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Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 681—691
GASTROENTÉROLOGIE
Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin :maladies génétiques ou de l’environnement ?Inflammatory bowel disease: Genetic or environmental diseases?
A. Cortota,∗,b, G. Pineton de Chambruna, G. Vernier-Massouillea,b,B. Vignerona, C. Gower Rousseaub
a Service d’hépatogastroentérologie, hôpital Claude-Huriez, CHU de Lille, 2, rue Polonovski, 59800 Lille, Franceb Inserm/InVS, registre des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (Epimad), service d’épidémiologie,hôpital Calmette, CHU de Lille, boulevard du professeur Leclerc, 59000 Lille, France
Disponible sur Internet le 27 aout 2009
Résumé La physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin s’articuleautour de trois acteurs : la susceptibilité génétique, les facteurs environnementaux et la réponseimmunitaire dérégulée conduisant à l’inflammation et aux lésions. Les variations épidémiolo-giques des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin observées dans le temps (incidence,prévalence) et dans l’espace suggèrent l’intervention de facteurs de risque environnementaux,mais seuls le rôle du tabac et de l’appendicectomie sont établis. Les études chez les jumeauxet l’existence de formes familiales de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ont sou-ligné l’importance des facteurs de risque génétiques. Depuis la découverte de NOD2/CARD15,de nombreux gènes ont été associés aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin,impliqués entre autres, dans la réponse immunitaire innée et l’élimination des bactéries (auto-phagie) débouchant sur de nouvelles hypothèses physiopathologiques dont l’élément clé est lamicroflore intestinale. Une modification de celle-ci parallèlement aux modifications du modede vie en rapport avec la modernisation de nos sociétés, pourrait expliquer en partie l’influencede l’environnement. L’amélioration de l’hygiène, surtout dans les premières années de vie, lamodification des habitudes alimentaires et l’apparition de la pollution industrielle sont desfacteurs de risque potentiels pouvant intervenir dans la physiopathologie des maladies inflam-matoires chroniques de l’intestin, soit directement soit en influencant la composition de la floreintestinale.
© 2009 Publie par Elsevier Masson SAS.Summary Pathophysiology of inflammatory bowel diseases depends on the interaction bet-ween genetic susceptibility and environmental factors leading to a deregulated immune intesti-nal response resulting in bowel lesions. Epidemiologic variations of inflammatory bowel diseases
∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (A. Cortot).
0399-8320/$ – see front matter © 2009 Publie par Elsevier Masson SAS.doi:10.1016/j.gcb.2009.07.005
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with time (incidence, prevalence) and space suggest a role for risk environmental factors, butso far only smoking habits and appendectomy have been identified as influencing the risk ofoccurrence and the course of the diseases. Studies of monozygotic and dizygotic twins andthe existence of familial aggregation are strong evidence for an important, but not exclusive,role for genetic susceptibility. Since the discovery of NOD2/CARD15 mutations, numerous geneshave been associated with inflammatory bowel diseases, some of them involved in the regu-lation of innate immunity and cellular clearance of infectious agents (autophagy). Thus, newhypothesis include a key role of mucosal human microbiota which could be partly influenced byenvironmental factors generated by modern life. The improvement of life hygiene, the changeof food composition and habits, the industrial pollution in developed countries, may influence,directly or by the way of modifying intestinal human microbiota, inflammatory bowel diseasesrisk occurrence.© 2009 Published by Elsevier Masson SAS.
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rvcireede 91 à 144/105 habitants entre 1983 et 1991 (58 % en huitans) puis à 174 en 2001 (20 % en dix ans) [8].
En Europe, la même évolution a été observée depuis lesannées 1940 en Suède et au Danemark. En France dans leNord-Ouest, l’incidence de maladie de Crohn a augmenté de5,3/105 habitants en 1988 à 1990 à 7,0 en 1997 à 1999, puiss’est stabilisée à 6,4 en 2003 à 2005. Celle de rectocolite
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestinMICI), en pratique la maladie de Crohn et la rectocoliteémorragique, décrites dans la première partie du xxe siècle,ont devenues ces 40 dernières années un problème de santéublique dans le monde occidental où le risque cumuléurant la vie d’avoir une MICI est de 0,5 à 1 % [1]. Ellese caractérisent par une atteinte inflammatoire chroniquet récidivante de la paroi intestinale chez des sujets sou-ent jeunes. L’hypothèse étiologique actuelle est celle dealadies multifactorielles complexes, survenant chez des
ndividus génétiquement prédisposés, au cours desquellesne réponse immunitaire muqueuse anormale vis-à-vis dea microflore intestinale survient, déclenchée ou aggravéear des facteurs environnementaux [2,3]. À ce jour, seulse tabagisme et l’appendicectomie ont été reconnus commenfluencant le risque d’apparition des MICI et leur évolution,ême si leur(s) mécanisme(s) d’action reste(nt) inconnu(s)
4,5].La fréquence des formes familiales de MICI et la concor-
ance de 50 à 60 % pour la maladie de Crohn observéehez des jumeaux monozygotes, illustrent par ailleurs’importance des facteurs génétiques [6,7]. Cependant, lausceptibilité génétique ne peut à elle seule tout expliquer,ar le taux de concordance chez les jumeaux monozygotes’est pas de 100 % (comme pour une maladie purement géné-ique), mais respectivement de 58 et 6 % pour la maladie derohn et la rectocolite hémorragique. La part environne-entale dans l’étiologie des MICI est donc importante, enarticulier pour la rectocolite hémorragique.
ôle de l’environnement dans lahysiopathologie des MICI
étérogénéité temporelle de la fréquence des MICIFig. 1)
es MICI sont apparues dans les années 1930 à 1950,’émergence de la rectocolite hémorragique précédant,vec un décalage de quelques années celle de la maladie de
rohn. Leur incidence a ensuite augmenté dans le mondeccidental entre les années 1960 à 1990 (les plus élevéestant en Scandinavie, au Royaume-Uni et aux États-Unis)our se stabiliser ensuite. Les pays à incidence élevée deFed
ectocolite hémorragique ont également une incidence éle-ée de maladie de Crohn, ce qui est en faveur de causesommunes. Le suivi de la cohorte de l’Olmsted Countyllustre cette évolution : la prévalence de rectocolite hémor-agique a augmenté de 117 à 268/105 habitants entre 1965t 1991 (279 % en 26 ans) avant de diminuer de 20 % à 214n 2001. La prévalence de la maladie de Crohn est passée
igure 1 Évolution de l’incidence de la maladie de Crohn (A)t de la rectocolite hémorragique (B) en fonction du temps dansifférents pays [1].
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MICI : génétique ou environnement ?
hémorragique a diminué de 4,3/105 habitants en 1988 à 90à 4,0 en 1997 à 1999 pour atteindre 3,8 en 2003 à 2005(diminution de 12 %) [9, données personnelles].
Dans les pays en voie d’« occidentalisation », les MICI ontémergé dans les années 1980, mais suivant le même pro-fil : rectocolite hémorragique, puis avec quelques annéesde décalage, maladie de Crohn : Corée du Sud, Chine,Inde, Iran, Liban, Thaïlande, Antilles francaises et ex-britanniques, et Afrique du Nord. Ce profil a également étéobservé dans des populations dites « sous-développées » ausein de pays développés tels les populations primitives duManitoba [10].
Depuis dix ans, l’incidence de la maladie de Crohn aug-mente chez l’enfant (< 18 ans) en faisant la plus fréquentedes MICI de l’enfant dans les pays développés, contraire-ment aux adultes chez lesquels la rectocolite hémorragiqueest environ deux fois plus fréquente que la maladie deCrohn. En France (registre EPIMAD), l’incidence pédiatriquede maladie de Crohn a constamment augmenté passant de3,5/105 habitants en 1988 à 1990 à 5,2 (+48 %) en 2003 à2005, tandis que celle de rectocolite hémorragique restaitstable autour de 0,7/105 habitants (données personnelles).
Ce fait oriente vers une stimulation persistante del’environnement sur l’émergence de la maladie de Crohnchez les enfants ce qui en fait une cible de recherche.
Hétérogénéité spatiale
Un gradient Nord/Sud a été décrit pour les MICI aussi bien enEurope qu’aux États-Unis. Une étude européenne a identifiéles plus fortes incidences de rectocolite hémorragique enIslande et les plus faibles dans le sud du Portugal et pourla maladie de Crohn, les plus fortes aux Pays-Bas et dans laSomme et les plus faibles en Grèce. L’incidence moyennede rectocolite hémorragique dans les centres du Nord étaitde 11,4/105 habitants versus 8,0 pour les centres du Sud etde 6,3/105 habitants versus 3,6 pour la maladie de Crohn.Globalement, il y avait 40 % de rectocolite hémorragique et80 % de maladie de Crohn en plus dans le Nord que dans leSud [11].
En Amérique du Nord, les incidences les plus élevées demaladie de Crohn se trouvent au Canada et dans les états duNord des États-Unis comparés à ceux du Sud. Cependant, cegradient Nord/Sud comme en Europe n’est pas homogène :une des incidences les plus élevées de maladie de Crohna été retrouvée en Géorgie (état du Sud) chez les enfantsaméricains d’origine africaine [12].
En France, l’incidence « socioéconomique » de la maladiede Crohn, calculée à partir des déclarations d’affection delongue durée, était plus élevée dans le tiers Nord alors quecelle de la rectocolite hémorragique était homogène [13].
Une hétérogénéité spatiale a même été décrite danscertains cantons du Nord-Pas-de-Calais, de la Somme etde la Seine-Maritime : un risque relatif d’incidence demaladie de Crohn supérieur à 1,5 dans 96 sur 273 cantons,et de rectocolite hémorragique supérieure à 1,5 dans
35 sur 273 cantons [14]. L’hétérogénéité spatiale n’apas d’explication, mais elle peut permettre de cibler larecherche de facteurs étiologiques (environnementauxet/ou génétiques) en comparant les évènements survenusdans les zones de sur- et sous-incidence.F
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tude des familles et des populations migrantes
es formes familiales de MICI sont la résultante de laénétique et de l’environnement partagés tous deux pares apparentés. Dans les études d’agrégation familiale dealadie de Crohn, les frères et sœurs malades ne sontas répartis au hasard dans la fratrie comme on pourrait’y attendre en cas de maladie purement génétique. Lesalades se suivent de manière rapprochée dans l’ordre de
aissance, comme on peut s’y attendre en cas d’influencenvironnementale.
De même, l’existence de 21 couples avec les deuxonjoints atteints de MICI (après leur mariage après unntervalle de huit ans pour chacun), est en faveur de’influence d’un environnement commun. Il s’agissait lelus souvent de « couples maladie de Crohn—maladie derohn », rarement de rectocolite hémorragique—rectocoliteémorragique, parfois de maladie de Crohn—rectocoliteémorragique. Le risque de MICI chez les enfants était de0 à 50 % après 20 ans, avec parfois des cas de maladie derohn apparus dans la descendance de couples rectocoliteémorragique—rectocolite hémorragique, confirmant que larédisposition familiale aux deux MICI n’est pas indépen-ante [15].
L’étude des populations migrantes illustre l’interactionnvironnement/génétique. Chez les Juifs vivants en dehors’Israël, la prévalence des MICI varie d’un pays à l’autre,ais est toujours plus élevée que chez les non Juifs, ceui reflète une susceptibilité génétique particulière. Cepen-ant, la prévalence est parallèle à celle de la populationénérale : quand elle est élevée en population généralecomme à Malmö en Suède), elle est également plus éle-ée chez les Juifs vivants dans cet environnement que chezes Juifs vivant dans une région à prévalence basse (commeu Cap en Afrique du Sud) [16].
Chez les Juifs d’Israël, les études des années 1970 avaientesuré à Tel Aviv des incidences très basses chez les Juifs nés
n Asie, en Afrique ou en Israël par rapport à celles obser-ées chez les Juifs nés en Europe ou en Amérique du Nord.ix ans plus tard, la prévalence avait augmenté dans lesrois groupes, mais surtout celle chez les Juifs nés en Afriqueui s’était rapprochée de celle des Juifs nés en Israël [17].
Dans le comté de Leicester au Royaume-Uni, ou à Van-ouver en Colombie Britannique, l’incidence de rectocoliteémorragique dans la population immigrée originaire duous-continent Indien, est comparable, voire supérieure (enarticulier dans le sous-groupe des Sikhs et des Hindous) àelle de la population autochtone locale. L’âge au momente la migration est le facteur-clé, déterminant le risque deICI : les enfants nés ou arrivant dans le pays d’accueil ont
e plus fort risque de développer une MICI [18]. L’ensemblee ces données est en faveur, non seulement du rôlerédominant de l’environnement sur la génétique, maisgalement du fait que l’influence de ces facteurs s’exerceôt dans la vie.
acteurs de risque environnementaux
e nombreux facteurs environnementaux ont été étudiés,ais les seuls dont la responsabilité soit établie sont le tabac
t l’appendicectomie.
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abagisme
e tabac protège de la rectocolite hémorragique et en atté-ue l’évolutivité mais favorise la survenue d’une maladie derohn et en aggrave l’évolution [4,19].
La rectocolite hémorragique survient 2,5 fois moins chezes fumeurs (risque réduit de 40 %) que chez les sujets’ayant jamais fumé. Environ 10 % des patients au momentu diagnostic de rectocolite hémorragique sont fumeurs,ontre 25 à 40 % dans une population adulte appariée. À’inverse, les ex-fumeurs ont un risque 1,7 fois plus élevérisque augmentée de 70 %) de développer une rectocoliteémorragique que les non fumeurs, surtout pendant les deuxnnées suivant le sevrage. Cet effet protecteur est cor-élé positivement à la quantité de cigarettes consomméet semble plus important chez les hommes. Les effets pro-ecteurs du tabagisme passif restent controversés.
La rectocolite hémorragique est moins sévère chez lesumeurs : la fréquence des poussées est diminuée (surtouthez ceux qui ont commencé à fumer après le diagnostic),lle s’étend moins vers le côlon proximal, nécessite moinse corticoïdes et plus tardivement la colectomie. L’arrêt de’intoxication aggrave la maladie et sa reprise l’améliore.près proctocolectomie totale avec anastomose iléo anale,
es pouchites sont moins fréquentes chez les fumeurs.La maladie de Crohn survient deux fois plus souvent
hez les fumeurs ; 50 à 60 % des patients sont fumeurs auoment du diagnostic. Chez les jumeaux monozygotes, le
isque de maladie de Crohn ne s’explique pas par le tabacui ne détermine donc pas l’expression d’une maladie derohn chez un sujet génétiquement prédisposé. Cependant,
orsque deux frères ont l’un une maladie de Crohn et l’autrene rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn survientresque toujours chez des fumeurs et la rectocolite hémor-agique chez des abstinents, le tabac orientant dans ce cas’expression phénotypique [20]. Le tabagisme passif dans’enfance, mais pas à l’âge adulte, pourrait augmenter leisque de maladie de Crohn.
Le sevrage réduit le risque de rechutes de maladie derohn de moitié dès la première année (effet comparablecelui d’un traitement immunosuppresseur), même si un
isque intermédiaire subsiste (de l’ordre de 1,7) disparais-ant après trois ou quatre ans de sevrage [21].
La maladie de Crohn est plus sévère chez les fumeurs :es poussées sont 50 % plus fréquentes, ainsi que lesomplications (abcès, fistules) et le recours aux corticoïdest aux immunosuppresseurs. Dix ans après le diagnostic, 52 %es fumeurs (femmes surtout) auront eu des immunosup-resseurs contre 24 % des non fumeurs. Six ans après uneésection iléale, 73 % des fumeurs sans traitement immu-osuppresseur auront eu une récidive clinique et 24 % unentervention chirurgicale contre respectivement 40 et 8 %es non fumeurs.
Aucune hypothèse pour expliquer cet effet ambivalentu tabac n’a été validée à ce jour. Au cours de la rectoco-ite hémorragique, la production de mucus est diminuée eta perméabilité colique augmentée, le tabac pouvant avoir
n effet protecteur en augmentant l’épaisseur du mucust réduisant la perméabilité colique. L’efficacité thérapeu-ique de la nicotine au cours des poussées de rectocoliteémorragique suggère qu’elle joue un rôle dans l’effeténéfique du tabac. Celui-ci (ou ses composants) ont dessDdlfl
A. Cortot et al.
ropriétés immunomodulatrices : diminution de la produc-ion d’éicosanoïdes et de prostaglandines, réduction de laroduction de cytokines pro-inflammatoires par blocage dea prolifération des cellules T, orientant ainsi la réponseytokinique. Le tabac augmente la production muqueusee radicaux libres (potentiellement responsables de lésionsnflammatoires), modulée par la présence d’antioxydantsels vitamine C, � carotène et � tocophérol, souventiminués chez les fumeurs. Par son action procoagulanteinhibition des prostacyclines vasculaires, augmentation dubrinogène, diminution du plasminogène) et en réduisant
e débit sanguin, le tabac pourrait favoriser la survenuee microthromboses, aggravant les lésions de maladie derohn.
Cependant, le tabagisme ne peut expliquer l’augmen-ation universelle de la maladie de Crohn : dans les paysgros pourcentage de fumeurs (jusqu’à 65 % des hommes
dultes) d’Asie et d’Afrique, l’incidence de maladie derohn est très basse alors qu’elle est très élevée au Canadat en Suède, deux pays à faible pourcentage de fumeurs (27t 19 % respectivement) [22].
ppendicectomie
’appendicectomie réduit de 70 % le risque de rectoco-ite hémorragique en cas d’intervention réalisée avant’âge de 20 ans pour appendicite aiguë ou lymphadéniteésentérique (et non de facon erronée pour un syndromeouloureux abdominal) [5]. Comme dans le cas du tabac, ete manière indépendante, l’appendicectomie est associéeune évolution moins grave de la rectocolite hémorra-
ique. La maladie survenant plus tard dans la vie, avecoins de poussées et un risque réduit de colectomie [23].
’appendicectomie pourrait augmenter le risque de maladiee Crohn [24], mais cet effet est discuté en partie parceu’un tableau d’appendicite aiguë est une forme d’entréelassique dans la maladie. Le mécanisme de l’effet pro-ecteur de l’appendicectomie est inconnu. L’ablation ou’inflammation de l’appendice pourrait protéger de la rec-ocolite hémorragique en modifiant la réponse immunitairee la muqueuse intestinale [25].
utres facteurs (Tableau 1)
e risque relatif de développer une MICI chez les patientsous contraceptif oral est de 1,46 et 1,28 pour la maladiee Crohn et la rectocolite hémorragique respectivement,oit un effet modéré [26]. Ce risque dépend de la durée’exposition et du dosage. La prise de contraceptif oral, enevanche, ne semble pas influencer l’évolution des MICI [27].es contraceptifs oraux pourraient participer aux lésions dea maladie de Crohn en favorisant les lésions thrombotiquesasculaire gastro-intestinales.
Les habitudes alimentaires pourraient expliquer les dif-érences de risque de développer une MICI, les antigèneslimentaires constituant avec les bactéries, la plus grande
ource d’antigènes au contact de la muqueuse intestinale.e plus, l’alimentation, qui a profondément changé ces 50ernières années, est probablement le facteur qui influencee plus la composition et l’activité métabolique de la micro-ore intestinale, agissant indirectement sur les interactions
MICI : génétique ou environnement ?
Tableau 1 Éléments du mode de vie moderne susceptiblesd’agir sur la flore microbienne muqueuse intestinale [22].
Amélioration de l’état sanitaireDiminution des maladies parasitaires endémiquesSols durs des habitations (moins de contact avec les
bactéries de la terre)Diminution de l’infection à H. pyloriAugmentation de l’utilisation des antibiotiquesVaccinationsDiminution de la taille des famillesMoins de promiscuité dans les conditions de vieChaîne du froidExposition retardée dans la vie aux infectionsVie sédentaire et obésitéMoins de consommation de nourritures fermentéesPlus de consommation de sucres raffinés, graisses saturées
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et conservateurs alimentairesPollution industrielle : métaux lourds, aluminium,
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hôte/agent(s) bactérien(s)/réponse immunitaire. Régimepauvre en fibres, (légumes et fruits), surconsommation desucres raffinés, de graisses et protéines animales, de mar-garine, de fast-food, de graisses cuites, de microparticules,chaîne du froid non respectée, consommation d’eau du robi-net, etc. ont été étudiés, mais aucun n’a été formellementidentifié [28,29]. L’association la plus constante est celleentre l’augmentation de la consommation de saccharose etl’apparition de la maladie de Crohn [30,31], car elle a étéretrouvée deux fois supérieure chez les malades au momentdu diagnostic, et ce, de manière indépendante du taba-gisme. Au Japon (où le gène NOD2/CARD15 n’est pas unfacteur de risque de maladie de Crohn) la consommation deprotéine animale et dans une moindre mesure d’acides gras�-6 et 3 poly-insaturés, semble être un facteur de risque demaladie de Crohn [32]. En ce qui concerne l’eau du robinet,une étude pédiatrique, a trouvé un effet protecteur vis-à-visde la maladie de Crohn (odds ratio à 0,6) [33] et une autreune augmentation du risque, peut-être due à la quantité defer ingéré [34]. Les études alimentaires n’ont pas permis dedégager de conduites thérapeutiques claires, ce qui peut enpartie expliquer que les études interventionnelles aient éténégatives.
Les patients incriminent souvent un problème psycho-social, le « stress », un trait de leur personnalité ou desfacteurs psychologiques dans la survenue et l’évolutionde leur maladie, entretenant l’idée de son origine psy-chosomatique. Cependant, une étude récente n’a pasmontré d’influence d’événements de vie traumatisantssur la survenue d’une maladie de Crohn ou d’une rec-tocolite hémorragique. En analyse univariée, le nombred’évènements de vie stressants était plus élevé dans les moisprécédant la survenue d’une maladie de Crohn (mais pasd’une rectocolite hémorragique), mais en analyse multiva-riée cette augmentation n’était plus un facteur de risque
indépendant, car influencée par les niveaux de dépressionet d’anxiété du patient [35].Un niveau d’hygiène élevé dans l’enfance pourrait êtreassocié à un risque supérieur de MICI. À l’inverse, les enfantsvivant dans un milieu défavorisé au contact d’infections
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actériennes et/ou parasitaires seraient protégés du fait’une meilleure « éducation » de leur système immunitaire36]. Cette « hypothèse de l’hygiène », également en vogueour d’autres maladies dysimmunitaires comme l’asthme oue diabète de type 1, n’a pas été confirmée. À l’inverse,ne fréquence accrue d’infections périnatales et infantilest une exposition aux antibiotiques plus importante dans’enfance ont été rapportées chez les patients atteints deICI [37]. Le rôle de l’allaitement reste controversé : pro-
ecteur [38], sans effet ou même facteur de risque dans unetude francaise récente [33].
Le rôle du virus de la rougeole a été soupconné devantne augmentation de l’incidence de la maladie de Crohnans les années 1950, parallèle à la survenue d’épidémiese rougeole [39]. Cette hypothèse a été renforcée par laescription de cas de maladie de Crohn sévère chez desnfants dont la mère avait eu la rougeole pendant la gros-esse. Secondairement, un risque accru de maladie de Crohnété attribué au vaccin vivant atténué, hypothèse étayée
ar la présence de protéines du virus de la rougeole sur desiopsies coliques de malades atteints de maladie de Crohn.l’origine de nombreux débats, cette hypothèse est à ce
our totalement infirmée [40].Parmi les autres agents infectieux directement mis en
ause, citons Listeria monocytogenes, Candida albicans eturtout Mycobacterium avium paratuberculosis. Ce dernier,is en cause dès la description de la maladie de Crohn en
aison de la présence de granulomes tuberculoïdes, induithez les bovins la maladie de Jones qui présente de nom-reuses similitudes avec la maladie de Crohn [41]. Malgrée nombreux travaux épidémiologiques, biologiques et thé-apeutiques, cet agent n’a pas de rôle étiologique directctuellement démontré [42], même si les recherches pour-aient être relancées par la mise en évidence récente deènes de l’autophagie parmi les loci de susceptibilité à laaladie de Crohn et d’une association entre des mutationse NOD2/CARD15 et la maladie chez les bovins [43].
usceptibilité génétique
es travaux récents confirment que les gènes de suscepti-ilité aux MICI se comptent par dizaines ou plus, dont one sait pas comment ils interagissent entre eux. Le modèlemultifactoriel » reflète donc en grande partie notre incom-réhension des causes de ces maladies.
grégations familiales de MICI
e pourcentage de formes familiales de MICI varie de 5 à0 % [6]. Huit à 10 % des sujets atteints de maladie de Crohnnt un ou plusieurs parents, tous liens de parenté confon-us, atteints de maladie de Crohn et environ 6 % des sujetstteints de rectocolite hémorragique ont un ou plusieursarents atteints de rectocolite hémorragique. La concor-ance pour une même maladie est la règle mais des formesixtes (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique au
ein d’une même famille) ne sont pas rares, traduisant’existence de facteurs de risque communs aux deux mala-ies. Le risque absolu pour les apparentés au premier degrépère, mère, frère, sœur, enfant) d’un malade atteint dealadie de Crohn est de 1 à 3 % et pour la rectocolite
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émorragique de l’ordre de 1 %. Ces risques décroissent trèsite pour les apparentés au second degré (oncle, neveu)44]. On observe souvent une similitude phénotypique (loca-isation, type, complications. . .), mais les formes familialese sont pas plus graves que les formes sporadiques, même’il a été rapporté un âge de début plus jeune et une atteinteu grêle plus fréquente [45].
Comme pour les agrégations ethniques, les agrégationsamiliales peuvent traduire soit une prédisposition géné-ique, soit l’influence d’un facteur environnemental partagéar les membres d’une même communauté. Ces deux inter-rétations ne sont d’ailleurs pas exclusives.
tude des jumeaux
’argument le plus fort pour évaluer le poids de la génétiqueepose sur l’étude de la concordance entre jumeaux : pourne maladie purement génétique, le taux de concordancettendu entre vrais jumeaux monozygotes est de 100 %. Ce’est pas le cas pour les MICI où ce taux varie de 20 à2 % pour la maladie de Crohn et 6 à 19 % pour la recto-olite hémorragique. La part génétique dans l’étiologie dees maladies est donc importante, mais non prédominante,n particulier pour la rectocolite hémorragique [7].
Chez les jumeaux dizygotes, les taux de concordancearient de 0 à 6 % dans la maladie de Crohn et 0 à 3 %ans la rectocolite hémorragique, inférieurs à ceux desumeaux monozygotes en particulier pour la maladie derohn. Jumeaux mono- et dizygotes partageant un envi-onnement commun, la différence de concordance est àapporter à la différence génétique entre vrais et fauxumeaux.
nomalies familiales infracliniques
lusieurs anomalies infracliniques, touchant les malades eteurs apparentés sains, ont été rapportées : augmentatione la perméabilité intestinale dans la maladie de Crohnassociée aux mutations de CARD15/NOD2), anticorps anti-ytoplasmique des polynucléaires neutrophiles (Anca) chez5 à 30 % des apparentés sains de rectocolite hémorragiquet anticorps antisaccharomyces cerevisiae (ASCA) chez 20 %es apparentés de maladie de Crohn [46]. Des anticorps diri-és contre les entérocytes, des anomalies du mucus ou unéfaut d’utilisation de la fraction C3 du complément ontussi été décrits chez les apparentés sains de patients avecICI. Le lien entre ces anomalies infra cliniques et la pré-isposition aux MICI reste à déterminer.
yndromes génétiques associés aux MICI
es associations MICI/syndromes génétiquement définisonfortent l’hypothèse d’une prédisposition génétique eteuvent orienter vers des gènes candidats.
Une sur incidence de MICI, surtout de maladie de Crohn,
apportée chez les malades atteints de syndrome de Tur-er peut orienter vers un gène lié à l’X. Le syndrome deermansky-Pudlak de transmission autosomique récessive,ssocie albinisme, anomalies plaquettaires, dépôts pigmen-aires tissulaires et colite granulomateuse, proche de lad[
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A. Cortot et al.
aladie de Crohn. Le gène de cette maladie a été identifiét code pour une molécule transmembranaire des organellesntracytoplasmiques [47]. Une étude d’incidence des MICIans une population de sujets atteints de mucoviscidose aonfirmé l’association, les mutations du gène CFTR prédispo-ant à la mucoviscidose n’ayant cependant pas été étudiéesu cours des MICI [48].
De nombreuses associations ont été décrites avec desyndromes dysimmunitaires :
angiœdème héréditaire (déficit en inhibiteur de la frac-tion C1 du complément) ;déficit en C2 ;déficit en pièce sécrétoire des IgA ;syndrome de Chediak-Higashi ;glycogénose de type Ib et sarcoïdose.
D’autres associations à des maladies à prédispositionénétique ont également été décrites : l’eczéma, la rhinitellergique, l’urticaire, le psoriasis, la spondylarthrite anky-osante et la cholangite sclérosante. Les MICI sont égalementlus fréquentes chez les malades atteints de sclérose enlaques [49], de maladie cœliaque, ou de spondylarthritenkylosante ainsi que chez leurs apparentés.
Ces associations pourraient être dues à un ou plusieursacteurs de risque communs impliquant un ou plusieursènes liés à l’immunité. Elles pourraient aussi ne témoi-ner que d’un déséquilibre immunitaire non spécifique à’origine de l’inflammation intestinale, hypothèse en accordvec les données obtenues chez les animaux transgéniquesù de nombreuses anomalies, parfois biologiquement trèsifférentes, aboutissent à une colite inflammatoire. Cepen-ant, dans la plupart des modèles, la MICI expérimentale’apparaît qu’en présence de germes dans la lumière intes-inale, soulignant l’importance des facteurs endoluminauxactériens.
ènes candidats (Tableau 2, d’après Hugot.-P., communication personnelle)
lonage positionnel
’approche par la technique des gènes candidats a donné (enarticulier pour le complexe majeur d’histocompatibilité)es résultats non confirmés ou contradictoires, ce qui n’estas surprenant en l’absence d’une hypothèse physiopatho-ogique unique dans ces maladies polygéniques complexes.lle a donc été progressivement remplacée par l’approcheu clonage positionnel qui ne nécessite aucune hypothèsehysiopathologique a priori et qui est basée sur des étudestatistiques réalisées dans des familles de MICI. Elles abou-issent ainsi, par raffinements successifs, à la localisationhromosomique, puis à l’identification des gènes de sus-eptibilité et de leurs mutations. L’inconvénient principale cette méthode est son manque de puissance dans desaladies génétiques complexes impliquant un recrutement
e plusieurs centaines de familles et un travail laborieux50].Le premier gène identifié et le plus spécifique de laaladie de Crohn a été le gène NOD2/CARD15 situé sur
e chromosome 16q12 [51,52]. Un variant de ce gène est
MICI : génétique ou environnement ? 687
Tableau 2 Gènes des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin identifiés et répliqués par criblage du génome [56—69].
Chr Gène Variant causal Fréquence del’allèle à risque
Odds ratio Rectocolitehémorragique
Fonction du gène
16q12 NOD2 Arg702Yrp,Gly908Arg,Leu1007fsinsC
0,018 4 Non Immunité innée
1p31 IL23R Arg381Gln 0,933 2,5 Oui Différentiation TH-172q37 ATG16L1 Ala197Thr 0,533 1,28 Non Autophagie9q32 TNFSF15 nc 0,677 1,22 ? Inflammation5q33 IRGM ? nc 0,09 1,33 Non Autophagie5p13 PTGER4 ? nc 0,125 1,32 Non Inflammation
CARD16 ?18p11 PTPN2 nc 0,152 1,35 Non Auto-immunité10q21 ZNF365 ? nc 0,387 1,25 Oui Facteur de
EGR2 ? transcription5q31 SLC22A4/5 ? nc 0,425 1,25 Non Transporteur
IRF1 ? CarnitineXénobiotiques
6p21 Région MHC ? nc 0,188 1,19 Oui ImmunitéDRB1a0103
10q24 NKX2-3 nc 0,478 1,20 Oui Facteur detranscription
3p21 MST1 ? R689C ? 0,271 1,20 Oui Différentiation TH-1720q13 TNFRSF6B nc 0,69 1,26 ? Apoptose des
cellules T21q22 PSMG1 nc 0,73 1,27 ? Protéine chaperonne
Gènes des MICI découverts par la méta-analyse des GWAS12q12 LRRK2, MUC19 nc 0,017 1,54 ? Autophagie ?
Mucus1p13 PTPN22 nc 0,90 1,31 Oui Auto-immunité1q23 ITLN1 nc 0,682 1,14 ? Immunité innée5q33 IL12B nc 0,708 1,11 Oui Différentiation TH-176p22 CDKAL1 nc 0,78 1,21 ? Associé au diabète NID6q27 CCR6 nc 0,46 1,21 ? Différentiation TH-179p24 JAK2 nc 0,348 1,12 Oui Différentiation TH-1711q13 C11orf30 nc 0,386 1,16 ? ?17q21 ORMDL3 nc 0,473 1,12 ? Associé à l’asthme17q21 STAT3 nc 0,565 1,18 Oui Différentiation TH-1721q22 ICOSLG nc 0,389 1,13 ? Immunité adaptative1q24 ? 0,243 1,19 Non1q32 ? 0,70 1,18 Oui6q21 ? 0,29 1,17 ?7p12 ? 0,68 1,20 ?8q24 ? 0,62 1,08 ?10p11 ? 0,345 1,16 Oui13q14 ? 0,221 1,25 ?19p13 ? 0,217 1,02 ?21q21 ? 0,565 1,18 ?GWAS pour la rectocolite hémorragique1q21 ECM1 nc 0,38 1,08 Oui Membrane basale
nc :
a
a L’odds ratio est calculé pour la maladie de Crohn, sauf ECM1 ;studies.
présent chez un malade sur deux et 15 % de sujets sains.
Le gène n’est donc ni nécessaire ni suffisant pour que lamaladie survienne. Il n’intervient pas dans la rectoco-lite hémorragique. L’importance de ce gène varie selonl’origine des populations : la maladie de Crohn ne semblepas associée au gène NOD2/CARD15 en Asie ou chez lesscral
non connu ; Chr : chromosome ; GWAS : genome-wide-association
fro-américains. Les patients atteints de maladie de Crohn
ont souvent porteurs d’une mutation sur chacun de leurshromosomes avec un effet dose—mutations : le risqueelatif de maladie de Crohn est de 2 à 4 pour les sujetsyant une seule mutation alors qu’il est de 10 à 35 poures sujets en ayant deux. CARD15/NOD2 représente environ
6
2eljgnlcp
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Larvpamaa2docutdic
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88
0 % de la prédisposition génétique à la maladie de Crohn. Ilst associé plutôt aux formes grêliques et grêlocoliques etes patients ayant deux mutations ont un âge de début pluseune et une évolution sténosante plus fréquente [53]. Ceène code pour une protéine qui intervient dans la recon-aissance de composants bactériens (peptidoglycane) pares macrophages, les entérocytes et probablement d’autresellules, mais le mécanisme par lequel ses mutationsrédisposent à la maladie de Crohn est discuté.
Sur le chromosome 5q31, l’implication des gènesLC22A4 et SLC22A5, codant pour les protéines OCTN1 et(pour organic cathionic transporter 1 et 2), impliquées
ans le transport de la carnitine et de xénobiotiquesmicroparticules agissant comme polluants atmosphériquesu terrestres) a été rapportée. On comprend mal leur rôleans la physiopathologie de la maladie de Crohn [54].
riblage du génome par association
e criblage du génome par association (genome-wide-ssociation studies [GWAS]) est une révolution techniqueendue possible grâce à une meilleure compréhension desariations génétiques au sein du génome humain et à desrogrès techniques : des cas et des témoins ethniquementppariés sont étudiés pour 300 000 à un million de poly-orphismes choisis sur l’ensemble du génome. Les gènes
u voisinage des polymorphismes associés à la maladie sontlors testés en tant que gènes de susceptibilité [55]. Depuis005, plusieurs GWAS ont été publiés surtout pour la maladiee Crohn et pour la rectocolite hémorragique [56—68] quint permis la découverte d’une douzaine de gènes de sus-eptibilité et une méta-analyse [69] a permis d’en identifierne vingtaine supplémentaire. Beaucoup de régions géné-iques d’intérêt ne correspondent à aucun gène connu ou àes gènes dont les fonctions sont mal documentées. Deuxnformations physiopathologiques importantes surnagent deet afflux de données :
l’importance des voies de l’IL23 et Th-17 dans la différen-ciation des lymphocytes T ;la confirmation de l’importance des anomalies del’immunité innée déjà mise en évidence par la décou-verte des mutations de NOD2/CARD15, confirmée par ladécouverte des gènes de l’autophagie ATG16L1 et IRGM.
Un déficit des mécanismes de l’immunité innée empê-herait la clairance des bactéries ayant infecté lesellules muqueuses intestinales qui, persistantes, indui-aient alors une activation de l’immunité adaptative et’inflammation.
Les allèles associés aux MICI sont souvent les plus fré-uents dans la population générale, suggérant que c’est laorme normale de la molécule qui est un facteur de risqueomme dans le cas du récepteur à l’IL23 présent chez 97 %es malades contre 93 % des témoins sains, suggérant qu’uneonction normale de l’IL23 est nécessaire pour que la mala-
ie s’exprime.En dehors de NOD2 et IL23R, les risques associés auxllèles sont faibles, de l’ordre de 1,2 et le risque sembleépendre plus du nombre d’allèles à risque que de la combi-aison de ceux-ci.
rcrpp
A. Cortot et al.
mplications physiopathologiques : interactionôte/ agent infectant
a relation hôte/composants bactériens (polysaccharides,eptidoglycanes, flagellines, acides nucléiques) joue pro-ablement un rôle clé dans la physiopathologie des MICI.es composants sont reconnus par les récepteurs des cel-
ules immunitaires, ce qui déclenche une réponse pro- (lelus souvent) ou anti-inflammatoire [70]. L’activation desellules immunitaires intestinales entraîne une augmenta-ion de la production des cytokines inflammatoires/anti-nflammatoires, des cytokines immunorégulatrices et deshimiokines. L’équilibre entre les cytokines inflammatoiresIL 1 et 8, TNF alpha) et anti-inflammatoires (IL-1RA, IL-0, TGF bêta) régule l’intensité et la durée de la réactionnflammatoire.
Même si les mécanismes exacts qui provoquent les lésionsont mal connus, la découverte de CARD15/NOD2 a eu pouronséquence de recentrer la physiopathologie de la maladiee Crohn sur l’immunité innée. Celle-ci est une premièreigne de défense contre les agents pathogènes. Elle est nonpécifique, rapide, dirigée contre des molécules communes
plusieurs bactéries, et ne fait donc pas intervenir laomplexité et la mémoire de l’immunité acquise.
Les cellules immunocompétentes ont des récepteursxtracellulaires ou toll-like receptors (TLR4, TLR2) et intra-ellulaires ou nucleotide oligomerisation binding domainsNOD1 et CARD15/NOD2) aux produits bactériens. Les muta-ions de NOD2 entraînent un défaut d’activation de la voieu NF kappa B par le muramyl dipeptide (MDP) bactérient sont associées à une diminution de l’élimination desactéries invasives et à un déficit de production des alpha-éfensines, autres facteurs cellulaires antibactériens [71].ette hypothèse est renforcée par la découverte des gènese l’autophagie (ATG16L1 et IRGM) dans la maladie de Crohnui contribuent à la clairance intracellulaire des bactéries.
Les agents microbiens peuvent participer à la physiopa-hologie des MICI suivant plusieurs modalités :
l’implication d’un agent infectieux particulier à l’originede la maladie ;un phénomène de « dysbiose », consistant en une ruptured’équilibre entre une flore « pro-inflammatoire » (Escheri-chi coli entéro-adhésif, Bacteroides, etc.) à l’origine deslésions et une flore « protectrice » (Lactobacilli, Bifido-bacteria et Faecalibacterium prausnitzii, une bactérie dugroupe des Clostridium leptum). Un déficit de concen-tration en Faecalibacterium prausnitzii a été récemmentmis en évidence dans la flore muqueuse iléocolique demalades récidivant après résection chirurgicale [72] ;un rôle transitoire d’un agent infectieux capable decontribuer à l’inflammation intestinale.
Parmi les agents infectieux qui seraient susceptiblese participer aux lésions de la maladie de Crohn, leslus étudiés ont été Mycobacterium avium paratuberculosis,
etrouvé plus fréquemment chez les malades que lesontrôles [73], Listeria monocytogenes, Yersinia, et plusécemment E. coli LF82 [74]. Cette souche se caractérisear une adhérence particulière et une survie dans le macro-hage facilitées par l’expression des protéines d’adhésion,
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MICI : génétique ou environnement ?
les carcinoembryonic antigen-related cell-adhesion mole-cule (CEACAM) 5 et 6 par l’épithélium iléal des malades[75].
Ainsi, les facteurs d’environnement, en particulier ceuxen rapport avec le mode de vie industriel ou postindus-triel, agiraient en modifiant la composition de la floremuqueuse intestinale [3]. Cependant, la séquence de cesmodifications associées aux MICI reste à déterminer caril est difficile de déterminer si les différences observéesdans les facteurs environnementaux et la flore microbiennede malades atteints de MICI et de contrôles sont primi-tives ou simplement secondaires à l’inflammation. L’un desmoyens de contourner cet obstacle serait une étude pros-pective de parents sains du premier degré de malades avecMICI. Parmi ceux-ci, un certain nombre vont développer uneMICI au cours du temps. Les nouvelles techniques de méta-génomique sont des stratégies moléculaires d’étude desécosystèmes microbiens complexes qui permettent d’établirune cartographie de la flore en réduisant les contraintesde la culture des agents infectieux [76]. L’étude des pré-lèvements sanguins et fécaux collectés avant l’apparitionde la maladie pourrait permettre d’identifier des anomaliesprimitives et ouvrir des pistes de prévention des MICI.
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