Réglementation des nouvelles technologies Réglementation des nouvelles technologies (RNT)

- Partie IV. La recherche -

Les essais cliniques (EC)

Lundi 30 avril 2012

10ème cours

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Plan de cette leçon

Partie A. Les chiffres, les bases légales Les grands principesLes principales mesures Les principales autorités

Partie B. Les enjeux

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Pourquoi ce thème? • Le thème fondamental dans la recherche.

• Une loi actuelle assez récente: 2002

• Une loi future devant entrer en vigueur en 2013 + plusieurs ordonnances attendues.

• Enjeux scientifiques et éthiques importants.

• Questions juridiques intéressantes– Assez peu de jurisprudence– Beaucoup de doctrine

A

Le lien avec les médicaments• L'essai clinique: un redoutable instrument.

– Pourquoi? les pouvoirs d'observation et d'analyse des hommes (et surtout des médecins) ne sont pas fiables. Faisons confiance à la statistique !

– Avant les essais cliniques: la saignée à haute dose?– A la base:

• de la médecine actuelle ("evidence-based medicine")• du système d'enregistrement (AMM) des médicaments• de la promotion des médicaments.

– Mais aussi pertinents s'agissant de:• procès en responsabilité du fait des produits• procès pour défaut d'information des investisseurs

Impact des EC• Coût – ressources – partenariat.

– EC très chers et peuvent contraindre une petite société à collaborer avec une grande .• AMM

– EC indispensables pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché.• Publicité – promotion

– EC définissent ensuite le cadre admissible de la publicité.• Responsabilité

– L'entreprise ne répond pas de ce qu'elle ignorait (pouvait ignorer?)• Prix de remboursement

– EC démontrant un bénéfice élevé peuvent faciliter l’obtention de la part de l’Etat d’un prix de remboursement élevé.

• Droit boursier – Les résultats d'EC doivent être communiqués aux investisseurs.

• Exclusivité sur le marché– peut conduire à l’octroi par l’autorité (ex: Swissmedic) d’une période de protection

(exclusivité) sur le marché.

Partie A. Les définitionsLes grands principes Les principales mesuresLes principales autorités

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Partie A.1. Les définitions

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D’abord une définition

Les essais cliniques, c'est quoi?• Définition [OClin 5] :

– Doit être "réalisé sur l'être humain"– Doit être "systématique"– Doit viser à vérifier la sécurité / l'efficacité / la

biodisponibilité/d'autres propriétés• D'un médicament ou d'un dispositif médical + transplant

standardisé

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Une séparation "classique" en phases• Avant AMM

– Phase I: trouver la dose; cerner la sécurité.• Souvent sur des volontaires sains !

– Phase II: preuve préliminaire d'efficacité. Accent sur la sécurité.

– Phase III: rapport risque/bénéfice• Après AMM

– Phase IV: améliorer les données de sécurité et d'efficacité. Cibler certaines populations.

• Phases fusionnées?– Si maladie orpheline?

• Etendre l'AMM? retour sur une phase III.

Quelques autres définitions• Autres catégories :

– Essai thérapeutique :• À visée d'abord thérapeutique

– Est-ce raisonnable?– Essai pédiatrique:

• Sur les mineurs.– Essai en situation d'urgence:

• Sans le consentement préalable de la personne– Rapports d'expérience :

• En principe non soumis à la LPTh/OClin.

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Une distinction importante

Différents types de projets

• Ceux soumis à Swissmedic: – essais cliniques de médicaments ou de dispositifs médicaux.

• Ceux hors de champ de la LPTh/OClin : – Aujourd'hui réglementation cantonale.

• Parfois renvoi à la LPTh/OClin.– Bientôt réglementation compréhensive de la LRH.

Gros plan sur les définitions de l'OClin

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Structure & Champ d'application: LPTh• Chapitre 1: Dispositions générales [LPTh 1-4]

• Chapitre 2: Médicaments [LPTh 5-44]

• Chapitre 3: Dispositifs médicaux [LPTh 45-51]

• Chapitre 4: Dispositions communes applicables aux deux [LPTh 51-80]– Section 2: essais cliniques [LPTh 53-57]

• Chapitre 5: Institut suisse des produits thérapeutiques [LPTh 68-81]

• Chapitre 6: Exécution [LPTh 82-83]

• Chapitre 7 Procédure administrative et voies de droit [LPTh 84-85]

• Chapitre 8 Dispositions pénales [LPTh 86-90]

• Chapitre 9 Dispositions finales [LPTh 91-96]

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Structure & Champ d'application: OClin• Section 1: Dispositions générales [OClin 1-5]

– Champ: EC de PT et de thérapie génique somatique + transplants standardisés + thérapie génique ex vivo avec transplants

• Section 2: Exigences relatives à la réalisation d'EC [OClin 6-8]

• Section 3: Avis de la Commission d'éthique [OClin 9-15]

• Section 4: Annonce préalable de l'EC [OClin 13-15]

• Section 5: si thérapie génique somatique et PT avec OGM [OClin 16-18]

• Section 6: Devoir d'information, comptes rendus et mesures de sécurité [OClin 19-26a]

• Section 7: Inspections, mesures administratives et information des cantons [OClin 27-28]

• Section 8: Organisation des commissions d'éthique [OClin 29-34]

• Section 9: Dispositions finales [OClin 35-37]

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Structure & Champ d'application: LRH• Chapitre 1: Dispositions générales [LRH 1-9]

– But, champ d'application, définitions, principes.• Chapitre 2: Recherche sur des personnes, exigences générales [LRH 11-

20]

• Chapitre 3: sur des personnes particulièrement vulnérables [LRH 21-31]

• Chapitre 4: Réutilisation de matériel biologique et de données [LRH 32-35]

• Chapitre 5: sur des personnes décédées [LRH 36-10]

• Chapitre 6: sur des embryons et fœtus (hors PMA) [LRH 39-44]

• Chapitre 8: Autorisations, annonces et procédures [LRH 45-50]

• Chapitre 9: Commissions d'éthique [LRH 51-55]

• Chapitre 10: Transparence et protection des données [LRH 56-61]

• Chapitre 11: Dispositions pénales [LRH 62-64]

• Chapitre 12: Dispositions finales [LRH 65-68]

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Partie A.2. Les bases légales

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Aperçu du droit national

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Parcours de la LRHTrès lent!.• Février – mai 2006: consultation des milieux intéressés. Avant-

projet de loi ici. Egalement dispositions constitutionnelle. Rapport explicatif: ici.

• Février 2007: rapport sur les résultats de la procédure de consultation (ici).

• Octobre 2009: Message du Conseil fédéral (ici) et projet de loi (ici).• Mars-septembre 2011: Débats parlementaires (ici). Objet: 09.079.• 30 septembre 2011: vote des deux chambres. Texte final: ici.• 19 janvier 2012: délai référendaire non utilisé.• 2012-2013: préparation des ordonnances.• Été 2013: entrée en vigueur?

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Parcours de la disposition constitutionnellePréalable indispensable:• Février – mai 2006: consultation des milieux intéressés. Avant-

projet de loi ici. Egalement dispositions constitutionnelle. Rapport explicatif: ici.

• Février 2007: rapport sur les résultats de la procédure de consultation (ici).

• Septembre 2007: Message du Conseil fédéral (ici) et projet de disposition (ici).

• Septembre 2008-septembre 2009: Débats parlementaires (ici). Objet: 07.072.

• 25 septembre 2009: vote des deux chambres. Texte final: ici.• 7 mars 2010: vote du peuple. 77% voix favorables.• 8 mars 2010: entrée en vigueur

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Gros plan sur la disposition constitutionnelle

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Et aussi: autres textes•La loi sur la transplantation [LTX] [LRCS 1.3]

•La loi sur la protection des données [LPD] [OAGH 21.3]. •La loi sur l'analyse génétique•La loi sur l'assurance-maladie•Le CO sur la responsabilité

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Partie A.3. Les grands principes

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Aperçu de la partie A.3.• Les buts visés par la loi

• Les interdictions

• La gratuité?

• Le consentement

• Le devoir de diligence

• La transparence

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Les buts visés [LPTh 2.2]

Selon la LPTh: rien de très pertinent [LPTh 1]:• Santé, garantir des PT de qualité, sûr et efficace, protéger contre la

tromperie, fiabilité et indépendance de Swissmedic. Selon l'OClin [OClin 1] :• Garantir la protection des sujets de recherche• Assurer la qualité des EC

Selon la LRH:• Protéger la dignité, la personnalité et la santé de l'être humain [LRH 1.1] • Mais aussi [LRH 1.2] :

– Aménager des conditions favorables à la recherche– Contribuer à la qualité de la recherche– Assurer sa transparence

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Peu d'interdictionsEst interdit• Les essais cliniques sans le consentement libre et éclairé de la

personne ou de son représentant.• Les essais cliniques sans l'accord de la commission d'éthique et le

feu vert de Swissmedic.

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La gratuité et la non-commercialisation?• Les sujets de recherche sains peuvent recevoir une

compensation pour leur temps.– Elle doit être minime. Pas apparentée à un salaire.

• Les sujets de recherche malade ne doivent pas recevoir de rémunération ou d'indemnités.– Mais est-ce équitable?

• Plus généralement :– L'EC peut avoir une visée commerciale.– Les investigateurs peuvent être normalement rémunérés, y

compris par sujet de recherche recruté. – Le promoteur peut – bien sûr – commercialiser le produit en

résultant. – Pas d'obligation de mettre les résultats à disposition de tiers.

Le matériel biologique et les données génétiques• Avec l'accord du sujet de recherche, le promoteur peut se

réserver le droit de prélever et d'utiliser, y compris pour d'autres recherches, des données biologiques/génétiques. – De plus en plus fréquent en pratique.

Principe de subsidiaritéUniquement: • pour les essais cliniques conduits sur des personnes:

– Mineures– Incapables de discernement– Interdites.

• Est-ce raisonnable?• et pour les EC en situation d'urgence.

Principe du consentement• La participation à un EC implique:

– Le consentement du sujet de recherche [LPTh 54.1; OClin 6.2]

• S'il est majeur, capable de discernement + non-interdit. – Le consentement du représentant légal du sujet de recherche:

• Si ce dernier est mineur ou incapable de discernement ou interdit? – En principe parents si enfants.

» Faut-il l'accord des deux parents?– Si adulte: plus difficile.

» Comment faire?– L'assentiment du sujet mineur ou interdit, mais capable de discernement.

• Formulaire ad hoc.– Pas de signe de refus si incapable de discernement.

» Est-ce faisable?

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Gros plan sur le consentement

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Gros plan sur l'information à fournir [LPTh 54.1.a]

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EC sur les mineurs, interdits et incapables

Modèle de formulaire d'information

Modèle de formulaire de consentement

Indépendance du personne médical• Pas d'exigence particulière.

– Les contrats entre le promoteur et l'investigateur sont revus par le comité d'éthique.

• Clauses sensibles:– Accès aux données.– Droit de publier.

• La rémunération n'est guère examinée. » Est-ce suffisant?

• Exception: essai en situation d'urgence.– Mise à disposition d'un médecin "indépendant".

Gros plan sur la disposition [LPTh 56]

Devoir de diligence• Pas énoncé comme tel. • Mais implicite dans plusieurs dispositions légales :

– Formation de l'investigateur: médecin + cours spécialisés [OClin 8]

– Fournir les nouvelles informations • au REC, à l'autorité• Et aux sujets de recherche.

• Pharmacovigilance pendant l'EC [OClin 22-24].– Ex: anonymisation préalable (codage; réversible) des données du couple

avant remise de son embryon.• Renvoi au BPC internationale, en particulier la "E6" [LPTh 53.1].

– Rôle et composition de l'ICH» Est-ce éthique?

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Transparence• Pas énoncé clairement dans la loi. • Information aux cantons [OClin 28]

• Est devenu dans la pratique de plus en plus important. • Obligation d'enregistrer les EC• Obligation de publier les résultats• Obligation de signaler les conflits d'intérêts lors de la

publication • Droit d'accès sur les bases LTrans/FOIA• Information proactives de la plupart des agences

– Sauf Swissmedic – Possibilités inexploitées dans la LPTh [LPTh 54.7].

• Système nettement amélioré dans la LRH.

Aperçu de la base de données US clinicaltrials.gov

Aperçu de la base OMS

Aperçu de la base IFMPA "industrie"

Protection des données• Thème crucial• En principe obligations strictes.

– Données codées. – Accès limité.

• Obligation de conserver les données 10 ans à compter de la fin de l'EC [OClin 25; 33 pour le REC]

• Récent arrêt CEDH Gillberg.

La responsabilité [LPTh 54.1.b + OClin 7]

• Les sujets de recherche doivent être indemnisés par la promoteur s'ils subissent un dommage (matériel, physique, psychique) en rapport avec l'EC.– Responsabilité objective voulue (pas de faute).– Même si l'investigateur a commis une erreur.– Difficultés:

• Rôle du consentement.• Difficulté de preuves, en particulier lien de causalité.• Dommage à long-terme et prescription. • Difficulté de s'attaquer à "son" médecin.

La couverture d'assurance• Le promoteur doit en principe "couvrir" sa responsabilité par

une assurance tierce.– Usuel: police d'assurance RC spécifique pour les essais

cliniques. • Modèle-type établi par Swissmedic.

» Quelle portée?– En pratique:

• demandes de sujets très rares.• Très peu d'assureurs offrent cette prestation.

Gros plan sur la disposition de l'OClin

Ordonnance administration: recommandation Swissmedic

Gros plan sur un aspect controversé

Partie A.5. Les principales mesures

RNT - Prof. Junod - Leçon 10 (30.4.2012)A.5

Autorisation & reconnaissance• Pour certains essais à risque (ex. thérapie génique + OGM), le

promoteur doit obtenir l'autorisation de Swissmedic avant de lancer un EC [LPTh 54.5; OClin 16-18].

• Tout promoteur souhaitant lancer un EC de PT doit obtenir le feu vert (annonce à) de Swissmedic [LPTh 54.3; OClin 13-15].

– Automatique en principe dans les 30 jours [OClin 15.1].• Son ou ses investigateurs doivent obtenir l'accord ("avis") de leur

commission d'éthique (locale) (REC) [LPTh 53.1.c; OClin 9-12].– Est censé prendre env. 30 jours [OClin 11].

• Obligation de répéter le processus pour tous les changements essentiels [OClin 12; 19, 20].

• Obligation de signaler les effets indésirables [OClin 22-24].• Annonce à Swissmedic de la fin ou de l'arrêt d'un EC [LPTh 54.6; OClin 21]

A.5

Partie A.6. Les principales autorités

RNT - Prof. Junod - Leçon 10 (30.4.2012)A

Les principales autorités• Swissmedic• OFSP si thérapie génique [OClin 17, 26.2]

• OFEV si OGMs [OClin 17, 26.2]

• Cantons.• Les commissions d'éthiques cantonales.

– Cf. LPTh 57 et OClin 29-32.– Bientôt (2013) LRH.

• Quelques difficultés dans la coordination des compétences (Swissmedic/REC) !

A.6 RNT - Prof. Junod - Leçon 10 (30.4.2012)

Page Swissmedic sur les EC

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Aperçu des ordonnances administratives (I) (ici)

• Instructions en vue de présenter un dossier de notification d’essai clinique avec médicament

• Instructions relatives à l’annonce de modifications en cours d’essai clinique

• Procédure d’accusé de réception de pièces de dossiers d’essais cliniques • Sécurité_Médicaments_Essais_Cliniques• FAQ • Exigences posées en matière de formation des co-investigateurs, des

investigateurs principaux et des investigateurs-promoteurs pour les essais cliniques de produits thérapeutiques

• Dépôt de documents pour l’évaluation de contenus de formation sur les BPC

• Notification / d'autorisation d'essais cliniques de médicaments et de transplants standardisés

Aperçu des ordonnances administratives (II)

• Formulaire de notification - IMPs supplémentaires Essais cliniques • Exigences relatives aux données concernant la qualité des préparations

testées à remplir dans le cadre de l’annonce des essais cliniques de médicaments

• Constitution d'un dossier de notification d'essai clinique avec un médicament

• Liste des des investigateurs • Modèles d'informations au patient et de déclaration• Exigences définies par protocoles d’études cliniques initiés par

l’investigateur • Étude sur et avec des enfants et jeunes/adolescents • Instructions relatives à l’annonce de modifications en cours d’essai clinique

Page HUG sur les EC (I)

RNT - Prof. Junod - Leçon 10 (30.4.2012)63

Page HUG sur les EC (II)

RNT - Prof. Junod - Leçon 10 (30.4.2012)64

Commission d'éthique CHUV

RNT - Prof. Junod - Leçon 10 (30.4.2012)

Partie B. Les enjeux- médicaux et économiques- juridiques- éthiques

B RNT - Prof. Junod - Leçon 10 (30.4.2012)

Les enjeux scientifiques (I)• Les EC sont-ils nécessaires? Sont-ils fiables, y compris pour la

pratique? • A partir de quand peut-on lancer un EC?• Doivent-ils être répliqués? Combien de fois?• Comment gérer les biais?

– Randomisation, double aveugle, placebo, multicentrique, comité indépendant d'attribution.

– Biais de sélection dans les critères d'inclusion et d'exclusion.– Biais dans la sélection du produit de comparaison.– Biais dans la durée du suivi.– Biais dans les paramètres d'observation.– Quelle force statistique exiger?

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B

Les enjeux scientifiques (II)

• Faut-il tester les anciens médicaments?• Comment tester les génériques?• Quelle justifications pour les "me-too"?• La médecine alternative peut-elle être testée par EC?• Quelles alternatives aux EC?

– Les recherches dans les bases de données des assureurs.– La recherche épidémiologique / de cohorte– Les modes plus participatifs.

• Le rôle des revues médicales !• Rôle des normes éthiques?

– Retour sur le cas Gillberg

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B

RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 69

ASSM: Académie suisse des sciences médicalesDirectives et recommandations

Soins palliatifs – publication de la version définitive en mai 2006• Biobanques: Prélèvement, conservation et utilisation de matériel biologique humain pour la

formation et la recherche – publication de la version définitive en mai 2006 • Droit des patientes et patients à l'autodétermination (2005) PDF• Collaboration corps médical – industrie (2005) PDF• Mesures de contrainte en médecine (2005) PDF• Diagnostic de la mort dans le contexte de la transplantation d'organes• Principes d'éthique et directives pour l'expérimentation animale (2005) PDF Abrégé PDF• Prise en charge des patientes et patients en fin de vie (2004) PDF• Traitement et prise en charge des personnes âgées en situation de dépendance (2004) PDF• Traitement des patients souffrant d’atteintes cérébrales extrêmes de longue durée (2003) PDF• Exercice de la médecine auprès de personnes détenues (2002) PDF• L’intégrité scientifique dans le domaine de la recherche médicale et biomédicale et à la procédure à

suivre en cas de fraude (2002) PDF• Stérilisation (1981) PDF et Recommandations concernant la stérilisation de personnes mentalement

déficientes (2001) PDF• Xénotransplantation (2000) PDF• Problèmes éthiques aux soins intensifs (1999) PDF• Thérapie génique somatique appliquée à l'être humain (1998) PDF• Transplantation de tissus foetaux humains (1998) PDF• Recherche expérimentale sur l’être humain (1997) PDF• Transplantation d'organes (1995) PDF• Examens génétiques sur l'homme (1993) PDF

RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 70

Code de Nuremberg• 1. Le consentement volontaire du sujet humain est absolument essentiel. Cela veut dire que la personne intéressée

doit jouir de capacité légale totale pour consentir : qu'elle doit être laissée libre de décider, sans intervention de quelque élément de force de fraude, de contrainte, de supercherie, de duperie ou d'autres formes de contraintes ou de coercition. Il faut aussi qu'elle soit suffisamment renseignée, et connaisse toute la portée de l'expérience pratiquée sur elle, afin d'être capable de mesurer l'effet de sa décision. Avant que le sujet expérimental accepte, il faut donc le renseigner exactement sur la nature, la durée, et le but de l'expérience, ainsi que sur les méthodes et moyens employés, les dangers et les risques encourus; et les conséquences pour sa santé ou sa personne, qui peuvent résulter de sa participation à cette expérience. L'obligation et la responsabilité d'apprécier les conditions dans lesquelles le sujet donne son consentement incombent à la personne qui prend l'initiative et la direction de ces expériences ou qui y travaille. Cette obligation et cette responsabilité s'attachent à cette personne, quine peut les transmettre à nulle autre sans être poursuivie.

• 2. L'expérience doit avoir des résultats pratiques pour le bien de la société impossibles à obtenir par d'autres moyens : elle ne doit pas être pratiquée au hasard et sans nécessité.

• 3. Les fondements de l'expérience doivent résider dans les résultats d'expériences antérieures faites sur des animaux, et dans la connaissance de la genèse de la maladie ou des questions de l'étude, de façon à justifier par les résultats attendus l'exécution de l'expérience.

• 4. L'expérience doit être pratiquée de façon à éviter toute souffrance et out dommage physique et mental, non nécessaires.

• 5. L'expérience ne doit pas être tentée lorsqu'il y a une raison a priori de croire qu'elle entraînera la mort ou l'invalidité du sujet, à l'exception des cas où les médecins qui font les recherches servent eux-mêmes de sujets à l'expérience.

• 6. Les risques encourus ne devront jamais excéder l'importance humanitaire du problème que doit résoudre l'expérience envisagée.

• 7. On doit faire en sorte d'écarter du sujet expérimental toute éventualité, si mince soit-elle, susceptible de provoquer des blessures, l'invalidité ou la mort.

• 8. Les expériences ne doivent être pratiquées que par des personnes qualifiées. La plus grande aptitude et une extrême attention sont exigées tout au long de l'expérience, de tous ceux qui la dirigent ou y participent.

• 9. Le sujet humain doit être libre, pendant l'expérience, de faire interrompre l'expérience, s'il estime avoir atteint le seuil de résistance, mentale ou physique, au-delà duquel il ne peut aller.

• 10. Le scientifique chargé de l'expérience doit être prêt à l'interrompre à tout moment, s'il a une raison de croire que sa continuation pourrait entraîner des blessures, l'invalidité ou la mort pour le sujet expérimental.

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RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 73

RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 74

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Les enjeux éthiques (I)• Comment gérer l'équipoise nécessaire?• Les sujets savent-ils consentir correctement?

– Ne sont-ils pas "sous influence"• Est-ce éthique de donner un placebo?• Les populations vulnérables doivent-elles être exclues?

– Par ex. femmes enceintes? Enfants?• Comment faire quand l'EC constitue la seule possibilité d'accès à la

thérapie de la dernière chance?• Les REC peuvent-ils réellement se prononcer sur tous les aspects

(scientifiques, médicaux, éthiques, juridiques)?– Sont-ils suffisamment indépendants [LPTH 57.2]?– Doivent-ils être représentatifs? Paritaire? Genre?– Peuvent-ils assurer un suivi nécessaire?– Quel contrôle de la part de l'autorité de tutelle? Quel recours?

77B

Les enjeux éthiques (II)

• Peut-on lancer des EC dans les pays en voie de développement?• Comment encourager/faciliter le recrutement?• Faut-il garantir l'accès à un traitement post-étude? Au

médicament expérimental?• Comment doit-on informer les sujets à la suite de l'essai?• Combien de temps doit durer le suivi? [OClin 6.3]

• Comment garantir la transparence et éviter les COI?

78B

Les enjeux économiques• Les EC coûtent-ils trop chers?

– Imaginer recruter 3'000 sujets dans une trentaine de pays et une centaine d'hôpitaux, en obtenant pour chaque pays: l'accord de l'autorité et pour chaque centre: l'accord du REC.

• Le protocole doit être unique. – Imaginer le suivi sur 3-4 ans d'un tel EC. Sa surveillance. – Imaginer la gestion des données qui en découlent.

• Est-ce possible de réduire les coûts?– Délégation à des CROs.– Cibler sur des thérapies de niche?– Quid de la médecine personnalisée?

Les enjeux juridiques• Comment définir l'EC? L'EC de PT?

– Zones grises. • Quelle est l'étendue de la responsabilité? Comment trouver

l'équilibre entre risques connus et inconnus, graves et légers.

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Pour la prochaine fois• Thème n° 11: les animaux de laboratoires:

– Lecture: l'ordonnance

• Equipe n° 5.