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L’électroneuromyographie L’électroneuromyographie à l’ère de la biologie à l’ère de la biologie moléculaire moléculaire L’exemple des dystrophies L’exemple des dystrophies musculaires congénitales musculaires congénitales Francis Renault et Susana Francis Renault et Susana Quijano-Roy Quijano-Roy Unité de Neurophysiologie clinique Unité de Neurophysiologie clinique Hôpital d’Enfants Armand -Trousseau Hôpital d’Enfants Armand -Trousseau Paris, France Paris, France

Lélectroneuromyographie à lère de la biologie moléculaire Lexemple des dystrophies musculaires congénitales Francis Renault et Susana Quijano-Roy Unité

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L’électroneuromyographieL’électroneuromyographieà l’ère de la biologie moléculaireà l’ère de la biologie moléculaire

L’exemple des dystrophies L’exemple des dystrophies musculaires congénitalesmusculaires congénitales

Francis Renault et Susana Quijano-RoyFrancis Renault et Susana Quijano-RoyUnité de Neurophysiologie cliniqueUnité de Neurophysiologie clinique

Hôpital d’Enfants Armand -Trousseau Hôpital d’Enfants Armand -Trousseau

Paris, FranceParis, France

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Les Dystrophies Musculaires CongénitalesLes Dystrophies Musculaires Congénitales

• Deuxième cause d’origine musculaire de l’hypotonie congénitale (après les myopathies congénitales)

• Prévalence 8x10-6

• Autosomiques récessives• Avancées importantes dans sa

caractérisation de différentes formes cliniques et génétiques

• 11 gènes différents

Début précoce (naissance, premiers mois)Hypotonie, retard moteur

Lésions dystrophiques à la biopsie musculaire

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Dystrophie musculaire congénitale MDC1A

Absence de Mérosine

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Patients

26 enfants : 16 filles,10 garçons

Age au premier ENMG : 0 - 45 jours 10 2 mois - 4 ans 12 5 - 16 ans 4

Suivi (jusqu’en décembre 2004) :de 2 à 21 ans (moyenne :12 ans 2 mois)décès précoce : 4 enfants

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Formes cliniquesFormes cliniques

Hypotonie congénitale paralytique sévère 16

- isolée 9- avec dysphagie congénitale 4- avec atteinte diaphragmatique 3

Hypotonie congénitale,retard moteur 10

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DIAGNOSTIC chez 26 enfantsDIAGNOSTIC chez 26 enfants

Cliniquedéficit moteur précoce / hypotonie:

26 Biopsie musculaire

anomalies dystrophiques: 26

dystrophine normale: 26

Dystrophie Musculaire Congénitale :

critères du consortium international (Dubowitz V, Fardeau M Neuromuscul Disord 1995;5:253-258)

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ENMGENMG

EMG de détection 127 muscles2 à 5 muscles par ENMG (moyenne = 3.7)

Activité spontanéeContraction volontaireRéponse M et réflexe H

(amplitude, morphologie, latence)

VCN Motrice 61 nerfs (37 Mb sup, 24 Mb inf)VCN Sensitive 26 nerfs (15 Mb sup, 11 Mb inf)

Nerf phrénique - diaphragme 2 (nouveau-nés)

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Résultats de l’EMGRésultats de l’EMG des 26 enfantsdes 26 enfants

Pas d’activité spontanée26

Pas de signe de dénervation26

Signes myopathiques 26(2 patients avec EMG normal en période néonatale, myopathique à 2 et 5 ans)

Décharges répétitives brèves 4

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200µV

20 ms

Signes myopathiques, contraction volontaire

Myopathique

Normale

Deltoideus

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Deltoide

S SNerf Axillaire

Signes myopathiques, stimulo-détection

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Biceps brachialSNerf musculo-cutané

Signes myopathiques, stimulo-détection

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Topographie des signes EMG myopathiquesTopographie des signes EMG myopathiques

Muscle Nb de muscles Myopathique

Deltoïde 26 25

Biceps brachial 14 13

Droit antérieur 23 20

TOTAL MUSCLES PROXIMAUX 63 58 (92%)

Adducteur du V 28 17

Jambier antérieur 9 6

Court fléchisseur du gros orteil 18 9

Pédieux 9 2

TOTAL MUSCLES DISTAUX 64 34 (53%)

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Décharges répétitivesDécharges répétitives• Dans au moins un muscle chez 4

patients âgés de 1 mois à 5 ans• Provoquées par la stimulation

électrique brève (0.2ms)• Haute fréquence (90-300 Hz)• durée courte (48-75 ms)

S

10 ms

200 µV

Biceps brachial

Nerf musculo-cutané

S

Adducteur du V

Nerf ulnaire

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Nerf phrénique - diaphragmeNerf phrénique - diaphragme

Deux cas avec hypotonie néonatale sévère et

détresse respiratoire dans les premières semaines Temps de conduction du nerf phrénique :

normal Réponse pars costalis: amplitude faible (<

230µV) EMG pars costalis : myopathique

200µV

200ms

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Anomalies des VCN: 7 patientsAnomalies des VCN: 7 patients

Ralentissement de –22% à –54%, sans bloc de conduction, sans dispersion temporelle de la réponse motrice.

• VCN motrice et sensitive ralenties : 4• VCN motrice ralentie, VCS non faite :

3

• Dès le premier ENMG de 1 à 27 mois : 5• Acquises entre 4 et 10 mois : 1• Acquises entre 5 et 12 ans : 1

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Dystrophies Musculaires CongénitalesDystrophies Musculaires Congénitales

L’hétérogéneité clinique, neuroradiologique, et immuno-cytochimique des DMC est bien établie.

Différentes formes peuvent être reconnues selon :- certains signes cliniques: contractures, raideur rachidienne, hyperlaxité, hypertrophie musculaire, atteinte centrale et oculaire, l’évolution- le taux de CPK- l’IRM cérébrale- l’immunohistochimie: mérosine, alpha-DG, collagène VI.

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RIGID SPINESENP1

Déficit en Mérosine

Dystrophie musculaire congénitale

Classique

CPK < x 4 CPK >>>

Mérosine normale

Avec malformationcérébrale et oculaire

MDC1ALAMA2MDC1C

FKRP

SecondaireDéficit en α-DG

MDC1B?

Primaire

ULLRICHCOL6A1, A2, A3

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DIAGNOSTIC chez les 26 enfantsDIAGNOSTIC chez les 26 enfants

• 15 patients : type de DMC identifié7 MDC1A : absence de Mérosine, Leucodystrophie

cérébrale, mutation LAMA24 MDC1C : déficit alpha-DG, mutations FKRP4 ULLRICH : déficit collagène, mutations COL6A2, A3

• 11 patients : type de DMC indéterminé6 hypotonie néonatale sévère5 hypotonie modérée retard moteur avec retard

mental (3), rigid spine (1), déficit isolé de la force musculaire (1)

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Littérature (1)

VCN normales, EMG myopathique :

H.R.Jones et al.Muscle & Nerve 1990; Muscle & Nerve 1994; Pediatric Clinical EMG 1996.

M.Swash and M.S.Schwartz.Neuromuscular diseases, 3rd ed.,1996

68th ENMC International Workshop on CMD,1999

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Littérature (2)

VCN motrices ralenties :

Shorer Z et al. Demyelinating peripheral neuropathy in merosin-deficient CMD. J Child Neurol 1995

• Enfants de 3 à 10 ans• VCN ralentie chez des patients mérosine négative (8/10)• VCN normale chez les patients mérosine positive (15/15)• Latence normale des potentiels sensitifs

Mora M et al. Neuromuscul Disord 1996• 1 patient mérosine négative, VCN motrice et sensitive ralenties à 12 ans

Di Muzzio A et al. Muscle Nerve 2003• 1 patient mérosine négative, VCN motrice et sensitive ralenties à 20 ans, biopsie nerveuse: myélinogénèse anormale.

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Pathologie expérimentalePathologie expérimentale

• La chaîne Laminine-alpha2 de la mérosine est un composant de la lame basale du muscle squelettique, de la cellule de Schwann, de la peau.

• Modèles animaux de déficit en Laminine avec VCN motrices et sensitives ralenties, dysmyélinisation des racines nerveuses et des plexus des membres.

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VCN selon le type de DMCVCN selon le type de DMC7 MDC1A :

- ralentissement progressif des VCN motrices dans 5 cas (entre 6 mois et 12 ans)

- ralentissement VCN proprioceptive ou sensitive orthodromique dans 3 cas

- VCN normales dans 2 cas (à 1 et 11 mois)

4 MDC1C :- VCN motrices et sensitives normales

4 ULLRICH :- VCN à la limite inférieure de la normale dans 2 cas à 2 ans

11 DMC de type indéterminé :- 1 patient mérosine positive avec VCN motrices et sensitives ralenties à 30 jours de vie

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EMG-VCN dans les DMC de l’enfantEMG-VCN dans les DMC de l’enfant

• Les signes EMG myopathiques sont une caractéristique des DMC, prédominant dans les muscles proximaux, et pouvant être observés dans le diaphragme.

• De brèves décharges répétitives sans myotonie clinique sont présentes chez certains patients, sans spécificité.

• Les VCN motrices et sensitives, le plus souvent normales, peuvent être ralenties orientant alors vers une forme mérosine négative.

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Contribution de l’ ENMG au diagnostic de DMCContribution de l’ ENMG au diagnostic de DMC

• Mise en évidence d’une atteinte neuromusculaire périphérique devant une hypotonie généralisée.

• Absence de signe d’atteinte de la corne antérieure• L’EMG myopathique pose l’indication de la biopsie

musculaire (l’absence de signes myopathiques à un EMG précoce n’exclut pas le diagnostic de DMC).

• Origine myopathique d’une atteinte diaphragmatique• Diagnostic différentiel de la dystrophie myotonique

congénitale de Steinert et des myopathies congénitales : une neuropathie associée évoque une myopathie métabolique ou une DMC.

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