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Revue du Rhumatisme 73 (2006) 791–794

Editorial

L’ostéoporose : aujourd’hui et demain

Osteoporosis: today and in the future

Mots clés : Ostéoporose ; Post-ménopause ; Traitement

L’ostéoporose a connu au cours de ces dernières annéesnombre de nouveautés tant en ce qui concerne sa physiopatho-logie, sa définition, son diagnostic ainsi que les conséquencesthérapeutiques, que ces évolutions ont engendré.

D’un point de vue de la définition, celle-ci depuis 2001 a étéaffinée par rapport à la précédente datant de 1993. Ainsi, il estclairement établi que l’ostéoporose se définit comme une mala-die généralisée du squelette caractérisée par une diminution dela masse osseuse associée par ailleurs à des altérations de laqualité osseuse [1]. Celles-ci sont représentées en outre pardes troubles de la microarchitecture osseuse mais aussi desanomalies du remodelage osseux, des troubles de la minérali-sation ainsi que la présence d’éventuelles microfissures. L’en-semble de ces anomalies va concourir à une augmentation durisque fracturaire. Sur le plan physiopathologique, les progrèsnotamment de la biologie moléculaire ont permis au cours deses dernières années de mieux comprendre les relations existantentre les ostéoclastes et les ostéoblastes via la découverte dusystème RANK, RANK–ligand et ostéoprotégérine. Au coursde ces derniers mois, plusieurs travaux ont pu porter sur unemeilleure connaissance des voies de signalisation en ce quiconcerne les ostéoblastes. Ainsi une protéine synthétisée à par-tir du gène SOST, la sclérostine [2], apparaît avoir un rôle cen-tral dans le métabolisme des ostéoblastes. Elle est sécrétée parles ostéocytes et inhibe la transformation des précurseurs ostéo-blastiques en ostéoblastes. De façon parallèle la voie de signa-lisation Wnt qui est elle-même activée par une « frizzled » pro-téine joue un rôle important en association avec LRP 5 pouractiver les ostéoblastes sous l’influence notamment de DKK 1.Ces données encore préliminaires et très largement innovantesouvrent des pistes passionnantes en ce qui concerne les voiesthérapeutiques de demain.

Depuis de nombreuses années, plusieurs études ont claire-ment fait état de l’intérêt de la mesure de la densité minéraleosseuse dans le cadre de l’évaluation du risque fracturaire. La

1169-8330/$ - see front matter © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.rhum.2006.06.001

mise au point de E. Legrand et al. permet de préciser au mieuxl’intérêt mais également les limites potentielles de la mesure dela densité osseuse ainsi que celle de la masse osseuse. Unerécente analyse [3] ayant porté sur près de 40 000 patientesissues de différentes cohortes nous conforte sur l’intérêt de ladensitométrie osseuse dans l’évaluation du risque fracturaire.Cette analyse a permis également de montrer l’utilité de cettetechnique dans la population masculine. L’intérêt de l’examenest tel qu’il devrait aboutir en juillet 2006 à son remboursementen France. Les conditions de celui-ci sont fondées sur lesrecommandations de l’Anaes 2001 qui ont été récemment révi-sées au niveau de la Haute Autorité de santé (HAS). En outre,le remboursement de l’examen est conditionné par la mise enœuvre d’une procédure spécifique de contrôle qualité commecela est le cas pour l’ensemble des examens d’imagerie.

La densitométrie osseuse est un préalable nécessaire afind’évaluer le risque fracturaire. Sa mesure n’est cependant passuffisante et d’autres facteurs sont à prendre en considérationafin d’appréhender au mieux ce risque. Parmi ceux-ci, ilconvient de citer le niveau de remodelage osseux. Il peut êtreévalué de façon non traumatique par le biais de la mesure decertains marqueurs du remodelage osseux ; ceux explorant larésorption osseuse, compte tenu de la physiopathologie de laperte osseuse postménopausique, apparaissent les plus perti-nents. Leur mesure à l’échelon individuel et de manière systé-matique ne fait pas pour l’instant l’objet d’un consensuscompte tenu du résultat discordant des données de la littératureet du fait de la médiocre reproductibilité du dosage des mar-queurs du remodelage osseux. L’intérêt et les limites de l’utili-sation en pratique clinique des marqueurs du remodelageosseux sont discutés dans la mise au point de M. Cohen-Solalet MC. De Vernejoul.

Un autre paramètre apparaît également important à prendreen considération afin d’évaluer le risque fracturaire et en pleinaccord avec la définition de l’ostéoporose telle qu’elle a été

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précédemment mentionnée, il s’agit de la microarchitectureosseuse. Jusqu’à il y a encore quelques années, celle-ci néces-sitait pour être appréhendée la réalisation d’une ponction biop-sie osseuse. Cette technique traumatique ne saurait bien évi-demment être employée en routine clinique. En conséquence,différentes techniques ont été développées afin de pouvoircaractériser la microarchitecture osseuse de façon non trauma-tique. La plupart des travaux à notre disposition sont cependanttransversaux et concernent de petits effectifs [4]. Un espoir cer-tain est né de la mise à disposition à des fins de recherche pourl’instant d’un appareil de tomodensitométrie susceptible decaractériser en trois dimensions la microarchitecture osseuseau poignet et au tibia au prix d’une faible irradiation. Au-delàdes deux éléments précédemment mentionnés (niveau du remo-delage osseux et microarchitecture osseuse), la prise en comptede facteurs de risque clinique d’ostéoporose apparaît égalementune aide utile dans le cadre de l’évaluation du risque fracturairecomme cela a été détaillé dans la mise au point de C.-L. Ben-hamou et P. Dargent. Ainsi, il est désormais bien démontréqu’à densité minérale osseuse égale, le risque fracturaire estaugmenté en proportion importante si l’on a à faire à unepatiente âgée par rapport à une patiente jeune et si on a àfaire à une femme ayant un antécédent de fracture (notammentvertébrale), par rapport à une patiente indemne d’un tel antécé-dent. Des tentatives de construction de scores de risque fractu-raire fondés sur l’éventuelle présence de facteurs de risque defracture (âge, prise de corticoïdes, antécédent fracturaire, anté-cédent familial d’ostéoporose…) ont vu le jour [5]. Ces scoresne sont pas encore validés notamment dans la population fran-çaise et en toute logique l’Organisation Mondiale de la Santéprévoit de mettre à la disposition des cliniciens au cours del’année 2007, des abaques permettant de répondre à la questionposée. Une des limites de l’exercice tient cependant au fait queles thérapeutiques antiostéoporotiques à notre disposition n’ontfait la preuve de leur intérêt pour la majorité d’entre-elles quechez les femmes ayant une densité osseuse abaissée de façonsubstantielle. Ainsi, la découverte chez une patiente donnéed’un risque de fractures important pour les cinq à dix annéesà venir n’aura pas forcément des conséquences thérapeutiquessi sa densité osseuse n’est pas abaissée. Parmi les facteurs derisque d’ostéoporose dûment authentifiés, un antécédent denéoplasie mammaire doit être considéré. L’explication résidenotamment dans le fait que lorsqu’elle atteint une femme nonménopausée, les traitements mis en œuvre (chimiothérapienotamment) aboutissent volontiers à une ménopause précoce,laquelle constitue un facteur de risque bien connu d’ostéopo-rose. En outre, l’arsenal thérapeutique en matière de cancer dusein s’est enrichi au cours de ces dernières années et les antia-romatases ont clairement démontré par rapport à la molécule deréférence (le tamoxifène) qu’elles étaient à l’origine d’unediminution du taux de récidive chez les patientes ayant desrécepteurs aux estrogènes. A contrario et compte tenu de leurmécanisme d’action (l’aromatase permet en effet la transforma-tion en périphérie de la testostérone en estrogène), ce type demolécule est à l’origine d’une perte osseuse accélérée avec uneaugmentation du risque fracturaire [6]. Il pourrait y avoir desdifférences entre les antiaromatases à notre disposition en fonc-

tion de leur structure (stéroïdienne ou non stéroïdienne) ; celareste cependant à démontrer. Les antiaromatases sont à l’ori-gine d’une augmentation de la fréquence des arthralgies pardes mécanismes pour l’instant totalement inconnus.

En dernier lieu, la prise en charge thérapeutique a largementprogressé au cours de ces dernières années grâce au dévelop-pement de molécules nouvelles. Très récemment, l’Afssaps aproposé des recommandations afin de guider au mieux le pres-cripteur [7]. Quoi qu’il advienne en présence d’une déminéra-lisation osseuse et avant la mise en œuvre d’un éventuel traite-ment antiostéoporotique, une démarche diagnostique s’imposeafin d’être certain qu’il s’agit bien d’une ostéoporose postmé-nopausique. La première étape consiste donc à éliminer parquelques examens simples, la possibilité d’une ostéopathiedéminéralisante maligne (métastase osseuse et myélome). Ilconviendra dans un second temps d’éliminer les classiquesostéopathies déminéralisantes bénignes que sont l’hyperpara-thyroïdie primitive et l’ostéomalacie. Une fois ces différentesétapes franchies, il faut faire en sorte que la patiente soit enbonne réplétion vitaminocalcique et ce pour plusieurs raisons.Diverses études ont bien démontré que l’existence d’une insuf-fisance vitaminique D (a fortiori d’une carence), est à l’origined’une augmentation du risque de chutes. Par conséquent, lamise en œuvre d’un traitement par vitamine D (éventuellementassocié à du calcium) permet de diminuer la fréquence des chu-tes. En revanche, il est bien établi que le traitement vitamino-calcique prescrit de façon isolé n’est pas capable en règle géné-rale de diminuer le risque fracturaire, sauf dans les cas trèsparticuliers des patients institutionnalisés [8]. Les différentsaspects relatifs au métabolisme de la vitamine D et à son utili-sation pratique sont largement détaillés dans la mise au pointde C. Cormier. Au-delà d’un éventuel traitement vitaminocal-cique, il convient bien évidemment avant de mettre en œuvreun traitement antiostéoporotique spécifique de lutter contre lesfacteurs de risque de fractures accessibles (tabagisme et alcoo-lisme). Dans un ordre d’idées comparable, il faut faire en sorteque la patiente puisse avoir une activité physique satisfaisanteen privilégiant les activités en charge (cf mise au point de X.Deprez). L’utilisation des protecteurs de hanche est pour l’ins-tant sujette à débat. Cette arme thérapeutique apparaît essentiel-lement utile chez les sujets institutionnalisés.

Les traitements antiostéoporotiques généraux à notre dispo-sition sont actuellement représentés par les inhibiteurs de larésorption osseuse : traitement hormonal de la ménopause (cf.mise au point de C. Ribot), modulateurs sélectifs du récepteuraux estrogènes (cf. mise au point de C. Alexandre) et bisphos-phonates (cf. mise au point de T. Thomas et al.). Il nous estmaintenant possible d’avoir à notre disposition depuis septem-bre 2004, une molécule susceptible de stimuler les ostéoblastes(cf. mise au point de F. Debiais) à savoir le tériparatide. Ils’agit actuellement de la molécule antiostéoporotique la pluspuissante à notre disposition et dont les preuves d’efficacitéantifracturaire sont les plus grandes. A contrario, ses conditionsd’administration (journalière par voie sous-cutanée) limitentson utilisation (avec possibilité de remboursement) aux seulesfemmes ayant au moins deux fractures vertébrales prévalentes.En dernier lieu nous disposons depuis janvier 2006, d’un nou-

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vel agent, à savoir le ranélate de strontium. Cette molécule estdotée d’un mécanisme d’action original caractérisé par uneinhibition de la résorption mais aussi une stimulation de la for-mation osseuse. Ainsi, le ranélate de strontium rééquilibre lemétabolisme osseux en faveur de la formation. Les preuvesd’efficacité sont importantes tant en ce qui concerne la préven-tion des fractures vertébrales que la diminution du risque defractures périphériques et tout particulièrement de hanche.Ces différents aspects sont précisés dans la mise au point deP. Meunier.

Un des problèmes actuels en ce qui concerne la prise encharge de l’ostéoporose tient à la multiplicité des molécules ànotre disposition, ce qui est un élément relativement nouveau.D’une façon générale, la stratégie thérapeutique doit tenircompte de l’existence ou non d’un antécédent fracturaire, duniveau de densité minérale osseuse et ainsi que de l’âge de lapatiente. Les critères de choix doivent bien évidemment pren-dre en considération les preuves d’efficacité en fonction de lasituation dans laquelle on se trouve, la tolérance de la moléculeprescrite au vu des données de la littérature, les modalités d’ad-ministration et enfin son mécanisme d’action. Comme indiquéprécédemment, des progrès importants ont été accomplis enmatière de prise en charge thérapeutique au cours de l’ostéopo-rose postménopausique.

Des progrès restent à faire dans le domaine de l’ostéoporosemasculine. Celle-ci est moins fréquente que l’ostéoporose post-ménopausique. Sa prévalence n’est cependant pas négligeableet mérite certainement qu’on s’y intéresse. Elle est ainsi enterme fracturaire de 13 % au-delà de 50 ans contre 39 %dans cette même tranche d’âge chez la femme. Comme indiquéprécédemment, dans cette population également la densitomé-trie osseuse a fait la preuve de son intérêt. La démarche diag-nostique lorsqu’on est confronté à une ostéoporose de l’hommeconsiste dans un premier temps à éliminer la possibilité d’uneostéoporose secondaire (laquelle est beaucoup plus fréquenteque chez la femme). Une cause dûment authentifiée est ainsiretrouvée dans environ 50 % des cas. Pour ce qui concerne lesostéoporoses idiopathiques, il a également été démontré l’im-portance du rôle de la carence estrogénique. En effet, bon nom-bre des effets osseux de la testostérone sont médiés par lesestrogènes. En dernier lieu sur le plan thérapeutique, à l’heureactuelle en France, seul l’alendronate est autorisé. Un dossier aété déposé auprès de l’EMEA pour ce qui concerne le risédro-nate. À l’inverse de ce qu’il en est aux États-Unis, le téripara-tide ne peut être utilisé en Europe au cours de l’ostéoporosemasculine.

Toutes les questions ne sont pas résolues encore en matièrede prise en charge thérapeutique et notamment la durée opti-male des traitements antiostéoporotiques n’apparaît pas totale-ment consensuelle. Les données d’efficacité antifracturaire sontde quatre à cinq ans en fonction de la molécule. En consé-quence, ce délai apparaît certainement un délai minimum. Onpourrait être tenté chez des patientes ayant une ostéoporosesévère et dont la densité osseuse reste très basse à l’issue ducycle thérapeutique précédemment mentionné, de proposer untraitement allant au-delà de ce délai. Il convient cependantd’indiquer, que dans ces conditions (dix ans de traitement), la

seule molécule évaluée à savoir l’alendronate, n’est à l’origineque d’une diminution du risque de fractures vertébrales clini-ques. Il faut néanmoins être assez critique en ce qui concerne laméthodologie des études à laquelle il est fait allusion. En effet,il s’agissait du prolongement des études FIT 1 et FIT 2.Notamment en ce qui concerne cette dernière, on sait que lespatientes n’étaient pas ostéoporotiques mais ostéopéniques.Comme il a été indiqué antérieurement, l’efficacité des traite-ments antiostéoporotiques n’est pas établie dans ces conditions.Enfin, diverses enquêtes ou études ont attiré notre attention surla très faible observance des traitements antiostéoporotiquestant en ce qui concerne le traitement hormonal de la méno-pause que les SERMs ou les bisphosphonates. Ces études indi-quent qu’après un an de traitement, l’observance n’est que de40 à 50 % [9]. La mise à disposition en ce qui concerne lesbisphosphonates de formes hebdomadaires a permis d’amélio-rer l’observance dans des proportions tout à fait significativessur le plan statistique (+ 10 %). Il n’en demeure pas moins que50 % des patients ne poursuivent pas leur traitement au-delà dela première année. Ces données indiquent qu’au-delà de la sim-ple prescription d’un traitement antiostéoporotique, il convientabsolument d’expliquer à la patiente la raison pour laquelle letraitement est prescrit et l’importance des conditions de prisede celui-ci. Il est assez probable compte tenu du contextedémographique médical qu’à l’avenir d’autres acteurs de santénon-médecins seront amenés à être impliqués dans la prise encharge de l’ostéoporose.

À côté des thérapeutiques médicamenteuses et non médica-menteuses, qui ont été évoquées préalablement, il faut parfoissavoir utiliser des gestes locaux afin de soulager nos patientes.Parmi ceux-ci il convient de citer la vertébroplastie ainsi que lacyphoplastie par ballonnet (cf. mise au point de M. Laroche).Cette dernière technique offre comme avantage par rapport à lapremière de pouvoir restaurer dans une certaine mesure unehauteur vertébrale satisfaisante. Cette restauration pourraitainsi permettre d’éviter la survenue ultérieure de la classiquecascade fracturaire. La place exacte de la cyphoplastie restecependant aujourd’hui à évaluer. Une première étude randomi-sée a été réalisée qui devrait permettre de répondre à cettequestion. En outre, sous l’égide des Sociétés françaises deradiologie et de rhumatologie, une étude de grande enverguredevrait débuter au cours de l’année 2006 afin de répondre éga-lement à cette question.

Ainsi en l’espace de quelques années, de nombreux progrèsthérapeutiques ont été accomplis dans le domaine de l’ostéopo-rose. Dans la droite ligne des données physiopathologiquesprécédemment mentionnées, trois molécules nouvellesdevraient permettre d’enrichir notre arsenal thérapeutique. Lapremière est un anticorps anti-RANK-ligand (dénosumab).Cette molécule a fait la preuve de son intérêt en termes densi-tométrique chez des patientes ostéopéniques. Une étude dephase III est actuellement en cours afin de connaître l’efficacitéde cet agent dans le cadre de la prévention du risque fractu-raire. Une autre approche thérapeutique consiste à utiliser desanticorps anticathepsine. La cathepsine bien qu’agissant à unniveau différent par rapport aux anticorps anti-RANK-ligandet aux bisphosphonates est également un inhibiteur de la

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résorption osseuse. Sur le plan pathologique, son rôle a été bienétabli au cours de la pycnodysostose. Une des craintes poten-tielles de l’utilisation de ce type de molécule réside dans lecaractère relativement ubiquitaire de la cathepsine au niveaude l’organisme. Enfin, peut-être que demain nous pourronségalement utiliser en tant que stimulant de la formation osseusedes anticorps antisclérostine. Les données sont cependant pourl’instant très préliminaires et ne concernent que l’animal.

Références

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[8] Grant AM, Avenell A, Campbell MK, Mc Donald AM, Mac Lennan GS,Mc Pherson GC. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention oflow-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Cal-cium or Vitamin D RECORD): a randomised placebo-controlled trial.Lancet 2005;365:1621–8.

[9] Cortet B, Bénichou P. Adhérence, persistance, concordance… : prenons-nous en charge correctement nos patientes ostéoporotiques ? Rev Rhum2006.

Bernard CortetDépartement universitaire de rhumatologie et EA 4032,

CHU Lille, 59037 Lille cedex, FranceAdresse e-mail : bcortet@chru-lille.fr (B. Cortet).

Reçu le 20 mai 2006 ; accepté le 1er juin 2006

Disponible sur internet le 27 juin 2006