© Masson, Paris, 2004 Ann Pharm Fr 2004, 62 : 207-213

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Affaires réglementairesLe dossier pharmacocinétique des médicaments requis dans les procédures européennes*J. Barré

Résumé. Le contenu pharmacocinétique du dossier d’enre-

gistrement d’un médicament est maintenant bien standar-

disé. Son objectif est de justifier le choix des doses et des

rythmes d’administration chez l’homme, de prendre en

compte les particularités des états physiopathologiques spé-

cifiques des populations à risques, et d’anticiper les interac-

tions médicamenteuses.

Les recommandations sur la façon de concevoir et de réali-

ser les protocoles sont indiquées dans un certain nombre de

documents émanant du Comité des Spécialités Pharmaceu-

tiques et des Conférences Internationales sur l’Harmonisa-

tion. Il s’agit principalement des « concept papers », « points

to consider » et « notes for guidance ».

L’ensemble des données pharmacocinétiques du dossier est

utilisé pour documenter les différentes rubriques du résumé

des caractéristiques du produit.

Mots-clés : Requis pharmacocinétique, Autorisation demise sur le marché, Posologie, Populations à risques,Résumé des caractéristiques du produit.

Summary. The pharmacokinetic content of the drug regis-tration file is now well standardized. The objectives of thepharmacokinetic documentation is to provide evidence sup-porting the dosing regimen in patients, to take into accountthe pathophysiological states of the populations at risk andto anticipate drug-drug interactions.Recommendations on study design and evaluation of para-meters of interest are listed in various documents issued bythe Committee for Proprietary Medicinal Products and theInternational conferences on Harmonization, i.e. the ConceptPapers, the Points to Consider and Notes for Guidance. Thepharmacokinetic data of the registration file are used todocument many sections of the Summary of the ProductCharacteristics.

Key-words: Pharmacokinetic prerequisites, Marketingapproval, Posology, Populations at risk, Summary ofproduct characteristics.

Drug registration file prerequisites for European proce-

dures. J. Barré, Ann Pharm Fr 2004, 62: 207-213

’introduction des données de pharmaco-cinétique dans les dossiers d’enregistrementa été progressive et ne s’est vraiment impo-

sée que lorsque ces données ont été considéréescomme indispensables au choix d’une posologierationnelle. Elle est officiellement évoquée pourla première fois en 1965 dans une directive euro-péenne. Dans les dix années qui suivirent, les

documents présentés ont été d’intérêt minimecar ils étaient limités à quelques profilspharmacocinétiques, mesurés chez l’animal etparfois chez un très petit nombre de sujets sains.Ils étaient en général interprétés au plan mathé-matique, proposant une analyse compartimen-tale, mais ils avaient comme handicap deproposer peu ou pas d’interprétation physiologi-que. C’est pourquoi une nouvelle directivepubliée en 1975 a précisé l’objet de tels dossierset les principales caractéristiques pharmacociné-tiques qui doivent figurer dans une demanded’autorisation de mise sur le marché (AMM).Depuis, de nombreuses notes explicatives et

* Présentation devant l’Académie nationale de pharmacie, séance du

7 mai 2003.

Service de Pharmacologie et de Toxicologie, Centre Hospitalier Inter-

communal, 40, avenue de Verdun, F94010 Créteil Cedex.

Tirés à part : J. Barré, à l’adresse ci-dessus.

L

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autres documents européens ont contribué audéveloppement du dossier pharmacocinétiquedans les procédures nationales européennes dansle système communautaire. Le but de cette revueest de présenter les bases réglementaires des dif-férentes procédures européennes, le contenu dudossier-type de pharmacocinétique, sa traductiondans les résumés des caractéristiques du produitet son impact sur l’utilisation thérapeutique dumédicament. Elle tente ensuite de préciser quelssont les objectifs cliniques et les données expéri-mentales qu’un dossier de pharmacocinétiquedoit apporter.

Procédures européennes :

bases réglementaires et références

Depuis 1965, la lente harmonisation des législa-tions pharmaceutiques des pays de la Commu-nauté européenne a abouti à l’élaboration denouvelles procédures d’octroi d’AMM des médi-caments. Depuis le 1er janvier 1998, le systèmecommunautaire actuel propose 2 procédures.

La première est la procédure centralisée. Lelaboratoire dépose son dossier de demande d’enre-gistrement à l’Agence européenne pour l’évalua-tion des médicaments (EMEA) dont le siège est àLondres. Elle permet l’obtention d’une AMMunique, valable pour l’ensemble des États-membres suite à une évaluation scientifique con-duite par l’EMEA. La seconde est la procédure dereconnaissance mutuelle des autorisationsnationales, qui est engagée automatiquement dèsque la demande de mise sur le marché d’un médi-cament est faite auprès d’au moins deux États-membres. Le laboratoire dépose son dossierauprès des États-membres. L’évaluation scientifi-que est réalisée par un seul État-membre, dit État-membre de référence. Si l’autorisation est accordée,elle est étendue aux autres États-membres. Paral-lèlement aux procédures communautaires, ilreste la procédure nationale. Ce type de procé-dure est de moins en moins utilisé. Il ne concerneque les demandes de mise sur le marché limitéesau seul territoire national.

Quel que soit le type de procédure utilisé,national ou communautaire, le dossier dedemande d’autorisation de mise sur le marché est

établi selon un modèle unique européen compor-tant principalement quatre parties principales : desinformations administratives, les preuves de qua-lité pharmaceutique, une documentation ditenon clinique, de données pharmacologiques ettoxicologiques expérimentales et une documen-tation clinique incluant efficacité et sécurité. Lesdonnées pharmacocinétiques sont incluses dansles deux dernières parties. Elles englobent doncles études animales et humaines.

Le dossier pharmacocinétique s’est déve-loppé initialement sous l’impulsion de directiveseuropéennes concernant le rapprochement dedispositions législatives et réglementaires et admi-nistratives relatives aux médicaments. La pre-mière, publiée en 1965 (directive 65/65/CEE)[1], fait état de la nécessité de mentionner desinformations pharmacocinétiques dans le résumédes caractéristiques du produit. La seconde, quidate de 1975 (directive 75/318/CEE) [2], énu-mère dans ces annexes les principales étudespharmacocinétiques qui doivent être présentéesdans un dossier de demande d’autorisation demise sur le marché. Ces deux directives sont main-tenant abrogées. En 2001, elles ont été récem-ment actualisées et regroupées dans la directive2001/83/CE du Parlement européen et du Con-seil, instituant un code communautaire relatifaux médicaments à usage humain [3].

De nombreux autres documents viennent enappoint de ces directives :

— les « concept papers », qui sont des documentssoulevant un problème particulier, relatif au déve-loppement du médicament, avec pour objectifl’élaboration d’une « note for guidance » ou de« points to consider ». À titre d’exemple, plusieurs« concept papers » ont été rédigés en 2002 concer-nant l’élaboration de documents pour l’évaluationpharmacocinétique chez les insuffisants hépatiques,les insuffisants rénaux, les populations pédiatriques,les peptides et les protéines [4-7] ;

— les « notes for guidance » ou notes explicatives,issues du Comité des spécialités pharmaceutiques(CSP) et des Conférences internationales d’har-monisation (ICH). Leur but est d’apporter uneaide à la préparation des demandes d’autorisationde mise sur le marché. Elles donnent des recom-mandations techniques sur la façon de conduireet d’interpréter les études visant à démontrer laqualité, l’efficacité et la sécurité des médicaments.

Dossier AMM pharmacocinétique

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Elles concernent des domaines bien connus oul’expérience est grande. Quatre notes explicativesspécifiques à la pharmacocinétique ont étépubliées [8-11]. Les notes explicatives relativesaux investigations cliniques incluent souvent desrecommandations pharmacocinétiques ;

— les « points to consider », qui traduisent l’opi-nion actuelle du CSP dans un domaine du déve-loppement de médicaments pour lesquelsl’expérience est encore limitée, contrairement auxsujets abordés dans les « notes for guidance ». Cesdocuments sont rapidement mis à jour en fonctionde l’évolution des connaissances relatives audomaine en question. Depuis 1997, plusieursdocuments traitant exclusivement ou partielle-ment des considérations pharmacocinétiques ontété rédigés. Ils concernent les médicaments indi-qués dans le traitement du sida, des infections bac-tériennes, des infections fongiques systémiques etdans le traitement substitutif hormonal [12-15] ;

— l’avis au demandeur (volume 2B Réglemen-tation des médicaments dans l’Union européenne)qui donne un plan détaillée du dossier [16].

Contenu du dossier

Une demande d’AMM d’un nouveau principeactif repose essentiellement sur les parties phar-maceutique, pharmacologique, toxicologique etclinique. La partie pharmaceutique comportetous les éléments faisant la preuve de la qualitédu principe actif et de sa forme galénique. Cettequalité va conditionner en partie la performancede cette dernière, notamment sa bio-disponibilitéet son profil de libération en fonction du tempsqui sont décrits dans la partie clinique.

La partie pharmaco-toxicologique est consti-tuée des données de pharmacologie expérimen-tale et de sécurité ainsi que des données depharmacocinétique et de toxicologie animales. Lapartie clinique comporte les études biopharma-ceutiques, pharmacocinétiques, pharmacologiqueset tous les essais cliniques et de sécurité menéschez l’homme. Les données pharmacocinétiquessont incluses essentiellement dans ces deuxdernières parties du dossier.

La mise en œuvre d’études pharmacociné-tiques nécessite toujours des méthodes de dosageperformantes, le plus souvent immunologiques

ou chromatographiques. Les différentes caracté-ristiques des méthodes retenues, c’est-à-dire lalimite de quantification, la précision, la linéarité,la spécificité, la stabilité en milieu biologique,doivent faire l’objet d’une validation. Celle-ci per-met d’assurer la qualité des analyses pharmaco-cinétiques tant chez l’animal que chez l’homme.

Plusieurs notes explicatives [8, 9, 17] définissentles types d’études pharmacocinétique, métabo-lique et toxicocinétique qui doivent être conduiteschez l’animal. Leur objectif est double. Le premierest d’assurer un choix pertinent des espèces ani-males retenues pour les études de toxicologie.Celui-ci est fondé sur les similarités. Il doit y avoirconvergence des caractéristiques pharmacociné-tiques et métaboliques des animaux utilisés aveccelles de l’homme. Le second est de justifier ledegré d’exposition retenu lors des études de toxi-cologie en fonction des expositions mesuréeschez l’homme après administration des doses pré-conisées en thérapeutique.

Une note explicative décrit les grandes lignesdes études pharmacocinétiques chez l’homme[18]. Cette note est constituée de deux parties. Lapremière partie décrit les principales étapes phar-macocinétiques qui doivent être étudiées, à savoirl’absorption, la distribution, les bio-transforma-tions, l’élimination ainsi que les interactions avecd’autres médicaments et les effets indésirables. Ladeuxième partie donne des indications généralesconcernant la méthodologie des études quidoivent être réalisées, dose unique, doses répé-tées, inclusion de sujets volontaires sains et/ou depatients, et toutes les conditions physiologiquesou physiopathologiques susceptibles de modifierla pharmacocinétique du médicament.

En pratique, un dossier de pharmacocinétiqueclinique est structuré selon un schéma relative-ment standardisé permettant de documenter lesnombreuses rubriques décrites ci-dessous.

Absorption

La bio-disponibilité d’un principe actif est tou-jours soigneusement étudiée lorsqu’il est admi-nistré par voie extra-vasculaire. Une demandede mise sur le marché de formes galéniquesadministrées par voie intraveineuse et extra-vasculaire d’un même principe actif nécessite ladétermination de la bio-disponibilité absolue. Laconnaissance de ce paramètre permet de définir

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les doses et les modalités d’administration àmettre en œuvre lors du relais de la voie intra-veineuse par la voie extra-vasculaire. L’influencede la nature d’un repas ou du moment de la prisedu médicament par rapport à celui-ci sur la bio-disponibilité des formes administrées par voieorale fait l’objet d’études spécifiques. La noteexplicative CPMP/EWP/QWP/98 récemmentactualisée donne des recommandations précisesconcernant les circonstances dans lesquelles lesétudes de bio-disponibilité et de bio-équivalencesont nécessaires, ainsi que la façon de lesconduire [10].

Distribution

Cette partie apporte des informations concernantla liaison aux cellules sanguines et aux protéinesplasmatiques, le volume apparent de distribution(mesurable uniquement si une forme intra-veineuse a été mise au point) mais également ladiffusion dans les principaux tissus et dans leliquide céphalorachidien pour les antibiotiques.

Métabolisme

Les voies métaboliques empruntées par le médica-ment sont identifiées d’une part par la mise enévidence des différents métabolites dans le plasma,les urines et les fèces à l’aide de techniques chro-matographiques couplées à la spectrométrie demasse et d’autre part à l’aide de techniques in vitro.

Tous les métabolites actifs et inactifs doiventêtre identifiés. Leur recherche est effectuée dansle plasma, les urines et les fèces. Les modèles invitro et notamment l’utilisation des enzymesrecombinantes, des hépatocytes en culture pri-maire mais surtout des microsomes hépatiqueshumains sont de plus en plus utilisés pour mettreen évidence les enzymes impliquées dans lemétabolisme du médicament et la recherche et ladétection d’interactions médicamenteuses. Tou-tes ces études permettent également d’établir sile métabolisme du médicament est soumis à unerégulation polymorphique génétique, responsablealors d’une variabilité interindividuelle impor-tante pouvant aboutir à des différences de laréponse pharmacologique, et permettant de défi-nir une ou des populations à risque dont le méta-bolisme est particulier.

Élimination

La fraction de la dose administrée éliminée parvoie fécale et par voie rénale, la fraction de la doseexcrétée sous forme inchangée dans les urines, lecalcul de la clairance totale (uniquement par voieintraveineuse) et rénale permettent de détermi-ner les contributions respectives du foie et du rein.L’étude de la décroissance de ses concentrationssanguines et/ou plasmatiques donne accès au cal-cul de sa demi-vie d’élimination.

Linéarité de la pharmacocinétique

L’administration de doses croissantes permet devérifier que les concentrations plasmatiques aug-mentent proportionnellement. La pharmacociné-tique est alors dite linéaire. Dans le cas contraire,il faut démontrer que dans la gamme des dosesthérapeutiques, les écarts à la proportionnalité nesont pas trop grands mais restent dans des limitesacceptables.

Administrations répétées

L’étude du médicament administré de façonrépétée à la posologie demandée permet d’appré-cier le temps nécessaire pour atteindre l’étatd’équilibre, et lorsque celui-ci est atteint, lesécarts entre les concentrations minimales etmaximales. L’utilisation de doses successives per-met aussi de rechercher, de mettre en évidenceou d’éliminer des mécanismes d’auto-inductionenzymatique ou de saturation métabolique.

Les premiers conduisent à une diminution pro-gressive des concentrations au cours du tempsjusqu’à une stabilisation, tandis que les secondspeuvent aboutir à une accumulation préoccu-pante du médicament.

Populations à risque

Il est nécessaire de réaliser les études pharmaco-cinétiques dans toutes les populations où degrandes différences physiologiques, pathologiquesou pharmacologiques sont susceptibles de modi-fier l’absorption, la distribution, le métabolismeet l’élimination du médicament. Les populationsle plus souvent concernées sont les nouveau-nés,les nourrissons, les enfants, les sujets âgés, lesinsuffisants hépatiques et rénaux.

Dossier AMM pharmacocinétique

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Interactions médicamenteuses

Le choix des interactions médicamenteuses à éva-luer est fonction de la classe chimique et phar-macologique du médicament, de son utilisationfuture et des mécanismes possibles qui peuventêtre prédits par la connaissance de son profilpharmacocinétique et métabolique. Les études invitro peuvent contribuer de façon significative àidentifier les substrats susceptibles d’interféreravec les voies métaboliques du médicament(CYP 450, glucuroconjugaison, acétylation…),qu’ils soient des nutriments ou des médicaments.

Lorsque des interactions sont fortement sus-pectées, des études chez le volontaire sain sontnécessaires.

Relations pharmacocinétique-pharmacodynamie

L’établissement de la relation pharmacocinétique-pharmacodynamie implique d’avoir établi aupréalable deux modèles pharmacocinétique etpharmacodynamique. Ils sont ensuite associés parun modèle de liaison qui permet la modélisationde la relation dose-concentration-effet et donne lapossibilité de voir l’évolution des effets en fonctiondes doses et du temps. Ces données sont de plusen plus demandées dans les dossiers d’enregistre-ment pour justifier les choix des doses et des adap-tations de posologie dans des populationsparticulières.

Variabilités de réponse pharmacocinétique aux médicaments

Elles sont de deux types, intra et interindividuelle.Elles font toujours l’objet d’une évaluation par-ticulière. En effet, leur intérêt est double, ellespeuvent conduire à prévoir et donc éviter soit uneinefficacité thérapeutique soit contraire à une toxi-cité de surdosage. L’origine de ces variabilités estrecherchée et précisée dans la mesure du possible.

Résumé des caractéristiques

du produit

La directive 2001/83/CE mentionne dans son arti-cle 11 l’obligation de joindre un projet de résumédes caractéristiques du produit (RCP) à la demanded’AMM [3]. Ce résumé est un document court

contenant toutes les informations utiles à une uti-lisation optimale du médicament en termes d’effi-cacité et de sécurité. Les données sont cellescontenues dans le dossier de demande d’AMM.Elles sont toujours soigneusement validées par lesautorités d’enregistrement. Elles sont destinées auxprofessionnels de santé. Les mentions contenuesdans RCP définissent le cadre médico-légal de l’uti-lisation du médicament. En procédure centralisée,le RCP est unique pour l’ensemble des États-mem-bres de l’Union européenne. En procédure dereconnaissance mutuelle, il peut être différent d’unÉtat-membre à un autre. Les informations qui doi-vent être mentionnées dans le RCP sont décrites endétail dans une note explicative spécifique figurantdans l’avis aux demandeurs [19]. Le tableau I réca-

Tableau I. — Rubriques du résumé des caractéristiques duproduit.Parameters listed in the Summary of Product Characteristics.

1. Dénomination de la spécialité

2. Composition qualitative et quantitative

3. Forme pharmaceutique

4. Informations cliniques

4.1 Indications thérapeutiques

4.2 Posologie et mode d’administration*

4.3 Contre-indications*

4.4 Mise en garde et précautions d’emploi*

4.5 Interactions*

4.6 Grossesse et allaitement**

4.7 Conduite et utilisation de machine

4.8 Effets indésirables

4.9 Surdosage*

5. Propriétés pharmacologiques

5.1 Pharmacodynamie

5.2 Pharmacocinétique**

5.3 Sécurité pré-clinique

6. Informations pharmaceutiques

* Rubriques documentées en partie par des données pharmaco-cinétiques. ** Rubriques documentées en totalité par des don-nées pharmacocinétiques.

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pitule les rubriques constituant le RCP et on peuty noter celles documentées par les données phar-macocinétiques.

Conclusion

Le dossier pharmacocinétique d’un médicamenttel qu’il est demandé aujourd’hui peut paraîtreplus lourd. Il l’est incontestablement mais cetravail supplémentaire a deux avantages décisifs.Il justifie l’expérimentation animale par le choixd’espèces dont les caractéristiques métaboliquessont proches, voire identiques de celles de l’homme.Il apporte ainsi une plus grande sécurité à l’utili-sation thérapeutique.

Par son intégration aux protocoles cliniques, ilapporte des arguments décisifs au choix des doseset des rythmes d’administration à l’homme. Ilpermet de prendre en compte les particularitésd’états physio-pathologiques spécifiques, depopulations à risque et d’anticiper beaucoupd’interactions médicamenteuses, soit dans unsens positif, d’associations intéressantes, soit dansun sens négatif en les évitant.

Un médicament efficace ne se conçoit plusaujourd’hui sans des caractéristiques pharmaco-cinétiques bien adaptées à son utilisation. Il estde plus en plus fréquent d’observer que dans unemême série chimique, le médicament n’est pasforcément la substance la plus active et/ou la plussûre, mais aussi celle qui sera la plus facile à uti-liser, limitant les prises quotidiennes et la plusfacile à associer. Souvent, l’argument pharmaco-cinétique devient décisif dans le choix d’un can-didat médicament.

Il devient évident aussi que si les caractèrespharmacocinétiques d’un médicament prennentde l’importance à côté de ses paramètres majeurs,efficacité et sécurité, ils ne peuvent être définiti-vement établis et figés par l’octroi d’une AMM.Ils évolueront forcément avec des indications thé-rapeutiques élargies, des formes pharmaceutiquesdifférentes, des associations originales.

On comprend alors le souci des pouvoirspublics d’en demander une évaluation régulièrequi tienne compte des acquisitions scientifiquesnouvelles et de l’extension des indicationsthérapeutiques.

Références

1. Directive 65/65/CEE du Conseil concernant le rappro-

chement des dispositions législatives, réglementaires et

administratives, relatives aux spécialités pharmaceu-

tiques. 25 janvier 1965.

2. Directive 75/318/CEE du Conseil relative au rapproche-

ment des législations des États-membres concernant les

normes et protocoles analytiques, toxico-pharmaco-

logiques et cliniques en matière d’essais de spécialités

pharmaceutiques. 20 mai 1975.

3. Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du

Conseil instituant un code communautaire relative aux

médicaments à usage humain. 18 décembre 2001.

4. CPMP/EWP/2339/02 Concept paper on the development

of a CPMP note for guidance on evaluation of the phar-

macokinetics of medicinal products in patients with

hepatic impairment.

5. CPMP/EWP/225/02 Concept paper on the development

of a CPMP note for guidance on the evaluation of the

pharmacokinetics of medicinal products in patients with

impaired renal function.

6. CPMP/EWP/968/02 Concept paper on the development

of a CPMP points to consider on the evaluation of the

pharmacokinetics of medicinal products in the paediatric

population.

7. CPMP/EWP/226/02 Concept paper on the development

of CPMP note for guidance on the clinical pharmaco-

kinetic investigation of the pharmacokinetics of peptides

and proteins.

8. CPMP/ICH/384/95 Topic S3A. Step 5. Note for guidance

on toxicokinetics: a guidance for assessing systemic expo-

sure in toxicology studies.

9. CPMP/ICH/385/95 Topic S3B Step 5. Note for guidance

on pharmacokinetics: guidance for repeated dose tissue

distribution studies.

10. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for guidance on the

investigation of bioavailability and bioequivalence.

11. CPMP/EWP/280/96 Note for guidance in modified

release oral and transdermal dosage forms: section II

(Pharmacokinetic and clinical evaluation).

12. CPMP/EWP/2655/99 Points to consider in pharmaco-

kinetics and pharmacodynamics in the development of

antibacterial medicinal products.

13. CPMP/602/95 Rev 3 Points to consider on the assessment

of anti-HIV medicinal products.

14. CPMP/EWP/021/97 Points to consider on hormone

replacement therapy.

15. CPMP/EWP/1343/01 Points to consider of new anti-

fungal agents for invasive fungal infections.

Dossier AMM pharmacocinétique

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16. Pharmacos. Eudralex volume 2. Pharmaceutical legis-

lation: Notice to applicants. Vol 2B Presentation and

content of the dossier.

17. CPMP/SWP/1042/99 Note for guidance on repeated

dose toxicity.

18. Pharmacos. Eudralex volume 3. Medicinal products

for human use: guidelines. Vol 3C Efficacy. 3CC3A:

Pharmacokinetic studies in man.

19. Pharmacos. Eudralex volume 2. Pharmaceutical legis-

lation: notice to applicants. Vol 2C Regulatory guide-

lines: Guideline on summary of product

characteristics.

NB : Toutes les références citées sont accessibles sur le site

internet http://eudraportal.eudra.org