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Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 692—701 GASTROENTÉROLOGIE Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin : de la sulfasalazine aux biothérapies Inflammatory bowel disease: From sulfasalazine to biologics J. Cosnes , P. Seksik Service de gastroentérologie et nutrition, hôpital Saint-Antoine, UPMC, Paris-VI, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris, France Disponible sur Internet le 27 aoˆ ut 2009 Résumé L’arrivée à la fin des années 1990 des médicaments biologiques, les anti-tumor necrosis factor (TNF), a révolutionné le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Parallèlement, on utilise davantage et mieux les immunosuppresseurs classiques (azathioprine, méthotrexate). Les anti-TNF, infliximab et adalimumab, sont remar- quablement efficaces chez plus de deux tiers des patients, y compris dans les formes évoluées compliquées de fistules. Cette efficacité se maintient à long terme chez un tiers des patients. Le principal danger des anti-TNF est la survenue d’infections à germes intracellulaires qui doivent être prévenues et dépistées. Le risque d’affection maligne porte surtout sur les lymphomes, avec notamment, en cas d’association avec l’azathioprine, le lymphome T hépatosplénique. L’ancienne stratégie du traitement adapté au fur et à mesure de la gravité de l’évolution ne permet pas de modifier l’histoire naturelle de la maladie. Beaucoup d’auteurs plaident pour la mise en œuvre précoce, chez des malades sélectionnés, des traitements les plus actifs, avant la constitution de lésions anatomiques irréversibles, stratégie d’autant plus efficace que l’on connaîtra mieux les effets secondaires des traitements et leurs moyens de prévention. Le développement de nouvelles molécules devrait permettre de répondre, avant la chirurgie, à la situation difficile des malades ayant épuisé successivement les ressources médicamenteuses. © 2009 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Summary The arrival of biologics, in particular anti-Tumor Necrosis Facteur (TNF), at the end of the nineties, revolutionnized treatment of inflammatory bowel diseases. Concomi- tantly, immunosuppressants (thiopurines, methotrexate) are used more widely and earlier in the disease course. Infliximab and adalimumab are very effective in more than two-thirds of patients, including those with fistula. This efficacy is long lasting in one-third of patients. Main side-effects of anti-TNF are opportunistic infections (intracellular bacteria) which should be prevented and diagnosed early. Anti-TNF are safe in the long-term, however, there is a par- ticular concern regarding the risk of hepatosplenic T cell lymphomas in young men receiving bitherapy with thiopurine and anti-TNF. The old strategy of adapting the therapeutic response Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Cosnes). 0399-8320/$ – see front matter © 2009 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.gcb.2009.07.001

Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin : de la sulfasalazine aux biothérapies

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Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 692—701

GASTROENTÉROLOGIE

Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin :de la sulfasalazine aux biothérapiesInflammatory bowel disease: From sulfasalazine to biologics

J. Cosnes ∗, P. Seksik

Service de gastroentérologie et nutrition, hôpital Saint-Antoine, UPMC, Paris-VI,184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris, France

Disponible sur Internet le 27 aout 2009

Résumé L’arrivée à la fin des années 1990 des médicaments biologiques, les anti-tumornecrosis factor (TNF), a révolutionné le traitement des maladies inflammatoires chroniquesde l’intestin (MICI). Parallèlement, on utilise davantage et mieux les immunosuppresseursclassiques (azathioprine, méthotrexate). Les anti-TNF, infliximab et adalimumab, sont remar-quablement efficaces chez plus de deux tiers des patients, y compris dans les formes évoluéescompliquées de fistules. Cette efficacité se maintient à long terme chez un tiers des patients. Leprincipal danger des anti-TNF est la survenue d’infections à germes intracellulaires qui doiventêtre prévenues et dépistées. Le risque d’affection maligne porte surtout sur les lymphomes,avec notamment, en cas d’association avec l’azathioprine, le lymphome T hépatosplénique.L’ancienne stratégie du traitement adapté au fur et à mesure de la gravité de l’évolution nepermet pas de modifier l’histoire naturelle de la maladie. Beaucoup d’auteurs plaident pourla mise en œuvre précoce, chez des malades sélectionnés, des traitements les plus actifs,avant la constitution de lésions anatomiques irréversibles, stratégie d’autant plus efficace quel’on connaîtra mieux les effets secondaires des traitements et leurs moyens de prévention. Ledéveloppement de nouvelles molécules devrait permettre de répondre, avant la chirurgie, à lasituation difficile des malades ayant épuisé successivement les ressources médicamenteuses.© 2009 Publie par Elsevier Masson SAS.

Summary The arrival of biologics, in particular anti-Tumor Necrosis Facteur (TNF), at theend of the nineties, revolutionnized treatment of inflammatory bowel diseases. Concomi-tantly, immunosuppressants (thiopurines, methotrexate) are used more widely and earlier inthe disease course. Infliximab and adalimumab are very effective in more than two-thirds of

patients, including those with fistula. This efficacy is long lasting in one-third of patients. Mainside-effects of anti-TNF are opportunistic infections (intracellular bacteria) which should beprevented and diagnosed early. Anti-TNF are safe in the long-term, however, there is a par-ticular concern regarding the risk of hepatosplenic T cell lymphomas in young men receivingbitherapy with thiopurine and anti-TNF. The old strategy of adapting the therapeutic response

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (J. Cosnes).

0399-8320/$ – see front matter © 2009 Publie par Elsevier Masson SAS.doi:10.1016/j.gcb.2009.07.001

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to severity of symptoms and disease activity has no impact on natural history of the diseaseand should be abandoned. Most authors now favour an aggressive therapeutic approachin selected patients, before they develop irreversible anatomic lesions. This new strategymay change natural history and will become safer with a better knowledge of side-effectsof immunosuppressants and biologics and how to prevent them. Moreover development ofnew therapeutic agents may permit to avoid surgery in patients who do not respond to

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therapy.© 2009 Published by Elsevier Masson SAS.

Introduction

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)touchent surtout des sujets jeunes, sont fort coûteuses enmédicaments, hospitalisations, chirurgie et journées de tra-vail perdues et encore actuellement sans espoir de guérisondéfinitive. Jusqu’à une date récente, il n’existait pas depreuve d’une amélioration franche de leur pronostic depuisles années 1960 [1]. Mais l’apparition des biothérapies arévolutionné leur prise en charge et ouvert une ère nouvellepermettant d’espérer, sinon dans l’immédiat une guérison,au moins un meilleur contrôle des ces maladies invalidantes(Tableau 1).

Avant les biothérapies

La sulfasalazine et les dérivés salicylés

Nanna Svartz a montré, dans les années 1940 [2], qu’unmédicament concu initialement pour les affections rhu-matologiques, la sulfasalazine (Salazopyrine®), amélioraitles symptômes digestifs de la rectocolite hémorragique.Ce médicament a très vite occupé une place importantedans le traitement et la prévention des poussées de rec-tocolite hémorragique. La sulfasalazine était aussi efficacedans les maladies de Crohn évolutives, ce qui a été secon-dairement confirmé par les grandes études pluricentriquesaméricaines [3] et européennes [4]. Cette efficacité res-tait, cependant, limitée aux formes coliques et iléocoliques.L’équipe d’Oxford a montré que l’agent actif de la sulfasala-zine était le 5-aminosalicylate (5-ASA) [5] et non l’ensembledes deux molécules constitutives, avec une libération à par-tir de la sulfapyridine dans le côlon droit. Cela a conduitau développement de la mésalamine, 5-ASA présenté dansune galénique permettant sa libération dans le grêle dis-tal et la preuve de son efficacité dans les formes iléalesactives a été apportée par des essais contrôlés [6]. C’estune efficacité modeste, obtenue seulement à dose élevéeet seulement dans les poussées. En traitement d’entretien,les salicylés sont efficaces dans la rectocolite hémorragique,mais peu ou pas dans la maladie de Crohn. Le modèle dela récidive postopératoire a permis de quantifier précisé-ment leur service rendu, qui reste limité, puisqu’il fauttraiter dix malades pour éviter une rechute [7]. Mais leur

facilité d’emploi (une dose unique quotidienne), leur bonnetolérance à condition de surveiller la créatininémie [8] etsurtout leur effet probable de prévention du cancer colorec-tal [9,10], et de l’adénocarcinome du grêle [11] font qu’ilsrestent une médication de base dans les MICI.

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es corticoïdes

es corticoïdes (par exemple, la prednisolone à la dose de0—60 mg/j) sont le plus souvent efficaces dans les pous-ées modérées à sévères de rectocolite hémorragique ete maladie de Crohn [3,4]. Il est conseillé d’en baisserapidement la dose dès la fin de la première semaine deontrôle clinique et d’arrêter le traitement avant trois mois.es effets secondaires, même cosmétiques, sont le plusouvent limités et transitoires dans ce schéma thérapeu-ique de courte durée. Dans les poussées graves de colite,a corticothérapie intraveineuse administrée selon le pro-ocole de Truelove est la base du traitement [12,13]. Enevanche, les corticoïdes n’ont aucun effet en traitement’entretien quelle qu’en soit la dose et quel qu’en soite type. Ainsi, le budésonide, qui a l’intérêt d’entraîneroins d’effets systémiques, est inefficace en traitement’entretien [14]. En pratique, toutefois, il n’est pas toujoursacile d’obtenir un sevrage complet et certains malades avectteinte iléale isolée à tendance sténosante peuvent êtreontrôlés par une dose faible quotidienne de budésoniderolongée plusieurs années. Le danger principal de la corti-othérapie systémique au cours des phases actives de MICIst l’installation d’une corticodépendance, observée dans laaladie de Crohn comme dans la rectocolite hémorragiqueans près d’un tiers des cas [15], avec des complicationsosmétiques, métaboliques et osseuses. Il est importante prévenir cette situation en évitant les paliers posolo-iques trop prolongés et en sachant résister à la facilitées prescriptions téléphoniques. Enfin, il faut la reconnaîtreapidement pour initier précocement un traitement associé.

Peut-on aujourd’hui avoir une MICI et ne jamais rece-oir de corticoïdes ? En dehors des formes ultrabénignes etui le restent toute la vie (c’est une exception, sans douteoins de 10 % des cas de MICI), c’est impossible compte

enu de l’expression symptomatique des poussées franchest de la rapidité d’action des corticoïdes. Les corticoïdesaraissent encore incontournables dans une colite aiguërave inaugurale ou dans une forme sévère de maladie derohn débutante. Mais les conséquences cosmétiques sonte moins en moins acceptées, les effets secondaires, notam-ent infectieux, sont mieux évalués et plus redoutés et il

xiste, et existera d’autres possibilités thérapeutiques.

es immunosuppresseurs classiques

’azathioprine et le purinéthol ont commencé à être uti-

isés dès les années 1960 [16,17], mais ces médicamentsaisaient peur et leur diffusion véritable dans notre pays ne’est faite seulement qu’à partir des années 1980. Ce sontes médicaments remarquablement efficaces en traitement
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Tableau 1 État des lieux des thérapeutiques montrées comme efficaces (+), partiellement efficaces (±), ou inefficaces (0) aucours des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI).

Maladie de Crohn Rectocolite hémorragique

Poussée Entretien Prévention de la récidive postopératoire Poussée Entretien

Salazopyrine + 0 NT + +5-ASA + ± ± + +Prednisone + 0 0 + 0Budésonide + 0 0 − −Azathioprine 0 + ± 0 +Méthotrexate NT + NT NT ±Ciclosporine 0 0 NT + 0Infliximab + + NT + +Adalimumab + + NT + NTProbiotiques 0 ± ± ± +Métronidazole ± NT + NT NT

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Acides gras �3 NT ± 0Nicotine ± NT NT

NT : non testé.

’entretien, aussi bien dans la maladie de Crohn que dansa rectocolite hémorragique [18], même si, en raison desffets secondaires précoces et du délai d’action, seulementn malade sur deux peut être considéré comme répondeuromplet et prolongé. Le problème de ces traitements estue leur interruption est inéluctablement suivie de la reprisee la maladie [19] et qu’ils sont associés à une augmentationu risque de lymphomes Epstein-Barr Virus (EBV) — induitsndividuellement faible, de l’ordre de deux pour mille, maisersistant tant que le traitement est maintenu. Le rap-ort bénéfice—risque de l’azathioprine est, toutefois, trèsavorable [20]. La question actuelle est de savoir si larescription précoce, dès la première poussée, des immu-osuppresseurs est capable ou non de changer l’histoireaturelle de la maladie et notamment dans la maladiee Crohn la survenue quasi-inéluctable de complicationsténosantes ou perforantes. Car les immunosuppresseursrescrits « à l’ancienne », i.e. devant une situation de corti-odépendance avérée, sans doute parce que prescrits tropardivement, ne modifient pas le recours à la chirurgie [21].

Il faut noter, par ailleurs, l’efficacité en entretien duéthotrexate par voie parentérale, démontrée dans laaladie de Crohn [22], probable dans la rectocolite hémor-

agique et son excellente tolérance à long terme, y comprisépatique [23] et les bons résultats, toujours d’actualité24], de la cyclosporine dans les poussées graves de rec-ocolite hémorragique.

a nutrition artificielle

ltime recours dans les poussées corticorésistantes de mala-ie de Crohn au cours des années 1980—1990, la nutritionarentérale totale, parce que trop longue d’action, néces-itant une hospitalisation prolongée et d’effet seulement

ransitoire, est aujourd’hui totalement supplantée par lesiothérapies. Elle garde quelques indications nutritionnellesevenues exceptionnelles. Il n’en est pas de même de lautrition entérale et de l’alimentation orale liquide exclu-ive, certes contraignantes, mais sans danger, faciles à

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NT ±± 0

éaliser à domicile, qui gardent des indications, par exemplee sevrage des corticoïdes préopératoire ou la pousséeodérée chez un malade ne pouvant recevoir (ou refusant)

es corticoïdes ou un traitement immunosuppresseur.Au total, la conduite du traitement à la fin des années

990 était simple : traitement de la poussée adapté à saévérité, par 5-ASA ou corticoïdes ou plus rarement (et dansa maladie de Crohn seulement) nutrition artificielle ; trai-ement d’entretien choisi selon la fréquence des rechutesar 5-ASA ou immunosuppresseurs. Malheureusement, cechéma thérapeutique avait peu d’impact sur l’évolutionnatomique de la MICI et le recours à la chirurgie était néces-aire chez plus de quatre malades sur cinq dans la maladie derohn [25] et un sur trois dans la rectocolite hémorragique26].

a révolution des anti-TNF

’infliximab, un traitement d’une efficaciténespérée

ous gardons tous en mémoire « la une » de Gastroen-erology, il y a bientôt 15 ans, montrant une muqueuseolique cicatrisée après perfusion d’un anticorps anti-TNF,’infliximab [27]. L’efficacité remarquable de l’infliximabans les maladies de Crohn luminales a été ensuite large-ent confirmée [28]. L’effet de l’infliximab se maintient

i ses perfusions sont répétées, au mieux selon des inter-alles programmés de huit semaines [29]. Dans la maladiee Crohn compliquée de fistule, l’infliximab permet la fer-eture ou la diminution franche de l’écoulement fistuleux

hez plus de deux malades sur trois [30] et sa poursuiten traitement d’entretien chez les répondeurs est asso-iée à une diminution de plus de 50 % des hospitalisations

t des gestes chirurgicaux pendant la première année deraitement [31]. C’était la première fois qu’un traitementédical montrait une efficacité cliniquement patente dans

a maladie de Crohn péri-anale de traitement si difficile.omme prévisible, les résultats remarquables de l’infliximab

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Traitement des MICI

dans la maladie de Crohn ont ensuite été observés dans larectocolite hémorragique [32], y compris dans les formescorticorésistantes. Dans les formes sévères de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique, la poursuite del’infliximab pendant des mois ou des années permet en règlele maintien de la rémission, le problème devenant celui deson arrêt.

Les autres anti-TNF

Pour l’instant, en France, seul est utilisable en plus del’infliximab, l’adalimumab, anti-TNF d’origine humaine.L’adalimumab a d’abord été développé avec succès en rhu-matologie et on dispose d’un recul de plus de cinq ansquant à sa tolérance. Ses résultats dans la maladie de Crohnsont publiés depuis deux ans [33,34], largement confirméspar l’expérience clinique. Un troisième anti-TNF, le certo-lizumab pegol, est en attente d’autorisation de mise surle marché. Ces deux nouveaux anti-TNF ont des perfor-mances en termes d’efficacité très voisines de celles del’infliximab, avec schématiquement un tiers de patientsrépondeurs complets et prolongés, un tiers de patients amé-liorés ou répondeurs transitoires et un tiers de patients nonrépondeurs. Leur intérêt particulier est d’être administrépar voie sous-cutanée et non intraveineuse, si bien que leshospitalisations programmées ne sont plus nécessaires. Deplus, un deuxième ou un troisième anti-TNF peut permettred’obtenir une réponse clinique lorsque l’anti-TNF précédentavait perdu son efficacité ou était mal toléré.

Les anti-TNF sont-ils dangereux ?

Le revers de la médaille est le risque d’infections à bacté-ries intracellulaires. La tuberculose a été un risque majeurau début de l’utilisation des anti-TNF [35], mais devientaujourd’hui un risque faible et contrôlé si on applique lesrecommandations de prescription [36]. Les pneumocystoses

eelifi

Figure 1 Proportions respectives, au sein de la cohorte de patienpatients ayant chaque année une maladie active et devant être opépresseur ou par anti-TNF (figure de droite). Les pourcentages de mdu temps (p < 0,01), tandis que le recours aux immunosuppresseurs e

695

t les listérioses sont très rares [37]. Une préoccupation plusréquente est le problème des infections à germes banalshez les patients sévères mal contrôlés. L’hospitalisation,’addition de traitements fortement immunosuppresseursont les corticoïdes [38,39], enfin le geste chirurgical [40]xposent le malade au développement de complicationseptiques pouvant menacer le pronostic vital. Le dangerient souvent de la prolongation excessive de traitementsédicaux devenus inopérants, car la maladie est anato-iquement trop évoluée. Ce risque est sans doute plus

mportant que celui hypothétique d’affections malignes,ui paraît finalement faible d’après les registres [41,42].t après dix ans d’utilisation et plus de deux millions deatients traités, on peut considérer que les anti-TNF ontn risque iatrogénique très limité. Mais il y a la terriblexception de la vingtaine d’observations de lymphomes Tépatospléniques d’évolution le plus souvent fatale chez desommes jeunes, traités conjointement par azathioprine etnti-TNF [43].

es anti-TNF changent-ils l’histoire naturelle ?

es malades répondeurs aux anti-TNF ont un confort deie inimaginable pour ceux qui ont connu la corticodépen-ance et l’échec des immunosuppresseurs classiques. Dans’expérience de l’hôpital St-Antoine, l’introduction desnti-TNF, associée à l’utilisation plus large des immunosup-resseurs, a coïncidé avec une augmentation significativee la proportion de patients atteints de maladie de Crohnyant chaque année une maladie inactive. Il sembleussi se dessiner une tendance pour une diminution duecours chirurgical, dont le taux annuel a baissé de 5,8 %

n 1995—1997, de 4,9 % en 2004—2006 (Fig. 1). Dans lesssais thérapeutiques, la poursuite de l’infliximab chezes malades répondeurs est associée à une diminution desndications chirurgicales au cours des maladies de Crohnstulisantes [31]. Dans la rectocolite hémorragique et les

ts ayant une maladie de Crohn suivis à l’hôpital St-Antoine, derés (figure de gauche), et recevant un traitement immunosup-alades actifs et opérés ont diminué significativement au courst aux anti-TNF augmentait significativement.

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Figure 2 Proportions respectives, au sein de la cohorte de patients ayant une rectocolite hémorragique ou une colite inclasséesuivis à l’hôpital St-Antoine, de patients ayant chaque année une maladie active et devant être opérés (figure de gauche), et recevantu oite)s imms

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n traitement immunosuppresseur ou par anti-TNF (figure de drignificativement au cours du temps, tandis que le recours auxeulement de facon récente.

olites inclassées, nous n’avons pas encore observé deiminution claire de la proportion de malades actifs chaquennée et le pourcentage de colectomies dans notre sérieeste stable, entre 2 et 3 % par an (Fig. 2). La différencebservée entre maladie de Crohn et rectocolite hémorra-ique tient probablement au décalage thérapeutique entrees deux affections, l’utilisation des immunosuppresseurs etes anti-TNF ayant été retardée d’environ cinq ans dans laectocolite hémorragique (Fig. 1 et 2). On peut, toutefois,bserver que même dans la maladie de Crohn, les progrèsbservés restent modestes. Une explication pourrait êtreelle déjà proposée pour l’absence d’effet apparent desmmunosuppresseurs : une prescription trop tardive, danses maladies ayant déjà dépassé le point de non-retour. Ceonstat conduit à reconsidérer le bien-fondé de la stratégiehérapeutique de réponse graduée, i.e. proportionnant laéponse thérapeutique à la gravité de la maladie.

es progrès enregistrés dans la stratégiehérapeutique

raitement maximum d’emblée ?

aut-il traiter d’emblée la majorité des patients par unraitement maximum, type anti-TNF, associé ou non secon-airement à un immunosuppresseur classique ou faut-ilttendre les premiers signes de maladie grave, récidivante,u compliquée ? Le fameux essai step-up vs. top-down [44]’apporte pas d’arguments très convaincants en faveur de’une ou l’autre de ces attitudes. Les différences les plusotables entre les deux groupes, deux ans après l’inclusion,

ont que les malades traités par infliximab d’emblée ontecu moins de corticoïdes et ont plus souvent cicatriséeurs lésions endoscopiques. La durée d’observation (deuxns) est trop courte pour démontrer une différence concer-ant l’activité d’ensemble de la maladie et le recours à

Utpla

. Les pourcentages de malades actifs et opérés n’ont pas variéunosuppresseurs et aux anti-TNF a augmenté significativement

a chirurgie. On peut même remarquer qu’un tiers desatients ont recu de l’infliximab par excès, puisque danse groupe step-up, un tiers des sujets au terme de deuxns n’ont pas encore justifié les immunosuppresseurs clas-iques. Les données de la littérature ne permettent doncas de proposer une stratégie thérapeutique universelle.ompte tenu de l’expression très variable des MICI aussiien sur le plan anatomique que sur le plan clinique, ilaut sans doute sélectionner les malades les plus à risque’évolution défavorable [45] et savoir leur proposer préco-ement des traitements plus agressifs, immunosuppresseurslassiques, voire anti-TNF. Les difficultés sont les incerti-udes relatives quant à l’innocuité à long terme de cesraitements et la durée d’évolution des MICI : ce sontes maladies de toute la vie alors qu’on dispose de trèseu de données observationnelles à long terme et qu’unealadie en apparence bénigne — c’est surtout vrai dans

a rectocolite hémorragique — peut s’acutiser de faconrave secondairement. Une stratégie raisonnable pourraittre un suivi très proche, incluant biologie et peut-êtrenquête morphologique utilisant des techniques non inva-ives (imagerie par résonance magnétique, vidéocapsule)t intervention thérapeutique dès que s’allume un feu cli-notant : élévation de la protéine C réactive, chute dea ferritinémie, augmentation de la calprotectine fécale,paississement pariétal inflammatoire, ulcérations profusesu convergentes [46] telles que celles prédisant une repriselinique.

rescrire la bonne dose

n progrès important a été aussi l’optimisation du trai-ement immunosuppresseur. Pour l’azathioprine, il y a laossibilité de doser dans les hématies circulantes le métabo-ite actif (les 6-thioguanines), ce qui permet une meilleuredaptation de la posologie et surtout de dépister les

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Traitement des MICI 697

Tableau 2 Principales molécules, non commercialisées en 2008, en cours ou en projet d’investigation dans le traitement desmaladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI).

Laboratoire Cible thérapeutique Phase de développement

Certolizumab pegol UCB TNF III—IVNatalizumab Elan Intégrine �4 IIIVisiluzimab PDL Biopharma CD3 I—IIAbatacept Bristol Mayers CD28 IIIToclizumab Chugai Récepteur de l’IL-6 I—II

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Ustekinumab CentocorMLN-00002/LDP-02 Millennium

malades peu compliants. On sait aussi utiliser les associa-tions médicamenteuses (allopurinol, 5-ASA) pour dévier lemétabolisme vers les produits actifs et non hépatotoxiques.Pour le méthotrexate, on sait que pour diminuer le risquede rechute, il faut maintenir la voie parentérale, sans des-cendre au-dessous de 10 mg par semaine, en maintenant unesupplémentation en acide folique.

Éviter les redondances

Les risques infectieux et néoplasiques augmentent avecl’addition des traitements immunosuppresseurs et l’objectifpourrait être d’entraîner une immunosuppression minimale,permettant de contrôler la MICI sans majorer le risqueiatrogène. On serait donc souvent tenté de maintenir unseul médicament. Par exemple, l’addition d’azathioprineou de méthotrexate à l’infliximab programmé ne paraît pasentraîner de gain d’efficacité secondaire, après six moisde traitement combiné [47]. Le méthotrexate n’augmentepas les taux de rémission complète sans corticoïdes obte-nus par l’infliximab au cours des maladies de Crohn traitéespar corticoïdes [48]. Cependant les résultats des étudesrandomisées comparatives dans la polyarthrite rhumatoïdemontrent que sur les deux premières années de la maladie,le traitement combiné (l’association adalimumab et métho-trexate) est plus efficace cliniquement et radiologiquementque le méthotrexate seul et l’adalimumab seul [49]. Dans lamaladie de Crohn, l’association infliximab et azathioprineentraîne un meilleur contrôle clinique et endoscopique dela maladie au cours des six premiers mois de traitement quel’infliximab seul et l’azathioprine seule, tandis que le pour-centage d’effets secondaires n’est pas différent dans lestrois groupes [50]. On peut objecter que ces études ana-lysent une période relativement courte, comparativementà la durée très longue de la maladie. Il n’est pas certainque de telles études comparatives, menées sur plusieursannées, donneraient des résultats similaires. Très probable-ment il faut proportionner le niveau d’immunosuppressionà l’évolutivité de la maladie. On essaie de le faire au furet à mesure de l’évolution individuelle du patient, mais ilfaudrait pouvoir reconnaître quels patients nécessitent untraitement combiné majeur, lesquels peuvent être contrô-

lés par une monothérapie et chez le même malade, quand etcomment on peut alléger le traitement. Un bon exemple estl’étude STORI réalisée par le GETAID [51]. Après une annéede maladie de Crohn contrôlée par l’infliximab, il est pos-sible d’arrêter celui-ci et de maintenir le malade sous seul

d(vcs

IL12—IL23 I—IIIntégrine �4—�7 II

mmunosuppresseur classique, avec un risque de rechuteun an de l’ordre de 50 %. Ce risque est faible chez les

atients indemnes de syndrome inflammatoire biologique etyant cicatrisé leurs lésions endoscopiques.

es perspectives

es espoirs reposent sur le développement de moléculesouvelles et sur les traitements à la carte. Parmi lesolécules nouvelles, ce sont les molécules « dures », les bio-

hérapies, qui sont les plus prometteuses à court terme,ais ces traitements ne s’attaquent qu’à une consé-uence de la maladie, la réponse immune excessive et’inflammation. Une meilleure compréhension du défect pri-aire de la (ou des) MICI peut générer des substances moinsangereuses et plus efficaces.

es biothérapies dans le « pipeline »

e nombreux anticorps monoclonaux, dirigés contre diversonstituants de la réponse inflammatoire, sont en voie’être évalués au cours des MICI. Après le natalizumab,olécule anti-�4 intégrine, dont le développement en

urope a été freiné par la survenue de cas exceptionnels,ais fatals de leuco-encéphalopathie multifocale progres-

ive à virus JC, on peut citer entre autres l’ustekinumabanti-IL12 et —IL23) et une nouvelle anti-intégrine �4—�7,ont l’effet est localisé à l’intestin. Le Tableau 2 énumèreuelques unes des molécules dont le développement fin 2008st le plus avancé, en sachant que l’évolution est rapide enonction des premiers résultats thérapeutiques en termes’efficacité et de tolérance. Une mise au point détailléeur le sujet vient d’être publiée [52]. Il faut aussi citer lesolécules ayant une action plus large, par exemple, les

nhibiteurs de la tyrosine kinase (anti-JAK3), qui bloquenta production des principales cytokines pro-inflammatoires.es années à venir devraient être largement occupées à tes-er ces nouvelles molécules. Une difficulté sera alors deéfinir le bon critère d’efficacité, permettant d’apporterne réponse rapide quant à l’intérêt potentiel de la molé-ule. De nombreux experts considèrent aujourd’hui commensuffisant et source d’erreurs l’évaluation de l’efficacité

’une substance sur le seul critère de la réponse cliniquesouvent définie par une baisse du Crohn’s Disease Acti-ity Index supérieure à 70 points). L’utilisation d’autresritères, en particulier la cicatrisation lésionnelle, endo-copique ou radiologique, éventuellement évaluée par des
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echniques non invasives (vidéocapsule, imagerie par réso-ance magnétique), permettrait de juger plus rapidementt plus sûrement l’intérêt potentiel d’une molécule [34].n autre écueil est que la pression de l’industrie favorise

es essais à court terme avec des critères d’inclusion largesans des populations de malades ne justifiant pas forcémentn essai thérapeutique et conduise aussi à une certaine infla-ion dans la prescription trop rapide de molécules nouvelles.

es médicaments visant à corriger les altérationse la barrière muqueuse (microflore, immunité

nnée et adaptative)

a découverte par une équipe francaise de la principaleutation associée à la maladie de Crohn, au niveau du gèneOD2/CARD15, a conduit à mieux comprendre le rôle de

’immunité innée dans la physiopathologie de la maladie. Ceène code pour un récepteur activé par le muramyl dipep-ide qui est un composant du peptidoglycane de la paroiactérienne. Les mutations de NOD2 sont associées à unéfaut d’activation de la voie NFkB et à une diminution deroduction de défensines (peptides antimicrobiens). Danse modèle, la réponse inflammatoire de la muqueuse esta conséquence d’une anomalie de la reconnaissance de laicroflore intestinale qui constitue le point central de lahysiopathologie de cette maladie. Il s’agit là d’un modèle,ui ne peut rendre compte de la totalité et de la diver-ité des cas de MICI, puisque les mutations de NOD2 neont observées que chez un patient sur cinq et sont plutôtssociées à l’atteinte iléale sténosante.

L’implication du liquide intestinal dans la genèse et laerpétuation du dommage muqueux au cours de la maladiee Crohn, la présence nécessaire de la microflore intes-inale pour le déclenchement des modèles expérimentauxe colites, la mise en évidence d’une dysbiose (déséqui-ibre de la microflore) chez les patients [53], sont autant’éléments démontrant le rôle de la microflore intesti-ale dans la physiopathologie des MICI. En particulier, laomposition de la microflore pourrait réguler l’équilibreh17/cellules T régulatrices au niveau de la lamina pro-ria, créant éventuellement des conditions favorables auéveloppement d’une MICI [54] et aussi déterminer le phé-otype et la localisation de la maladie digestive [55]. Maises recherches prometteuses n’ont pas encore d’impact thé-apeutique. Les antibiotiques peuvent être actifs au momentes poussées, ils sont efficaces dans les pochites aiguës,e métronidazole retarde le développement de la récidiveostopératoire de la maladie de Crohn, mais il n’y a pase place démontrée pour l’antibiothérapie en traitement’entretien. Les essais ayant utilisé des probiotiques n’ontas démontré d’efficacité claire, à l’exception du VSL3 danse cas très particulier de la prévention de la pochite [56].

D’autres anomalies de l’immunité innée pourraient avoirn rôle majeur dans le déclenchement de certaines MICI,n particulier un déficit fonctionnel des polynucléaires [57],ême si là encore, les tentatives thérapeutiques n’ont pas

té concluantes.Une autre approche thérapeutique concerne l’immunité

daptative et dans ce chapitre très vaste, après une longuehase qui a visé à empêcher l’activation des lymphocytes Tles anticorps anti-CD3 en sont l’exemple ultime), l’intérêt

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J. Cosnes, P. Seksik

ctuel se porte sur les populations lymphocytaires régula-rices, dont l’expansion pourrait limiter la réponse immunexcessive et produire des cytokines anti-inflammatoireselles que l’IL-10. L’autogreffe de moelle représente unecours thérapeutique à risque, mais le plus souvent efficaceans les maladies de Crohn réfractaires [58].

Enfin, la réparation tissulaire pourrait être accélérée par’utilisation des cellules souches, prélevées au niveau de laoelle ou de la graisse abdominale, cultivées, puis réinjec-

ées dans la circulation ou au contact des sites malades, parxemple d’une fistule péri-anale [59].

es traitements ciblés

n autre développement prévisible est l’adaptation indivi-uelle du traitement, en fonction de paramètres multiples,ertes, comme on le fait déjà en partie aujourd’hui selona gravité et le potentiel évolutif de la maladie, maisussi en fonction du profil génétique et des facteurs’environnement. Pour ce dernier point, on peut citer’exemple du tabagisme au cours de la maladie de Crohn.’arrêt de l’intoxication doit, dans tous les cas, être lariorité et a un effet favorable durable sur l’évolution dea maladie [60]. Les femmes jeunes qui fument tirent unénéfice particulier de la mise sous thiopurines, commei tabac et thiopurines avaient un effet immunosuppres-eur synergique. Par ailleurs, la cartographie du génomeumain, confrontée au phénotype de la MICI et à l’efficacité,t la tolérance des traitements devrait permettre de pré-oir quel malade bénéficiera de tel ou tel traitement. Pour’instant, les études de corrélation génotype—phénotype auours des MICI ont donné des résultats décevants et, en par-iculier, il n’existe pas de profil génétique associé à une MICIlus sévère qui justifierait une stratégie thérapeutique plusgressive. La pharmacogénétique est plus prometteuse etevrait permettre de pronostiquer la tolérance, mais aussi’efficacité du traitement. L’exemple le plus connu est celuie la posologie de l’azathioprine en fonction du génotype dea thio—méthylpurine-transférase, les hétérozygotes étantlus à risque d’aplasie et justifiant une demi-dose, du resterès souvent efficace. La recherche de mutations du gèneDR pourrait aussi devenir importante avant de débuter uneorticothérapie et pour décider rapidement un changemente voie thérapeutique [61].

a prévention des effets secondaires graves

n des obstacles importants à la mise en route précocee traitements efficaces est le risque d’effets secondairesajeurs, tels qu’une infection opportuniste grave ou un

ancer. Ce risque devient difficile à accepter face à unealadie débutante, non encore compliquée, qui ne retentitas encore sur les activités physiques, sociales, profes-ionnelles et le projet de vie. Pourtant, comme on l’ait précédemment, les traitements ont d’autant plus dehances d’être réellement efficaces et de changer l’histoire

aturelle de la maladie qu’ils sont donnés plus tôt, avant’installation de lésions irréversibles ou le brusque emballe-ent de l’évolutivité d’une maladie auparavant peu active.

i l’on considère les thiopurines, médicaments remar-uablement actifs à long terme dans près d’un cas sur

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Traitement des MICI

deux, l’écueil réside électivement dans le sur-risque delymphomes, les autres complications, rares ou bénignes,pouvant être en règle prévenues par la surveillance cli-nique et biologique [62], et les cancers épithéliaux cutanéset utérins par des conseils individuels simples. On peutespérer qu’il deviendra possible de surveiller en routineles charges virales circulantes de l’EBV et du cytomégalo-virus afin de dépister à temps une situation à risque delymphome [63]. On peut aussi envisager des fenêtres thé-rapeutiques de durée variable ou l’utilisation intermittented’immunosuppresseurs différents, ayant un effet variablesur les virus responsables. Peut-être enfin disposera-t-on unjour de vaccins spécifiques, à l’instar du développementrécent du vaccin anti-Human Papilloma virus. Il faut noter,du reste, qu’il est toujours utile d’anticiper l’utilisationpossible d’un immunosuppresseur et dès le diagnostic deMICI posé, il faut mettre à jour les vaccinations usuelles,en particulier celle du virus de l’hépatite B, dont le lienavec le déclenchement de poussées de MICI n’a jamaisété montré.

L’implication des patients

Le développement des associations de malades, la révolu-tion du virus de l’immunodéficience humaine, les nouveauxmoyens de communication et d’accès à la connaissanceont contribué à modifier la relation médecin—malade et àprendre davantage en compte le point de vue des patients[64]. En France, on ne peut qu’admirer le travail remar-quable de diffusion de l’information, de conseil et d’aideà la recherche de l’Association Francois Aupetit. Des pro-grès substantiels ont déjà été accomplis, par exempleen chirurgie, avec une meilleure prise en charge de ladouleur postopératoire et le développement de la cœlio-chirugie, et on peut attendre qu’une attention plus grandesoit portée à l’esthétique des cicatrices et peut-être quel’on propose des alternatives à l’aspiration gastrique parsonde rigide. Les décisions thérapeutiques difficiles (ledébut d’un immunosuppresseur ou d’un anti-TNF, l’inclusiondans un essai thérapeutique, la chirurgie) sont discutéesen exposant dans le détail les bénéfices et les risques del’attitude proposée. Cela prend souvent du temps, maisla discussion est source de progrès (certains patients sontremarquablement informés) et de meilleure compréhen-sion des accidents évolutifs et des aléas thérapeutiques. Laparticipation active du malade peut aussi être un élémentdéterminant de l’observance et du succès du traitement.On peut présager au cours des années à venir une pour-suite de cette évolution et une implication de plus enplus forte du malade ou de ses proches dans la prise encharge de la maladie. Les traitements sans effet spécifique,mais susceptibles d’améliorer l’état général (fer intravei-neux, érythropoïétine) ou de diminuer le risque d’effetssecondaires (antiviraux) devraient aussi être plus large-ment prescrits. Le rôle du médecin devrait donc évoluer etconsidérer davantage la position du patient, notamment en

décodant les informations venant de l’industrie qui ne sontpas toujours parfaitement comprises. On ne peut de ce pointde vue que regretter que l’acte intellectuel de l’explicationet de la prescription d’un traitement ne soit pas reconnu àsa juste valeur, ce défaut de reconnaissance exposant à des

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rescriptions rapides, insuffisamment discutées, mal expli-uées, mal acceptées et mal suivies.

onclusion

ous disposons aujourd’hui, pour le traitement des MICI,e traitements puissants, les immunosuppresseurs et lesnti-TNF, capables dans la plupart des cas de contrôler’évolutivité de la maladie et même parfois de faire dis-araître les lésions actives. Ces thérapeutiques nouvellesemettent en question le raisonnement thérapeutique auours des MICI : le choix du traitement ne doit plus être baséur les seuls symptômes, mais considérer aussi les anomaliesiologiques, les données endoscopiques, enfin et surtout leotentiel de progression anatomique, i.e. de destruction,es lésions. Car les traitements doivent pouvoir prévenire développement des complications. Le développement deechniques de surveillance peu invasives et non irradiantes,omme la vidéocapsule [65] et l’imagerie par résonanceagnétique [66], devrait permettre un suivi plus rapproché

uidant une intervention thérapeutique plus adaptée et plusrécoce, avant la survenue des symptômes. Certes, le pro-lème des effets secondaires de ces traitements existe, iloit être connu du prescripteur et du malade, mais il neoit pas être sur-estimé et surtout il devrait être mieuxélimité au cours des années à venir. Lorsque l’âge, la loca-isation de la maladie et son intensité initiale permettent derévoir une évolution non bénigne, ces traitements doiventrès probablement être débutés rapidement, avant le déve-oppement de lésions irréversibles. On peut ainsi espérer,ès à présent, modifier l’histoire naturelle de la mala-ie, à l’instar de ce qui a été observé avec les anti-TNFans la polyarthrite rhumatoïde [49]. La découverte de nou-elles molécules devrait permettre de répondre, avant lahirurgie, à la situation difficile des malades ayant épuiséuccessivement les ressources médicamenteuses.

Mais il faut surtout espérer la mise au point de thérapeu-iques agissant plus en amont, au niveau du déclenchemente la maladie, par exemple au sein de l’interactionicroflore—système immunitaire intestinal.

onflits d’intérêts

ssais cliniques : en qualité d’investigateur principal, pourBBOTT, UCB Pharma.

Conférences : invitations en qualité d’intervenant pourBBOTT, UCB Pharma.

Activités de consultant pour ABBOTT.

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