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Immuno-analyse et biologie spécialisée (2013) 28, 343—352
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
STRATÉGIES D’EXPLORATION FONCTIONNELLE ET DE SUIVI THÉRAPEUTIQUE
Les examens biologiques au cours des fièvresprolongées et récurrentesThe role of biomarkers in patients with fever of unknown origin andrecurrent fever
S. Mattioni, G. Grateau ∗
Service de médecine interne, centre de référence des amyloses d’origine inflammatoire et de la fièvre méditerranéennefamiliale, université Paris-6, hôpital Tenon, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20,France
Recu le 22 avril 2013 ; accepté le 24 avril 2013
KEYWORDSBiomarker;Fever of unknownorigin;Recurrent fever;Auto-inflammatorydiseases
Summary Fever of unknown origin (FUO) are defined by a fever greater than 38.3 ◦C evolvingduring at least 3 weeks and without diagnosis despite appropriate explorations. This clinicalentity is not so uncommon. More than 200 causes of FUO have been reported. Despite medicaladvances, they remain unexplained in 10 to 30% of cases after exhaustive work-up. So FUO is achallenging medical problem. Clinical evaluation remains the basis of the initial evaluation ofthe patient with FUO. Newer diagnostic modalities, including blood chemistry, immunologicaltests and molecular methods have important role in the assessment of these patients. We willdiscuss in this review terminology, common causes of FUO and technical innovation.© 2013 Published by Elsevier Masson SAS.
MOTS CLÉSMarqueur biologique ;Fièvre ;Fièvre prolongéeinexpliquée ;Fièvre récurrente ;
Résumé Les fièvres prolongées inexpliquées se définissent comme une fièvre supérieure à38,3 ◦C évoluant depuis trois semaines et sans diagnostic malgré des explorations appropriées.Ces fièvres relèvent de causes diverses et nombreuses (plus de 200 répertoriées). Elles restentinexpliquées dans 10 à 30 % des cas malgré un inventaire exhaustif et les progrès des techniquesde biologie. Elles relèvent d’un véritable défi diagnostique pour les cliniciens. Si l’examenclinique reste un élément essentiel dans la prise en charge de ces malades et oriente le choixdes examens complémentaires, ces fièvres ont bénéficié des importants progrès réalisés dansdifférents domaines de la biologie : examens biochimiques, immunologie, techniques de biologie
Maladieauto-inflammatoire moléculaire en microbiologie, diprolongées inexpliquées ainsi quet les différentes causes de ces
sont intervenues ces dernières d© 2013 Publié par Elsevier Masso
∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (G. Grateau).
0923-2532/$ – see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.http://dx.doi.org/10.1016/j.immbio.2013.04.010
agnostic génétique. Dans cet article nous traiterons des fièvrese des fièvres récurrentes. Après avoir rappelé la terminologie
fièvres, nous passerons en revue les innovations techniques quiécennies.n SAS.
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ntroduction
i la plupart des épisodes de fièvre sont courts etelèvent soit d’infections bénignes ne nécessitant ni exa-ens complémentaires, ni traitement spécifique, soit dealadies plus graves devant être rapidement prises en
harge, certaines fièvres sont à la fois de durée prolongéet difficiles à diagnostiquer. Il s’agit des fièvres persistantesnexpliquées (FPI) (dans la littérature anglo-saxonne : feverf unknown origin [FUO]) [1]. Cette thématique mériteotre attention car cette situation n’est pas exceptionnelleelle concerne 2,9 % des patients hospitalisés) [2] et, cesèvres, restent malgré les progrès des techniques de biolo-ie et d’imagerie un défi pour les médecins ayant en chargees patients. Nous aborderons dans une première partiees fièvres prolongées inexpliquées et dans une secondeous nous intéresserons à un sous-groupe de celles-ci : lesèvres intermittentes. Dans chacune de ces deux partiesous envisagerons les causes et les outils biologiques à notreisposition pour mieux appréhender les différentes entitésiagnostiques.
ièvres prolongées inexpliquées
éfinitions et terminologie
a première définition formelle ayant recueilli un largessentiment est celle proposée par Petersdof et Beeson dansne revue de 100 cas parue dans Medicine en 1961 [3].l s’agit d’une température supérieure à 38,3 ◦C, contrô-ée à plusieurs reprises, persistant depuis au moins troisemaines et sans diagnostic à l’issue d’au moins une semaine’investigations dans le cadre d’une hospitalisation. Cetteéfinition en raison d’une modification des pratiquesliniques, du nombre croissant d’immunodéprimés, de’accessibilité d’un plus grand nombre d’examens en ambu-atoire a évolué [1]. Ainsi en 1991, Durack et Street vontamener la durée d’exploration au sein d’un service hos-
italier à trois jours ou à trois visites externes au coursesquelles sont réalisées les explorations appropriées [4].ar ailleurs, ils vont individualiser les FPI en cinq sous-roupes (qui relèvent de causes et de prises en chargeS
It
Figure 1 Évolution des causes de fièvres persistan
S. Mattioni, G. Grateau
ifférentes) : fièvres persistantes d’origine inconnue clas-iques (seules abordées dans cet article), FUO associéesux soins, FUO chez l’immunodéprimé (neutropénique),UO associée au virus de l’immunodéficience humaine (VIH)4,5]. Il faut souligner que ces critères assez largement uti-isés ne sont néanmoins pas repris par toutes les études4].
tiologie
lus de 200 causes différentes ont été répertoriées [2]. Ones classe en cinq grandes catégories : maladies infectieuses,aladies inflammatoires non infectieuses (MINI), néopla-
iques, diverses et sans diagnostic au terme des explorations5]. Les principales causes sont listées dans le Tableau 1.u cours du temps, on constate une diminution des causeséoplasiques et infectieuses au profit des MINI et des cason diagnostiqués. La Fig. 1 présente les résultats de laevue de la littérature de Mourad et al. qui a repris 11 sériesarues entre janvier 1966 et décembre 2000 et regroupant000 patients dont les données ont été collectées entre952 et 1994 [2]. Ces tendances sont confirmées dans leséries récentes [5,6]. Cela est lié aux progrès de l’imageriet des techniques de microbiologie qui conduisent à uniagnostic plus rapide des maladies néoplasiques et infec-ieuses (avant qu’elles ne puissent répondre aux critèrese FPI) [2,4]. Par ailleurs, les critères diagnostiques sontctuellement plus exigeants ; les diagnostics d’infectionsirales, bactériennes nécessitent des critères microbio-ogiques stricts, les diagnostics syndromiques tels quees hépatites granulomateuses, les syndromes d’activationacrophagique constituent des orientations diagnostiquesais ont disparu des classifications étiologiques, les cri-
ères exigés pour retenir des diagnostics tels que ceux dealadie de Still, de pseudo-polyarthrite rhizomélique sont
galement plus rigoureux [4,7].
tratégie diagnostique
l n’existe pas d’algorithme consensuel et validé des inves-igations à pratiquer et de leur séquence.
tes inexpliquées entre les années 1950 et 1990.
Rôle des biomarqueurs dans les fièvres prolongées 345
Tableau 1 Étiologie des fièvres persistantes.
Infectieuses Bactérienne : abcès, prostatite, endocardite, tuberculose, fièvre Q, bartonellose. . .
Virale : EBV, CMV, hépatites, VIHParasitaire : toxoplasmose, trichinose. . .
Fongique (concerne surtout les immunodéprimés)
25—40 %
Néoplasiques Hémopathies (2/3) : lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, syndromesmyéloprolifératifs. . .
Tumeurs solides (1/3) : rénale, colique, pancréatique, cérébrale, carcinomehépatocellulaire, sarcomes
15—30 %
Maladiesinflammatoiresnon infectieuses
Maladie de Still de l’adulteMaladie de Horton, PPRLupus érythémateux disséminéAngéite nécrosanteMaladies granulomateuses (sarcoïdose, maladie de Crohn)Fibrose rétropéritonéale, maladie de Takayasu. . .
10—30 %
Causes diverses Affection vasculaire : résorption d’un hématome (rechercher des signes d’hémolyse),anévrisme fissuré, maladie thromboembolique, myxomeEndocrinopathie : thyroïdite et hyperthyroïdie (le plus souvent), pathologiesurrénalienne (plus exceptionnelle), traitement par progestatifFièvre médicamenteuse et fièvre professionnelleHépatite alcoolique subaiguëSyndromes hémolytiquesPathomimie : fièvre factice et autoprovoquéeLésion hypothalamiqueDysrégulation thermique autonome. . .
5—15 %
mnapsuaEnfin, on note qu’il existe quelques maladies inflammatoiresne s’accompagnant pas d’augmentation de la CRP, à savoir,le lupus érythémateux disséminé (en dehors des sérites), lasclérodermie, la dermatopolymyosite, la réaction de greffon
Figure 2 Cinétique de différents marqueurs de
Non retrouvées
La première étape consiste en un examen clinique et uninterrogatoire fouillé et répété. Cette étape est essentielle.Dans une étude prospective menée entre 1990 et 1999 parVanderschueren et al. ayant inclus 290 patients, l’évolutionclinique constituait après les biopsies l’élément décisif,contribuant au diagnostic pour 22,9 % des patients [8]. Il està noter que l’allure de la courbe thermique a donné lieu àde nombreuses descriptions (continue, hectique, ondulante)mais sa pertinence nosologique est faible [1,5] en dehorsd’une variété appelée fièvre récurrente (cf. ci-dessous). Ladissociation pouls/température peut également constituerune orientation diagnostique en faveur d’une typhoïde, bru-cellose, légionellose [5].
Examens biologiquesProtéine réactive C (CRP). La CRP a été découverte en1930. C’est la première protéine de la phase aiguë del’inflammation ayant été décrite et c’est un marqueur trèssensible de l’inflammation systémique [9]. Elle est pro-duite par les hépatocytes en réponse à l’interleukine-6[10]. Sa cinétique est rapide, sa concentration sanguine (ousérique) augmente à la sixième heure du processus inflam-matoire, le pic de synthèse est atteint à la 48e heure,sa demi-vie plasmatique est de 19 heures (Fig. 2). Seulel’insuffisance hépatocellulaire peut interférer avec la pro-duction de la CRP. Elle est augmentée dans de nombreuses
situations : en cas d’infections bactériennes, fongiquessystémiques, virales ; dans de nombreuses maladies inflam-matoires et auto-inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde,spondylarthrite ankylosante, maladie de Crohn, fièvrelvP
10—30 %
éditerranéenne familiale, vascularites systémiques. . .) ;écroses tissulaires (infarctus du myocarde, pancréatiteiguë) ; traumatismes (fractures, brûlure, chirurgie) ; néo-lasie. La CRP, bien que n’étant pas un biomarqueurpécifique d’infection bactérienne reste néanmoins trèstile pour dépister une maladie organique, suivre la réponseu traitement d’une maladie inflammatoire ou infectieuse.
’inflammation après stimulation endotoxinique chez desolontaires sains. CRP : protéine C-réactive, IL : interleukine,CT : procalcitonine, TNF : tumor necrosis factor.
Repris de Reinhart-Meisner Crit Care Med 2006.
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46
ontre l’hôte. Dans ces situations, la CRP pourra aider à dis-inguer une infection intercurrente, d’une poussée de cesaladies [9,11].
rocalcitonine (PCT). La PCT est une protéine de la phaseiguë de l’inflammation dont le rôle physiologique restenconnu hormis d’être le précurseur de la calcitonine [12].a valeur normale de la PCT sérique est inférieure à,05 ng/mL. Elle est détectable à partir de la quatrièmeeure d’une infection, ce qui en fait le marqueur le plus pré-oce de la phase aiguë, elle présente ensuite un pic entrea sixième et la huitième heure, suivi d’un plateau à la 24e
eure (Fig. 2). Sa demi-vie est d’environ 24 heures. Mêmei ce test qui a fait l’objet d’une première publication en993, a démontré son intérêt pour distinguer, essentielle-ent chez l’enfant, les infections bactériennes des maladies
irales ou inflammatoires, il comporte certaines limites.out d’abord l’existence de faux-négatifs, une valeur infé-ieure à 0,05 ng/mL ne permet pas d’exclure une infectionystémique naissante, une infection localisée (et ce même sies nouveaux tests ultrasensibles ont pu améliorer la valeurrédictive négative de la PCT), ou une infection à bactérientracellulaire [12,13]. Il existe également des faux-positifs :yndrome d’activation macrophagique, maladie de Kawa-aki, maladie de Still de l’adulte, patients polytraumatisést ayant subit des chirurgies lourdes, coups de chaleurs,rrêt cardio-circulatoire ou choc cardiogénique prolongé,n post-transplantation d’organe, fièvre en cas de réactione l’hôte contre le greffon, carcinome bronchique à petiteellules, tumeurs neuro-endocrines et carcinoïdes, cancerédullaire de la thyroïde, thyroïdite de de Quervain, aug-entation physiologique dans les 48 à 72 heures après la
aissance, insuffisance rénale préterminale, grands brûlés11—14]. Malgré l’existence de ces faux-négatifs et posi-ifs, la PCT est le meilleur biomarqueur pour différenciernfection bactérienne, d’infection virale et infection bac-érienne, d’inflammation d’origine non infectieuse. Dansne méta-analyse parue dans Clinical Infectious Disease etegroupant 1386 patients la spécificité de l’élévation de laCT était de 81 % vs 67 % pour la CRP [10]. La surveillance dea décroissance de ses taux sous antibiotiques permet éga-ement de diminuer la durée de ces traitements [12]. S’il y
eu des études visant à évaluer l’intérêt pronostique de laCT dans le cadre de fièvres inexpliquées notamment chezes enfants neutropéniques, il n’y a pas eu d’études équiva-entes dans les fièvres prolongées inexpliquées au sens de laerminologie classique définie ci-dessus [15].osinopénie. La diminution des polynucléaires éosino-hiles sanguins en réponse à une infection a été décrite parass dès 1893 [16]. Dans une étude publiée en 2003 et ayantorté sur 138 patients présentant un syndrome inflamma-oire défini par une CRP supérieure à 20 mg/L, Gil et al.nt montré qu’en cas d’hyperleucocytose supérieure à0 000/mm3, si la concentration des éosinophiles est infé-ieure à 40/mm3, la probabilité d’infection bactérienne estlors de 100 % [17]. A contrario, lorsque la valeur moyennees éosinophiles est supérieure à 200/mm3, la probabilité’infection bactérienne (valeur prédictive positive) est de3 %. Une étude cas-témoin de Wibrow et al. ayant inclus31 patients confirme que chez les adultes, si la spécificité
’une concentration d’éosinophiles inférieure à 10/mm3 estorrecte : 79 % (Intervalle de confiance [IC] 95 % : 74—82), laensibilité quant à elle est faible : 47 % (IC 95 % : 41—52). Pardo2
S. Mattioni, G. Grateau
illeurs, contrairement aux résultats d’études antérieures,e nombre des éosinophiles chez les enfants ayant une bacté-iémie et chez les enfants témoins n’étaient pas différents.our cet auteur, l’éosinopénie a une valeur d’alerte enaveur d’une bactériémie chez une population adulte, enevanche, l’absence d’éosinopénie ne peut constituer unlément rassurant en défaveur d’une bactériémie. Enfin, ilst à rappeler que les éosinophiles peuvent diminuer en cas’infection virale, de traitement par corticoïdes ou caté-holamines, de situation de stress, ou de certaines maladiessychiatriques telles que la dépression et dans quelques cas’allergies [16].erritine et ferritine glycosylée. Quelques observations
l’instar de celles de Cunha suggèrent qu’une élévationmportante (supérieure à 2 fois la normale) et prolongéee la ferritine permet de restreindre le champ des diag-ostics évoqués dans le cadre d’une fièvre prolongée. Lesiagnostics à évoquer sont alors ceux de cancers solides,émopathies, syndromes myéloprolifératifs, maladies deystème (polyarthrite rhumatoïde, maladie de Horton, detill, lupus érythémateux disséminé) et pour ce qui est desauses infectieuses : l’infection par le VIH, par le CMV, lauberculose [18—20]. La ferritine glycosylée permet égale-ent une orientation diagnostique. Elle provient de cellules
énescentes (par cytolyse physiologique) ou est sécrétée pares monocytes/macrophages. Chez le sujet sain, elle consti-ue 50 à 80 % de la ferritine sérique. Dans les phénomènesnflammatoires aigus, la ferritine est principalement sécré-ée sous forme glycosylée, alors que dans les phénomènese lyse tissulaire, il y a essentiellement un relargage deerritine tissulaire non glycosylée. Un pourcentage de ferri-ine glycosylée entre 20 et 40 % s’observe dans les maladiesnflammatoires multisystémiques autres que la maladie detill. Fautrel a montré qu’une ferritine supérieure à 5 foisa normale associée à une ferritine glycosylée inférieure à0 % a une sensibilité de 43,2 % et une spécificité de 92,9 %our le diagnostic de maladie de Still de l’adulte. Ainsia ferritine glycosylée a permis de proposer un nouveaueu de critères de la maladie de Still, bien que ceux-cie soient pas encore totalement validés. Il est égalementntéressant de noter que si la ferritine se corrige entrees poussées de la maladie, la ferritine glycosylée resteuant à elle diminuée pendant plusieurs semaines voirelusieurs mois après la poussée [21]. Comme mentionnélus haut ; la diminution de la ferritine glycosylée n’estependant pas pathognomonique de la maladie de Still. Ellest observée dans d’autres processus inflammatoires : syn-rome d’activation macrophagique, infections systémiquesévères, quelques rares cas de néoplasies et certains cas deyndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS syn-rome) [21—26].cores combinés. Étant donné les limites de chacunes différents examens biologiques, certains auteurs ontroposé des scores combinés afin d’affiner l’orientationiagnostique. Efstathiou et al. dans une étude ayant ana-ysé 33 variables et inclus 212 patients pris en charge poures fièvres prolongées inexpliquées ont montré qu’uneRP supérieure à 60 mg/dL, une éosinopénie inférieure à0/mm3, une ferritine inférieure à 500 �g/L sont associées
e facon indépendante à une cause infectieuse avec desdds ratios respectifs à 6 (IC 95 % : 2,5—9,8), 4,1 (IC 95 % :—7,3), 2,5 (IC 95 % : 1,3—5,2). La présence de deux de ces
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Rôle des biomarqueurs dans les fièvres prolongées
trois variables permet de prédire une origine infectieuseavec une sensibilité de 91,4 % et une spécificité de 92,3 %[27].Place de la biologie moléculaire. La biologie moléculairea révolutionné le diagnostic des maladies infectieuses per-mettant de mettre en évidence des pathogènes de culturedifficile ou non viables du fait d’une antibiothérapie préa-lable. Les techniques de PCR universelles reposent surl’amplification des gènes codant l’ARN ribosomal 16S deseubactéries (et 18S des champignons). Le gène codantl’ARN 16S est composé de séquences nucléotidiques conser-vées chez toutes les bactéries et celles-ci encadrent desséquences plus variables. Ainsi en localisant des amorces(amorces universelles) dans les régions conservées, on peutamplifier par PCR ce fragment d’ADN de n’importe quellebactérie et le comparer aux séquences compilées au seinde banques de données pour ainsi identifier l’espèce bacté-rienne. Ce progrès est particulièrement notable dans le casdes endocardites à hémocultures négatives qui représentent2,5 à 31 % des endocardites. Dans une étude prospectivemenée entre 2001 et 2009, la réalisation de techniques dePCR ADNr 16S et 18S sur le sang total et surtout sur le tissuvalvulaire excisé a permis de poser le diagnostic dans res-pectivement 14 % et 69,1 % des cas [28].
Place des biopsiesEn cas de présence d’adénopathie pathologique, onpeut réaliser des biopsies ganglionnaires. Celles-ci sontparticulièrement rentables pour poser les diagnosticsd’hémopathie, toxoplasmose, maladie de Kikuchi, maladiegranulomateuse [4,5]. La ponction biopsie hépatique permetd’obtenir le diagnostic dans 9 à 17 % des cas et est particu-lièrement utile dans le diagnostic des maladies granuloma-teuses. En effet l’examen histologique permet différencierentre les atteintes infectieuses (nécrose caséeuse, granu-lome bilharzien), auto-immunes, néoplasiques. Cependant,cet examen n’est pas dénué de risque (complications rap-portées dans 0,06 à 0,32 % des cas) et l’indication est donc àévaluer avec précaution. L’existence d’une hépatomégalieou de perturbations des tests hépatiques ne sont pas prédic-tives de la rentabilité diagnostique de cet examen [4,5]. Labiopsie ostéomédullaire est un examen important pour leshémopathies, infections à germes intracellulaires (commel’histoplasmose disséminée), tuberculose miliaire. Elle estutile au diagnostic dans 10 à 23,7 % des cas. Dans une étudeayant inclus 130 patients avec une fièvre prolongée inexpli-quée ayant eu une biopsie ostéomédullaire, Hot et al. ontmontré que l’existence d’une anémie ou d’une thrombopé-nie est prédictive en analyse multivariée d’une plus granderentabilité de cet examen. Ils ont comparé les groupes depatients selon qu’ils recevaient ou non des corticoïdes etmontré que cela n’affectait pas les résultats qu’on pouvaitattendre de cet examen [29]. Enfin, dans cette étude et dansd’autres, il a été montré une rentabilité extrêmement faiblede la myéloculture chez l’immunocompétent (contribue audiagnostic dans 0 à 2 % des cas) [5,29].
TEP scannerLe TEP scanner est une technique d’imagerie scintigra-phique, couplée à la tomodensitométrie, où un traceurradioactif, le 18F-fluorodesoxyglucose (18FDG) est injecté
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347
t va se distribuer aux cellules ayant une augmentationu métabolisme glucidique. Ainsi une hyperfixation seraonstatée au niveau des lésions néoplasiques, inflamma-oires, granulomateuses, infectieuses, en raison d’une fortectivité gycolytique et donc d’une surexpression de diffé-ents transporteurs membranaires du glucose dans ces tissus30]. Deux revues récentes ont recensé les études ayanttudié cette technique d’imagerie dans les FUO [5,31].ayakama et al. ont retenu cinq études ayant utilisé laEP et sept la TEP couplée à la tomodensitométrie, paruesntre 2000 et 2012 et ayant inclus respectivement 160 et27 patients. La sensibilité et la spécificité de ces exa-ens étaient de 84 et 76 % pour la TEP et de 89 et 71 %our la TEP couplée à la tomodensitométrie [5]. Ces deuxrticles soulignent l’intérêt de cette technique, d’une part,ar sa très bonne sensibilité, permet de guider d’autresnvestigations plus spécifiques (biopsies) [30,31] et, d’autreart, en raison d’une haute valeur prédictive négative.l est ainsi licite en cas de TEP scanner négatif lorsqueoute maladie inflammatoire multisystémique a été écartée’interrompre les investigations pour s’en tenir à une simpleurveillance [31]. Ainsi des auteurs tels que Bleeker-Roverst al., dans une étude prospective multicentrique parue en007 positionnent le TEP scanner très tôt dans le bilan [32].
ièvres récurrentes et maladiesuto-inflammatoires
éfinitions
es fièvres récurrentes, intermittentes ou épisodiques ontté individualisées depuis les années 80/90 au sein desèvres prolongées d’origine indéterminée. Ce sous-groupeorrespond à des patients dont la fièvre répond aux cri-ères de FPI mais dont les accès fébriles sont entrecoupés dehases asymptomatiques plus ou moins longues (48 heuresour De Kleinj, au moins deux semaines pour Knockaert)33]. La fréquence de ce ces fièvres est difficile à préci-er car peu de séries les prennent en compte, néanmoins,lle est non négligeable, allant de 18 à 42 % des cas selones auteurs [33,34]. Par rapport aux « FUO classiques », onote dans ce sous-groupe que les patients sont significati-ement plus jeunes, que la durée des symptômes avant larise en charge est plus longue. Les mêmes catégories diag-ostiques que dans les FPI « classiques » vont être retrouvéesTableau 2) [34—37]. Toutefois, contrairement aux fièvres
continues », les causes infectieuses, tumorales et inflam-atoires non infectieuses sont plus rares, et les cas non
ésolus au contraire plus nombreux. Dans ce cadre, nousllons détailler plus précisément une nouvelle entité, lesaladies auto-inflammatoires.
aladies auto-inflammatoires, éléments delassification et de physiopathologie
e terme de syndrome auto-inflammatoire a été proposé
ar M.F. McDermott et D.L. Kastner en 1999 pour dési-ner un groupe de maladies héréditaires caractérisées pares accès de fièvres récurrentes associées à des phéno-ènes inflammatoires notamment au niveau des séreuses
348 S. Mattioni, G. Grateau
Tableau 2 Principales causes des fièvres intermittentes.
Infectieuses Bactérienne : infection biliaire, prostatite, otite moyenne et mastoïdite,infection sur matériel étranger, abcès profond, ostéomyélite, thromboseseptiques, endocardite, tuberculose, mélioïdose, yersiniose, maladie deWhipple, sodoku, borrélioses. . .
Virale : certaines infections à herpes virus : EBV, HHV8Parasitaire : toxoplasmose, paludisme, trypanosomiase
9—11,5 %
Néoplasiques Hémopathies : lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, syndromemyélodysplasiques. . .
Tumeurs solides : cancer colorectal, métastases. . .
5—15 %
Maladiesinflammatoires noninfectieuses
Maladie de Still de l’adulteMastocytose, vascularites : maladie de Behcet, polychondrite atrophianteMaladie de Crohn
9—11 %
Causes diverses Fièvre médicamenteuse et fièvre professionnellePathomimieMaladie veineuse thromboemboliqueSyndrome auto-inflammatoireMaladie lymphoproliférative et histiocytaire (Castelmann, Rosai-Dorfman. . .)Syndrome de SchnitzlerMaladie de Gaucher, Fabry. . .
20—25 % (dont 2 à 12 %causée par la FMF)
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Non retrouvées
t un syndrome inflammatoire biologique. Par oppositionux maladies auto-immunes, il n’y a pas d’auto-anticorpst de lymphocytes T spécifiques d’auto-antigènes [38—40].e rôle del’IL-1� cytokine majeure de l’inflammation et de’immunité innée dans la physiopathologie de ces maladies
été démontré. Si les fièvres récurrentes héréditaires (FRH)onstituent l’archétype des maladies auto-inflammatoires41], le champ de ces maladies s’est élargi. Elles regroupentésormais des maladies de transmission mendélienne (FRHeules traitées dans cette dernière partie et d’autres patho-ogies telles que le syndrome de Blau, Majeed, PAPA. . .)insi que des maladies polyfactorielles (maladie de Crohn,outte, maladie de Still. . .) [40]. Ces maladies sont liées àes désordres de l’immunité innée. Les FRH regroupent sixaladies : fièvre méditerranéenne familiale (FMF), le syn-rome TNF receptor associated periodic syndrome (TRAPS),nciennement dénommé fièvre hibernéenne familiale, leéficit partiel en mévalonate kinase (MKD), ancienne-ent connu sous le nom de Hyperimmunoglobulinemia
and periodic fever syndrome (HIDS) et les cryopyri-opathies (urticaire familiale au froid [UFF]), syndromee Muckle-Wells (MWS), syndrome chronic infantile neu-ologic cutaneaous and articular syndrome (CINCA), aussippelé neonatal onset multisystemic inflammatory diseaseNOMID).
Dans les cas des cryopyrinopathies, une mutation dea protéine NLRP3 aboutit à une activation pathologiquee l’inflammasome (complexe protéique composé des pro-éines NLRP3, ASC et caspase 1) conduisant à une productionérégulée d’IL-1� [40,41]. En ce qui concerne la FMF, bienue le gène MEFV responsable de la maladie ait été identifié
n 1997 (218 mutations mises en évidence à ce jour) [42],e mécanisme par lequel la protéine pyrine/marénostrinene fois mutée entraîne les manifestations cliniques n’estas encore exactement défini [43]. La pyrine aurait pourmede
45—52 %
ôle de limiter l’activation de NLRP3 et de réguler négati-ement l’activité de la caspase 1. Aussi, une mutation deette protéine entraînerait une sécrétion anormale d’IL-1�43]. Concernant le syndrome TRAPS, plus de 70 mutationsu gène TNFRSF1A ont été mises en évidence. Les méca-ismes par lesquels les différentes mutations entraînent ceyndrome ne sont pas encore bien appréhendés et semblentifférer selon les mutations [44]. Plusieurs hypothèses sontvoquées par des études in vitro qui ont montré uneltération de la voie de signalisation NF-�B, du trafic intra-ellulaire du récepteur, une auto-activation du récepteur. . .
44]. Le MKD est lié à une mutation sur un gène codant pourne protéine intervenant dans la synthèse du cholestérol etes protéines isoprénylées, les mécanismes précis condui-ant à ces manifestations ne sont pas encore compris maisl semblerait que ce soit le déficit des protéines isoprény-ées qui entraînerait via un défaut géranyl-géranylation uneroduction excessive d’IL-1� [45].
anorama des fièvres récurrentes héréditairesFRH)
a présentation clinique, les gènes mutés, les traitements ete pronostic de ces différentes entités sont présentés danse Tableau 3 [39,43,44,46—50].
Une des caractéristiques de ces fièvres héréditairesst qu’elles peuvent se compliquer, dans un pourcentageariable de cas par une amylose secondaire AA dont l’issuest fatale dans les cinq à dix ans suivant le diagnostic’amylose [40]. La prévalence de l’amylose n’est pas la
ême selon les différentes entités. Elle est plus prévalenten cas de FMF, en particulier en cas d’atteinte articulaire,’homozygotie M694 V, d’antécédent familial d’amylose etst plus atypique chez les patients porteurs d’un MKD
Rôle des
biomarqueurs
dans les
fièvres prolongées
349
Tableau 3 Caractéristiques des fièvres récurrentes héréditaires.
FMF TRAPS MKD Cryopyrinopathies
UFF MWS CINCA/NOMID
Mode detransmission
Autosomique récessif Autosomique dominant Autosomique récessif Autosomique dominant
Gène MEFV TNFRSF1A MVK NLRP3 1
Chromosome 16p13 12p13 12q24 1q44
Protéine Marénostrine (ou pyrine) Récepteur 1 du TNF(TNFR1)
Mévalonate kinase Cryopryrine
Prévalence 1/10 000 1/1,106 en Europe Extrêmement rare(200 patients)
Extrêmement rare (300 patients)
Répartition Bassin méditerranéen(prévalence 1/200—1/1000)
Cosmopolite Cosmopolite,prédominant en Europedu Nord
Cosmopolite, prédominant en Europe du Nord
Âge de débutdessymptômes
< 20 ans Variable (âge moyen :3 ans, range :2 semaines—50 ans)
Petite enfance Enfance
Périodicité desaccès
Variable Variable parfois continu Toutes les 4/6 semaines Variable (dépendant del’environnement)
Quotidienne Continu
Durée desaccès
Heures à 3/4 j 1 à 3 semaines 4—6 j < 24 h Aggravationvespérale
Continu
Facteursdéclenchantsdes accès
Stress émotionnel,infection, menstruation
Stress émotionnel Vaccination, infection,traumatisme
Froid (crise déclenchéequelques heures aprèsexposition)
— —
Atteintecutanée
Pseudo-érysipèle 7—40 % Rash migrateurPseudo-érysipèle
Rash purpura Rash urticaire Urticaire Urticaire
Atteintemusculos-quelettique
Mono ou oligoarthrite(50—75 %) parfois atteintechronique érosiveMyalgies
MyalgiesArthralgies, arthrite nonérosive
Arthralgies, oligo oupolyarthrites nonérosivesMyalgie
ArthralgiesMyalgies
Arthralgieset/ouarthrites
Arthralgies,Arthrites
Atteinteoculaire
— Œdème periorbitaireConjonctiviteUvéite
+ Conjonctivite Conjonctivite ConjonctiviteUvéiteCécité (atrophieoptique)
FMF : fièvre méditerranéenne familiale ; TRAPS : le syndrome TNF receptor associated periodic syndrome ; MKD : déficit partiel en mévalonate kinase ; UFF : urticaire familiale au froid ;MWS : syndrome de Muckle-Wells.
3
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50
46,48,50]. Pour les MKD, une série rétrospective franco-elge ayant repris les données concernant 50 patients, il
été mis en évidence un nombre important d’infectionsévères ou récurrentes (27 % des patients). Il est à noter querois patients présentaient une hypogammaglobulinémie ete alors qu’ils ne recevaient pas d’immunosuppresseurs oue corticoïdes [46].
arqueurs biologiques
arqueurs non spécifiqueses anomalies retrouvées dans ces maladies sont, lorses accès aigus, une augmentation des marqueurs de’inflammation : CRP, fibrinogène, VS, haptoglobine ainsiu’une hypergammaglobulinémie polyclonale liée à latimulation de la synthèse des gammaglobulines par les cyto-ines pro-inflammatoires. Il existe également des anomaliese la numération avec en particulier une hyperleucocy-ose à polynucléaires neutrophiles et en cas de syndromenflammatoire plus prolongé : anémie, thrombocytose. Si cesnomalies se corrigent entre les accès, elles peuvent néan-oins persister à un taux inférieur [44].
arqueurs plus spécifiqueses marqueurs sont comme suit :
le sérum amyloïde A (SAA) est une protéine de la phaseaiguë de l’inflammation synthétisée et secrétée par le foieaprès stimulation par les cytokines pro-inflammatoirestelles que l’IL-1, l’IL-6, le TNF-�. Son extrémité N ter-minale peut se déposer sur différents organes sous formede fibrilles amyloïdes conduisant au développement d’uneamylose AA. Cette protéine n’est pas spécifique desmaladies auto-inflammatoires mais elle est utilisée fré-quemment dans le suivi de ces patients car elle constitueun paramètre utile à l’évaluation de l’activité clinique etde la réponse au traitement. Des concentrations élevéessont associées à un risque de dépôt amyloïde [44] ;
la protéine S100A12 (ou calgranuline C) est une pro-téine secrétée par les polynucléaires neutrophiles. Il aété démontré que les taux sériques de cette protéinesont extrêmement élevés en cas d’arthrite chroniquejuvénile et de FMF en poussée pouvant constituer un argu-ment diagnostic pour ces maladies (un taux supérieur à1400 ng/mL permet de distinguer une arthrite chroniquejuvénile d’une infection systémique avec une sensibilitéde 66 % et une spécificité de 94 %) [51]. Par ailleurs, lestaux de S100A12 sont corrélés à l’activité clinique de lamaladie et à la réponse au traitement [44,52] ;
récepteur soluble du TNF : celui-ci est abaissé (< 1 ng/mL)chez les patients atteints de TRAPS [44] ;
Ig D sériques : dans les MKD, il peut exister une élévationdes Ig D sériques. Mais ce marqueur peut, d’une part, fairedéfaut dans d’authentiques MKD et, d’autre part, êtreélevé dans d’autres maladies auto-inflammatoires (FMF,TRAPS) ainsi que dans des maladies néoplasiques et infec-tieuses. [53]. Une augmentation polyclonale des IgA est
signalée chez 80 % des patients suivis pour un MKD [47] ;dosages enzymatiques : en cas de MKD on observe unediminution de l’activité de la MKD et la présence d’acidemévalonique dans les urines au décours des accès [49] ;
S. Mattioni, G. Grateau
une fois le diagnostic évoqué devant l’existence de mani-festations inflammatoires récurrentes chez un adultejeune ayant d’autres membres de la famille présentantdes signes semblables, la confirmation diagnostique de cesdifférentes entités requiert une analyse génétique [49].L’identification de deux allèles parentaux mutés (homo-zygotie ou hétérozygotie composite) pour les maladiesrécessives (FMF, MKD) ou d’une mutation hétérozygotepour les maladies dominantes va permettre la confirma-tion du diagnostic. Toutefois, il convient de souligner quele diagnostic génétique ne permet pas de porter un dia-gnostic de certitude chez tous les patients (celui-ci n’estpossible que chez 80 % des patients atteints de FMF, 50 à90 % des patients atteints de cryopyrinopathies) car toutesles mutations ne sont pas encore identifiées à ce jour[52,54].
onclusion
ien qu’il n’existe pas à ce jour de marqueur biologiqueathognomonique des différentes entités diagnostiques res-onsables des fièvres prolongées inexpliquées, il est acquisue des progrès notables ont été réalisés ces dernièresécennies dans différents domaines de la biologie :
marqueurs biochimiques : plus sensibles, plus spécifiques,à cinétique rapide (PCT) ;
renouveau d’intérêt pour de vieux marqueurs : éosinopé-nie ;
développement des techniques de biologie moléculaire enmicrobiologie ;
dans le domaine des maladies auto-inflammatoires, denouvelles mutations génétiques continuent d’être iden-tifiées. Celles-ci permettent de poser plus de diagnosticsavec certitude et de bénéficier d’une meilleure compré-hension de ces maladies. De nouveaux marqueurs desuivi de ces maladies (protéine S100A12) sont en coursd’évaluation.
éclaration d’intérêts
es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.
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