Revue des Maladies Respiratoires (2013) 30, 789—793

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

CAS CLINIQUE

Le syndrome de Protée : une cause exceptionnelled’emphysème pulmonaire

The Proteus syndrome: A rare cause of pulmonary emphysema

C. Launoisa,∗, H. Valleranda, J.-M. Perotina, J. Nardia,S. Durya, O. Toubasb, F. Lebargya, G. Desléea

a Inserm UMRS 903, service des maladies respiratoires, hôpital Maison-Blanche, CHU deReims, 45, rue Cognacq-Jay, 51092 Reims cedex, Franceb Service d’imagerie médicale, hôpital Maison-Blanche, CHU de Reims, 51092 Reims, France

Recu le 11 octobre 2012 ; accepté le 4 avril 2013Disponible sur Internet le 27 mai 2013

MOTS CLÉSSyndrome de Protée ;Emphysème ;Kystes pulmonaires ;AKT1 ;Lymphangioléiomyo-matose

RésuméIntroduction. — Le syndrome de Protée est une maladie génétique exceptionnelle due à unemutation somatique en mosaïque activatrice de l’oncogène AKT1 qui est responsable d’unecroissance excessive, asymétrique et déformante de multiples tissus notamment osseux,conjonctif et adipeux.Observation. — Nous rapportons l’observation d’un patient de 25 ans, atteint d’un syndromede Protée diagnostiqué à l’âge de six mois devant une hyperdystrophie asymétrique des mainset des jambes ayant nécessité une amputation bilatérale des membres inférieurs à l’âge dedix ans. Ce patient était hospitalisé pour une détresse respiratoire aiguë sur une infectionbroncho-pulmonaire révélant un emphysème bulleux majeur prédominant à gauche avec dévia-tion médiastinale. L’évolution clinique était favorable sous antibiothérapie. Le bilan fonctionnelréalisé à deux mois montrait une hypoxémie modérée (PaO2 = 75 mmHg) et un trouble venti-latoire obstructif très sévère (VEMS = 1260 mL, 28 %, VEMS/CV = 69 %) associé à une distensionthoracique (CPT = 7840 mL soit 107 % des valeurs théoriques, VR = 6010 mL, soit 253 % des valeursthéoriques).Conclusion. — Le syndrome de Protée est une cause exceptionnelle d’emphysème pulmonaire.La physiopathologie de la formation de kystes pulmonaires évoluant vers cet emphysème est

actuellement méconnue mais pourrait présenter des similitudes avec celle de la lymphangio-

par l’activation de la voie AKT1.

léiomyomatose pulmonaire

© 2013 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : launois.claire@gmail.com (C. Launois).

0761-8425/$ — see front matter © 2013 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.04.020

790 C. Launois et al.

KEYWORDSProteus syndrome;Emphysema;Pulmonary cysts;AKT1;Lymphangioleiomyo-matosis

SummaryIntroduction. — The Proteus syndrome is a rare genetic disease which is characterized by theovergrowth of tissues, especially bone, connective and adipose tissue. This condition is relatedto a somatic mosaic activating mutation in the AKT1 oncogene.Case report. — We report the case of a 25-year-old man, diagnosed with the Proteus syndromeat the age of 6 months. He exhibited an asymmetric overgrowth of the extremities leadingto bilateral amputation of the legs at the age of 10 years. He was hospitalized for acute res-piratory failure due to a bronchopulmonary infection. Severe bullous pulmonary emphysema,predominantly on the left, with mediastinal deviation, was diagnosed. The patient recoveredwith antibiotics. An assessment 2 months later revealed mild hypoxaemia (PaO2 = 75 mmHg)and severe airflow limitation (FEV1 = 1260 mL [28% th.], FEV1/V C = 69%) with hyperinflation(TLC = 7840 mL [107% th.], RV = 6010 mL [253% th.]).Conclusion. — The Proteus syndrome is a very rare cause of pulmonary emphysema. The patho-physiology of emphysema in this syndrome is unknown. It can be hypothesized that thedevelopment of pulmonary cysts leading to emphysema may share the same AKT1 activationpathway with lymphangioleiomyomatosis.© 2013 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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ntroduction

lus connu sous le terme d’Elephant man, le syndrome derotée est une maladie génétique exceptionnelle due à uneutation somatique en mosaïque activatrice de l’oncogèneKT1 [1] qui est responsable d’une croissance excessive,symétrique et déformante de multiples tissus notammentsseux, conjonctif et adipeux [2]. Ce syndrome donne lieuhez environ 10 % des patients à un emphysème pulmonaireulleux [2,3].

bservation

ous rapportons l’observation d’un patient de 25 ans,tteint d’un syndrome de Protée diagnostiqué à l’âge deix mois devant une hyperdystrophie asymétrique des mainst des jambes ayant nécessité une amputation bilatéralees membres inférieurs à l’âge de dix ans. Il s’agit d’unx-fumeur avec un tabagisme estimé à neuf paquets/annéeevré depuis deux ans.

Le patient a initialement été hospitalisé en chirur-ie digestive pour des douleurs abdominales intenses enosse iliaque droite révélant une thrombose porte occlu-ive s’étendant vers la branche portale droite et leronc spléno-mésaraique. La prise en charge a consistén une anti-coagulation efficace associée à un traitementntalgique. Au cours de l’hospitalisation, le patient a pré-enté une détresse respiratoire aiguë sur une infectionroncho-pulmonaire ayant nécessité son transfert en réani-ation. La radiographie thoracique a mis en évidence un

mphysème bulleux majeur à gauche responsable d’uneéviation médiastinale à droite, confirmé par le scan-er thoracique (Fig. 1). Les prélèvements microbiologiquestaient négatifs : hémocultures stériles, antigénurie légio-

elle négative, aspiration trachéo-bronchique et lavageronchiolo-alvéolaire stériles. L’évolution a été favorableous ventilation non invasive et antibiothérapie à largepectre.

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Le bilan réalisé au deuxième mois était le suivant. Clini-uement, le patient ne présentait aucun signe fonctionnelespiratoire et notamment pas de dyspnée de repos ou’effort chez un patient se déplacant en fauteuil rou-ant. L’auscultation pulmonaire retrouvait une abolitionu murmure vésiculaire à gauche et au niveau de l’apexroit. Le taux sérique d’alpha-1 antitrypsine était normal.a recherche de mutations AKT1 n’a pas été effectuéeans la mesure où le diagnostic de syndrome de Protéevait été posé dans la petite enfance sur des critères cli-iques, conformément aux recommandations actuelles. Lesaz du sang réalisés en air ambiant montraient un pH = 7,44,ne PaO2 à 75 mmHg, une PaCO2 à 41 mmHg et un tauxe HCO3- à 27,6 mMol/L. Les explorations fonctionnellesespiratoires (EFR) mettaient en évidence un trouble ven-ilatoire obstructif très sévère (VEMS = 1260 mL, 28 % de lahéorique, VEMS/CV = 69 %) associé à une distension thora-ique (CPT = 7840 mL, 107 % de la théorique, VR = 6010 mL,53 % de la théorique) (valeurs théoriques des EFR évaluéesn fonction de l’envergure du patient). La scintigraphiee ventilation-perfusion retrouvait une ventilation et uneerfusion nulles à gauche (Fig. 2). Compte tenu des comor-idités du patient, de l’absence de dyspnée ressentie etelon son souhait, l’option d’une prise en charge chirurgi-ale (réduction de volume ou transplantation pulmonaire)’a pas été retenue.

iscussion

e syndrome de Protée est une maladie génétique excep-ionnelle. La prévalence de ce syndrome est actuellementstimée entre 0,1 cas et un cas par million d’habitants [4].

Ce syndrome se caractérise par une croissance excessive

e multiples tissus, principalement osseux, conjonctif etdipeux. Les troubles de croissance apparaissent en géné-al vers l’âge de six—18 mois [4,5]. Cette croissance a laaractéristique d’être asymétrique, rapidement progressive

Syndrome de Protée 791

Figure 1. Coupes scannographiques de type coronale : emphysème bulleux avec déviation médiastinale vers la droite. Flèches noires :lésions de type kystique.

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et déformante. Le diagnostic de ce syndrome est clinique(Tableau 1).

Sur le plan génétique, il n’y a pas de récurrenceobservée dans la descendance [1,5]. L’hypothèse privilé-giée est celle d’une mutation somatique en mosaïque,c’est-à-dire d’une mutation survenant au cours développe-ment au niveau d’une cellule non germinale et présenteuniquement au niveau de la lignée cellulaire à laquelleelle donne lieu. La mutation activatrice de l’oncogèneAKT1 (c. 49G → A, p.Glu17Lys) codant pour l’AKT1 kinase,enzyme jouant un rôle dans la prolifération cellulaire etl’apoptose serait impliquée dans la genèse de cette patho-logie [1] et expliquerait les troubles hypertrophiques etla susceptibilité à développer des tumeurs dans cettepathologie. La rapamycine, inhibiteur de mTOR, pour-rait être un traitement efficace mais n’a pas encore été

évaluée.

Les complications au premier plan sont souvent osseuses,responsables d’un handicap fonctionnel parfois majeur.C’est le cas de ce patient qui a du être amputé au niveau

davà

es deux cuisses et qui présente des macrodactylies de laain gauche et de l’index droit.Les manifestations thoraciques sont moins connues

Tableau 2). L’emphysème bulleux est décrit chez envi-on 10 % des patients [6] (deux patients sur une sériee 21 patients) [3]. La physiopathologie de cet emphy-ème pulmonaire est actuellement méconnue. Il résulterobablement de l’évolution d’une maladie kystique pul-onaire (Fig. 1D). Sur le plan histologique, il a été mis

n évidence une hyperplasie musculaire lisse au niveau desoies aériennes chez deux patients [6]. Une hyperplasieusculaire lisse au niveau des voies aériennes a également

té mise en évidence dans une autre maladie kystique pul-onaire, la lymphangioléiomyomatose pulmonaire [7]. Cela

st d’autant plus intéressant qu’une mutation inhibitrice duomplexe suppresseur de tumeur TSC1/TSC2 a été décrite

ans la lymphangioléiomyomatose, complexe qui interagitvec la voie de signalisation AKT/mTOR [7] qui est suracti-ée dans le syndrome de Protée. Cela peut donc amener

émettre l’hypothèse d’un processus physiopathologique

792 C. Launois et al.

Figure 2. Scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion : absence de ventilation et de perfusion au niveau du poumon gauche.

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ommun à la formation de kystes pulmonaires dans ceseux pathologies. Il aurait pu être intéressant de réalisern dosage sérique du VEGF-D, un ligand pour le récepteur’un facteur de croissance de lymphatique VEGFR-3/Flt-4,ont il a été montré l’utilité potentielle dans la distinctionntre lymphangioleimyomatose sporadique et autres patho-ogies kystiques ou chyleuses pulmonaires [8]. L’emphysèmeans le syndrome de Protée ne présente pas de topo-raphie particulière et les complications sont classiques :nsuffisance respiratoire, atélectasies et pneumonies. Enas d’atteinte localisée, une prise en charge chirurgicalehoracique peut être discutée. Il a été rapporté dans laittérature un cas similaire à celui de notre patient : il’agissait d’un patient de 25 ans présentant également unmphysème bulleux majeur à gauche responsable d’uneompression médiastinale. Ce patient a bénéficié d’uneneumonectomie gauche avec de bons résultats spiromé-

riques à six mois (VEMS passant de 32 % à 59 % et CVF passante 38 % à 58 %) [2]. En cas d’atteinte diffuse, une trans-lantation pulmonaire peut être discutée. La manifestationhoracique la plus fréquente est l’embolie pulmonaire. La

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hysiopathologie des processus thrombo-emboliques danse syndrome de Protée reste actuellement méconnue. Lesrincipales hypothèses évoquées pour expliquer ce pro-essus sont l’immobilité relative des patients, parfois laise en évidence d’une hypercoagulabilité et l’existence de

ésions vasculaires telles que l’hémangiome par exemple.l n’a pas été, en revanche, rapporté d’anomalie du sys-ème veineux profond [9]. L’embolie pulmonaire est unees principales causes de décès y compris chez l’enfantcinq embolies pulmonaires dont une récidive chez un mêmeatient sur une série de 21 patients avec deux décès [3]).ne anti-coagulation prophylactique est donc recomman-ée en péri-opératoire. Il semble néanmoins déconseillé derescrire une anti-coagulation en prophylaxie de l’embolieulmonaire au long cours en raison de la fréquence des ano-alies vasculaires associées et des risques hémorragiques

n découlant [5].

Les autres manifestations thoraciques sont les hamar-

omes bronchiques, les atteintes thoraciques osseuseshypertrophie costale ou vertébrale) et de paroi (lymphan-iome, hémangiome et lipome) [2].

Syndrome de Protée

Tableau 1 Critères diagnostiques du syndrome deProtée.

1)- Critères généraux : → l’absence d’un seul de cescritères exclut le diagnostic

Distribution asymétrique des lésionsÉvènement sporadiqueÉvolution progressive

2)- Critères aspécifiques : → soit : critère A ou2 critères B ou 3 critères C

ANævus conjonctif cérébriforme

BNævus épidermique verruqueuxCroissance excessive asymétrique etdisproportionnée : 1 ou +

MembresHyperostose du crâneHyperostose du conduit auditif externeMégaspondylodysplasieViscères : rate/thymus

Tumeur spécifique avant la deuxième décadeCystadénome ovarien bilatéralAdénome monomorphe de la parotide

CDérégulation du tissu adipeux : 1 ou +

LipomeHypoplasie lipeuse régionale

Malformations vasculaires : 1 ou +Malformation capillaireMalformation veineuseMalformation lymphatique

Kystes pulmonairesPhénotype facial : tous les critères

DolichocéphalieAllongement de la faceFissures palpébrales et/ou ptosis mineurDépression de l’arrête nasaleNarines antéversées et largesOuverture de la bouche au repos

Tableau 2 Les atteintes thoraciques dans le syndromede Protée.

Atteinte vasculaire Embolie pulmonaireAtteinte

parenchymateuseKystes pulmonairesEmphysème bulleux

Atteinte bronchique Hamartome bronchiqueAtteinte thoracique Atteinte osseuse : hypertrophie

vertébrale et costaleAtteinte pariétale :lymphangiome, hémangiome,lipome. . .

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onclusion

e syndrome de Protée constitue une cause exceptionnelle’emphysème bulleux. Il s’agit d’une pathologie génétiqueue à une mutation somatique en mosaïque activatrice de’oncogène AKT1. La physiopathologie de la formation deystes pulmonaires évoluant vers un emphysème bulleuxst actuellement méconnue dans cette pathologie, maisourrait présenter des similitudes avec celle de la lymphan-ioléiomyomatose pulmonaire.

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

éférences

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