2010. Il a une action selective sur lesrecepteurs M3 et M1 et ameliore l’urgenturie, la pollakiurie. Il apeu d’effets secondaires, notamment la secheresse buccale.Yokoyama a publie une etude randomisee, controlee endouble insu, phase 3 realisee dans 158 centres au Japon. Lespatients ont ete repartis en deux groupes. Le groupe 1 a recuimidafenacine 0,1 mg deux fois par jour pendant 12 semaineset le groupe 2 a recu placebo. Il a note une diminution de lapollakiurie (11,22 � 2,17 vs 14,45 � 2,85). Il a egalement noteune reduction de la nycturie dans le groupe imidafenacine(p = 0,029). Il a egalement note une diminution de la diuresenocturne dans le groupe imidafenacine (p = 0,0053) et de laquantite d’urines produites la nuit dans le groupe imidafe-nacine par rapport au placebo. Il a conclu que l’imidafenacinediminue la pollakiurie, la nycturie et la polyurie nocturne [36].

Fesoterodine fumarate : (ToviazW 4 mg et 8 mg, Etats-Unis,Pfizer)

Approuve par la FDA en 2008, c’est un antimuscarinique oralnon selectif qui agit sur les recepteurs M1, M2, M3 et M5. La

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A. Qarro et al. Journal de readaptation medicale 2014;34:23-34

dose de debut est de 4 mg/j et peut etre augmentee a 8 mg ou12 mg/j [37–39]. La superiorite de fesoterodine 8 mg parrapport a la tolterodine ER 4 mg a ete demontree dans lapremiere FACT Study 2 qui a inclus 2417 patients suivis pourHAV et randomises en 3 groupes : fesoterodine (4 mg pendantune semaine, 8 mg pendant 11 semaines), tolterodine ER 4 mgou placebo. La superiorite de la fesoterodine en matiere dereduction de la pollakiurie et l’urgenturie etait superieurepour fesoterodine 8 mg par rapport a la tolterodine ER4 mg. Cela a ete observe a la quatrieme semaine (3 semainesapres escalation de dose a fesoterodine 8 mg). La secheressebuccale et la constipation etaient de 28 % et 4 % avecfesoterodine, 13 % et 3 % avec tolterodine ER 4 mg, et 5 %et 2 % pour le groupe placebo. L’arret du traitement suite auxeffets secondaires etait de 5 %, 3 % et 2 % pour fesoterodine,tolterodine ER et placebo respectivement [40].

Propantheline bromide : (Pro-BanthineW 7,5 mg, 15 mg et30 mg)

C’est une amine quaternaire avec une action antimuscari-nique et blocage ganglionnaire. Elle est dosee de 7,5 mg a30 mg administree en 3 a 5 fois par jour. Elle a ete indiqueeinitialement dans le traitement de l’ulcere gastrique etl’hyperhidrose en reduisant la secretion des glandes salivaires.Elle est aussi indiquee dans le traitement des symptomes del’HAV [11].

Propiverine : (DetrunormW 15 mg, MictonormW 15 mg)

C’est une amine tertiaire a double action anticholinergique etanticalcique. Dans une etude controlee en double insu, on aconstate une augmentation significative de la capacite et dela compliance vesicales comparee au placebo. La secheressebuccale etait de 37 % (groupe : propiverine) versus 8 % (groupeplacebo) [41]. D’autres essais cliniques controles ont confirmeson efficacite egale a l’oxybutinine avec moins de xerostomie[42]. Dans une etude qui a concerne 221 patients, ages de plusde 18 ans, randomises pour recevoir un placebo ou 20 mg unefois par jour de propiverine pendant 12 semaines. L’urgenturiea ete reduite de facon significative dans le groupe propiverine,comparativement au placebo (46,0 % vs 31,3 %, p = 0,005)[43].Tous ces anticholinergiques ont comme points communs uneaction sur les recepteurs muscariniques avec une reduction dela pollakiurie, de l’urgenturie et de l’incontinence urinaire.Malheureusement, ils manquent tous de selectivite avec deseffets secondaires souvent responsables de l’arret du traite-ment [44]. Un questionnaire a montre que seulement 18,2 %des femmes continuent le traitement plus de six mois [9](tableau I).

Les antidepresseursLes antidepresseurs tricycliques tels que l’imipramine (Tofra-nilW) ou doxepine (SinequanW, AdapinW) sont parfois utilises

26

dans le traitement de l’HAV. Leur mecanisme d’action exactn’est pas clair. Ils ont une action neurologique centrale de typeantidepresseur par blocage de la recapture de serotonine et denoradrenaline, mais aussi anticholinergique centrale et peri-pherique. Sur la sphere urinaire, ils ont une action anticho-linergique induisant une relaxation du detrusor et alphaadrenergique favorisant la contraction du sphincter uretral.L’imipramine a ete largement utilisee en clinique pour traiterl’HAV. La posologie est de 1 a 3 comprimes de 10 mg. Toutefois,elle a de nombreux effets secondaires cardiovasculaires hypo-tensionorthostatique et arythmies [10].

Agonistes beta adrenergiques

Ils peuvent augmenter la capacite vesicale chez l’homme. Ona rapporte des effets favorables des agonistes beta-2 adrener-giques (salbutamol, terbutaline et clenbuterol) et aussi beta-3 adrenergiques (mirabegron, isoprotenerol) sur l’HAV[45–49].Dans une etude double insu, clenbuterol a montre un bonresultat chez la femme avec HAV [50]. Lors du 26e congresannuel de l’Association europeenne d’urologie (EAU), Autri-che, mars 2011, ont ete presentes pour la premiere fois lesresultats de deux essais pivots de phase III clinique pourmirabegron. C’est un agoniste beta-3 adrenergique puissantet selectif. Le mirabegron ameliore significativement lessymptomes d’HAV apres 12 semaines de traitement compa-rativement au placebo (< 0,05) [51].

Anticalciques

Les inhibiteurs calciques bloquent l’entree du calcium, dimi-nuent la frequence et l’amplitude des contractions et aug-mentent la capacite vesicale. Ils peuvent aussi potentialiserl’effet des antimuscariniques. La nifedipine bloque l’entree ducalcium a travers les canaux de calcium et previent la contrac-tion vesicale [52]. Des resultats contradictoires ont ete rap-portes pour le flunarizine [53], tandis que le diltiazem a dejamontre qu’il augmente la capacite vesicale, diminue la pres-sion vesicale et le nombre d’incontinence urinaire [54].

Capsaicine et resiniferatoxine intravesicalesIls activent les fibres sensitives nociceptives a travers desrecepteurs vanilloides. Ces recepteurs predominent sur lesfibres camyeliniques afferentes de la vessie presents auniveau du plexus sous-muqueux vesical. Elles sont impliqueesdans la transmission des informations douloureuses a pointde depart vesical et dans la regulation du seuil mictionnel.L’activation de ces recepteurs excite initialement puis des-ensibilise les fibres C [55–57].

Capsaicine

La capsaicine est un ingredient du piment rouge mexicain, quia un effet neurotoxique specifique et local sur les fibresafferentes amyeliniques de type C. La capsaicine intravesicalea des concentrations 1 a 2 mmol/L a prouve son efficacite dans

Hyperactivite

vesicale :

physiopathologie et

prise en

charge

Tableau ITableau recapitulatif des differents anticholinergiques.DCI Nom

commercialVoied’administration

Posologie Proprietes Indications Contre-indications

Selectiviterecepteursmuscariniques

Effetssecondaires

Flavoxate(100 mg,

200 mg)[10,11]

UrispasW Comprime 200 mg � 3/j Anticalcique,anesthesiant local,antimuscarinique,IPDE

Urgenturie,pollakiurie,cystalgies

Obstruction pylorique ouduodenale achalasie,ileus, hemorragiesgastro-intestinales,glaucome a angle ferme,galactosemiecongenitale, syndrome demalabsorption duglucose et du galactoseou de deficit en lactase

M2, M3 Xerostomie,constipation, visiontrouble

Chlorhydrated’oxybutinine

(2,5 mg, 5 mg)[12–20]

OxybytW

DitropanW

Ditropan XLW

DriptaneW

UrostaW

Zatur GeW

LyrinelW

Comprime

Patch cutane(KenteraW,OxytrolW)Gel topique(GelniqueW)SuppositoireInstillationendovesicale

1cp �3/j1cp/j (liberationprolongee)1 patch/3 a4 semainesGel :1 application/j1 suppo �2/j

Antimuscarinique,antispasmodique,anesthesique,antihistaminique

Urgenturie,pollakiurie

Hypersensibilite al’oxybutinine occlusionintestinale obstructionurinaire, megacolontoxique, colite ulcereusesevere, myasthenie,glaucome par fermeturede l’angle, unetachyarythmie, uneinsuffisance vasculairecerebrale, hernie hiataleavec reflux gastro-œsophagien.Enfant < 5 ansAllaitement

M1+++M2+M3+++

Xerostomie,constipation

Tartratede tolterodine

(1 mg, 2 mget 4 mg)

[21–26]

DetrusitolW

DetrusitolW XLDetrolW

DetrolW LA

Comprime 1 cp �2/j1 cp/j(liberationprolongee)

Anticholinergique Urgenturie,pollakiurie

Glaucome a angle ferme,myasthenie, rectocolitehemorragique,constipation grave

M1, M2,M3 et M5

Xerostomie,constipation, visiontrouble

Trospium chloride(20 mg, 60 mg)[27–29]

CerisW

SancturaW

SancturaWXRSpasmo-lytW

Spasmo UrgeninW

UroplexW

Comprime 20 mg �2/j60 mg/j(liberationprolongee)

Anticholinergique,action surles ganglions

Urgenturie,pollakiurie

Glaucome a angle ferme,troubles du rythmecardiaque, myasthenie,rectocolitehemorragique,predisposition a uneconstipation grave,enfant < 12 ans

M1, M2, M3,M4 et M5

Xerostomie,constipation, visiontrouble,tachycardie

Succinate desolifenacine

(5 mg, 10 mg)[30–32]

VesicareW Comprime 5 a10 mg/j(prise unique)

Anticholinergique Urgenturie,pollakiurie

Glaucome a angle ferme,myasthenie,predisposition a uneconstipation grave,insuffisance hepatiquegrave

M1 et M3 Xerostomie,constipation

27

A.

Qa

rro et

al.

Journal

de readaptation

medicale

2014;34:23-34

Tableau I (Suite )

DCI Nomcommercial

Voied’administration

Posologie Proprietes Indications Contre-indications

Selectiviterecepteursmuscariniques

Effetssecondaires

Darifenacine(7,5 mg, 15 mg)[33–35]

EnablexW

EmselexW

Comprime 7,5 mg a 15 mg/j(prise unique)

Anticholinergique Urgenturie,pollakiurie

Retention urinaire ougastrique, glaucome aangle ferme

M3 Xerostomie,constipation

Imidafenacine[36]

StayblaW

UritosW

Comprime 0,1 mg �2/j Anticholinergique Urgenturie,pollakiurie,polyurie nocturne

Glaucome a angle ferme M3, M1 Xerostomie

Fesoterodinefumarate

(4 mg, 8 mg)[37–40]

ToviazW Comprime 4 a 8 mg/j(prise unique)

Anticholinergique Urgenturie,pollakiurie

Retention urinaire ougastrique, glaucome aangle ferme non maıtrise

M1, M2,M3 et M5

Xerostomie,constipation

Propanthelinebromide

(7,5 mg,15 mg, 30 mg)

[11]

Pro-BanthineW Comprime 15 mg �3/j et30 mg avantle coucher(soit 75 mg/j)

Anticholinergique,blocageganglionnaire

Ulcere gastrique,hyperhidrose,urgenturie,pollakiurie

Glaucome, cardiopathiegrave, retention urinaire,atonie intestinale, coliteulcereuse grave,myasthenie grave, refluxœsophagien, le jeuneenfant

M2, M3 Xerostomie,constipation, visiontrouble

Propiverine(15 mg, 30 mg)[41–43]

DetrunormW

DetrunormWXL,MictonormW

Comprime,capsule

15 mg �2 a 3/j Anticholinergique,anticalcique

Urgenturie,pollakiurie

Grossesse et allaitement,glaucome a angle ferme,reflux gastro-œsophagien, stenose dupylore, atonie intestinale,ileus paralytiqueColite ulcereuse severe,myasthenie grave,insuffisance hepatiquesevere, retention urinaire

M2, M3 Xerostomie,constipation

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Hyperactivite vesicale : physiopathologie et prise en charge

l’HAV. Fowler et al. ont rapporte une amelioration des symp-tomes de l’HAV de 3 semaines a 6 mois apres instillation decapsaicine. La capacite vesicale a augmente de 106 mL a302 mL et la pression vesicale maximale a diminue de 54 a36 cmH2O [58]. Elle a comme effets secondaires une sensationde brulures qui peut etre evitee par instillation prealable delidocaine. La capsaicine existe egalement sous forme de gel(GeldolorW gel Arkopharma), patch cutane (QutenzaW 179 mgAstellas), pommade ou creme (ElastothermW 0,075 %) [56].

Resiniferatoxine

C’est une resine isolee a partir de certaines especes de cactusavec des effets similaires a ceux de la capsaicine et uneefficacite 1000 fois superieure [56,59]. L’efficacite de cetteresine a ete demontree par Giannantoni et al. avec uneamelioration des symptomes comparee a la capsaicine. Lacapacite vesicale maximale a augmente de 196 a 357 mL deuxmois apres instillation de resiniferatoxine [60].

Toxine botulinique

Isolee par Van Ermengen en 1897, c’est une proteine produitepar le bacille anaerobie Gram + (le Clostridium botulinum),agent du botulisme. Un seul gramme de toxine botuliniquepeut tuer un million de personnes. L’injection intradetruso-rienne de toxine botulinique de type A a ete decrite en2000 par Schurch et al. [61]. Elle est l’un des sept serotypesconnus et est commercialisee essentiellement par deuxlaboratoires : Allergan (Irving, CA, Etats-Unis) qui distribuele BotoxW et IPSEN-Biotech (Boulogne-Billancourt, France) quidistribue DysportW [62]. Elle agit en inhibant la liberationpresynaptique d’acetylcholine, de substance P et d’adenosinetriphosphate. De meme, il a ete mis en evidence une freina-tion de l’expression axonale des recepteurs purinergiquesP2X3 et de la capsaicine TRPV1 des terminaisons nerveusessous-urotheliales, qui contribuent toutes a la desensibilisa-tion des fibres afferentes [63,64]. Cette denervation est rever-sible par regeneration axonale au bout de 3 a 6 mois. Elle netraverse pas la barriere hematoencephalique et n’entraıne pasd’effets secondaires neurologiques centraux [65,66]. Meme sicette therapeutique n’a pas encore a ce jour obtenu d’AMM,sa place et son efficacite dans cette indication sont desormaisreconnues avec un niveau de preuve 1b. Elle est proposee enseconde ligne en cas d’echec ou d’intolerance aux anticholi-nergiques [67]. La plupart des protocoles consiste a injecter100 a 300 UI de BotoxWou 500 UI de DysportW en 20 a30 injections dans le detrusor avec un volume de 1 mL parsite [62]. Une etude prospective non randomisee a evaluel’efficacite et l’innocuite de latoxine botulinique A (TBA)injectee dans le detrusor chez des patients avec HAV idiopa-thique resistant au traitement conventionnel. L’urgenturie adisparu chez 82 % des patients et l’incontinence a disparuchez 86 % des patients (1 a 2 semaines) apres l’injection [68].Le risque que les patientes realisent des autosondages est a

prendre en compte. En effet, il a ete mis en evidence dans uneetude randomisee TBA versus placebo que le residu post-mictionnel a augmente de facon significative (de 44 mL a96 mL) au cours des quatre premieres semaines avec nean-moins une absence de difference significative au bout de12 semaines. Outre les effets secondaires locaux, une faiblessemusculaire peut aussi se voir du fait de la diffusion syste-mique de la toxine. On peut avoir des effets secondairesgraves : troubles du langage ou de la deglutition et descomplications respiratoires (comme la pneumonie d’inhala-tion) [69].

Desmopressine : StimateW, MinirinW

Nonapeptide analogue synthetique de la vasopressine avecaction antidiuretique reduisant ainsi la nycturie, lapollakiurieet l’incontinence urinaire. La desmopressine permet dereduire lanycturie pendant 6 heures, ce qui ameliore la qualitedu sommeil du malade. Elle a des effets secondaires, tels quela retention hydrique avec hyponatremie qui peut aller jus-qu’au coma surtout chez les insuffisants cardiaques [70].

EstrogenesPlusieurs etudes ont prouve l’implication des estrogenes dansl’incontinence urinaire en particulier l’HAV [71]. Ainsi, Tsenget al. ont compare 2 groupes de femmes avec HAV post-menopausique. Le groupe A comprend 40 patientes traiteespar tolterodine 2 mg deux fois par jour et le groupe B :40 patientes traitees par tolterodine 2 mg deux fois par jourassociee aux estrogenes par voie vaginale (equineestrogen0,625 mg deux fois par semaine). Les resultats de cette etudeont montre une nette amelioration dans le groupe B (tolte-rodine + estrogenes) [72]. Les memes resultats ont ete rap-portes lors d’une meta-analyse sur l’effet des estrogenes parvoie locale (estriol, estradiol) ou systemique sur l’HAV avec debons resultats [73].

Les prostaglandines intravesicalesEn reponse aux stimuli cellulaires, l’acide arachidonique estlibere a partir des phospholipides de la membrane cellulairesous l’action de la phospholipase A2. Par la suite, l’acidearachidonique est transforme en eicosanoides et metabolisele long de la voie Cox1 et Cox2, pour generer les prostaglan-dines et thromboxanes [74]. Il n’est pas encore clair que lesprostaglandines contribuent dans la pathogenie de la contrac-tion detrusorienne, mais ces substances peuvent sensibiliserles fibres afferentes de la vessie. Ainsi, le traitement par lesprostaglandines intravesicales ou inhibiteurs de la synthesedes prostaglandines peut constituer une alternative pourtraiter l’HAV [75].

Inhibiteurs selectifs de la phosphodiesterase : IPDEIn vitro, les etudes realisees ont montre que la calmodulinestimulated phosphodiesterase est indispensable dans la

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regulation de la phosphorylation de l’actine/myosine essen-tielle pour la contraction du detrusor. La vinpocetine est uninhibiteur de phosphodiesterase et donc empeche cettecontraction. Autres mecanismes possibles : augmentationdu debit sanguin au niveau des organes pelviens et reductionde l’inflammation [47]. Ils ont donne de bons resultats enassociation a l’oxybutinine entraınant une relaxation dumuscle lisse du detrusor. Cette efficacite peut etre expliqueepar l’effet additionnel de leur mecanisme d’action. Parordre decroissant, elle est importante pour udena-fil > sildenafil > vardenafil > tadalafil [76].

Antagonistes des neurokinines

Les neurokinines sont des neuropeptides largement utilisesdans le systeme nerveux central et peripherique. Certainesetudes ont montre la presence de recepteurs de NK2 dans ledetrusor qui peuvent jouer un role dans l’HAV. Les antago-nistes des recepteurs NK2 ont montre qu’ils reduisent lafrequence et l’amplitude des contractions de vessie. Lestachykinines (c’est-a-dire substance P, neurokinine A, neuro-kinine B) sont des peptides liberes a partir des terminaisonsnerveuses sensitives. Ces peptides entraınent une contractiondu muscle lisse et facilitent la liberation des neurotransmet-teurs a partir des nerfs. Ils agissent sur 3 recepteurs NK1, NK2,NK3 et ont un potentiel therapeutique dans l’HAV [77]. Le TAK637 est hautement specifique des recepteurs NK1 retrouvesdans les terminaisons nerveuses afferentes. Quand TAK637 est injecte par voie intrathecale, elle peut bloquer lesreflexes mictionnels. Une etude multicentrique en doubleinsu randomisee a concerne 476 patients dans 69 centres.Les patients ont ete randomises en 3 groupes : serlopitant quiest un antagoniste du recepteur NK1 a des doses 0,25 mg, 1 mgou 4 mg versus tolterodine 4 mg, versus placebo. La duree dutraitement etait de 8 semaines. Les resultats de cette etudeont montre une nette amelioration dans le groupe serlopitant(0,25 mg et4 mg) compare aux groupes tolterodine et placebo.L’incidence de secheresse buccale etait identique dans lesgroupes serlopitant (0,25 mg et 4 mg) (3,3 %) et placebo(4,6 %) et moins que le groupe tolterodine 4 mg (8,8 %) [78].

Medicaments qui ouvrent les canaux de potassiumLa majeure partie de la neurotransmission dans la contractionvesicale est non adrenergique, non cholinergique. Elle se faitpar voie purinergique avec liberation du 50adenosine triphos-phate (50ATP) qui agit sur un sous-type de purinorecepteursappeles P2X ou ATP sensibles aux canaux de potassium. Lesmedicaments qui ouvrent les canaux de potassium agissentsur la relaxation du muscle lisse. Ils diminuent l’excitabilitemembranaire en agissant sur ces canaux dans la membranecellulaire [79]. Le pinacidil, cromakalin et nicorandil ont eteinvestis, ils diminuent la contraction vesicale induite parstimulation electrique et HAV [80–82].

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Neutralisation du NGFLe NGF est une petite proteine secretee qui induit la diffe-renciation et la survie des neurones. Les taux de NGF sonteleves dans les traumatismes medullaires et dix fois pluseleves en cas d’HAV [83]. L’application intrathecale d’AC antiNGF supprime l’hyperreflexie detrusorienne et la dyssynergievesicosphincterienne (DVS) chez les rats apres traumatismemedullaire. Ainsi, la neutralisation du NGF ou le blocage desrecepteurs du NGF : Trk A et p75 est une cible attractive dans letraitement de l’HAV. Pourtant, on ne peut pas predire que lesAC anti NGF comme E3 anti NGF peuvent etre utilisables pourtraiter ou prevenir l’HAV [84].

Therapie comportementale

Elle constitue le traitement essentiel de l’HAV et comprend :� hygiene de vie : avec arret du tabac, reduction de laconsommation d’alcool et du cafe. Ainsi, une consommationsuperieure a 400 mg de cafeine par jour augmente le risqued’HAV de 2,4 fois. Il faut aussi limiter la prise des liquides (1,5 La 2 L repartis sur 24 heures) associee a une perte du poids [85] ;� reeducation perineale ou Pelvic Floor Muscle Training : faitappel a l’electrostimulation derivee des techniques d’electro-therapie. Elle utilise des courants alternatifs ou biphasiquesavec des frequences ideales de 5 a 10 Hz jusqu’a 20 a 25 Hzavec des seances de 30 minutes par jour sur un mois [86,87] ;� entraınement vesical ou Bladder training : il repose sur uneregulation et une tentative de reprogrammation des mictions.La patiente doit par ailleurs, si urgenturie se presente, lacontenir en tentant d’inhiber la contraction detrusorienne pardifferents artifices : arret de l’activite en cours, concentration,position assise avec les jambes croisees, contraction perinealesuffisamment soutenue (en temps et intensite) pour fairedisparaıtre le besoin [87,88]. L’efficacite est malgre toutsuperieure a celle d’un traitement medical avec de plus unmeilleur effet a long terme. Elle est evaluee a 83 a 90 % contre23 % dans le groupe placebo pour Jarvis et Millar [89].

Acupuncture

Selon les perceptes chinois, une energie universelle traverse lecorps humain a travers des canaux appeles : meridiens. Leblocage de ces meridiens provoque la douleur ou la maladie.L’acupuncture repose sur la stimulation de points a situationanatomique bien precise pour agir sur ces meridiens et libererces cours d’energie. Emmons et al. ont publie une etudeconcernant 74 femmes avec HAV randomisees a recevoiracupuncture traitement pour ameliorer les symptomes etacupuncture placebo a visee relaxante. La duree du traite-ment etait de 4 semaines. Les malades ont eu un bilan avantet apres acupuncture (cystomanometrie, calendrier miction-nel pendant trois jours et un questionnaire sur la qualite de

Hyperactivite vesicale : physiopathologie et prise en charge

vie). Les resultats ont montre une amelioration significativede la capacite vesicale, l’urgenturie, lapollakiurie et score dequalite de vie dans le groupe traitement compare au placebo[90].

Electromotive Drug Administration(EMDA)

Elle combine ionophorese et electrophorese, ce qui permet ladiffusion de certaines drogues instillees dans la vessie parl’intermediaire de courant electrique. Gauruder et al. ontrealise cette technique chez 72 patients avec HAV refractaireaux anticholinergiques. Tous les patients ont recu 3 cyclessepares de 15 jours d’intervalle. La solution instillee etaitcomposee de 100 mL de lidocaine 4 %, 100 mL d’eau distillee,40 mg de xamethasone et 2 mL d’epinephrine. Ils ont constateune augmentation de la capacite vesicale et diminution de lapollakiurie chez 71 % patients, amelioration de la qualite de viechez 75 % et de la sexualite chez 54 % [91].

Electrostimulation transcutanee du nerftibial posterieur : TENS

Elle consiste a stimuler les afferences sensitives du nerf tibialposterieur, qui appartiennent au meme territoire metame-rique que les racines sacrees. Le site de stimulation sur le nerftibial posterieur (NTP) correspond au point d’acupunctureSp6, situe 5 cm au-dessus de la malleole interne juste derrierele bord interne du tibia. Elle agit par inhibition centrale desmotoneurones vesicaux preganglionnaires et sur les voieslemniscales de la colonne mediane dorsale. Elle peut etrerealisee par voie percutanee a l’aiguille ou transcutanee parelectrodes adhesives. Amarenco et al. ont publie une etudeconcernant le TENS applique au niveau du NTP (NP4), dans letraitement de l’incontinence urinaire due a une hyperactivitedetrusorienne neurogene (37 patients) et non neurogene(7 patients). Les parametres urodynamiques mesures avantet pendant la phase de stimulation : volume a la premiereonde de contraction non inhibee et capacite maximale. Le testetait considere comme positif si un des deux parametresurodynamiques augmentait de 100 mL ou de 50 % pendantle TENS. Selon ces criteres, les auteurs observaient un taux detests positifs de 50 %. Ils concluaient qu’il y avait un reel effetobjectif aigu du TENS applique au niveau du NTP. Cetteapproche pourrait egalement constituer un test simple avantd’envisager la neuromodulation des racines sacrees [92,93].

Neuromodulation sacree

Developpee au debut des annees 1980 par Tanagho etSchmidt, elle consiste a activer ou inhiber des reflexes neu-raux en stimulant les nerfs sacres qui innervent la vessie, le

sphincter et le perinee a l’aide de faibles impulsions elec-triques [93–96]. Une etude multicentrique prospective ayantinclus 163 patients avec un suivi de cinq ans a confirme que lesbenefices cliniques se maintenaient a long terme. Ainsi, 84 %des patients souffrant d’incontinence urinaire par HAV et 71 %de ceux souffrant d’urgenturie et pollakiurie presentent desresultats stables a cinq ans [97]. L’impact positif de la neu-romodulation sur la qualite de vie est confirme par une etudemonocentrique ayant inclus 49 patients. A 27,2 mois enmoyenne suivant l’implantation, 84 % des patients etaientsatisfaits [98].

Enterocystoplastie d’agrandissement(Clam-cystoplastie)

Elle a comme principe d’augmenter la capacite vesicale etabsorber les contractions desinhibees pour les rendre ineffi-caces. C’est Bramble en 1982, qui a propose une enterocysto-plastie modifiee pour eviter de creer un pseudo diverticulevesical, technique connue dans la litterature anglo-saxonnesous le terme : Clam-cystoplastie. Les resultats de la littera-ture sont tres favorables compris entre 80 et 90 % deguerison. Ces resultats sont obtenus au prix parfois d’unresidu postmictionnel et parfois le recours au catheterismeintermittent (15 %) pour Bramble [99] et (9,6 %) pour Mundy[100].

Hierarchisation de la prise en charge

Il n’y a pas de protocole a suivre dans la prise en charge del’HAV. Cela depend des moyens therapeutiques disponibles aumedecin du malade. Pourtant, il paraıt logique de commencerpar les medicaments les plus simples, moins couteux a ladisposition du medecin et du malade notamment les anti-cholinergiques et/ou la therapie comportementale avecreeducation couplee si necessaire a un traitement trophiquelocal a base d’estrogenes (si la malade est menopausee). Encas d’echec, on peut passer a l’electrostimulation transcuta-nee du nerf tibial posterieur (TENS). Si la nycturie est genantepour la malade, on peut associer la desmopressine enl’absence d’hyponatremie. En cas d’echec, on peut proposerd’autres moyens plus invasifs a savoir : la toxine botuliniqueintradetrusorienne, la neuromodulation sacree pour laisser laClam-cystoplastie au dernier recours.

Conclusion

L’hyperactivite vesicale est une pathologie tres frequentemais reste encore sous-diagnostiquee. Elle a un impact signi-ficatif sur la qualite de vie, entraınant des changements dansl’activite quotidienne du patient. Le traitement est tresvariable pouvant aller des simples anticholinergiques qui

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doivent etre debutes a des doses progressives jusqu’a l’ente-rocystoplastie d’agrandissement.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

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