Immunologie et maladies Immunologie et maladies inflammatoires du SNcinflammatoires du SNc

Professeur Pierre LABAUGEProfesseur Pierre LABAUGECHU de Montpellier CHU de Montpellier

labauge@yahoo.frlabauge@yahoo.fr

Fédération Régionale des Neurologues Samedi 24 Septembre 2011 Nîmes

Plus de 300 essais thérapeutiques en cours dans la SEPPlus de 300 essais thérapeutiques en cours dans la SEP

Une nouvelle ère: les AC monoclonauxUne nouvelle ère: les AC monoclonaux

Endothelial Cells

VLA4

Leukocyte

Tissue

Lumen of blood vessel

VCAM

VLA4

Leukocyte

Tissue

Lumen of blood vessel

Chemoattractant Signal

VCAM

Endothelial cells

natalizumab

Chemoattractant Signal

Endothelial Cells

Natalizumab, anti VLA4Natalizumab, anti VLA4

PhysiopathologiePhysiopathologie

Etats des lieux: natalizumab Etats des lieux: natalizumab

2 études à 2 ans: 20052 études à 2 ans: 2005– AffirmAffirm– SentinelSentinel

RésultatsRésultats– Diminution de 60 % le risque de pousséesDiminution de 60 % le risque de poussées– Diminution de 60 % le nombre de lésions Gado + Diminution de 60 % le nombre de lésions Gado +

NATALIZUMAB: ETUDE AFFIRMNATALIZUMAB: ETUDE AFFIRM

12

Critère de jugement principal :Réduction du taux annualisé de poussées versus placebo

Critère de jugement principal :Réduction du taux annualisé de poussées versus placebo

Taux

annu

alisé

de

pous

sées

(95%

CI)

Taux

annu

alisé

de

pous

sées

(95%

CI)

68%68%

P < 0,0001P < 0,0001

PlaceboPlacebon=315n=315

0,810,81

NatalizumabNatalizumabn=627n=627

0,260,26

0,00,0

0,10,1

0,20,2

0,30,3

0,40,4

0,50,5

0,60,6

0,70,7

0,80,8

0,90,9

1,01,0

21

Réduction du nombre de lésions Gd+ à 1 an versus placebo

Réduction du nombre de lésions Gd+ à 1 an versus placebo

0,00,0

0,20,2

0,40,4

0,60,6

0,80,8

1,01,0

1,21,2

1,41,4

Nom

bre

moy

ende

lés

ions

Gd+

Nom

bre

moy

ende

lés

ions

Gd+

PlaceboPlacebo NatalizumabNatalizumabn=315n=315 n=627n=627

1,21,2

0,1

P < 0,0001P < 0,0001

92%92%

Etats des lieux Etats des lieux AMM: Avril 2007AMM: Avril 2007 Etude de suivi: TYGRIS / TYSEDMUSEtude de suivi: TYGRIS / TYSEDMUS Traités: 84 000 malades Traités: 84 000 malades

– 300 mg / mois Perfusion 300 mg / mois Perfusion

Etats des lieux Etats des lieux

•Effets secondaires:Effets secondaires:• Allergie (1ère et 2ème Allergie (1ère et 2ème perfusion)perfusion)• Fréquence: 0,8 %Fréquence: 0,8 %

Etats des lieux Etats des lieux

Anticorps: 6 % permanents

Corrélation:

-Allergies-Poussées

Etats des lieux Etats des lieux

•Effets secondaires:Effets secondaires:• Allergie (1ère et 2ème Allergie (1ère et 2ème perfusion)perfusion)• Risque cutané: 2 malades Risque cutané: 2 malades ?. ?. • Perturbation du bilan Perturbation du bilan hépatiquehépatique• LEMP: 133 cas au total LEMP: 133 cas au total (1/1000)(1/1000)

Incidence de la LEMP Incidence de la LEMP Nombre de perfusions et immunosuppresseurs préalablseNombre de perfusions et immunosuppresseurs préalablse

Séroconversion 2%/an

Incidence de la LEMP Incidence de la LEMP Nombre de perfusions et immunosuppresseurs préalableNombre de perfusions et immunosuppresseurs préalable

Status JC virus Status JC virus

Quel stratégie pour réduire le risque de LEMP ?

▫ Sérologies JC virus :populations à risque ?.

▫ Surveillance IRM plus fréquente après 2 ans de traitement

▫ Drug holiday ?

Quels patients ?. Quels patients ?.

•Indications:Indications:• Patients traitésPatients traités• 1 poussée dans l’année 1 poussée dans l’année • 1 nouvelle lésion ou prise 1 nouvelle lésion ou prise de Gadode Gado•Patients naïfsPatients naïfs• 2 poussées dans l’année 2 poussées dans l’année • 1 nouvelle lésion1 nouvelle lésion

Quel Bilan ?. Quel Bilan ?.

•Avant Traitement:Avant Traitement:

• NFS, bilan hépatiqueNFS, bilan hépatique• Typage lymphocytaire Typage lymphocytaire • Radiographie de thoraxRadiographie de thorax• IDRIDR• IRM < 6 moisIRM < 6 mois

•Sous Traitement (Tygris):Sous Traitement (Tygris):•NFS mensuelleNFS mensuelle•Examen dermatologique / 6 moisExamen dermatologique / 6 mois•IRM à 1 anIRM à 1 an

Fingolimod (FTY720): Fingolimod (FTY720): Actions sur les lymphocytes au niveau des Actions sur les lymphocytes au niveau des

organes lymphoïdes organes lymphoïdes

1. Brinkmann et al. Am J Transplant 2004;4:1019-25SNC: Système Nerveux Central; S1P: Sphingosine-1-Phosphate

Blocage Ly T système lymphoïde

fingolimod

Organe LymphoïdeOrgane LymphoïdeOrgane LymphoïdeOrgane Lymphoïde

SangSangSangSang Lymphe Lymphe EfferenteEfferenteLymphe Lymphe EfferenteEfferente

Nouveaux immunosuppresseurs: FTY720Nouveaux immunosuppresseurs: FTY720

Nouveaux immunosuppresseurs: FTY720Nouveaux immunosuppresseurs: FTY720

FTY720FTY720

13

0 .7 7 0 .35 0 .3 60

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

Plc FT Y 1 .25m g F TY 5m g

Annualized relapse rate

p = 0.009 FTY720 1.25m g vs Placebo*

p = 0.014 FTY720 5m g vs. Placebo*

- 55% - 53%

An

nu

ali

zed

Re

lap

se

ra

te

Relapse defined as objective change resu lting in > 0.5 step increase on ED SS and/or 1.0 point in > 1 FS (excl. bowel/b ladder and m ental FS)* Poisson regression analysis

n= 92 n=93 n=92

I TT-Population

Modalités d’administrationModalités d’administration

Bilan ophtalmologique, biologique et sérologie varicelle

1ère administration en hospitalisation de jour: fréquence cardiaque

▫ risque de diminution de la fréquence cardiaque / 1ère administration)

Bilan biologique régulier

▫ Diminution du taux de lymphocytes (séquestrés dans les ganglions lymphatiques)

▫ 20-30% de la valeur initial

▫ Principalement les lymphocytes naïves (jamais en contact avec un agent infectieux)

-5

0

5

10

15

20

25

MSScripps SPMS 12-Mois

Scripps C RRMS

18-Mois

MS-001 SP/PPMS

12-Mois

Placebo

2.8mg/kg

0.7mg/kg

2.1mg/kg

Cladribine: Résultats IRM

Variation du volume lésionnel en T2 (% médian)

P<0,001 P=0,025 NSP =0,03

Cladribine : Résultats IRMCladribine : Résultats IRM

0

10

20

30

40

50

60

MS Scripps SPMS 12-months

Scripps C RRMS

18-months

MS-001 SP/PPMS

12-months

Placebo

2.8mg/kg

0.7mg/kg

2.1mg/kg

85% 81%68%

92%

P<0.001P<0.05

P<0.05

% de patients avec lésions actives en T1

P<0.001

Donnée d’efficacité à long terme des « anciens » traitementsDonnée d’efficacité à long terme des « anciens » traitements

Nouvelles thérapie émergentesNouvelles thérapie émergentes::

▫ ANTICORPS MONOCLONAUX: ALEMTUZUMAB, ANTICORPS MONOCLONAUX: ALEMTUZUMAB, RITUXIMAB, OCRELIZUMAB, DACLIZUMAB, anti-BAFFRITUXIMAB, OCRELIZUMAB, DACLIZUMAB, anti-BAFF

▫ IMMUNOMODULATEURS par voie orale: FUMADERM, IMMUNOMODULATEURS par voie orale: FUMADERM, TERIFLUNOMIDE, ANTIBAFFTERIFLUNOMIDE, ANTIBAFF

Nouveaux traitements symptomatiques: Nouveaux traitements symptomatiques:

– NERISPIRDINE, FAMPRIDINEFA SATIVEXNERISPIRDINE, FAMPRIDINEFA SATIVEX

Daclizumab

X

CELLULES SOUCHESCELLULES SOUCHES

Transplanted neural precursor cells enter the brain and repair the myelin damage

Nature 2003

TraitementsTraitements

11èreère ligne ligne– ImmunomodulateursImmunomodulateurs

InterféronInterféron CopaxoneCopaxone

22èmeème ligne ligne– NatalizumabNatalizumab– FTY 720FTY 720

33èmeème ligne ligne– ImmunosupresseursImmunosupresseurs

Imurel, cellceptImurel, cellcept Novantrone, EndoxanNovantrone, Endoxan

Place des nouveaux TT en cours de protocolePlace des nouveaux TT en cours de protocole

Neuromyélite de DEVICNeuromyélite de DEVIC

Défini par Eugène DEVIC (1894) Neuropathie optique bilatérale Paraplégie massive

Clinique Clinique NORB + atteinte médullaire

– Clinique NORB / Atteinte médullaire isolée

– NORB: bilatérale– Atteinte médullaire: myélite transverse

Critères neuroradiologiques Critères neuroradiologiques IRM cérébraleIRM cérébrale

– NormaleNormale– Atteinte SNCAtteinte SNC

IRM médullaireIRM médullaire– Atteinte à type de myélite transverseAtteinte à type de myélite transverse– Plus de 3 vertèbres de hautPlus de 3 vertèbres de haut

TraitementsTraitements Traitements:Traitements:

– Poussée:Poussée: Solumédrol 1 g / jour 3 ou 5 joursSolumédrol 1 g / jour 3 ou 5 jours Relai PORelai PO

– Si échecSi échec EPEP EndoxanEndoxan MTXMTX

TT de fondTT de fond– ImurelImurel– MabteraMabtera

Autres traitementsAutres traitements

ADEMADEM

• 46 ans• Début: 30 ans• Atteintes récurrentes TC• Cortico S (A-C / D-E)