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MOUVEMENT THIIRAPEUTIQUE Les facteurs de croissance N. IFRAH*, M. BOASSON* h matopo'l' tiques R~sum6--Les facteurs de croissance h~matopo'i~tiques ont une importance majeure dans la proliferation et la maturation des cellules m~dullaires. Une quinzaine d'entre eux a ~t~ caract~ris~ & ce jour, susceptibles d'agir soit sur les prog~niteurs les plus immatures, soit sur le compartiment de proliferation, soit sur les cellules d~j& matures. Les iign~es my~lo'/des d~pendent en fait d'interactions complexes entre ces diff~rents inducteurs. Ceux-ci s'ils ont tous une structure glycoprot~ique, si un grand nombre d'entre eux sont Iocalis~s en contiguit~ sur le bras long du chromosome 5, ne repr~sentent pas une famille de g~nes. Leurs r~cepteurs ne sont pas restreints & des cellules h~matopo'i~tiques normales. Cette absence de s~lectivit(~ explique d'une part certains des effets secondaires d~crits Iors de I'utilisation clinique, d'autre part le risque au moins th~orique li~ & leur utilisation dans le traitement de certaines h~mopathies malignes, voire de tumeurs solides. Mots-cl6s : FACTEURS DE CROISSANCE H[~MATOPO]I~TIQUES - - GM-CSF - - H I~MATOPOIF:SE. Rev Med Interne 1991 ; 12 : 471-474. LES FACTEURS DE CROISSANCE HI~MATOPO'fi~TIQUES La majorit~ des cellules matures du sang ont un destin bref, qui va de quelques heures (granulocytes) ~ quatre mois (~rythrocytes). Le maintien d'un ~tat d'~quilibre suppose la production quotidienne de plusieurs milliards de cellules my61oides, susceptible d'etre d~cupl~e dans des situations d'agression (h~morragie, infection, etc...). Ce grand pouvoir d'adaptation r~sulte de la coopOration entre le compartiment des cellules souches h~matopoi~tiques, le micro-environnement m~dullaire, et une r~gulation humorale complexe m~di~e par les facteurs de croissance. II est habituel de proposer pour I'h6matopoi'~se un module & trois compartiments : -- Le premier est celui des cellules souches totipotentes : tr~s minoritaires, ce[[es-ci repr~sentent moins de 0,05 % de I'ensem- ble des cellules m6du[laires, et ne peuvent ~tre reconnues sur des crit&es morphologiques. El[es sont caract~ris~es par I'associa- tion, selon un module stochastique, de deux potentialit~s : auto- renouvellement en th~orie illimit(~ qui permet le maintien du * Service de M~decine D ; CHRU ; F 49033 ANGERS C6dex 01. Correspondance : Pr N. IFRAH ; Medecine D ; CH RU ; F 49033 ANGERS C6dex 01. compartiment, diff~renciation vers des prog~niteurs irr~ver- siblement engagOs dans une lign6e. La d~monstration de leur existence a ~t~ fournie in vivo par les expOriences de Till et Mc Cutloch (1) qui ont reconstitu~ par I'injection de moelie de souris syng~niques I'h~matopoi'~se de souris irradi~es ~ dose [~thale. La repopulation ~tait pr~c~d6e par ['apparition au 7~me jour, dans [a rate, de colonies d&iv~es & chaque fois d'une seule cellule appelOe CFUs (colony forming unit-spleen). UIt6rieusement, les caractOristiques cin(~tiques de ces cellules ont ~t(~ pr~cis~es. --Le deuxi~me compartiment est celui ot~ prolif~rent les prog~niteurs h~matopoi"~tiques d~termin~s. Plus vaste, il a con- serv~ u ne partie de ses capacit~s d'auto-renouvel lement, mais est d~jh orient~ vers la g6n6ration de cellules filles de potentialit~s de plus en plus ~troites au fur et ~ mesure de leurs divisions. Ces ce[lules souches <~ engag~es >~,ne sont pas identifi~es, elles non plus, par leur aspect morphologique mais par la nature des colonies qu'elles produisent Iorsqu'on les cultive dans des mi- lieux appropri~s. En fonction de [eur taille, de leur composition, et, de leur chronologie, se sont ainsi individualis~es les cellules souches lymphd(des, la cellule souche my~ioi"de ou CFU-GEMM (granulocyte, ~rythrocyte, m~gacaryocyte, monocyte), CFU-GM (granulocyte, monocyte), Orythroblastique (BFU-E et CFU-E), ReCu le 05-8q 991 Acceptation d~finitive le 21-10-1991 1991 - Tome XII Les facteurs de croissance h#matopoi~tiques 471 NumLro 6

Les facteurs de croissance hématopoïétiques

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Page 1: Les facteurs de croissance hématopoïétiques

M O U V E M E N T THI IRAPEUTIQUE

Les facteurs de croissance N. IFRAH*, M. BOASSON*

h matopo'l' tiques

R~sum6--Les facteurs de croissance h~matopo'i~tiques ont une importance majeure dans la proliferation et la maturation des cellules m~dullaires. Une quinzaine d'entre eux a ~t~ caract~ris~ & ce jour, susceptibles d'agir soit sur les prog~niteurs les plus immatures, soit sur le compartiment de proliferation, soit sur les cellules d~j& matures. Les iign~es my~lo'/des d~pendent en fait d'interactions complexes entre ces diff~rents inducteurs. Ceux-ci s'ils ont tous une structure glycoprot~ique, si un grand nombre d'entre eux sont Iocalis~s en contiguit~ sur le bras long du chromosome 5, ne repr~sentent pas une famille de g~nes. Leurs r~cepteurs ne sont pas restreints & des cellules h~matopo'i~tiques normales. Cette absence de s~lectivit(~ explique d'une part certains des effets secondaires d~crits Iors de I'utilisation clinique, d'autre part le risque au moins th~orique li~ & leur utilisation dans le traitement de certaines h~mopathies malignes, voire de tumeurs solides.

Mots-c l6s : FACTEURS DE CROISSANCE H[~MATOPO]I~TIQUES - - GM-CSF - - H I~MATOPOIF:SE.

Rev M e d Interne 1991 ; 12 : 471-474.

LES FACTEURS DE CROISSANCE HI~MATOPO'fi~TIQUES

La majorit~ des cellules matures du sang ont un destin bref, qui va de quelques heures (granulocytes) ~ quatre mois (~rythrocytes). Le maintien d'un ~tat d'~quilibre suppose la production quotidienne de plusieurs milliards de cellules my61oides, susceptible d'etre d~cupl~e dans des situations d'agression (h~morragie, infection, etc...). Ce grand pouvoir d'adaptation r~sulte de la coopOration entre le compartiment des cellules souches h~matopoi~tiques, le micro-environnement m~dullaire, et une r~gulation humorale complexe m~di~e par les facteurs de croissance.

II est habituel de proposer pour I'h6matopoi'~se un module & trois compartiments :

- - Le premier est celui des cellules souches totipotentes : tr~s minoritaires, ce[[es-ci repr~sentent moins de 0,05 % de I'ensem- ble des cellules m6du[laires, et ne peuvent ~tre reconnues sur des crit&es morphologiques. El[es sont caract~ris~es par I'associa- tion, selon un module stochastique, de deux potentialit~s : auto- renouvellement en th~orie illimit(~ qui permet le maintien du

* Service de M~decine D ; CHRU ; F 49033 ANGERS C6dex 01.

Correspondance : Pr N. IFRAH ; Medecine D ; CH RU ; F 49033 ANGERS C6dex 01.

compartiment, diff~renciation vers des prog~niteurs irr~ver- siblement engagOs dans une lign6e. La d~monstration de leur existence a ~t~ fournie in vivo par les expOriences de Till et Mc Cutloch (1) qui ont reconstitu~ par I'injection de moelie de souris syng~niques I'h~matopoi'~se de souris irradi~es ~ dose [~thale. La repopulation ~tait pr~c~d6e par ['apparition au 7 ~me jour, dans [a rate, de colonies d&iv~es & chaque fois d'une seule cellule appelOe CFUs (colony forming unit-spleen). UIt6rieusement, les caractOristiques cin(~tiques de ces cellules ont ~t(~ pr~cis~es.

- - Le deuxi~me compartiment est celui ot~ prolif~rent les prog~niteurs h~matopoi"~tiques d~termin~s. Plus vaste, il a con- serv~ u ne partie de ses capacit~s d'auto-renouvel lement, mais est d~jh orient~ vers la g6n6ration de cellules filles de potentialit~s de plus en plus ~troites au fur et ~ mesure de leurs divisions. Ces ce[lules souches <~ engag~es >~, ne sont pas identifi~es, elles non plus, par leur aspect morphologique mais par la nature des colonies qu'elles produisent Iorsqu'on les cultive dans des mi- lieux appropri~s. En fonction de [eur taille, de leur composition, et, de leur chronologie, se sont ainsi individualis~es les cellules souches lymphd(des, la cellule souche my~ioi"de ou CFU-GEMM (granulocyte, ~rythrocyte, m~gacaryocyte, monocyte), CFU-GM (granulocyte, monocyte), Orythroblastique (BFU-E et CFU-E),

ReCu le 05-8q 991 Acceptation d~finitive le 21-10-1991

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m~gacaryocytaire (CFU-MK), ~osinophile et basophile. UIt&ieu- rement, la CFU-GM donne naissance ~ deux types de cellules souches pr~-d6termin~es :la CFU-G qui produira des granulocytes, et la CFU-M qui produ ira monocytes macrophages et ost~oclastes. C'est dans ce compartiment que le r61e de facteurs humoraux de croissance et de r(~gulation est, sinon le plus important, du moins le mieux connu.

- - Le dernier compartiment est marqud par la maturation de ces cellules pr~d~termin~es, qui prend le pas sur leur prolif&ation. Ace stade, la reconnaissance morphologique est le plus souvent aisle, dans la mcelle ou le sang.

CARACTERISATION DES FACTEURS DE CROISSANCE HI~MATOPO'fI~TIQUES

C'est en 1966 que Bradley et Metcalf ont obtenu pour la premiere fois des colonies matures granulo-monocytaires, sous I'effet d'un milieu stimulant issu de cellules non h~matopo'i~tiques (2). Cette observation a conduit ~ des efforts considdrables pour isoler et caract~riser les mol(~cules impliqu~es darts le d~velop- pement de ces prog(~niteurs. ParallElement ~ I'~volution des connaissances, les d~nominations d'activit~ stimulante puis de facteurs de croissance se sont succ~d~es. Initialement d(~tect~es dans des extraits cellulaires ou des milieux de culture, par leur capacit~ ~ faire prolif~rer et/ou diff~rencier les cellules h~matopo~'~tiques, ces activit~s fonctionnelles ont ~t6 rattach~es

une prot(~ine ou une glycoprot6ine cod(~e par des cDNA isol~s puis s~q uenc(~s. DEs Iors, la recombinaison du g~ne avec un DNA bact&ien a permis la production en grande quantit~ de ces cytokines. Les facteu rs ainsi identifies se sont pas tous sp~cifiques d'une lign~e. IIs ont une action directe sur leur substrat Iorsqu'ils portent un r~cepteur sp~cifique, ou indirect par I'induction d'un autre facteur de croissance. Trois families de CSF (colony stimulating factor) h~matopoi~tiquesjouent ainsi surdes partitions diff~rentes (3) ; les uns agissent sur les prog~niteurs les plus immatures (ILi, IL4, IL6, HILDA), les seconds sont plus actifs sur le compartiment de proliferation (IL3, GM-CSF), les derniers trouvent leurs r~cepteurs sur des cellules d~j~ plus mores (G-CSF, M-CSF, &ythopoY~tine par exemple). II est d~sormais (~tabli que ces CSF ne repr~sentent pas une famille de g~nes : leur structure nucl~ique, les prot~ines qu'elles produisent sont diff&entes, les r~cepteurs presents sur la surface des cellules cibles sont presque

chaque fois sp~cifiques. II est n~anmoins int&essant de constater que les genes codant pour I'lL3, le GM-CSF, le M-CSF, et le r~cepteur du M-CSF sont tous Iocalis~s dans une r~gion ~troite situ~e sur le bras long du chromosome 5 (4), tandis que le gEne codant pour le G-CSF est situ~ sur le chromosome 10. La signification de cette distribution regroup(~e sur le chromosome 5 demeure inconnue. Cependant la perte totale ou limit~e ~ ce bras long du chromosome 5 se constate de fa~on non al~atc~ire dans certaines h~mopathies my~lo'~'des malignes, et notamment dans des my~lodysplasies primitives.

INTERACTION AVEC LES CELLU LES STROMALES

Dans la moelle osseuse, les cellules impliqu~es dans I ' h~matopo'(~se sont en contact ~troit avec les cellu les stromales, elles-m~mes susceptibles de produire un grand hombre de cytokines soit ~ I'~tat basal, soit en r~ponse ,~ une stimulation :

ILl, IL6, GM-CSF, M-CSF et G-CSF peuvent ainsi ~tre produites. Les m~thodes de culture de cellules souches ~ long terme in vitro, selon les modules d~crits par Dexter d'une part, Gartner et Kaplan d'autre part, ont d'ailleurs d~montr~ que I'h~matopo'(Ese pouvait se maintenir sans addition de facteurs de croissance, pour peu qu'une souche adh~rente (~quivalent des cellules stromales m(~dullaires) ait pu se constituer. Le maintien de cette h~mat0po'l'Ese d~pend d'un contact membranaire entre les cellules, plut6t que d'une s~cr~tion ~ distance de cytokines dont les quantit~s circulantes sont d'ailleurs infimes. Parmi les composants de la matrice extra-cellulaire, un r61e important a ainsi ~t~ d~montr~ pour I'h~parane sulfate, substance isol~e des membranes de cellules stromales capable de lier I'lL3 et le GM-CSF et les presenter aux cellules cibles h(~matopo'f~tiq ues, sous forme active (5). II est vraisemblable que selon la nature du micro- environnement present en un lieu donn~, le d~veloppement d'une lign~e particuliEre y soit privil~gi~.

L'EXEMPLE DU GM-CSF

Pour mieux comprendre le mode d'action de ces diff&entes cytokines, le GM-CSF fournit un bon modEle. II est produit par les fibroblastes, les cellules endoth~liales, les macrophages et les lymphocytes T aprEs stimulation par un antigEne ou un mitogEne. Les genes codants pour les GM-CSF humain et murin sont hautement homologues, aussi bien pour les r(~gions codantes que pour les r~gions non codantes. Tous deux font approximative- ment 2,5 kilobases, et sont compos~s de quatre exons s6par~s par trois s~quences intervenantes (6). Les cDNA murins comme humains codent pour un polypeptide respectivement de 144 et 141 acides amin6s. Les molecules (23 000 d environ) sont glycosyl~es de man iEre h~t&ogEne, constitu(~es alors d'u ne seu le chaine polypeptidique avec ponts disulfures intra chatnes, la glycosylation ~tant amino-terminale. Curieusement, la sous- traction des carbohydrates (que ce soit par synthEse darts une bactdrie ou par mutag~n~se) augmente de fait I'activit~ sp(~cifi- que du GM-CSF. Les deux ponts intra chaines disulfures sont hautement conserves, et semblent fonctionnellement importants. Malgr~ une homologie tr~s ~troite entre les CSF humain et murin, qui atteint 54 % au niveau des acides amines, il n'y a pas de r~activitd crois~e entre ces deux prot~ines, ce qui permettra d'~tudier de faqon pr(~cise quelles sont les r~gions cruciales pour I'activit~ biologique.

In vitro comme in vivo, le GM-CSF est un trEs puissant facteur de croissance, stimulant la prolif&ation et la maturation des prog~niteurs my~lo'fdes, pour donner naissance aux cellules neutrophiles, ~osinophiles et monocytaires. La concentration de GM-CSF d~termine la proportion de cellules en cycle, leur temps moyen de cycle et le nombre de colonies produites. Dans certaines conditions de culture la proliferation des BFU- &ythrocytes est dgalement stimul~e. La proliferation des prog~niteurs immatures ne r~sume pas I'action du GM-CSF, qui de surcroit intervient sur les fonctions des effecteu rs matures ainsi produits (7) :

- - au niveau des granuleux neutrophiles, la migration des neutrophiles est inhib~e ; au contraire la d~granulation est accrue, de m~me que le m~tabolisme oxydatif notam- ment la production d'anions superoxydes, la phagocytose m~di~e par les IgA, la cytoxicit(~ anticorps d~pendants

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(ADCC), [a secretion de cytokines telle que I'lL1 et le TNF alpha.

- - au niveau des macrophages, I'expression des recepteurs d'antig~nes de surface, le metabolisme oxydatif, la des- truction des parasites, et la production de cytokines sont accrus.

- - a u niveau des ,~osinophiles (comme en fail des neutrophiles), la vole des leucotrianes est stimul~e, cequi conduit lecas echeant ~ une amplification de la reponse inflammatoire.

Ainsi, parallelement ~ I'augmentation des mecanismes de la lutte antibacterienne, I'activation des monocytes macrophages par le GM-CSF conduit & une cascade de lib(~ration de diverses cytokines : I'lL1 va en effet activer d'autres cellules (cellules endotheliales, fibroblastes, lymphocytes) qui & leur tour vont liberer facteurs de croissance et cytokines. Cette absence de selectivite explique certains des effets secondaires decrits avec I'utilisation clinique de la molecule : syndrome pseudo-grippal, capillary leak syndrome, thrombose des gros vaisseaux.

LES RI~CEPTEURS DU GM-CSF

Les recepteurs membranaires pour le GM-CSF sont presents en assez faible nombre (rarement superieur & quelques centaines par cellule) & la surface des cellules hematopoletiques pre- determinees, mais egalement d'autres cellules cibles notamment placentaires. IIs peuvent 8tre de haute ou de basse affinite, et le signal peut ~tre transmis d~s qu'une faible proportion de ces

r~cepteurs a et~ occup~e. Chez I'homme, il existe des recepteurs specifiques du GM-CSF, et d'autres susceptibles d'avoir des reactions croisees avec I'lL3 (ou multi-CSF), ce qui peut rendre compte d'une communaute de structure au moins partielle :les recepteurs pour le GM-CSF humain, le G-CSF, la growth hor- mone, I'lL3, I'lL4, I'lL6, I'lL7, I'erythropofetine murine, la cha~ne b~ta du recepteur humain pour I'lL2 semblent d'ailleurs appar- tenir,~ une m~me famille (8). Un cDNA codant pour un recepteur humain de faible affinite produit une glycoporoteine de poids moleculaire 85 000 daltons, le gene de ce recepteur est situe dans une region homologue des chromosomes X et Y.

L'action du GM-CSF ne se limite pas aux cellules normales et h~matopof~tiques : il trouve des recepteurs fonctionnels sur des lignees leuc~rniques, mais aussi sur des blastes frais dans un pourcentage de cas variable selon les auteurs. Les blastes au repos sont alors recrutes dans le cycle cellulaire, et prolif~rent (3, 6, 7). Quelques lignees tumorales provenant de cancers pulmonaires & petites cellules, de sarcomes osteogeniques, de cancers du sein, et d'adenocarcinomes coliques notamment ont egalement une affinite variable pour ce facteur.

LA TRANSDUCTION DU SIGNAL GM-CSF Ces informations restent parcellaires, etles voles de I'activation

cellulaire demeurent mal connues. La mise en jeu du recepteur n'entratne pas de signal de transduction verkablement specifi- que. Elle conduit ~ une phosphorylation des proteines sur des residus serines et tyrosines, qui depend des systemes de kinases cellulaires puisque les recepteurs du GM-CSF ne detiennent pas

Forme et presentation : G61ules (ivoire et corail) sous plaquettes thermoform~es : Boite de 30. Composition : Chlorhydrate de cicletanine 50 mg p. gelule ; 15 g p boite Excipient : lactose, talc q .sp 1 gelule de 90 mg ]-unique de ;a gdufe : g~lafine, oxyde de If lane, oxyde de teriaune, erythrosine, Propd~.tes :Anlinypertenaeur, d~ri- ve de la furopyridine La molecule possede un effet salidiur~tique, plus marque & des posologies superieures ou egales A 100 mg/ioun Erie poss~de an plus une action vasculaire propre raise en evidence en pharmacologie ani- male et en pharmacologie clinique Indication : Hypertension arterielle essentielle Conlre-indications : - Insuflisances renale et hepatique sev~res - GROSSESSE : Dans respeee humaina: en I'absence de donn#es cli niques, le risque n'est pas connu Precautions d'emploi : Etant donne I'action salidiur~tique du produit, la sur- veillance de la kalJemie sera particulierernenl attentive chez les sujets en hypokaliemie et chez les sujets sensibles ou prr e une hypokaliCrnie. Darts l'insuffisance renale, il est conseille de ne pas prescrife le pioduit si la clairance de la creatinine est inferieure & 39 ml/mn/1 73 m =, ceci en rason des modifications de la distribution de la molecule dans I'organisme, engendr~es par cette affection Une augmenlatJon des apports JJquJdJens est recom- mandee en d~but de traitemeat, particulierament chez les sujets hyperuricemiques Interactions m~dicemen- teu~s: Synergie avec ]es autres antihypertenseurs, & I'exception des autres dlur~tiques hypokali~miants avec les quels I'assocJation n'est pas rationnelle Association possible: les epargneurs potassiques peuvent 6tre utilis6s en cas d'hypokali~mie (cf Effets indesirables) Association d#conselfi#e: feeoxedil, lidoflazine, prenylamine, vincami- ne : risque de survenue de torsades de pointes Uti[iser des substances ne presentant pas rinconvenient d'entra'~- her des [orsades de pointes, en cas d'hypoka[iemia Associations faisant I'oblet de pr#cautions d'emptoi: - Aniiaryihrniques donnaet des torsades de poieles : I'hypokali~mie est un lacteur favorisant I'appadtion de tor- sades de poi rites, au meme titre qu'u ne bradyca rdie et un espace QT long preexistant Prevenir I'hypokaliemie et au besoin la corriger ; surveiller I'espace QT; ea cas de torsades, ne pas administrer d'antiarythmique mais pratiquer un entrainement 61ectrosystolique. - Autres hypoka[iemiants : amphot~riciae B (vole I~), gluco et mineralocorti- cdides par vole gen~rale, telracosactJde, laxatifs stimulants ; risque major~ d'hypokaliemie par effet additif. - Diuretiques hyperkaliemiants : I'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas la survenue d'hy- pokaliemie ou, en part]culier chez rinsuffisant renal et [e diabetique, d'hyperka[iemie - Digitaliques : elfets toxiques des digitaliques favoris@s par I'hypokal]emie Surveiller la kaliemie. I 'ECG el, s'il y a lieu, reconsiderer le traite meat Effets indesirables : On a signale asthenie, pol[akiurie Des hypokaliemies sans alcalose metabolique ni retenlissement dinique oat ~t~ obser,,'ees chez des patients particulie[ement exposes. Mode d'emploi at poeol~ gie: A prendre d e prd~rence en ue e seule prise le matin. La posologie usu elle est de 50 mg par iour, soit u ne gelu- le Cedaines hypertensions peuvent n~oessiter une posologie plus e[evee, 100 mg par jour, soit deux g~lules II est coaseifl~ de ne pas d~passer ta posologie de 200 mg par ioeE CoOt du traitement pumalier: 3,48 R Uste I. A.1vf. M 328 7479 (1986)- Mis sur le march~ en 1988. Prix : 104,30 F (30 galules) Remb. Sec. Sac a 70 %- Collect Pour une ~nformation plus detaillee, consulter la fiche signaletique ou le dictlonnaire VidaL IPSEN I nstitut de Produits de Synthese et d'Extrac0on Naturelle - 30, rue Cambronne 75737 Paris Cadex 15 - Tel. : (1) 47.341995.

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eux-m~mes cette activit6 (9). La translocation rapide de prot~ines kinases C du cytosol vers les fractions membranaires des cellules et une activation des ~changes NA+ H+ sont des Otapes clOs, puisque le blocage de ces deux voies inhibe la prolif(~ration cellulaire malgr~ la prOsence de facteurs de croissance. De fa~:on plus inattendue, le GM-CSF n'entra~ne pas des modifications rapides des niveaux du calcium intra-cellulaire.

UTILISATION CLINIQUE

L 'u t i l i sa t ion c l i n i que des facteurs de croissance h(~matopo'i~tiques offre un int~rOt th~orique majeur. Dans le cas ~voqu~ du GM-CSF, la correction d'une neutrop~nie constitu- t ionnelle ou acquise, la r6duction de la toxicit~ m~dullaire chimio et/ou radio-induite, dont la greffe de moelle constitue un exemple extreme, voire I'obtention d'une synergie avec les chimioth~rapies par mise en cycle pr6alable des cellulestumorales sont en cours d'exploration. Le d6veloppement d'~tudes initiales prometteuses demeure conditionn6 par plusieurs obstacles : dans ce chapitre s'inscrivent la bri~vet6 de la dur~e de vie des facteurs, qui impose des administrations r~p~t~es ; I'absence fr6quente de spOcificitO et notamment la presence de rOcepteurs sur des cellules tumorales hOmatopof~tiques ou non ; la toxicit~,~ moyen ou long terme et I'Opuisement ~ventuel des effets ; l'~puisement th~orique du stock de cellules souches toti ou pluripotentes ;

enfin le cofit ~levO prOvisible des produits du g~nie gOnOtique qui peut faire craindre de r~elles difficult6s en termes de Santo Publique et justifie ~ chaque fois une (~valuation critique.

Summary-- Haematopoie t ic growth factors.

Haematopoietic growth factors play a very important role in the proliferation and maturation of medullary cells. Todate, about fifteen of these factors have been characterized and are known to act either on the most immature progenitors, or on the proliferation compartment, or on already mature cells. In fact, myeloid lines depend on complex interactions between these various inductors. All these inductors are made of glycoproteins, and many of them are contiguously located on the long arm of chromosome 5, but they do not represent a family of genes. Their receptors are not limited to normal haematopoietic cells, and this lack of selectivity accounts for certain side-effects observed in clinical use and for the (theoretical) risk associated with their use in the treatment of some malignant blood diseases or even solid tumours.

Key-words: HAEMATOPOI ETIC GROWTH FACTORS - - GM-CSF - - HAEMATOPOIESIS.

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