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Journee du president – decembre 2011
Les marqueurs de la maladie d’Alzheimer prodromale
Markers of prodromal Alzheimer’s disease
L.C. de Souza a,b,c,d, M. Sarazin a,b,c,d, O. Uspenskaya a,b,c,d, M.-O. Habert e,f, F. Lamari g,S. Lehericy c,d,h, B. Dubois a,b,c,d,*aHopital de la Pitie-Salpetriere, institut de la memoire et de la maladie d’Alzheimer, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hopital, 75013 Paris, FrancebUMR-S975, centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle epiniere (ICM), universite Pierre-et-Marie-Curie Paris-6,
47–83, boulevard de l’Hopital, 75013 Paris, FrancecCNRS, UMR 7225, 47–83, boulevard de l’Hopital, 75013 Paris, Franced Institut du cerveau et de la moelle epiniere (ICM), 47–83, boulevard de l’Hopital, 75013 Paris, FranceeService de medecine nucleaire, groupe hospitalier Pitie-Salpetriere, AP–HP, Paris, FrancefUniversite Pierre-et-Marie-Curie Paris-6, Inserm, 75013 Paris, FrancegService de biochimie metabolique, hopital de la Pitie-Salpetriere, AP–HP, Paris, Franceh Service de neuroradiologie, centre de neuro-imagerie de recherche (CENIR), hopital de la Pitie-Salpetriere, AP–HP, Paris, France
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i n f o a r t i c l e
Historique de l’article :
Disponible sur Internet le
1er septembre 2012
Mots cles :
Maladie d’Alzheimer
Biomarqueurs du LCR
TEP-PIB
TEP-FDG
IRM
Keywords :
Alzheimer’s disease
CSF biomarkers
PET-PIB
FDG-PET
MRI
r e s u m e
Le diagnostic de maladie d’Alzheimer a longtemps ete considere comme un diagnostic de
probabilite, la certitude ne pouvant etre etablie que par la preuve histologique. L’acces aux
biomarqueurs du vivant du patient, consideres comme le reflet de la pathologie sous-
jacente, a fondamentalement modifie la vision de la maladie. De nouveaux criteres ont
ete proposes qui integrent ces outils issus de l’etude du liquide cephalo-rachidien, de l’IRM,
de la scintigraphie ou de la TEP avec FDG ou ligand amyloıde. L’interet de ces nouveaux
criteres dans le diagnostic de la maladie au stade prodromal et dans le developpement des
medicaments disease-modifiying est discute.
# 2012 Publie par Elsevier Masson SAS.
a b s t r a c t
The diagnosis of Alzheimer’s disease has long been considered a diagnosis of probability, as
the definitive diagnosis can only be established by histopathological examination. However,
the development of in-vivo biomarkers, considered a reflection of physiopathological
processes, has changed our view of the disease. New criteria have recently been proposed
that integrate such biomarkers as found in the cerebrospinal fluid (CSF) using new diag-
nostic tools such as magnetic resonance imaging (MRI), brain scintigraphy, FDG-positron
emission tomography (PET) and PET amyloid ligand uptake studies. The value of these new
criteria for the diagnosis of prodromal Alzheimer’s disease and the prospect of disease-
modifying drugs are also discussed.
# 2012 Published by Elsevier Masson SAS.
* Auteur correspondant. Unite Inserm U610, centre des maladies cognitives et comportementales, ho pital de la Salpetriere,47, boulevard de l’ho pital, 75013 Paris, France.
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Adresse e-mail : [email protected] (B. Dubois).
0035-3787/$ – see front matter # 2012 Publie par Elsevier Masson SAS.http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2012.07.005
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Dans la maladie d’Alzheimer (MA), l’identification du
processus lesionnel sous-jacent est restee longtemps inac-
cessible au clinicien. Les premiers criteres diagnostiques de
la MA, proposes par le Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders (DSM-IV) et par le National Institute of
Neurological and Communication Disorders and Stroke–
Alzheimer Disease and Related Disorders Association
(NINCDS–ADRDA) s’appuyaient donc sur une description
phenotypique de la maladie, definie principalement par la
presence de troubles de la memoire associes a une
demence. Selon ces criteres, le diagnostic clinique de MA
ne pouvait e tre etabli que si le deficit mnesique etait associe
a une autre atteinte cognitive et a une perte d’autonomie
(McKhann et al., 1984).
Ces criteres ont ete rediscutes recemment a la lecture d’une
meilleure connaissance de la maladie :
� le stade dementiel est precede de plusieurs annees par une
phase predementielle et presymptomatique ;
� cette phase prodromale se manifeste par l’atteinte de la
memoire episodique sans repercussion majeure sur
l’autonomie ;
� l’accumulation de proteine Tau precede les premiers
sympto mes de dix a 15 ans (phase asymptomatique) ;
� des biomarqueurs sont accessibles du vivant du patient qui
peuvent temoigner de la pathologie Alzheimer (Dubois et al.,
2010 ; Jack et al., 2011 ; McKhann et al., 2011 ; Sperling et al.,
2011 ; Godbolt et al., 2004 ; Perrin et al., 2009 ; Blennow et al.,
2010).
L’enjeu actuel du diagnostic de MA se situe a ce stade
predementiel de la maladie, dans la perspective du
developpement des medicaments susceptibles d’agir sur
l’etiologie de la maladie (disease-modifying) (Cummings et al.,
2007).
Les criteres NINCDS-ADRDA ne permettant pas le diag-
nostic a un stade predementiel, le concept de « deficit cognitif
leger » (mild cognitive impairment [MCI]) a ete introduit, mais le
MCI ne presuppose pas un mecanisme etiologique sous-jacent
(Petersen et al., 2001).
La deuxieme limite des criteres diagnostiques NINCDS-
ADRDA concerne leur specificite. Ils stipulent que le
diagnostic de MA soit fait selon des degres de
probabilite : possible, probable ou certifie par la confirma-
tion neuropathologique. Ces criteres ont montre un recou-
vrement de diagnostic de 65 a 96 % dans des etudes avec
verification pathologique et une specificite insuffisante :
23 % par rapport a la demence fronto-temporale (Petrovitch
et al., 2001 ; Varma et al., 1999). Le developpement des
nouveaux traitements censes agir sur le processus physio-
pathologique a l’origine de la perte neuronale, comme
l’immunotherapie antiamyloıde et les inhibiteurs de secre-
tases, rend imperatif de disposer des criteres avec une
specificite optimale.
La recente mise en evidence de marqueurs cognitifs,
biologiques et en neuro-imagerie vient modifier
radicalement cette problematique et de proposer dans
une certaine mesure une nouvelle definition de la
maladie.
1. Les marqueurs du diagnostic precoce de lamaladie d’Alzheimer
1.1. Marqueur neuropsychologique : le syndromeamnesique du type hippocampique
Les troubles de la memoire episodique constituent le
sympto me majeur de la MA (tout au moins dans sa forme
typique que regroupe plus de 80 % des cas) et sont presents des
les premiers stades cliniques. Ils sont lies directement a
l’atteinte des structures temporales internes, qui jouent un
ro le essentiel dans la memoire a long terme.
Les difficultes de la memoire ne sont pas specifiques de la
MA et peuvent etre presentes dans d’autres pathologies,
neurologiques ou non. Pour identifier un deficit de la memoire
episodique lie a un dysfonctionnement des structures tempo-
rales internes, il est important d’evaluer les differentes etapes
du processus de memorisation. Meme si toutes les etapes du
processus de memorisation sont perturbees dans la MA, le
deficit de memoire episodique est principalement caracterise
par un trouble du stockage et de la consolidation de
l’information qui correspond a l’atteinte hippocampique.
La procedure proposee par Grober et al. (1988), fondee sur le
principe d’un contro le de l’encodage et d’une facilitation du
rappel par l’indicage semantique permet de mettre en
evidence le profil des troubles de memoire classiquement
observe dans la MA debutante :
� performances effondrees en rappel libre ;
� reactivite insuffisante aux indices semantiques ;
� performances reduites en rappel total (libre + indice) ;
� nombreuses intrusions ;
� fausses reconnaissances.
Ce profil neuropsychologique, decrit sous le nom de
« syndrome amnesique de type hippocampique » (Dubois
et albert, 2004), differe de celui observe lors du vieillissement
normal, de la depression (Fossati et al., 2002), des demences
fronto-temporales (Lavenu et al., 1998) ou sous-cortico-
frontale (Pillon et al., 1995), pour lesquels le rappel libre est
nettement moins deficitaire et le rappel total (apres l’apport de
l’indicage) est normal ou quasinormal.
La valeur diagnostique du test du RL/RI 16 a ete evaluee
dans le cadre d’une etude prospective longitudinale multi-
centrique, qui a suivi pendant trois ans 251 sujets (72 � 5,4 ans
en moyenne) repondants aux criteres de MCI. Le bilan
neuropsychologique initial comprenait une batterie de tests
incluant une evaluation de la memoire verbale (RL/RI 16), et
visuelle (test de Benton), du langage, de la memoire de travail,
des capacites d’elaboration conceptuelle et des fonctions
executives (Sarazin et al., 2007). Pendant le suivi, 59 ont evolue
vers une demence d’Alzheimer. L’analyse statistique a montre
que, parmi les tests employes dans cette etude, le test du RL/RI
16 etait le test le plus sensible et le plus specifique pour evaluer
le risque d’evolution vers la demence de type Alzheimer. Pour
un score de rappel libre inferieur ou egal a 17 sur 48 et de rappel
total inferieur ou egal a 40 sur 48, la probabilite de conversion a
trois ans etait de 95 %, alors que le risque n’etait que de 5,6 %
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chez les sujets ne repondant a aucun de ces deux criteres. De
plus, les scores etaient correles aux mesures volumetriques
des regions temporales internes (y compris l’hippocampe) par
trois methodes complementaires en IRM, confortant donc
l’idee que le RL/RI 16 explore le deficit mnesique associe a
l’atteinte hippocampique dans la MA (Sarazin et al., 2010). Il
convient de rappeler que le « syndrome amnesique
hippocampique » n’est pas pathognomonique de la MA
debutante, car ce syndrome est aussi observe dans d’autres
pathologies affectant les structures temporales internes, telle
que l’encephalite limbique, la sclerose hippocampique, et
meme certaines demences fronto-temporales.
1.2. Marqueur d’IRM volumetrique : l’atrophie temporaleinterne
La neuro-imagerie structurelle dans la demarche diagnos-
tique de la MA a longtemps ete indiquee pour eliminer d’autres
etiologies : de lesions neurochirurgicales, hydrocephalie a
pression normale ou lesions vasculaires. Elle est devenue
aujourd’hui un outil essentiel au diagnostic.
L’atrophie corticale globale, visible sur l’IRM par un
elargissement des sillons et des ventricules cerebraux,
s’observe dans des pathologies neurologiques extremement
variees (y compris la MA), et au cours du vieillissement
normal. Cette donnee ne sera donc pas contributive au
diagnostic de MA. Ainsi, l’exploration par l’IRM vise pluto t a
objectiver l’atrophie d’une structure-cible specifique, par
exemple, les hippocampes, car il est etabli que ces structures
sont precocement atteintes par la pathologie Alzheimer
(Gosche et al., 2002 ; Jagust et al., 2008) et que leur volumes
sont reduits de facon significative chez des patients MA, meme
a un stade precoce, par rapport a des temoins ages (Lehericy
et al., 2007).
Ainsi, la mesure du volume de l’hippocampe et du cortex
entorhinal permet de differencier les malades MA des temoins
apparies en a ge avec une sensibilite et une specificite
respectives de 80–100 % et 80–95 % (Lehericy et al., 2007). De
plus, chez les sujets MCI, l’atrophie des hippocampes et du
cortex entorhinal est associee a une augmentation du risque
de « conversion » vers une MA (Apostolova et al., 2006 ; Tapiola
et al., 2008). La volumetrie hippocampique permet de
distinguer les patients MCI « converteurs » et « non-
converteurs » (Apostolova et al., 2006 ; De Leon et al., 2007).
Une etude recente a montre que la morphologie hippocam-
pique en trois dimensions est capable d’identifier les patients
MCI « converteurs » un an avant le diagnostic clinique de MA
avec 80 % de recouvrement diagnostique (sensibilite de 77 % et
specificite de 80 %) (Costafreda et al., 2011).
1.3. Marqueurs en medecine nucleaire : l’hypoperfusion etl’hypometabolisme regional
Bien que, la-encore, non specifiques, les donnees d’imagerie
fonctionnelle contribuent significativement a ameliorer la
performance diagnostique.
Dans la MA, l’etude en tomographie d’emission mono-
photonique (TEMP) montre une hypoperfusion temporo-
parietale (notamment une hypoperfusion dans le cortex
associatif posterieur), associee a une preservation de la
perfusion des aires primaires, du cervelet et des ganglions
de la base. Ce pattern permet une bonne distinction entre
patients MA et sujets temoins, avec des indices de sensibilite
et de specificite qui varient entre 85 et 90 % (Jagust, 2004).
L’observation d’une hypoperfusion temporo-mediale aug-
mente la specificite du diagnostic de MA.
La presence d’une hypoperfusion dans le cortex cingulaire
posterieur et les aires associatives temporo-parietales chez les
patients MCI est associee a un risque d’evolution vers une MA
(Farid et Habert, 2007 ; Jagust, 2004). La combinaison d’un deficit
mnesique avec une hypoperfusion dans les hippocampes et
dans le cortex parietal permet de distinguer les sujets MCI
« converteurs » de « non converteurs » avec une sensibilitede 77–
82 % et une specificite de 77–93 % (Borroni et al., 2006 ; Habert
et al., 2011). Ainsi, la combinaison de deux marqueurs —
neuropsychologie et TEMP — ameliore la qualite du diagnostic
de MA au stade de MCI, avant le stade de demence.
En ce qui concerne la tomographie par emission de
positrons au FDG (TEP-FDG), l’alteration la plus frequemment
observee dans la MA est une reduction du metabolisme dans
les aires associatives neocorticales (cortex cingulaire poste-
rieur et cortex temporoparietal) (Noble et Scarmeas, 2009 ;
Nordberg et al., 2010), associee a une relative preservation du
metabolisme des regions visuelles et sensorimotrices et du
cervelet. La sensibilite de l’examen TEP-FDG pour differencier
les sujets temoins et MA est de 89–99 % et la specificite de 60–
87 % lorsque le diagnostic est confronte a l’examen post-
mortem (Noble et Scarmeas, 2009).
Un hypometabolisme en TEP-FDG peut etre aussi observe a
un stade presymptomatique. Cela a ete montre chez six sujets
porteurs d’une mutation du gene de la PSEN1 (Scholl et al.,
2009), chez des sujets jeunes (20–39 ans), porteurs de l’allele
e4 de l’ApoE (Reiman et al., 2004) et meme chez des sujets
cognitivement normaux ayant un parent atteint de MA a debut
tardif (Mosconi et al., 2009). Un hypometabolisme du cortex
temporal medial chez les sujets asymptomatiques est associe
a un risque d’evolution vers un MCI (Mosconi, 2005). Dans la
population MCI, l’hypometabolisme du cortex cingulaire
posterieur et des regions temporo-parietales est un marqueur
de risque d’evolution vers une MA (Noble et Scarmeas, 2009 ;
Nordberg et al., 2010).
1.4. Marqueurs du LCR : le dosage des proteines Ab42, Tauet P-Tau
Les principaux marqueurs biologiques actuellement disponi-
bles pour le diagnostic de la MA sont la proteine Tau totale
(Tau), les isoformes de la proteine Tau hyperphosphorylee
(P-Tau181 et P-Tau231) et les peptides b-amyloıdes Ab40 et Ab42.
La reduction d’Ab42 et l’augmentation des concentrations
des proteines Tau et de P-Tau dans le LCR sont les anormalites
les plus caracteristiques de la MA (Blennow et al., 2010 ;
Hampel et al., 2008 ; Koric et al., 2011). Les etudes menees ces
15 dernieres annees montrent que chacun de ces biomar-
queurs differencie les patients MA des sujets temoins ages
avec une sensibilite et une specificite entre 80 et 90 % (Blennow
et al., 2010 ; Hampel et al., 2008).
Le dosage de l’Ab42 chez les patients atteints de MA est
environ 50 % plus bas que celui des temoins sains de meme a ge
(Hampel et al., 2008). Mais une reduction d’Ab42 peut aussi
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s’observer dans d’autres pathologies, comme la demence a
Corps de Lewy ou les demences vasculaires (Blennow et al.,
2010 ; Hampel et al., 2008).
Le dosage de la proteine Tau est eleve jusqu’a trois fois plus
chez les patients MA compares a des temoins apparies de
meme a ge (Hampel et al., 2008). Une augmentation du dosage
de la proteine Tau est egalement observee dans d’autres
maladies neurodegeneratives et dans les agressions cerebra-
les aigues, telles que les traumatismes craniens et les
accidents vasculaires cerebraux (AVC) (Blennow et al., 2010).
C’est la raison pour laquelle une elevation de la proteine Tau
est consideree comme un marqueur non specifique de
souffrance neuronale (Blennow et al., 2010). Le dosage de la
proteine Tau phosphorylee (notamment les sous-types
P-Tau181 et P-Tau231) est, quant a lui, un marqueur plus
specifique de la MA et n’est pas modifie dans des autres
pathologies ou la concentration de proteine Tau peut etre, elle,
augmentee, comme dans la maladie de Creutzfeldt-Jacob et
dans les AVC (Blennow et al., 2010).
C’est donc l’approche combinee des trois biomarqueurs qui
s’avere le plus efficace pour differencier les patients MA des
temoins (Blennow et al., 2010 ; De Meyer et al., 2010 ; Hampel
et al., 2008). La combinaison d’Ab42 avec Tau ou P-Tau
augmente la sensibilite et la specificite du diagnostic de MA
par rapport a chacun de ces marqueurs pris isolement, avec
une sensibilite qui varie entre 86–96 % et une specificite qui
varie entre 97–100 % (Hu et al., 2002 ; Maddalena et al., 2003).
Pour tenir compte de l’analyse couplee des biomarqueurs,
des ratios ont ete proposes : le IATI, defini par le ratio
Ab42/(240 + 1,18 � Tau) (Hulstaert et al., 1999) et les ratios Tau/
Ab42 et P-Tau/Ab42. L’interet du dosage combine des biomar-
queurs dans le LCR a ete confirme par une etude avec
verification pathologique (Tapiola et al., 2009) montrant que le
rapport P-Tau/Ab42 a une sensibilite de 91,6 % et une specificite
de 85,7 % pour le diagnostic de MA.
De plus, plusieurs etudes ont demontre que la mesure
combinee des biomarqueurs du LCR permettait d’identifier les
patients presentant des troubles cognitifs legers (MCI) qui vont
evoluer vers une MA quelques annees plus tard (Blennow
et al., 2010 ; Hansson et al., 2006). L’index IATI differentie les
patients MCI « converteurs » des patients MCI « stables » avec
une sensibilite de 88–91 % et une specificite de 52–90 %
(Andreasen et al., 1999 ; Herukka et al., 2005 ; Riemenschneider
et al., 2002).
1.5. Ligand amyloıde en medecine nucleaire
La visualisation in vivo des depo ts amyloıdes en TEP-PiB a
represente une avancee majeure dans l’approche diagnos-
tique de la MA. Le 11C-PiB (Pittsburg Compound B) est le
marqueur qui a ete le plus employe dans la recherche dans la
MA. Il s’agit d’un derive neutre de la thioflavine-T qui presente
une affinite nanomolaire pour la forme fibrillaire insoluble du
peptide amyloıde (Ikonomovic et al., 2008).
La premiere etude clinique avait montre que les patients
MA ont une retention corticale du marqueur 11C-PiB signifi-
cativement superieure a celle des sujets normaux (Klunk et al.,
2004). La fixation du traceur dans le cervelet etait en revanche
comparable a celle des sujets temoins (Klunk et al., 2004).
Ainsi, les resultats des examens TEP-PiB sont proposes sous
forme de ratio en utilisant le cervelet comme region de
reference. Ce ratio permet l’obtention d’un index global de
fixation cortical du ligand. Un index global a 1,5 signifie que la
retention du ligand dans le cortex est 1,5 fois superieure a celle
du cervelet.
Les resultats pionniers rapportes par Klunk et al. ont ete
confirmes dans plusieurs series ulterieures (Engler et al., 2006 ;
Kemppainen et al., 2006 ; Nordberg, 2007 ; Rabinovici et al.,
2010), montrant une fixation du 11C-PiB deux a trois fois plus
intense chez les patients MA que chez les temoins. Ces etudes
ont egalement confirme que les regions les plus discriminan-
tes pour distinguer les patients MA des temoins sont le cortex
frontal, parietal, temporal et le cingulaire posterieur, alors que
le cortex sensorimoteur primaire, le cortex visuel primaire, le
cortex temporal interne et le thalamus sont peu discriminants
(Kemppainen et al., 2006 ; Noble et Scarmeas, 2009). La
sensibilite de l’examen en TEP-PiB pour differencier les
patients MA des sujets temoins varie de 89 % a 100 % (Edison
et al., 2007 ; Ng et al., 2007). La specificite du TEP-PiB pour le
diagnostic de la MA est de 73–96 % (Noble et Scarmeas, 2009).
Les etudes realisees dans le MCI ont montre un profil
bimodal de retention du ligand (Jack et al., 2008 ; Nordberg
et al., 2010), distinguant un sous-groupe « PiB positif » (fixation
similaire a celle observee chez les patients avec MA) et un
autre « PiB negatif » (fixation similaire a celle observee chez les
sujets temoins). Cela n’est pas surprenant et reflete l’hetero-
geneite fondamentale du concept de MCI. Dans une des plus
grandes series publiees (218 sujets MCI issus de la base ADNI),
165 sujets MCI (76 %) avaient un profil « PiB positif », avec un
index global de fixation du ligand superieur a 1,5 (Jack et al.,
2010a,b).
Les etudes longitudinales apportent des renseignements
essentiels pour mieux interpreter ces donnees au sein des
sujets MCI. Elles montrent que les patients MCI qui vont
developper une MA se differencient des patients MCI
« stables » par une fixation plus importante du 11C-PiB (Jack
et al., 2010a,b ; Visser et Knopman, 2009). Les regions les plus
discriminantes semblent etre le cortex cingulaire posterieur,
le cortex frontal dorsolateral et le cortex temporal (Forsberg
et al., 2008 ; Koivunen et al., 2011 ; Okello et al., 2009).
Les limites de la specificite du TEP-PiB sont liees aux
nombreux faux-positifs de sujets temoins sans atteinte
cognitive. En employant le cut-off de 1,5 pour l’index global
de fixation corticale du 11C-PiB, environ 30 % des temoins
cognitivement normaux avaient un marquage amyloıde
positif (Jack et al., 2008, 2009). Pour un cut-off de 1,6, Pike
et al. (2007) ont observe que sept sur 32 (22 %) des sujets ages
normaux etaient PiB positifs. La meme proportion (21 %) a ete
trouvee par Aizenstein et al. (2008), alors que 29 sujets sur 43
(67 %) etaient consideres negatifs et 5 sur 43 (12 %)
« intermediaires ».
Cependant, cette fixation du 11C-PiB chez les temoins
normaux peut exprimer une fixation non-specifique du ligand
sur les plaques amyloıdes. Les etudes de correlations entre le11C-PiB et les lesions neuropathologiques ont montre que la
fixation du 11C-PiB in vivo est fortement correlee a la quantite
des plaques seniles (Ikonomovic et al., 2008 ; Sojkova et al.,
2011), ainsi qu’aux depo ts amyloıdes diffus et a l’angiopathie
amyloıde cerebrale (AAC) (Ikonomovic et al., 2008 ; Lockhart
et al., 2007). Ainsi, la faible specificite du TEP-PiB pour
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diagnostiquer la MA pourrait resulter en partie de la frequence
elevee des plaques diffuses chez les sujets a ges sans deficit
cognitif (Duyckaerts et al., 2009 ; Noble et Scarmeas, 2009).
De plus, quelques etudes longitudinales suggerent que la
fixation du ligand amyloıde pourrait identifier des patients
encore asymptomatiques. Lors d’un suivi de 159 sujets
normaux (a ge = 71,5 � 8,6 ans) pendant 2,4 ans, Morris et al.
(2009) montrent qu’une fixation augmentee du ligand amy-
loıde constituait un facteur predictif de progression vers la MA.
Des etudes recentes confortent ces resultats en montrant
qu’une retention augmentee du ligand amyloıde chez des
sujets normaux prelude un declin cognitif (perte de per-
formance cognitive evaluee par le MMSE et par des tests de
memoire episodique verbale) (Resnick et al., 2010).
2. Tentative d’integration des biomarqueursdans l’histoire naturelle et le continuum de lamaladie d’Alzheimer
Les developpements recents dans le domaine des biomar-
queurs ont eu des consequences importantes concernant
notamment le concept de continuum de la maladie. Les outils
de la neuro-imagerie moleculaire (ligand amyloıde 11C-PiB) et
de la biologie (Ab42, Tau et P-Tau dans le LCR) ont permis
d’identifier une sous-population de patients MCI avec un profil
similaire a celui de patients atteints de MA (Hansson et al.,
2006 ; Koivunen et al., 2011). De plus, les observations
neuropathologiques de Morris et al., retrouvant des lesions
de MA chez des patients qui avaient un deficit mnesique sans
atteinte de l’autonomie, suggerent que le syndrome dementiel
n’est pas un critere necessaire au diagnostic de MA (Morris
et al., 1996, 2001 ; Morris, 2006). L’ensemble de ces donnees a
conduit a reconsiderer la definition de la MA et a proposer de
nouveaux criteres diagnostiques (Dubois et al., 2007, 2010 ;
Jack et al., 2011 ; McKhann et al., 2011 ; Sperling et al., 2011).
Chacun de ces nouveaux criteres s’appuie sur la presence de
biomarqueurs qui sont cependant regroupes de facon diffe-
rente selon les cas (Tableau 1).
2.1. Classification des biomarqueurs par rapport a leursignification
Le groupe d’experts international (International Working
Group [IWG]) distingue les marqueurs topographiques et les
marqueurs physiopathologiques (Dubois et al., 2010). Les
premiers incluent l’atrophie hippocampique a l’IRM et
Tableau 1 – Les differentes interpretations de biomarqueurs d
Marqueur Cl
IW
Deficit neuropsychologique To
Atrophie hippocampique (IRM) To
Hypometabolisme regional (TEP-FDG) To
Augmentation de Tau et de P-Tau (LCR) Ph
Reduction d’Ab42 (LCR) Ph
Retention du ligand amyloıde Ph
IWG: International Working Group.
l’hypoperfusion/hypometabolisme parieto-temporal en
neuro-imagerie nucleaire. On pourrait leur associer le syn-
drome amnesique du type hippocampique dans les formes
typiques ou la presence d’un phenotype specifique dans les
formes atypiques. Les marqueurs biologiques du LCR (Ab42,
Tau et P-Tau) et le marquage des plaques amyloıdes (11C-PiB)
apportent des informations sur le mecanisme physiopatho-
logique.
Ainsi, le diagnostic de MA prodromale (predementielle) est
etabli sur la base :
� d’un syndrome amnesique hippocampique isole ou associe
a d’autres troubles cognitifs ou comportementaux mais sans
atteinte de l’autonomie ;
� la presence d’un marqueur physiopathologique de la MA
(Dubois et al., 2010).
Des etudes preliminaires montrent que l’association d’un
syndrome amnesique hippocampique, de modifications du
LCR et d’une atrophie temporale mediale ou hippocampique a
l’IRM augmente la specificite du diagnostic de MA, en
comparaison des criteres NINCDS-ADRDA (Bouwman et al.,
2010 ; De Jager et al., 2010 ; Schoonenboom et al., 2008).
Le Workgroup du NIA (Albert et al., 2011), quant a lui,
distingue marqueurs « du depo t amyloıde » (reduction
d’Ab42 dans le LCR et retention d’un ligand amyloıde en
PET) et marqueurs « d’agression neuronale » (atrophie
hippocampique en IRM, hypometabolisme/hypoperfusion en
TEP-FDG/TEMP et augmentation des proteines Tau et P-Tau
dans le LCR). La proposition du NIA garde la definition du MCI
comme une entite clinique heterogene du point de vue
etiologique. Dans cette classification, l’apport des biomar-
queurs permet de preciser le mecanisme etiologique du MCI
(« MCI du a une MA »), avec des differents degres de probabilite
diagnostique (Tableau 2).
2.2. Integration des biomarqueurs dans l’histoirenaturelle de la maladie
L’etude fine des biomarqueurs a permis d’etablir que leur
presence n’etait pas superposable au cours de l’evolution de la
maladie, ce qui est en accord avec le fait qu’ils representent
differents aspects de l’affection (marqueurs d’etat, marqueurs
de stade de severite, marqueurs de lesions, marqueurs de
localisation. . .). Des tentatives de modelisation de leur
survenue dans l’evolution de la maladie ont ete proposees
dont la plus influente est celle presentee sur la Fig. 1.
ans la pratique clinique.
assification
G NIA/AA
pographique Agression neuronale
pographique Agression neuronale
pographique Agression neuronale
ysiopathologique Agression neuronale
ysiopathologique Depo t amyloıde
ysiopathologique Depo t amyloıde
Tableau 2 – Criteres de mild cognitive impairment.
Probabilite diagnostique Biomarqueurs
MCI du a MA Haute probabilite amyloıde-b (+) ET agression neuronale (+)
MCI du a MA Probabilite moyenne amyloıde-b (+) OU agression neuronale (+)
MCI Situation non informative BM : resultats ambigus, conflictuels ou non obtenus
MCI Probablement non lie a la MA Absence etablie de marqueur moleculaire de MA et presence, possible de
marqueur suggerant une pathologie non MA
Adapte d’Albert et al., 2011.
MCI : mild cognitive impairment ; MA : maladie d’Alzheimer ; BM : biomarqueur.
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 8 ( 2 0 1 2 ) 8 1 5 – 8 2 4820
Selon ce modele, l’apparition des sympto mes serait
precedee d’une phase initiale lente d’accumulation amyloıde
et qui pourrait atteindre un plateau avant meme la phase
clinique. L’accumulation d’amyloıde serait donc un evene-
ment precoce dans la physiopathologie de la MA ce qui
explique que la reduction d’Ab42 du LCR et la retention du
ligand amyloıde soient les premieres anomalies observees.
Cette charge amyloıde semble rester stable tout au long de la
maladie et, pour cette raison, le dosage d’Ab42 au LCR et la
fixation du ligand PiB ne semblent pas se modifier de facon
significative au cours de l’evolution de la maladie. En
revanche, la symptomatologie et la severite clinique seraient
plus liees aux modifications de la proteine Tau (Jack et al.,
2010a,b). L’apparition des alterations en imagerie fonction-
nelle (hypoperfusion/hypometabolisme), les troubles cognitifs
(notamment le syndrome amnesique hippocampique), les
alterations structurelles (atrophie des structures temporales
internes en IRM) apparaitraient de facon sequentielle et
seraient etroitement correles a la pathologie Tau.
2.3. Influence des biomarqueurs dans la nouvelleapproche conceptuelle de la maladie d’Alzheimer
Dans les nouveaux criteres proposes par le groupe d’experts
internationaux, le concept de maladie d’Alzheimer change
radicalement : a la definition clinico-pathologique de la
maladie, selon laquelle la preuve histologique est necessaire
pour la certitude diagnostique, fait place une definition
clinico-biologique dans laquelle le biomarqueur, considere
Fig. 1 – Chronologie des alterations cliniques et des biomarque
Adapte d’Aisen et al., 2010.
alors comme un substitut de la preuve histologique (ce qui est
bien sur a valider), permet d’acceder au diagnostic du vivant
du patient avec un haut degre de garantie (Fig. 2). Dans ces
conditions, les principes qui prevalaient dans les criteres
NINCDS-ADRDA (incertitude d’un diagnostic clinique qui ne
peut etre que probable et envisagee qu’au stade tardif de
demence) deviennent obsoletes. De plus, toute reference au
seuil de demence n’est plus utile, puisque le biomarqueur
identifie la maladie quel que soit son stade de severite.
Ainsi, les nouveaux criteres, en supprimant toute reference
a la demence pour le diagnostic, rendent possible l’identifica-
tion de la maladie au stade prodromal, predementiel (Dubois
et al., 2010). Cela a pour consequence de remettre en question
le concept de MCI dans la mesure ou l’on peut maintenant en
extraire les patients souffrants de MA prodromale. Cette
strategie presente l’immense avantage de pouvoir inclure des
patients MA au stade precoce dans les etudes cliniques de
traitements disease modifying tels que l’immunotherapie anti-
amyloıde ou les inhibiteurs de secretases. Enfin, le diagnostic
precoce de la MA peut permettre de proposer aux patients une
prise en charge adaptee et de debuter to t les nouvelles
modalites de traitement pharmacologiques ou non pharma-
cologiques dont on peut penser que les benefices sont d’autant
plus importants qu’ils sont debutes precocement.
2.4. Limites et perspectives d’avenir
Cette nouvelle approche diagnostique de la MA qui s’appuie
sur la presence de biomarqueurs et propose de ne plus faire
urs dans la maladie d’Alzheimer.
Fig. 2 – Maladie d’Alzheimer : le passage d’une entite clinico-pathologique a une entite clinico-biologique.
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reference a la demence, peut etre consideree comme une
avancee. Elle presente cependant des limites car elle peut
ne pas e tre applicable en pratique clinique quand ces
biomarqueurs ne sont pas accessibles (zone rurale,
pays emergents notamment. . .). Reste aussi soulevee la
question du cout de ces marqueurs pour une maladie a
forte prevalence, ou les traitements actuels sont en fait
peu specifiques et ont une efficacite modeste. Les criteres
du NIA (McKhann et al., 2011) ont l’avantage de pouvoir
etre utilises aussi dans le soin courant, meme dans des
services qui n’ont pas a leur disposition la ressource des
biomarqueurs.
Les limites methodologiques doivent etre egalement
soulignees. L’heterogeneite des dosages dans les etudes
multicentriques (Mattsson et al., 2009) indique que toute
comparaison des resultats entre les differents centres est
aleatoire. D’ailleurs, il n’y a pas de cut-off international valide
pour le diagnostic ni pour les biomarqueurs du LCR ni pour la
mesure de retention du 11C-PiB en TEP.
La transition entre un concept clinico-pathologique de la
MA vers un concept clinico-biologique doit donc se faire avec
prudence. D’une part, l’etat actuel de nos connaissances sur
les biomarqueurs physiopathologiques (marqueurs du LCR et
ligand amyloıde) ne permet pas d’etablir un diagnostic in vivo
de MA avec certitude, compte tenu de faux-negatifs avec la
possibilite d’un examen normal en TEP-PiB chez des malades
avec confirmation neuropathologique de MA (Cairns et al.,
2009). Ainsi, un raisonnement diagnostique sans verification
neuropathologique post-mortem risque d’etre tautologique
(Giaccone et al., 2011).
D’autre part, l’applicabilite de ces criteres est sujette a
caution car leur validation est en cours : la sensibilite et la
specificite des criteres doivent etre demontrees dans des
etudes multicentriques et avec verification diagnostique par
l’examen neuropathologique post-mortem.
Quoiqu’il en soit, ces nouveaux criteres de MA ont
accompagne (ou induit) une nouvelle conception de la maladie
et il n’est pas douteux qu’ils s’imposeront dans les annees a
venir dans la pratique courante, tout au moins dans les pays
ou les ressources technologiques seront disponibles et pour les
patients chez qui une certitude diagnostique sera requise :
patients jeunes, formes atypiques, inclusions dans des
protocoles de recherche academiques ou industriels ou dans
des cohortes hautement phenotypees.
Declaration d’interets
L.C. de Souza : Conferences : invitations en qualite d’inter-
venant (Lundbeck).
B. Dubois : L’auteur declare ne pas avoir de conflits
d’interets concernant cet article.
r e f e r e n c e s
Aisen PS, Petersen RC, Donohue MC, Gamst A, Raman R,Thomas RG, et al. Clinical core of the Alzheimer’s diseaseneuroimaging initiative: progress and plans. AlzheimerDement 2010;6:239–46.
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 8 ( 2 0 1 2 ) 8 1 5 – 8 2 4822
Aizenstein HJ, Nebes RD, Saxton JA, Price JC, Mathis CA,Tsopelas ND, et al. Frequent amyloid deposition withoutsignificant cognitive impairment among the elderly. ArchNeurol 2008;65:1509–17.
Albert MS, Dekosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH,Fox NC, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment dueto Alzheimer’s disease: Recommendations from the NationalInstitute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups ondiagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. AlzheimersDement 2011;7:270–9.
Andreasen N, Minthon L, Vanmechelen E, Vanderstichele H,Davidsson P, Winblad B, et al. Cerebrospinal fluid tau andAbeta42 as predictors of development of Alzheimer’s diseasein patients with mild cognitive impairment. Neurosci Lett1999;273:5–8.
Apostolova LG, Dutton RA, Dinov ID, Hayashi KM, Toga AW,Cummings JL, et al. Conversion of mild cognitiveimpairment to Alzheimer disease predicted by hippocampalatrophy maps. Arch Neurol 2006;63:693–9.
Blennow K, Hampel H, Weiner M, Zetterberg H. Cerebrospinalfluid and plasma biomarkers in Alzheimer disease. Nat RevNeurol 2010;6:131–44.
Borroni B, Anchisi D, Paghera B, Vicini B, Kerrouche N,Garibotto V, et al. Combined 99mTc-ECD SPECT andneuropsychological studies in MCI for the assessment ofconversion to AD. Neurobiol Aging 2006;27:24–31.
Bouwman FH, Verwey NA, Klein M, Kok A, Blankenstein MA,Sluimer JD, et al. New research criteria for the diagnosis ofAlzheimer’s disease applied in a memory clinic population.Dement Geriatr Cogn Disord 2010;30:1–7.
Cairns NJ, Ikonomovic MD, Benzinger T, Storandt M, Fagan AM,Shah AR, et al. Absence of Pittsburgh compound B detectionof cerebral amyloid beta in a patient with clinical, cognitive,and cerebrospinal fluid markers of Alzheimer disease: a casereport. Arch Neurol 2009;66:1557–62.
Costafreda SG, Dinov ID, Tu Z, Shi Y, Liu CY, Kloszewska I, et al.Automated hippocampal shape analysis predicts the onsetof dementia in mild cognitive impairment. Neuroimage2011;56:212–9.
Cummings JL, Doody R, Clark C. Disease-modifying therapies forAlzheimer disease: challenges to early intervention.Neurology 2007;69:1622–34.
De Jager CA, Honey TE, Birks J, Wilcock GK. Retrospectiveevaluation of revised criteria for the diagnosis of Alzheimer’sdisease using a cohort with post-mortem diagnosis. Int JGeriatr Psychiatry 2010.
De Leon MJ, Mosconi L, Blennow K, DeSanti S, Zinkowski R,Mehta PD, et al. Imaging and CSF studies in the preclinicaldiagnosis of Alzheimer’s disease. Ann N Y Acad Sci2007;1097:114–45.
De Meyer G, Shapiro F, Vanderstichele H, Vanmechelen E,Engelborghs S, De Deyn PP, et al. Diagnosis-independentAlzheimer disease biomarker signature in cognitivelynormal elderly people. Arch Neurol 2010;67:949–56.
Dubois B, Albert ML. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer’sdisease? Lancet Neurol 2004;3:246–8.
Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Cummings JL, Dekosky ST,Barberger-Gateau P, et al. Revising the definition ofAlzheimer’s disease: a new lexicon. Lancet Neurol2010;9:1118–27.
Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Dekosky ST, Barberger-Gateau P,Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis ofAlzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria.Lancet Neurol 2007;6:734–46.
Duyckaerts C, Delatour B, Potier MC. Classification and basicpathology of Alzheimer disease. Acta Neuropathol2009;118:5–36.
Edison P, Archer HA, Hinz R, Hammers A, Pavese N, Tai YF, et al.Amyloid, hypometabolism, and cognition in Alzheimer
disease: an [11C]PIB and [18F]FDG PET study. Neurology2007;68:501–8.
Engler H, Forsberg A, Almkvist O, Blomquist G, Larsson E,Savitcheva I, et al. Two-year follow-up of amyloid depositionin patients with Alzheimer’s disease. Brain 2006;129:2856–66.
Farid K, Habert MORP. Cerebral perfusion scintigraphy and theexploration of dementia syndromes: an illustration with fiveclinical cases. Med Nucl 2007;31:36–47.
Forsberg A, Engler H, Almkvist O, Blomquist G, Hagman G, Wall A,et al. PET imaging of amyloid deposition in patients with mildcognitive impairment. Neurobiol Aging 2008;29:1456–65.
Fossati P, Coyette F, Ergis AM, Allilaire JF. Influence of age andexecutive functioning on verbal memory of inpatients withdepression. J Affect Disord 2002;68:261–71.
Giaccone G, Arzberger T, Alafuzoff I, Al-Sarraj S, Budka H,Duyckaerts C, et al. New lexicon and criteria for thediagnosis of Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2011;10:298–9 [author reply: 300–1].
Godbolt AK, Cipolotti L, Watt H, Fox NC, Janssen JC, Rossor MN.The natural history of Alzheimer disease: a longitudinalpresymptomatic and symptomatic study of a familial cohort.Arch Neurol 2004;61:1743–8.
Gosche KM, Mortimer JA, Smith CD, Markesbery WR,Snowdon DA. Hippocampal volume as an index ofAlzheimer neuropathology: findings from the Nun Study.Neurology 2002;58:1476–82.
Grober E, Buschke H, Crystal H, Bang S, Dresner R. Screening fordementia by memory testing. Neurology 1988;38:900–3.
Habert MO, Horn JF, Sarazin M, Lotterie JA, Puel M, Onen F, et al.Brain perfusion SPECT with an automated quantitative toolcan identify prodromal Alzheimer’s disease among patientswith mild cognitive impairment. Neurobiol Aging2011;32:15–23.
Hampel H, Burger K, Teipel SJ, Bokde AL, Zetterberg H,Blennow K. Core candidate neurochemical and imagingbiomarkers of Alzheimer’s disease. Alzheimer Dement2008;4:38–48.
Hansson O, Zetterberg H, Buchhave P, Londos E, Blennow K,Minthon L. Association between CSF biomarkers andincipient Alzheimer’s disease in patients with mild cognitiveimpairment: a follow-up study. Lancet Neurol 2006;5:228–34.
Herukka SK, Hallikainen M, Soininen H, Pirttila T. CSFAbeta42 and tau or phosphorylated tau and prediction ofprogressive mild cognitive impairment. Neurology2005;64:1294–7.
Hu YY, He SS, Wang X, Duan QH, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, et al.Levels of nonphosphorylated and phosphorylated tau incerebrospinal fluid of Alzheimer’s disease patients: anultrasensitive bienzyme-substrate-recycle enzyme-linkedimmunosorbent assay. Am J Pathol 2002;160:1269–78.
Hulstaert F, Blennow K, Ivanoiu A, Schoonderwaldt HC,Riemenschneider M, De Deyn PP, et al. Improveddiscrimination of AD patients using beta-amyloid(1-42) andtau levels in CSF. Neurology 1999;52:1555–62.
Ikonomovic MD, Klunk WE, Abrahamson EE, Mathis CA,Price JC, Tsopelas ND, et al. Post-mortem correlates of in vivoPiB-PET amyloid imaging in a typical case of Alzheimer’sdisease. Brain 2008;131:1630–45.
Jack CR, Albert MS, Knopman DS, McKhann GM, Sperling RA,Carrillo MC, et al. Introduction to the recommendationsfrom the National Institute on Aging-Alzheimer’sAssociation workgroups on diagnostic guidelines forAlzheimer’s disease. Alzheimer Dement 2011;7:257–62.
Jack CR, Lowe VJ, Senjem ML, Weigand SD, Kemp BJ, Shiung MM,et al. 11 C PiB and structural MRI provide complementaryinformation in imaging of Alzheimer’s disease and amnesticmild cognitive impairment. Brain 2008;131:665–80.
Jack CR, Lowe VJ, Weigand SD, Wiste HJ, Senjem ML,Knopman DS, et al. and MRI in normal, mild cognitive
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 8 ( 2 0 1 2 ) 8 1 5 – 8 2 4 823
impairment and Alzheimer’s disease: implications forsequence of pathological events in Alzheimer’s disease.Brain 2009;132:1355–65.
Jack CR, Knopman DS, Jagust WJ, Shaw LM, Aisen PS,Weiner MW, et al. Hypothetical model of dynamicbiomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade. LancetNeurol 2010a;9:119–28.
Jack CR, Wiste HJ, Vemuri P, Weigand SD, Senjem ML, Zeng G,et al. Brain beta-amyloid measures and magnetic resonanceimaging atrophy both predict time-to-progression from mildcognitive impairment to Alzheimer’s disease. Brain2010b;133:3336–48.
Jagust W. Molecular neuroimaging in Alzheimer’s disease.NeuroRx 2004;1:206–12.
Jagust WJ, Zheng L, Harvey DJ, Mack WJ, Vinters HV,Weiner MW, et al. Neuropathological basis of magneticresonance images in aging and dementia. Ann Neurol2008;63:72–80.
Kemppainen NM, Aalto S, Wilson IA, Nagren K, Helin S,Bruck A, et al. Voxel-based analysis of PET amyloid ligand[11 C]PIB uptake in Alzheimer disease. Neurology 2006;67:1575–80.
Klunk WE, Engler H, Nordberg A, Wang Y, Blomqvist G, Holt DP,et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer’s disease withPittsburgh Compound-B. Ann Neurol 2004;55:306–19.
Koivunen J, Scheinin N, Virta JR, Aalto S, Vahlberg T, Nagren K,et al. imaging in patients with mild cognitive impairment: a2-year follow-up study. Neurology 2011;76:1085–90.
Koric L, Felician O, Ceccaldi M. Use of CSF biomarkers in thediagnosis of Alzheimer’s disease in clinical practice. RevNeurol (Paris) 2011.
Lavenu I, Pasquier F, Lebert F, Pruvo JP, Petit H. Explicitmemory in frontotemporal dementia: the role of medialtemporal atrophy. Dement Geriatr Cogn Disord 1998;9:99–102.
Lehericy S, Marjanska M, Mesrob L, Sarazin M, Kinkingnehun S.Magnetic resonance imaging of Alzheimer’s disease. EurRadiol 2007;17:347–62.
Lockhart A, Lamb JR, Osredkar T, Sue LI, Joyce JN, Ye L, et al. PIBis a non-specific imaging marker of amyloid-beta (Abeta)peptide-related cerebral amyloidosis. Brain 2007;130:2607–15.
Maddalena A, Papassotiropoulos A, Muller-Tillmanns B,Jung HH, Hegi T, Nitsch RM, et al. Biochemical diagnosis ofAlzheimer disease by measuring the cerebrospinal fluid ratioof phosphorylated tau protein to beta-amyloid peptide42.Arch Neurol 2003;60:1202–6.
McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D,Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: reportof the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices ofDepartment of Health and Human Services Task Force onAlzheimer’s Disease. Neurology 1984;34:939–44.
McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR,Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due toAlzheimer’s disease: Recommendations from the NationalInstitute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups ondiagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. AlzheimerDement 2011;7:263–9.
Morris JC. Mild cognitive impairment is early-stage Alzheimerdisease: time to revise diagnostic criteria. Arch Neurol2006;63:15–6.
Morris JC, Roe CM, Grant EA, Head D, Storandt M, Goate AM,et al. Pittsburgh compound B imaging and prediction ofprogression from cognitive normality to symptomaticAlzheimer disease. Arch Neurol 2009;66:1469–75.
Morris JC, Storandt M, McKeel DW, Rubin EH, Price JL, Grant EA,et al. Cerebral amyloid deposition and diffuse plaques in‘‘normal’’ aging: Evidence for presymptomatic and very mildAlzheimer’s disease. Neurology 1996;46:707–19.
Morris JC, Storandt M, Miller JP, McKeel DW, Price JL, Rubin EH,et al. Mild cognitive impairment represents early-stageAlzheimer disease. Arch Neurol 2001;58:397–405.
Mosconi L. Brain glucose metabolism in the early and specificdiagnosis of Alzheimer’s disease, FDG-PET studies in MCIand AD. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32:486–510.
Mosconi L, Mistur R, Switalski R, Brys M, Glodzik L, Rich K, et al.Declining brain glucose metabolism in normal individualswith a maternal history of Alzheimer disease. Neurology2009;72:513–20.
Ng S, Villemagne VL, Berlangieri S, Lee ST, Cherk M, Gong SJ,et al. Visual assessment versus quantitative assessment of11C-PIB PET and 18F-FDG PET for detection of Alzheimer’sdisease. J Nucl Med 2007;48:547–52.
Noble JM, Scarmeas N. Application of pet imaging to diagnosisof Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. IntRev Neurobiol 2009;84:133–49.
Nordberg A. Amyloid imaging in Alzheimer’s disease. Curr OpinNeurol 2007;20:398–402.
Nordberg A, Rinne JO, Kadir A, Langstrom B. The use of PET inAlzheimer disease. Nat Rev Neurol 2010;6:78–87.
Okello A, Koivunen J, Edison P, Archer HA, Turkheimer FE,Nagren K, et al. Conversion of amyloid positive and negativeMCI to AD over 3 years: an 11C-PIB PET study. Neurology2009;73:754–60.
Perrin RJ, Fagan AM, Holtzman DM. Multimodal techniques fordiagnosis and prognosis of Alzheimer’s disease. Nature2009;461:916–22.
Petersen RC, Doody R, Kurz A, Mohs RC, Morris JC, Rabins PV,et al. Current concepts in mild cognitive impairment. ArchNeurol 2001;58:1985–92.
Petrovitch H, White LR, Ross GW, Steinhorn SC, Li CY,Masaki KH, et al. Accuracy of clinical criteria for AD in theHonolulu-Asia Aging Study, a population-based study.Neurology 2001;57:226–34.
Pike KE, Savage G, Villemagne VL, Ng S, Moss SA, Maruff P, et al.Beta-amyloid imaging and memory in non-dementedindividuals: evidence for preclinical Alzheimer’s disease.Brain 2007;130:2837–44.
Pillon B, Blin J, Vidailhet M, Deweer B, Sirigu A, Dubois B, et al.The neuropsychological pattern of corticobasaldegeneration: comparison with progressive supranuclearpalsy and Alzheimer’s disease. Neurology 1995;45:1477–83.
Rabinovici GD, Furst AJ, Alkalay A, Racine CA, O’Neil JP,Janabi M, et al. Increased metabolic vulnerability inearly-onset Alzheimer’s disease is not related to amyloidburden. Brain 2010;133:512–28.
Reiman EM, Chen K, Alexander GE, Caselli RJ, Bandy D,Osborne D, et al. Functional brain abnormalities in youngadults at genetic risk for late-onset Alzheimer’s dementia.Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:284–9.
Resnick SM, Sojkova J, Zhou Y, An Y, Ye W, Holt DP, et al.Longitudinal cognitive decline is associated with fibrillaramyloid-beta measured by [11 C]PiB. Neurology 2010;74:807–15.
Riemenschneider M, Lautenschlager N, Wagenpfeil S, Diehl J,Drzezga A, Kurz A. Cerebrospinal fluid tau and beta-amyloid42 proteins identify Alzheimer disease in subjects with mildcognitive impairment. Arch Neurol 2002;59:1729–34.
Sarazin M, Berr C, De Rotrou J, Fabrigoule C, Pasquier F,Legrain S, et al. Amnestic syndrome of the medial temporaltype identifies prodromal AD: a longitudinal study.Neurology 2007;69:1859–67.
Sarazin M, Chauvire V, Gerardin E, Colliot O, Kinkingnehun S, deSouza LC, et al. The Amnestic Syndrome of Hippocampaltype in Alzheimer’s Disease: An MRI Study. J Alzheimer Dis2010;22:285–94.
Scholl M, Almkvist O, Axelman K, Stefanova E, Wall A,Westman E, et al. Glucose metabolism and PIB binding in
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 8 ( 2 0 1 2 ) 8 1 5 – 8 2 4824
carriers of a His163Tyr presenilin 1 mutation. NeurobiolAging 2009.
Schoonenboom NS, van der Flier WM, Blankenstein MA,Bouwman FH, Van Kamp GJ, Barkhof F, et al. CSF and MRImarkers independently contribute to the diagnosis ofAlzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2008;29:669–75.
Sojkova J, Driscoll I, Iacono D, Zhou Y, Codispoti KE,Kraut MA, et al. In vivo fibrillar beta-amyloid detected using[11 C]PiB positron emission tomography andneuropathologic assessment in older adults. Arch Neurol2011;68:232–40.
Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S,Fagan AM, et al. Toward defining the preclinical stages ofAlzheimer’s disease: Recommendations from the NationalInstitute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups ondiagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. AlzheimerDement 2011;7:280–92.
Tapiola T, Alafuzoff I, Herukka SK, Parkkinen L, Hartikainen P,Soininen H, et al. Cerebrospinal fluid {beta}-amyloid42 and tau proteins as biomarkers of Alzheimer-typepathologic changes in the brain. Arch Neurol 2009;66:382–9.
Tapiola T, Pennanen C, Tapiola M, Tervo S, Kivipelto M,Hanninen T, et al. MRI of hippocampus and entorhinalcortex in mild cognitive impairment: a follow-up study.Neurobiol Aging 2008;29:31–8.
Varma AR, Snowden JS, Lloyd JJ, Talbot PR, Mann DM,Neary D. Evaluation of the NINCDS-ADRDA criteriain the differentiation of Alzheimer’s disease andfrontotemporal dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry1999;66:184–8.
Visser PJ, Knopman DS. Amyloid imaging in the prediction ofAlzheimer-type dementia in subjects with amnestic MCI.Neurology 2009;73:744–5.
