Intérêts des examens biologiques dans la surveillance des traitements des troubles bipolaires

P. NielHôpital Paul Guiraud VillejuifLaboratoire de biologie

Texte disponible

Site internet ERIE :

http://www.erie.asso.fr

Médicaments utilisésavec AMM Lithium Carbamazépine

Tégrétol ®

Divalproate de sodium Dépakote ®

Valpromide Dépamide ®

Olanzapine Zyprexa ®

Médicaments utilisés hors AMM Sel de l’acide valproïque

Dépakine ®

Lamotrigine Lamictal ®

Oxcarbazépine Trileptal ®

Plan Contre indications Effets indésirables Instauration du traitement

Suivi biologique Suivi thérapeutique

Surveillance du traitement Suivi biologique Suivi thérapeutique

Sels de Lithium

Carbonate de lithium (Téralithe ®) Comprimés 250 mg (6,8 mmol Li /cp) Comprimés 400 mg à libération

prolongée(10,8 mmol Li /cp)

Gluconate de lithium (Neurolithium ®) Ampoule de 5 ml (4,95 mmol Li/amp) Ampoule de 10 ml (9,90 mmol Li/amp)

LithiumContre-indications Régime désodé Insuffisance rénale sévère HTA et infarctus du myocarde Grossesse Allaitement

Lithium Effets indésirables (1) Troubles digestifs Troubles neurologiques Troubles thyroïdiens

Hypothyroïdie et goitre Hyperthyroïdie : pendant ou à l’arrêt

du traitement Troubles cardio-vasculaires

Lithium Effets indésirables (2) Troubles hématologiques :

Hyperleucocytose Réversible et bénigne

Troubles rénaux Diabète insipide néphrogénique

Lithium Effets indésirables (3) Troubles dermatologiques Troubles métaboliques

Prise de poids Hypercalcémie Pancréatite

Instauration du traitement par le lithium

Examens biologiques Numération, formule sanguine Ionogramme sanguin Clairance de la créatinine Dosage de la thyréostimuline (TSH)

ultrasensible Examen cytobactériologique des urines

(ECBU) Recherche d’une protéinurie Test de grossesse

Surveillance biologique du traitement par le lithium (1)

Références médicales opposables (RMO) :

une fois par an :

Dosages réguliers de la créatinémie Bilan thyroïdien : TSH ultrasensible

Surveillance biologique du traitement par le lithium (2)

Propositions PGV :Surveillance à 3, 6 et 12 mois, puis une fois par an :

• Contrôle de la TSH• T4 libre • Ac antithyroïdiens• Créatinémie

Instauration du traitementAjustement de la posologie Fourchettes thérapeutiques

Pour le Téralithe 250 et le Neurolithium :lithiémie thérapeutique entre 0,5 et 0,8 mmol/LPrélèvement avant la 1ère prise du matin

Pour le Téralithe LP 400 :lithiémie thérapeutique entre 0,8 et 1,2

mmol/LPrélèvement 12 heures après la prise

Adaptations de la posologie par rapport à la lithiémie Lithiémies deux fois par semaine au

début Lithiémies déterminées à J7, J14

et J21 si nécessaire Une fois la lithiémie efficace atteinte

: Toutes les semaines pendant 1 mois Tous les mois pendant un trimestre Puis tous les deux mois

Intérêts de la lithiémie

Efficacité diminue pour des lithiémies inférieures à 0,4 mmol/L

Signes de toxicité apparaissent au-delà de 1,2 mmol/L

Personnes âgées : 0,3 à 0,6 mmol/L

Intérêts de la concentration intra érythrocytaire en Lithium Meilleur indicateur de la concentration intra

cérébrale Patients ayant des concentrations intra

cellulaires faibles malgré des lithiémies thérapeutiques

Fourchette thérapeutique de la concentration intra érythrocytaire en Lithium :0,2 à 0,4 mmol/L

Surveillance du traitementLithiémie Intervalle de temps entre deux

contrôles lithiémiques : 2 à 6 mois Fréquences plus élevées :

En début de traitement Modification de posologie Changement d’état clinique Pathologies somatiques intercurrentes Traitements associés Lithiémie élevée : 1 mmol/L Chez la femme enceinte

CarbamazépineTégrétol ®

Tégrétol ® comprimé 200 mg Tégrétol ® suspension buvable à

100 mg/5 mL Tégrétol ® comprimé à Libération

Prolongée 200 mg 400 mg

Carbamazépine Contre-indications

Bloc auriculo-ventriculaire Hypersensibilité connue à la

carbamazépine Antécédents d’hypoplasie médullaire Antécédents de porphyries aiguës

intermittentes Occlusion intestinale (formes LP)

Effets indésirablesestimation d’incidence

Très fréquent :≥ 10 % Fréquent : :≥ 1 % et < 10 % Peu fréquent : ≥ 0,1 % et < 1 % Rare : ≥ 0,01 % et < 0,1 % Très rare : < 0,01 %

CarbamazépineEffets indésirables cutanés

Allergies de type rash : très fréquent Dermatite exfolliatrice : peu fréquent Prurit : rare Syndrome de Stevens-Johnson : très

rare Syndrome de Lyell : très rare Photosensibilisation : très rare Oedème de Quincke : très rare Chute de cheveux : très rare

Carbamazépine Effets indésirables hématologiques

Leucopénie : très fréquent Thrombocytopénie : fréquent Hyperleucocytose : rare Agranulocytose : très rare Anémie hémolytique : très rare Aplasie médullaire : très rare

Carbamazépine Effets indésirables hépatiques

Augmentation isolée de la gammaglutamyltranspeptidase liée au caractère inducteur enzymatique hépatique de la carbamazépine : très fréquent

Élévation des phosphatases alcalines : fréquent

Élévation des transaminases : peu fréquent Hépatites : rare

CarbamazépineEffets indésirables gastro-intestinaux

Nausées : très fréquent Sécheresse de la bouche : fréquent Diarrhées ou constipation : peu

fréquent Douleur abdominale : rare Pancréatite : très rare

CarbamazépineEffets indésirables (5)

Effets sur les organes des sens : très rare Dysgueusies Troubles de l’audition

Réactions d’hypersensibilité : rare Effets génito-urinaires : très rare

Insuffisance rénale Néphrite interstitielle Rétention d’urine Troubles de la fonction rénale

Protéinurie Élévation de la créatinémie

CarbamazépineEffets indésirables (6)

Effets cardio-vasculaires : rare Troubles de la conduction Hyper ou hypotension artérielle Accidents thrombo-emboliques

Effets endocriniens et métaboliques : fréquentHyponatrémie liée à un syndrome de secrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

Instauration du traitement à la Carbamazépine Suivi biologique (1)

Hémogramme et bilan hépatique Avant le début du traitement Une fois par semaine le 1er mois Devant tout signe clinique d’appel

Instauration du traitement à la Carbamazépine Suivi biologique (2)

Anomalies hématologiques de 2 ordres Lignée blanche :

Relativement fréquentes Le plus souvent bénignes et bien tolérées Si globules blancs > 3.000 et/ou polynucléaires

neutrophiles > 1.500, pas de modification de traitement, mais surveillance accrue

Agranulocytose et aplasie médullaire : Exceptionnelles et imprévisibles Arrêt immédiat du traitement

Instauration du traitement à la Carbamazépine Suivi biologique (3)

Métabolisme hépatique Modifications attendues

Liées aux propriétés d’induction enzymatique Élévation des gamma GT dans les 1ères semaines

de traitement Modifications imprévisibles et rares

Idiosyncrasiques Bilan hépatique très perturbé Souvent associé à d’autres signes

d’hypersensibilité

Instauration du traitement à la Carbamazépine Adaptation de la posologie

Dosage de la carbamazépinémie environ 3 semaines après l’instauration du traitement

Prélèvement avant la 1ère prise du matin Taux circulants pour une posologie usuelle

comprise entre 400 et 800 mg/jour Entre 4 et 12 mg/L , soit 17 et 50 µmol/L (notice) Entre 3,5 et 8,3 mg/L, soit 15 et 35 µmol/L (PGV)

Contrôle des taux plasmatiques de carbamazépine En présence de signes d’inefficacité

clinique ou d’intolérance Avant un changement de posologie ou de

forme galénique En cas d’associations médicamenteuses

Diminution du taux de carbamazépine par auto-induction

Augmentation du taux de carbamazépine par des médicaments inhibiteurs enzymatiques

Acide valproïque

Divalproate de sodiumDépakote ®

ValpromideDépamide ®

Sel de l’acide valproïqueDépakine ®

Acide valproïqueContre-indications Antécédent d’hypersensibilité Hépatite

Aigüe Chronique Antécédent personnel ou familial

d’hépatite sévère, notamment médicamenteuse

Porphyrie hépatique Femme enceinte (CI relative)

Acide valproïqueEffets indésirables (1) Pancréatite : exceptionnel Hépatopathies Risque tératogène États confusionnels ou convulsifs Syndrome parkinsonien : réversible Troubles cognitifs : réversible

Acide valproïqueEffets indésirables (2) Troubles digestifs : en début de

traitement Hyperamoniémie isolée Céphalées Thrombopénie : dose-dépendante Diminution du fibrinogène ou

allongement du temps de saignement

Acide valproïqueEffets indésirables (3) Anémie et leucopénie Pancytopénie : rare Réactions cutanées

Rash Syndrome de Lyell, Stevens-Johnson Érythème polymorphe

Atteinte rénale Prise de poids

Acide valproïque Instauration du traitementSuivi biologique (1)

Contrôle biologique des fonctions hépatiques Avant le début du traitement et

mensuellement jusqu’à ce que les indices biologiques soient devenus stables

Si élévation des transaminases :bilan plus complet :

TP, fibrinogène, bilirubine Reconsidérer la dose Réitérer les contrôles

Acide valproïque Instauration du traitementSuivi biologique (2)

Examen hématologique Numération, formule sanguine Bilan de coagulation Avant le début du traitement, à 15

jours et mensuellement jusqu’à ce que les indices biologiques soient devenus stables

Instauration du traitementSuivi thérapeutique : valproate Doses de 500 à 1 000 mg/j

jusqu’à 1 500 mg en 2 à 4 prises Dosages plasmatiques

Tous les 2 à 4 jours Entre 50 et 120 mg/L (notice) Entre 40 et 90 mg/L (PGV)

Après stabilisation : une prise vespérale afin d’améliorer la tolérance et l’observance

Instauration du traitementSuivi thérapeutique : divalproate Posologie initiale : Dose 750 mg/j

en 2 ou 3 prises Augmentation la plus rapide possible

jusqu’à la dose minimale efficace Posologie habituelle :

Entre 1000 et 2000 mg/jsans dépasser 2500 mg

Instauration du traitementSuivi thérapeutique : valpromide

Posologie habituelle : 1200 mg en 2 prises Entre 900 et 1800 mg/j (notice) Entre 600 et 1200 mg/j (Pr Rouillon)

Acide valproïque Surveillance du traitementSuivi biologique (1)

Contrôle biologique des fonctions hépatiques Périodiquement : tous les 6 mois Si élévation des transaminases :

bilan plus complet : TP, fibrinogène, bilirubine

Si élévation 2 à 3 fois la normale supérieurearrêt du traitement

Acide valproïque Surveillance du traitementSuivi biologique (2)

Examen hématologique Numération, formule sanguine Bilan de coagulation

Tous les 6 mois Avant toute intervention chirurgicale En cas d’hématome ou de

saignements spontanés

Acide valproïque Surveillance du traitementSuivi biologique (3)

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu

En cas de manifestations digestives : Nausées Vomissement Anorexie

Élévation des enzymes pancréatiquesArrêt du traitement

OlanzapineZyprexa ®

Zyprexa ® velotab™ 5 mg Zyprexa ® velotab™ 10 mg Zyprexa ® velotab™ 15 mg Zyprexa ® velotab™ 20 mg

Contre-indicationsà l’olanzapine

Hypersensibilité à l’olanzapine Patient présentant un risque connu

de glaucome à angle fermé

Olanzapine Effets indésirables (1) Troubles de la circulation sanguine

et lymphatique : fréquent Troubles du métabolisme et de la

nutrition : très fréquent Prise de poids Augmentation de l’appétit Hyperglycémie Augmentation de la triglycéridémie

Olanzapine Effets indésirables (2) Troubles du système nerveux : très

fréquent Somnolence Aggravation de la symptomatologie

parkinsonienne Vertige Akathisie

Olanzapine Effets indésirables (3) Troubles cardiaques : peu fréquent

Bradycardie avec ou sansHypotension ou syncope

Hypotension ortho statique Troubles gastro-intestinaux :

fréquent Troubles cutanés et des tissus sous-

cutanés

Olanzapine Effets indésirables (4) Troubles hépatobiliaires : fréquent

Élévation transitoire des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT)

En début de traitement Augmentation de la prolactinémie

Rarement avec une répercussion clinique Normalisation sans arrêt du traitement

Élévation de la créatine phosphokinase

Effets indésirables (à partir des notifications spontanées) Troubles de la circulation sanguine

et lymphatique Troubles du métabolisme et de la

nutrition Hyperglycémie : très rare Exacerbation de diabète préexistant Hypertriglycéridémie

Effets indésirables (à partir des notifications spontanées) Troubles du système nerveux Troubles gastro-intestinaux Troubles hépatobiliaires Troubles cutanés : rash Dysurie Priapisme

OlanzapineInstauration du traitementSuivi biologique

Surveillance de la glycémie Chez les patients diabétiques Si facteurs de risque En cas de prise de poids

Olanzapine Instauration du traitementSuivi biologique

Surveillance hépatique Si préexistence d’une insuffisance

hépatique Si signes ou symptômes d’hépatite

surveillance des transaminasesréduction posologique si élévationarrêt si hépatite

OlanzapineInstauration du traitementSuivi biologique

Numération, formule sanguine Chez les patients dont le nombre de

leucocytes et/ou de neutrophiles est faible

Antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médullaire

Si association avec du valproate

OlanzapineInstauration du traitementSuivi thérapeutique

Taux d’olanzapine pas utiles en pratique clinique !

Taux plasmatiques prédictifs de la réponse thérapeutique dans la schizophrénie très variables selon les études : > à 9,3 µg/L > à 23,2 µg/L

LamotrigineLamictal ®

Lamictal ® comprimés dispersibles à 2 mg 5 mg 25 mg 100 mg 200 mg

Lamotrigine Contre-indications

Hypersensibilité à ce produit Enfant de moins de 2 ans Allaitement Insuffisance hépatique sévère

Lamotrigine Effets indésirables (1) Éruption maculopapuleuse :

fréquent Généralement dans les 8 premières

semaines du traitement Le plus souvent bénignes mais

pouvant évoluer vers Syndrome de Lyell Syndrome de Stevens-Johnson

Lamotrigine Effets indésirables (2) Hypersensibilité généralisée : rare avec

Fièvre Éruption cutanée Atteinte hépatique Altération de la fonction rénale Atteinte hématologique Adénopathies Œdème de la face CIVD et défaillance multiviscérale

Lamotrigine Effets indésirables (3) Troubles hématologiques

Leuconeutropénies Thrombopénies Parfois dans un contexte d’hypersensibilité

généralisée

Troubles hépatiques Réactions cytolytiques Parfois importantes Dans un contexte d’hypersensibilité

généralisée ou de manifestations cutanées

Lamotrigine Effets indésirables (4) Céphalée Sensation de vertige Diplopie, flou visuel Tremblement Somnolence Excitation psychomotrice Asthénie Trouble digestif

Lamotrigine Instauration du traitement Suivi biologique En cas de suspicion de réaction

d’hypersensibilité Réactions précoces :

Fièvre et adénopathies Conjonctivite

Évaluation clinique Arrêt du traitement Numération Formule sanguine et bilan

hépatique

Lamotrigine Suivi thérapeutique Doses « classiques » inefficaces Taux plasmatiques efficaces :

Entre 8 et 25 µg/mL Entre 1 et 13 µg/mL pour éviter les

effets indésirables

OxcarbazépineTrileptal ®

Trileptal ® 150 mg comprimés Trileptal ® 300 mg comprimés Trileptal ® 600 mg comprimés

Trileptal ® suspension buvable à 60 mg/mL

Oxcarbazépine Contre-indications

Hypersensibilité à l’oxcarbazépine Antécédent d’hypersensibilité à la

carbamazépine

Oxcarbazépine Effets indésirables (1) Troubles généraux

Fatigue : très fréquent Asthénie : fréquent Œdème de Quincke, réaction

d’hypersensibilité multi-systémique (très rare) avec

Rash Fièvre Adénopathies Anomalie de la fonction hépatique Éosinophilie arthralgies

Oxcarbazépine Effets indésirables (2) Troubles du système nerveux central Troubles cardiovasculaires

Arythmie : très rare Troubles gastro-intestinaux Effets cutanés Troubles des organes des sens

Diplopie Vertige Vision floue

Oxcarbazépine Effets indésirables (3) Effets hématologiques

Leucopénie : peu fréquent (0,1 % - 1%) Thrombopénie

Effets hépatiques Élévation des transaminases et/ou des

phosphatases alcalines : peu fréquent Hépatite : très rare

Oxcarbazépine Effets indésirables (4) Troubles métaboliques

Hyponatrémie : fréquent Hyponatrémie s’accompagnant de

signes et symptomes tels que convulsions, confusions, troubles de la conscience, encéphalopathie

très rare

Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi biologique (1)

Hyponatrémie avec des taux sériques de sodium < 125 mmol/L Généralement asymptomatique Chez 2,7 % des patients Se normalise après

Réduction de la dose ou arrêt du traitement

Restriction hydrique

Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi biologique (2) Si affection rénale préexistante associée

à une natrémie basse Patients recevant des traitements

hyponatrémiants ou des AINS Sujets âgés

Contrôle de la natrémie avant l’instauration du traitement après 2 semaines tous les mois pendant 3 mois

Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi biologique (3)

Contrôle régulier du poids de tous les patients présentant une insuffisance cardiaque afin de détecter la survenue d’une rétention liquidienne Contrôle de la natrémie Si hyponatrémie constatée, restriction

hydrique

Oxcarbazépine Instauration du traitementSuivi biologique (4)

En cas de suspicion d’anomalie hépatique : Contrôle de la fonction hépatique Interruption du traitement envisagée

Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi thérapeutique (1)

Pas auto-induction avec l’oxcarbazépine Métabolite pharmacologiquement actif :

DMH (dérivé MonoHydroxylé) Intérêt de l’évaluation des taux

plasmatiques de l’oxcarbazépine et de ses métabolites Vérification de l’observance Problème de tolérance Efficacité insuffisante avec posologie élevée

Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi thérapeutique (2) Concentration plasmatique à l’état

d’équilibre du DMH atteintes en 2 à 3 jours (2 prises/jour)

A l’état d’équilibre et pour des doses comprises entre 300 – 2 400 mg/jour, les taux de DMH sont linéaires et proportionnels à la dose

Concentrations plasmatiques : 0,1 à 160 µmol/L 25 ng/mL à 40 µg/mL

En guise de conclusionAu centre hospitalier Paul Guiraud

Suivi thérapeutique : Dosages plasmatiques disponibles

Lithiémie Carbamazépine : Tégrétol®

Valproate : Dépakine®, Dépamide®, Dépakote®

Oxcarbazépine : Trileptal®

En cours de mise au point Olanzapine : Zyprexa®

Remerciements

Mme le Dr E. CHANUT Mlle M.-H. ROSSION