Pres iden t de s~ance : M.-F. GAUDEAU-TOUSSAINT ( C h a u m o n t )

Immunopathologie clinique: quels examens biologiques ? D. VITAL D U R A N D *

Introduction

Les connaissances fondamentales concernant l 'immunologie ont v~ritablement explos~ depuis 30 ans conduisant & la mise disposition du biologiste et du m&decin prescripteur d'un tr~s grand nombre d'examens. Certains d'entre eux ont conduit remanier la nosologie mouvante des pathologies dysimmuni- taires. Le plus souvent ils permettent d'~tablir plus pr~cocement un diagnostic precis. Cependant le risque consiste & multiplier les demandes d 'examens biologiques rendant leur interpretation difficile Iorsque certaines discordances sont observ~es. De fagon sch~matique doivent atre pr~sent~s : les examens bio- Iogiques explorant la r~action inflammatoire puis ceux explo- rant l'auto-immunit& et enfin les autres anomalies immunolo- giques.

I. Examens biologiques explorant l'inflammation

La r~action inflammatoire est un processus non sp~cifique de d~fense de l 'organisme contre des agressions diverses. A ce titre, eUe est presque constamment mise en jeu dans les patho- logies d'origine dysimmunitaire et, si elle conduit tr~s rarement en elle-m@me ~ un diagnostic ~tiologique, elle constitue tr~s sou- vent un examen de d~pistage des maladies dysimmunitaires qui font partie des maladies dites "inflammatoires". Elle constitue ~galement un crit~re de s~v~rita en ce sens qu'elle est souvent le t~moin de l ' importance de la destruction tissulaire et enfin elle constitue l'un des crit~res principaux de surveillance de ces maladies et d'adaptation de leur traitement.

La r~action inflammatoire comporte des manifestations cli- niques tr~s anciennement connues (chaleur, rougeur, douleur, tumeur et ~ventuellement fi~vre) mais les perturbations biolo- giques, de connaissance plus r~cente, sont regroup&es sous le terme de syndrome inflammatoire qui d~signe couramment l'~l@ation de la vitesse de s~dimentation et les modifications des prot~ines s&riques dites "acute phase reactants"

1. La vitesse de s~dimentation des ~rythrocytes

Elle reste le test commun~ment utilis~ pour d~celer et surveiller les maladies pouvant entra~ner une inflammation donc en par- ticu|ier les maladies dysimmunitaires. En effet, la VS ~volue parall~lement aux prot~ines de la r~action inflammatoire dont

TABLEAU I Facteurs responsables d'une augmentation de la VS

Techniques :

Physiologiques : Pathologiques : - frequents :

- rares:

- iatrog~niques

- tube sale ou inclina - temperature ambiante excessive - anomalies d'anticoagulant - pr~l~vement h~molys~

grossesse

- syndrome inflamrnatoire - hypergammaglobulin~mie polyclonale - immunoglobuline monoclonale - an~mie - maladie des agglutinines froides - insuffisance • enale chronique - c o a g u l a t i o n L~travasculaire diss~min~e - solutes macromol~culaires

les charges positives facilitent l'agr~gation et la s~dimentation des ~rythrocytes. Le r61e du fibrinog~ne est pradominant mais les b~ta, les alpha, les gammaglobulines acc~l~rent aussi la VS. Une &l~vation de la VS ne poss~de donc aucun caract~re sp~ci- fique et son int~r~t clinique a &t~ contest& Cependant, la simpli- cit~ de cette mesure, son faible coflt (B8) et les informations qu'elle est susceptible de fournir en font un outil quotidien. Son utilisation rationnelle suppose des conditions techniques parfaites. La m~thode de Westergren qui mesure la VS en milli- m~tres & la premiere heure est la seule recommand~e par le Comit~ international de standardisation en h~matologie. A notre avis, la mesure de la VS & la deuxi~me heure et les autres modifications propos~es n 'apportent que peu d'informations suppl~mentaires et compliquent sa comprehension. Le seuil le plus discriminant de la VS reste encore d~battu et d~pend des indices diagnostiques, sensibilit& et specificitY, que l 'on souhaite obtenir. De grandes ~tudes ~pid~miologiques ont montr~ que 98 % des VS en m m / h chez des sujets en bonne sant~ ~taient inf~rieures ~ l'8ge en ann~es/2 ce qui peut atre accept~ comme limite sup&rieure.

Le tableau I montre les facteurs techniques, physiologiques et surtout pathologiques responsables d'une augmentation de la VS. Comme nods le reverrons pour les prot~ines de l'inflammation, la VS peut ~tre utilis&e & titre de d~pistage d'une affection com- portant une r~action inflammatoire et surtout ~ titre de sur- veillance @01utive et d 'adaptation th~rapeutique.

2. Les prOt~ines de la r~action inflammatoire

Elles ont connu un important d~veloppement en clinique en rai- son de la sensibilit~ m~diocre de la vitesse de s~dimentation et de son ~l~vation parfois li~e & une hypergammaglobulin~mie. Lors d'un pr~@dent Congr~s avaient ~t~ rappel~es les princi- pales prot~ines de l'inflammation et leurs propri~t~s. II n'est pas possible ni souhaitable en pratique de mesurer toutes ces pro- t~ines et la Soci~t~ franqaise de biologie clinique avait pr~cis~ les cinq crit~res auxquels un bon marqueur de l'inflammation dolt r~pondre : - d~pendance exclusive de la r~action inflammatoire - ind~pendance de la cause de l'inflammation - cin~tique rapide - augmentation significative au cours d'une r~action inflamma- toire mod~r~e - dosage precis et d'ex~cution rapide. Aucune prot~ine ne r~pond parfaitement & toutes ces exigences et quelques unes d'entres elles ont ~t~ plus particuli~rement ~tu- di~es. - L e f i b r i n o g ~ n e qui reste un excellent marqueur de l'inflam- mation, le mieux correl~ avec la vitesse de s~dimentation. - L a C - r ~ a c t i v e p r o t ~ i n e (CRP) dont la cin~tique tras rapide et la sensibilit~ dans les infections bact~riennes peuvent rendre de grands services dans le d&pistage et surtout la surveillance des pathologies infectieuses s@~res. Dans le lupus ~ryth~mateux diss~min~, l'~l&vation de la CRP est g~n~ralement mod~r~e ; une ~l~vation franche est souvent un signe d'infection bact~rienne.

- L ' h a p t o g l o b i n e , de cin~tique plus retard&e, appara~t comme un t~moin sensible des pathologies inflammatoires

* Service de m~decine interne et angiologie Centre hospitalier Lyon-Sud 69495 PIERRE-BENITE CEDEX

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chroniques, en particulier les processus dysimmunitaires et les vascularites, pour autant qu'il n'y ait pas de ph~nom~ne h~mo- lytique concomitant. - L ' o r o s o m u c o ~ d e , l ' a lphal -ant i t rypsine, la SAA ont ~galement ~t~ tr~s ~tudi~es mais ne sont pas, en pratique, d'uti- lisation courante. Un reproche notable susceptible d'etre fair & tous ces marqueurs est leur manque de sp~cificit~ vis-a-vis d'une affection ou d'une autre ; les modifications qualitatives de leur glycolysation pour- raient permettre de distinguer la r~action inflammatoire li~e telle maladie ou ~ telle autre ; cette analyse fine est possible- ment promise & un bel avenir mais elle reste du domaine de la recherche. Au total, l'utilisation judicieuse de deux ou trois prot~ines de l'inflammation peut fournir dans diff~rentes situations des ren- seignements plus fins que la vitesse de s~dimentation utilis~e seule ; en revanche, le "profil protfiique" utilis~ de fa9on large titre de "dfibrouillage" ne nous para~t pas fournir d'aide diagnos- tique r~elle, en dehors de cas exceptionnels. En pratique : - l a V S reste l 'examen de premifire intention pour le d~pistage du syndrome inflammatoire ; - la CRP et l 'haptoglobine constituent un compl~ment utile pour certains diagnostics pr~coces ou certains suivis ; - u n p r o f i l i n f l a m m a t o i r e complet ne devrait ~tre envisag~ que dans de rares situations complexes.

3. Les m~diateurs de l'inflammation

Ce sont les agents humoraux fiber,s ~ la phase initiale de l'inflammation aigu~ et qui sont responsables de la v~ritable explosion des m~canisrfies vasculaires et cellulaires qui consti- tuent l'ensemble de la r~action inflammatoire. Ce r61e capital a laiss~ initialement esp~rer que leur dosage s~rique voire local pourrait ~tre utilis~ comme aide au diagnostic, au pronostic ou la surveillance de certaines pathologies. En fait, si ces prot~ines sont essentielles & la bonne comprehension physiopathologique des m~canismes inflammatoires, leur dur~e de vie extr@mement br~ve, leur difficult~ de dosage et leur caract~re non sp~cifique de la r~action inflammatoire ont beaucoup limit~ en pratique leur utilisation clinique. - L ' h i s t a m i n e e t l a s ~ r o t o n i n e sont deux m~diateurs anciennement connus mais peu utilis~s en dehors de leurs pathologies sp~cifiques.

- L e s prostaglandines, les leucotriennes et la phos- pholipase sont plus int~ressants comme point d'impact pos- sible de nouveaux m~dicaments anti-inflammatoires que pour leur utilisation clinique.

- Le platelet activating factor (PAF) a ~galement suscit~ de grands espoirs mais n'est pas actuellement utilis~ en clinique de faqon courante.

- Le dosage des c y t o k i n e s , qu'il s'agisse des l y m p h o k i n e s , des i n t e r l e u k i n e s ou des i n t e r f ~ r o n s , a fait l'objet de recherches consid~rables quant ~ leur utilisation. A l'heure actuelle seul le T N F (tumor necrosis factor) et c e r t a i n e s i n t e r l e u k i n e s peuvent @tre utilis~es dans des situations graves en particulier de r ~ a n i r n a t i o n ~ titre pronostique. Mais I~ encore il faut bien reconna~tre qu'il s'agit surtout de travaux de recherche.

2. Examens biologiques explorant l'auto-immunit~

Les m~canismes de l'auto-immunit~ font appel & trois processus principaux : - l 'act ivat ion polyclonale B, telle qu'elle peut @tre engendr~e par une infection virale (virus EBV par exemple) ; - la r~action crois~e qui suppose qu'un antigone ext~rieur com- porte une partie commune avec un auto-antigOne ; - e n f i n un d~faut des syst~mes de r~gulation qu'il s'agisse du r~seau idiotypique ou d'autres cellules T.

Par ailleurs, il faut rappeler la notion de susceptibilit~ aux mala- dies auto-immunes, en particulier susceptibilit~ g~n~tique. Cependant, le rSle des facteurs environnementaux est ~gale- ment bien ~tabli, en particulier & partir de la constatation que les taux de concordance entre jumeaux homozygotes pour une maladie auto-immune telle que le diab~te auto-immun de type 1 est tr~s loin des 100 %.

Un point int~ressant m~rite d'etre rappel~ & ce point de ]a dis- cussion concernant l'immunologie fondamentale. Alors que l'on a pens~ pendant Iongtemps que la presence ~ventuelle d'auto- anticorps ~tait constamment pathologique, on sait & l'heure actuelle que des auto-anticorps, dits naturels, sont normalement produits et reconnaissent divers antig~nes. Mais ils sont pr~- sents en faible quantit~ et sont de faible affinit~ expliquant qu'ils ne soient non seulement pas pathog~nes mais surtout capables de r~gler la production de certains anticorps pathog~nes, lls sont responsables de l'auto-immunit~ dite "physiologique" par opposition & l'auto-immunit~ pathologique. Ce m~canisme du r~seau idiotypique explique l'effet favorable des immunoglobu- lines intraveineuses qui permettent Iorsqu'elles sont inject~es en grande quantitY, de corriger une fonction r~gulatrice d~ficiente.

1. Les anticorps antinucl~aires sont des autooanticorps non sp~cifiques d'organes dirig~s contre des constituants du noyau des cellules La premiere ~tape est celle d'un d~pistage global qui utilise l 'immunofluorescence indirecte sur coupe de foie de rat ou plus r~cemment sur souches de cellules humaines HEP2. L'uti- lisation d'un antiserum polysp~cifique anti-immunoglobuline humaine IgG, IgA et IgM permet de d~pister l ' immense majorit~ des anticorps antinucl~aires utiles en clinique puis d'effectuer un titrage car 5 & 10 % des sujets normaux ont un test positif & la dilution de 1/206 et ils ne sont plus que 1 % pour une dilution de 1 /100 ~. La deuxi~me ~tape consiste & pr~ciser les antig~nes r e c o n n u s par les anticorps antinucl~aires et leur liste est deve- nue innombrable au fil des ann~es. - L e s a n t i c o r p s a n t i - A D N natifs sont particuli~rement int~- ressants pour la maladie lupique avec une sensibilit~ de 60 % mais une sp~cificit~ de 95 %. D~pist~s par test de FARR ou sur Crithidia-luciliae ou maintenant en ELISA, ce sont les plus recherch~s des auto-anticorps antinucl~aires. - La recherche d'auto-anticorps dirig~s contre des antig~nes nucl~aires solubles s'est beaucoup d~velopp~e : - les anti-Sm ne se voient que chez 20 % des malades lupiques mais leur constatation est hautement sp~cifique ; - l e s a n t i - R N P ont ~t~ isol~s par Sharp pour d~finir un sous- groupe de lupus qu'il a d~nomm~ "connectivite mixte" et dont la s~miologie est un peu diff~rente, associant surtout un syn- drome vasomoteur des extr~mit~s, des arthralgies et moins d'atteintes syst~miques et donc un meilleur pronostic. C'est ce que l'on appelle actuellement le syndrome de Sharp ; - les anti-SSA (RO) et anti-SSB (LA) peuvent ~tre pre- sents dans la maladie lupique mais surtout dans le syndrome de Gougerot-SjSgren qui est une lymphopathie proliferative dans les glandes exocrines et qui est associ~ ~ de nombreuses anoma- lies auto-immunes. II faut citer rapidement en plus : - les anticorps anti-histories pour lesquels a ~t~ soulign~e la fr~quence des lupus d'origine m~dicamenteuse, - les anticorps anti-centrom~res pour la scl~rodermie p~riph~rique (CREST-syndrome), - l e s a n t i - S C L 7 0 pour la scl~rodermie diffuse, - l e s a n t i - J O l pour les polymyosites. Tous ces anticorps ne sont ni parfaitement sensibles ni parfaite- ment sp~cifiques et ne peuvent ~tre utilis~s qu'en compl~ment d 'une hypoth~se clinique. Dans une certaine mesure, le titre des anticorps constitue un ~l~ment pronostique par exemple un taux ~lev~ d'anticorps anti-ADN natif qui fait craindre un lupus s~v~re en particulier Iorsque son taux augmente ; cependant, il est indispensa~Sle de comparer les r~sultats du m~me laboratoire et de tenir compte de certaines variations spontan~es qui n 'ont pas forc~ment de signification pronostique Par ailleurs, il faut noter que la pathologie immunologique ne r~sume pas les situations ok l 'on rencontre des anticorps antinu- cl~aires ; ceux-ci peuvent ~tre observes au cours d'h~patopa- thies chroniques, de maladies infectieuses, virales, parasitaires, au cours d'h~mopathies, des r~actions du greffon contre l'hSte, voire de certains cancers.

2. Les facteurs rhumato'ides ~ Ce sont des auto-anticorps reconnaissant des immunoglobulines humaines (g~n~ralement le fragment Fc des IgG). Ce sont habi- tuellement des IgM mais il peut s'agir d'IgG, d'IgA ou d'IgE. Les tests les plus largement utilis~s pour d~tecter les facteurs rhuma-

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to'ides sont la r~action de Waaler Rose (d~tection d'anticorps reconnaissant des immunoglobulines de lapin anti-globules rouges), et le test au latex (d~tection d'anticorps reconnaissant des immunoglobulines humaines fix~es sur des particules de latex). Les facteurs rhumato'fdes ont ~t~ mis en ~vidence il y a une cinquantaine d'ann~es dans la polyarthrite rhumato'tde, maladie dans laquelle ils restent les plus utilis~s. Cependant ils ne sont pas sp~cifiques de cette affection et le tableau II montre leur prevalence dans diff~rentes situations cli- niques. Dans la polyarthrite rhumato'fde, un tiers des sujets sont positifs d~s le d~part puis un deuxidme tiers au cours de l'~volu- tion ; au total moins d'un tiers reste s~ro-n~gatif, ce pourcen- rage ayant encore diminu~ avec les dosages r~cents par tech- nique ELISA. Cependant, la nature du stimulus antig~nique responsable de la production des facteurs rhumato'fdes dans la polyarthrite rhumato'fde reste hypoth~tique. Au cours des autres maladies auto-immunes, les facteurs rhumato'ides se fixent sur des d~terminants Fc dont la signification reste mal d~termin~e.

De fagon g~n~rale, aucun r61e l~sionnel direct pour les facteurs rhumato'fdes ne peut ~tre avanc~ hormis peut-@tre leur respon- sabilit~ en association avec des complexes immuns circulants dans la survenue de certaines vascularites.

II faut noter par ailleurs qu'au cours des syndromes lymphopro- lif~ratifs, peuvent @tre produites des immunoglobulines mono- clonales ayant une activit~ facteur rhumato'ide. Un certain nombre d'entre elles ont la propri~t~ de pr~cipiter & froid d~fi- nissant les cryoglobulines de type I. Ces cryoglobulines peuvent avoir une activit~ pathog~ne en particulier sur les petits vais- seaux, avec survenue d'un purpura, de neuropathie, d'insuffi- sance r~nale voire d'enc~phalopathie.

3. Les anticorps antiphospholipides (aPL)

Initialement, ces anticorps ont ~t~ observes dans le lupus au cours duquel ils ~taient responsables de trois manifestations assez particulidres : la fausse s~rologie syphilitique ; la presence d'un anticoagulant circulant de type lupique et enfin des fausses couches & r~p~tition. En fait, tout cela est li~ & la presence dans le s~rum d'anticorps dirig~s contre des constituants normaux

TABLEAU II Prevalence des facteurs rhumatoYdes dans diff~rentes situations cliniques

Sujet normal (< 65 ans) Sujet normal (> 65 ans) Polyarthrite rhumato'/de Polyarthrite juvenile Gougerot-Sj6gren Lupus ~ryth~mateux diss~min~ Infections bact~riennes

0 Tuberculose 5-15 1-10 Ldpre 15-30

60-80 Syphilis 15-25 20-30 Infections virales 15-20 70-90 H~patites virales 10-20

Mononucl~ose infectieuse 5-80 25-40 Cirrhose h~patique 10-60 10-20 Endocardite bact~rienne 30-50

TABLEAU I!I Circonstances associ~es & la presence d'aPL

SAPL primaire - SAPL associ~ au LES - Presence isol~e d'aPL Connectivit~s - LES sans SAPL - Scl~rodermie, Gougerot-SjSgren, PR, Horton/PPR... Traitement inducteur - Proca'inamide, ph~nothiazines, hydantofnes, quinidine, hydralazine, b@tabloquants, interferon alpha .... Infections - Viroses aigu~s, VIH, VHC, syphilis, Lyme, tuberculose, paludisme... Thrombop~nie p~riph~rique auto-immune Cancers solides, h~mopathies malignes, immunoglobulines monoclonales Sarco'fdose, maladie de Crohn, spondylarthropathies, diab~te insulinod~pendant d'apparition r~cente, insuffisance r~nale terminale, insuffisance h~patocellulaire aigu~, CIVD...

des structures cellulaires, les phospholipides. L'un d'entre eux, la cardiolipine, est un constituant essentiel du test s~rologique de la syphilis ce qui explique cette fausse s~rologie. Un autre est impliqu~ dans la cascade de la coagulation expliquant l'allonge- ment artificiel du temps de c~phaline activ~e. On sait actuelle- ment que cet anticoagulant circulant n'est pas associ~ ~ un risque h~morragique mais au contraire ~ un risque thrombo- tique. C'est & ce dernier que sont li~es les fausses couches r~p~t~es par thrombose placentaire, mais ~galement des throm- boses veineuses ou art~rielles, des manifestations h~matolo- giques (thrombop~nie) et parfois des troubles neurologiques.

Depuis une dizaine d'ann~es, il est apparu que ces anticorps pouvaient @tre presents dans l 'organisme dans de nombreuses autres circonstances (tableau III), sans que la signification de cette d~couverte biologique soit toujours bien ~tablie. L'association d'un anticorps antiphospholipide et d'une mani- festation thrombotique en dehors d'une maladie syst~mique constitue le syndrome dit "des antiphospholipides primaires". Ce syndrome est caract~ris~ par des accidents thrombotiques graves mais ~galement des manifestations r~nales, cardiaques, dermatologiques ou h~matologiques. La recherche d'antiphospholipides est donc indiqu~e dans de nombreuses situations cliniques mais les probldmes biologiques pos~s par ces anticorps restent imparfaitement r~solus, qu'il s'agisse des techniques de d~tection ou de l'interpr~tation des r~sultats observes : - l e s tests de coagulation sont les plus anciens ;'il s'agit d'un allongement des temps de coagulation phospholi- pide-d~pendants, en particulier du TCA, de plus de 7 & 10 secondes par rapport au t~moin, allongement neutralis~ par l'addition d'un plasma normal ou de phospholipides ; - d e s tests immunologiques de type ELISA utilisent souvent un antiphospholipide de type cardiolipine. Le r~sultat est fourni sous forme quantitative en unit~ GPL pour les IgG, MPL pour les anticorps IgM. Malheureusement l 'absence de standardisation des tests rend actuellement difficile la fixation d'une valeur seuil s~parant le normal du pathologique : chaque laboratoire doit donc indiquer ses propres normes et la compa- raison d'un lalSoratoire & l'autre est tr~s difficile.

Par ailleurs, la mise en ~vidence d'antiphospholipides dans des situations extr~mement diverses rend difficile leur interpretation clinique en d:ehors des pathologies ci-dessus mentionn~es.

4. Les anti~orps anticytoplasmes des polynucl~aires neutrophiles (ANCA)

Ces auto-anticorps dirig~s contre le cytoplasme des polynu- cl~aires neutrophiles et des monocytes sont devenus c~l~bres comme marqueurs de la granulomatose de Wegener, vascularite rare affectant la sphere ORL, le poumon et le rein, qui fait d~sormais figure de maladie auto-immune & part enti~re. Les cibles antig~niques des ANCA sont surtout les enzymes contenus dans les granules cytoplasmiques des polynucl~aires neutrophiles. La technique de r~f~rence pour leur mise en ~vi- dence est l 'immunofluorescence indirecte aprds fixation des polynucl~aires & l'alcool. Deux aspects principaux sont d~finis. - Par une f luorescence cytoplasmique ( c - A N C A ) , dif- fuse et granuleuse. L'antig~ne reconnu est la prot~inase A3, r~gulateur de la diff~renciation my~Io'fde. C'est l'autoantig~ne de la granulomatose de Wegener. Les c-ANCA ont une sensibilit~ de l 'ordre 90 % dans la maladie de Wegener et leur sp~cificit~ est encore plus grande, de l 'ordre de 98 %, encore qu'ils soient presents possiblement dans la p~riart~rite noueuse microscopique et certaines glom~rulon~- phrites & croissants. Initialement ces anticorps ont ~t~ consid~- r~s comme un bon marqueur ~volutif ; en fait une r~valuation r~cente a montr~ de nombreuses discordances.

- Par une fluorescence purement p~rinucl~aire ( p - A N C A ) qui correspond ~ une my~lop~roxidase. lls sont moins sp~cifiques et peuvent s'observer dans certaines vascularites syst~miques et dans diff~rentes affections inflamma- toires (rectocolite h~morragique et maladie de Crohn, cholan- gite scl~rosante primitive, polyarthrite rhumato'1"de).

Au total, les ANCA ont modifi~ la conception et la classification des vascularites mais ~galement ont permis d'avancer dans la gen~se des m~canismes l~sionnels de ces maladies.

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3. Autres anomalies immunologiques

II n'est pas possible de faire un tour complet de ce secteur extr~- mement vaste dans lequel il n'y a d'ailleurs pas eu de modifica- tions profondes ces derni~res ann6es.

1. Les anomalies des immunoglobulines

Les hypergammaglobulin6mies polyclonales sont observ6es dans la plupart des maladies auto-immunes. Cependant, en France, cette anomalie est surtout observ~e au cours des h~patopathies chroniques en particulier cirrhose, et la place du lupus, du syndrome de Gougerot et des autres collag6- noses est beaucoup plus rare. Les hypergammaglobulin6mies monoclonales sont issues d'un seul clone de plasmocytes et correspondent & des prolif6rations b6nignes (dites de signification ind~termin6e) ou malignes (maladie de Waldenstr6m, my61ome, autres lympho- prolif6rations malignes) mais eUes peuvent 6galement ~tre asso- ci6es ~ un cancer, ~ une infection aiguG ~ une h6patopathie ou

des affections diverses et dans pros de 10 % & une maladie auto-immune. Certaines immunoglobulines monoclonales peuvent avoir une activit~ dirig6e contre des antig~nes divers : facteurs de la coa- gulation, antig~nes des globules rouges. Elle peuvent @tre res- ponsables d'une organom6galie, d'une neuropathie, de signes cutan6s et endocriniens dans le POEMS syndrome, ou de d~p~ts amylo'fdes.

2. Les complexes immuns circulants

Ce sont des agr~gats de taille variable d'immunoglobulines activit6 anticorps et d'antig~nes correspondants. L'antig~ne ini- tiateur peut ~tre de nature infectieuse ou n6oplasique ou encore ~tre un auto-antigOne. Leur d~tection et leur analyse est susceptible d'@tre un int6r~t capital dans la compr6hension des maladies auxquelles ils sont associ6s, mais en pratique, l'utilit~ r~elle de leur dosage dans la prise en charge clinique d'un malade est beaucoup plus discu- table. La plupart des m~thodes de d6pistage ne sont pas sp6cifiques de l'antig~ne et leur grande variabilit6 rend la surveillance inter- laboratoire difficile. Leur presence dans le lupus, la polyarthrite, le syndrome de Gougerot et les vascularites syst6miques ne conduit pas 6 une prise en charge particuli~re.

3. Les cryoglobulines

Ce sont des immunoglobulines s6riques qui pr6cipitent au froid et se dissolvent & chaud. Initialement, les cryoglobulines, dont seules celles de taux important pouvaient ~tre d6pist6es, 6taient toujours associ6es 6 une affection lymphoprolif6rative maligne. Actuellement, il est possible de d~tecter des cryoglobulines en tr~s faible quantit6 dont la pr6sence n'a plus toujours de signifi- cation pathologique. L'6tape la plus difficile, celle de leur pr61~vement, doit @tre faite dans des conditions extr@mement rigoureuses avec une seringue chauff6e, un transport & 37 °, une centrifugation de m~me, avant de transf~rer le s~rum dans un tube long et ~troit o6 il est conserv~ & + 4 ° pendant au moins une semaine. Trois types de cryoglobulines ont ~t~ distingu~s en particulier par Brouet.

- L e t y p e I correspond & une immunoglobuline monoclonale et son observation est g~n6ralement le fait des h6mopathies malignes. - L e t y p e I I associe un composant monoclonal et une autre immunoglobuline polyclonale. Le complexe IgM-IgG est le plus fr6quent. - L e t y p e I I / co r r e spond aux cryoglobulines mixtes polyclo- nales sans immunoglobuline monoclonale. Une place impor- tante doit @tre r4serv6e & l'heure actuelle parmi les cryoglobu- lines de type II et III aux virus B mais surtout C de l'h~patite qui sont fr~quemment en cause. Malheureusement la prise en charge th~rapeutique reste limit~e malgr~ les espoirs qui avaient ~t~ mis dans les interf6rons.

4. Les anomalies du compl~ment

Elles d~signent :

1. Des hypercompi6ment6mies, le plus souvent li~es l'inflammation. De nombreuses fractions du compl6ment

se comportent comme des prot6ines de la phase aigu~ inflam- matoire. Cette augmentation du taux s6rique n 'a pas d'autre signification et peut donc s'observer dans la plupart des mala- dies syst6miques comme dans les maladies infectieuses. 2. Des hypocompl6ment6mies qui peuvent correspondre

des d~ficits cong6nitaux ou 6 des d~ficits acquis. - Les d6ficits cong~nitaux, en particulier en C2 et en C4, favori- sent la survenue de certaines maladies auto-immunes en parti- culier le lupus 6ryth4mateux diss~min~ ; la fr~quence des d~ficits h6t4rozygotes en C2 est d'environ 1 % dans la population g~n6- rale mais de 6 % chez les malades atteints de lupus. - Les d~ficits acquis sont plus int~ressants car il s'agit d'un t6moin d'activit~ : - au cours des glom4rulon6phrites et des infections s~v~res, t6moin d'une activation et d'une consommation de ces diff6- rents composants. L'activation de la voie classique est en g~n6- rale suspect~e sur la diminution du CH50, CIQ, C3 et C4 ; - au cours du lupus, il existe des signes d'activation de la voie classique au cours des pouss6es, en particulier dans l'atteinte r6nale, mais elle est inconstante. Cette activation pr~alable & la pouss6e de la maladie a pu ~tre consid6r6e comme un mar- queur 6volutif et de suivi. - au cours de ]a polyarthrite rhumato'ide les anomalies du com- pl6ment sont rares ; les taux de C3, C4 et CH50 peuvent ~tre abaiss~s mais ils sont le plus souvent normaux ou augment6s.

5. Le syst~me HLA

On ne peut pas terminer cette revue sans parler du syst~me HLA (pour human leucocytes locus A), g~n6tiquement cod6 par plusieurs g~nes proches les uns des autres sur le bras court du chromosome 6. Ce complexe majeur d'histocompatibilit6, dont le r61e est essentiel dans les rejets de greffe, a une fonction phy- siologique qui reste real connue mais son polymorphisme a 6t6 tr~s 6tudi~ en raison de l'association possible avec de nom- breuses affections.

II s'agit surtout de la spondylarthrite ankylosante, du syndrome de Reiter et des uv~ites ant~rieures associ6es au groupe HLA B 27.

Dans les associations avec la classe 2, HLA-DR, le pemphigus est associ6 avec le DR4 de m~me que le d~ficit en IgA et la der- matite herp6tiforme au DR3. L'association DR3-DR4 entra~ne une fr6quence beaucoup plus grande de maladies auto-immunes en particulier le diab~te juv6nile. Dans le cadre des autres maladies auto-immunes, le lupus aigu 6ryth~mateux induit par l'hydralazine se manifeste chez les sujets du groupe HLA-DR4, ce qui souligne le r61e du terrain g~n6tique.

4. Autres examens

De nombreux autres examens biologiques peuvent @tre utiles dans les pathologies syst~miques en particulier ceux n6cessaires au diagnostic diff~rentiel d'une maladie d'origine infectieuse.

Conclusion

II faut souligner en terminant qu'une anomalie immunologique ne constitue pas une maladie, avec deux notions un peu dis- tinctes qui ont une grande importance pour le clinicien. - D'une part, un certain nombre d'anomalies sont observ4es chez des sujets indemnes de toute pathologie dans les centres de transfusion sanguine ou au cours de bilans syst6matiques. II y a lieu d'etre prudent avant de donner & ces personnes une interpr6tation p~jorative de ces observations. - D'autre part, la pathologie auto-immune 6volue certainement en plusieurs paliers avec passage d'auto-anticorps physiolo- giques peu d616t~res & des anticorps de taux plus 61ev~ puis une v6ritable maladie clinique ; probablement une minorit6 de patients seulement arrivent & ce dernier stade.

Revue franqaise des laboratoires, avri11997, N ° 292 43