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Maladies inflammatoires chroniques de I'intestin (MICI) actualit6s th( rapeutiques C.H. FLORENT HOpital Saint Antoine, Paris (France) Inflammatory bowel diseases (IBD) : therapeutic actualities Bien que l'6tiologie de la maladie de Crohn reste encore myst6rieuse, il existe de trbs nombreux argu- ments en faveur du r61e important des lymphocytes T activ6s dans la cr6ation et l'entretien des 16sions inflammatoires des muqueuses digestives. L'activa- tion des lymphocytes T peut 6tre provoqu6e soit par plusieurs, soit un seul antig6ne (par exemple Myco- bact6rium paratuberculosis). Elle s'accompagne de la lib6ration de nombreuses cytokines et m6diateurs de l'inflammation. Par exemple, les taux tissulaires d'in- terleukines i et 8 (IL-1 et IL-8) et de leurs ARN mes- sagers sont augment6s au cours de la maladie de Crohn. Cet 6tat de stimulation immunitaire est 6gale- ment refl6t6 par l'augmentation de la concentration s6rique en r6cepteurs solubles de I'IL-2. Chez les malades atteints de maladie de Crohn ou de rectoco- lite ulc6ro-h6morragique, on observe une augmenta- tion de I'ARN messager de I'IL-1 et de I'IL-8 au niveau des monocytes du sang circulant et de la lamina propria. Les travaux consacr6s h l'6tude du TNF alpha ont donn6 des r6sultats contradictoires. Pour certains, il existe une augmentation de la den- sit6 des cellules produisant du TNF alpha dans la muqueuse intestinale des enfants atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), mais aussi une 616vation de la concentration en TNF du sang p6riph6rique et des selles chez les malades atteints de MICI 6volutive. De plus, les 6tudes de mod61es animaux d'inflammation intestinale chro- nique ont confirm6 l'importance du r61e des cyto- kines pro-inflammatoires dans la g6n~se des 16sions inflammatoires du tube digestif. Dans un mod61e de colite expdrimentale du lapin, l'augmentation de I'IL 1 est corrdlde avec l'importance de l'inflamma- tion et de la ndcrose tissulaire. De plus, le blocage spdcifique des rdcepteurs h I'IL-1 diminue h la fois les ldsions inflammatoires intestinales et la ndcrose tissu- laire. L'IL-1 et le TNF alpha sont des cytokines non spdcifiques et poss6dent un large 6ventail d'actions pro-inflammatoires comprenant la fi~vre, l'hyperleu- cocytose ?a polynucl6aires neutrophiles et l'augmenta- tion de la synthbse des protdines de l'inflammation. De plus, I'IL-1 et le TNF alpha peuvent entrainer une augmentation de la synth6se des prostaglandines et des thromboxanes en augmentant l'expression du gbne codant pour la cyclooxygdnase. L'IL-1 et le TNF alpha augmentent le chimiotactisme des leucocytes, directement ou indirectement en induisant la syn- th6se de I'IL-8. Ainsi, les cytokines pro-inflamma- toires apparaissent jouer un r61e c16 dans l'inflamma- tion et les 16sions tissulaires des MICI. Les progr6s r6cents dans la connaissance des agents modificateurs du syst6me immunitaire au cours des MICI sont li6s h de grandes s6ries de malades trait6s et concernent l'efficacit6 et la tol6- rance de la 6 mercaptopurine et de l'azathioprine, mais aussi de l'utilisation ~ une plus grande 6chelle du m6thotrexate et des essais pr61iminaires sur l'utilisa- tion de la ciclosporine. De nombreux autres nou- veaux immuno-modulateurs commencent h 6tre exp6riment6s cliniquement chez l'homme. Dans cet article, nous r6sumerons les r6sultats des immuno- suppresseurs et immuno-modulateurs principalement darts la maladie de Crohn, mais aussi partiellement darts la rectocolite h6morragique. 6 mercaptopurine et azathioprine : l'efficacit6 de la 6 mercaptopurine et de l'azathioprine a 6t6 6valu6e dans de nombreux essais ouverts et contr616s, en par- ticulier en ce qui concerne la diminution des corti- coides dans les formes cortico-d6pendantes, les formes cortico-r6sistantes et le traitement des fistules li6es h la maladie de Crohn. Les r6sultats les plus r6cents proviennent d'une grande 6tude britannique dans le traitement d'entretien de la rectocolite h6morragique. I1 est actuellement bien 6tabli que l'utilisation au long cours de l'azathioprine (sup& rieure ~ 2 voire 3 ans) modifie l'histoire naturelle de la rectocolite h6morragique. Le taux des r6cidives aprbs traitement prolong6 est significativement dimi- nu6. La question qui se pose actuellement chez les malades qui r6pondent h l'azathioprine est de savoir apr6s quelle dur6e, le traitement peut ~tre arr~t6 sans risque de rechute. La plupart des 6tudes r6cemment publi6es sur l'azathioprine sont consacr6es plus h son efficacit6 qu'~ ses effets secondaires, ce qui refl6te l'utilisation plus large de ce produit dans les colites inflammatoires. La crainte de l'apparition de cancers favoris6e par les immuno-suppresseurs au cours des IBD ne semble pas fond6e. Plusieurs 6tudes ont mon- tr6 l'absence de r61e t6ratog6ne de l'azathioprine au cours de la grossesse, et confirment les r6sultats observ6s chez les femmes ayant b6n6fici6 d'une trans- plantation r6nale. I1 persiste cependant un certain Acta Endoscopica Volume 25 - N ~ 5 supplement - 1995 571

Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) actualités thérapeutiques

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Malad ies in f l ammato i res chron iques de I ' intest in (MICI) ac tua l i t6s th( rapeutiques

C.H. FLORENT

HOpital Saint Antoine, Paris (France)

Inflammatory bowel diseases (IBD) : therapeutic actualities

Bien que l'6tiologie de la maladie de Crohn reste encore myst6rieuse, il existe de trbs nombreux argu- ments en faveur du r61e important des lymphocytes T activ6s dans la cr6ation et l 'entretien des 16sions inflammatoires des muqueuses digestives. L'activa- tion des lymphocytes T peut 6tre provoqu6e soit par plusieurs, soit un seul antig6ne (par exemple Myco- bact6rium paratuberculosis). Elle s'accompagne de la lib6ration de nombreuses cytokines et m6diateurs de l'inflammation. Par exemple, les taux tissulaires d'in- terleukines i et 8 (IL-1 et IL-8) et de leurs ARN mes- sagers sont augment6s au cours de la maladie de Crohn. Cet 6tat de stimulation immunitaire est 6gale- ment refl6t6 par l'augmentation de la concentration s6rique en r6cepteurs solubles de I'IL-2. Chez les malades atteints de maladie de Crohn ou de rectoco- lite ulc6ro-h6morragique, on observe une augmenta- tion de I 'ARN messager de I'IL-1 et de I'IL-8 au niveau des monocytes du sang circulant et de la lamina propria. Les travaux consacr6s h l'6tude du TNF alpha ont donn6 des r6sultats contradictoires. Pour certains, il existe une augmentation de la den- sit6 des cellules produisant du TNF alpha dans la muqueuse intestinale des enfants atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), mais aussi une 616vation de la concentration en TNF du sang p6riph6rique et des selles chez les malades atteints de MICI 6volutive. De plus, les 6tudes de mod61es animaux d'inflammation intestinale chro- nique ont confirm6 l'importance du r61e des cyto- kines pro-inflammatoires dans la g6n~se des 16sions inflammatoires du tube digestif. Dans un mod61e de colite expdrimentale du lapin, l 'augmentation de I'IL 1 est corrdlde avec l'importance de l'inflamma- tion et de la ndcrose tissulaire. De plus, le blocage spdcifique des rdcepteurs h I'IL-1 diminue h la fois les ldsions inflammatoires intestinales et la ndcrose tissu- laire. L'IL-1 et le TNF alpha sont des cytokines non spdcifiques et poss6dent un large 6ventail d'actions pro-inflammatoires comprenant la fi~vre, l'hyperleu- cocytose ?a polynucl6aires neutrophiles et l'augmenta- tion de la synthbse des protdines de l'inflammation. De plus, I'IL-1 et le TNF alpha peuvent entrainer une augmentation de la synth6se des prostaglandines et des thromboxanes en augmentant l'expression du gbne codant pour la cyclooxygdnase. L'IL-1 et le TNF alpha augmentent le chimiotactisme des leucocytes,

directement ou indirectement en induisant la syn- th6se de I'IL-8. Ainsi, les cytokines pro-inflamma- toires apparaissent jouer un r61e c16 dans l'inflamma- tion et les 16sions tissulaires des MICI.

Les progr6s r6cents dans la connaissance des agents modificateurs du syst6me immunitaire au cours des MICI sont li6s h de grandes s6ries de malades trait6s et concernent l'efficacit6 et la tol6- rance de la 6 mercaptopurine et de l'azathioprine, mais aussi de l'utilisation ~ une plus grande 6chelle du m6thotrexate et des essais pr61iminaires sur l'utilisa- tion de la ciclosporine. De nombreux autres nou- veaux immuno-modulateurs commencent h 6tre exp6riment6s cliniquement chez l'homme. Dans cet article, nous r6sumerons les r6sultats des immuno- suppresseurs et immuno-modulateurs principalement darts la maladie de Crohn, mais aussi partiellement darts la rectocolite h6morragique.

�9 6 mercaptopurine et azathioprine : l'efficacit6 de la 6 mercaptopurine et de l'azathioprine a 6t6 6valu6e dans de nombreux essais ouverts et contr616s, en par- ticulier en ce qui concerne la diminution des corti- coides dans les formes cortico-d6pendantes, les formes cortico-r6sistantes et le traitement des fistules li6es h la maladie de Crohn. Les r6sultats les plus r6cents proviennent d'une grande 6tude britannique dans le traitement d'entretien de la rectocolite h6morragique. I1 est actuellement bien 6tabli que l'utilisation au long cours de l'azathioprine (sup& rieure ~ 2 voire 3 ans) modifie l'histoire naturelle de la rectocolite h6morragique. Le taux des r6cidives aprbs traitement prolong6 est significativement dimi- nu6. La question qui se pose actuellement chez les malades qui r6pondent h l'azathioprine est de savoir apr6s quelle dur6e, le traitement peut ~tre arr~t6 sans risque de rechute. La plupart des 6tudes r6cemment publi6es sur l'azathioprine sont consacr6es plus h son efficacit6 qu'~ ses effets secondaires, ce qui refl6te l'utilisation plus large de ce produit dans les colites inflammatoires. La crainte de l'apparition de cancers favoris6e par les immuno-suppresseurs au cours des IBD ne semble pas fond6e. Plusieurs 6tudes ont mon- tr6 l'absence de r61e t6ratog6ne de l'azathioprine au cours de la grossesse, et confirment les r6sultats observ6s chez les femmes ayant b6n6fici6 d'une trans- plantation r6nale. I1 persiste cependant un certain

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nombre d'interrogations en pratique. Le traitement par immuno-suppresseurs doit 6tre ddbut6 pr6coce- ment, aussi bien chez l'adulte que chez l 'enfant atteints de maladie de Crohn. Certains auteurs ont sugg6r6 que la neutrop6nie 6tait bdn6fique pour l'ef- ficacit6 du traitement, mais cette assertion n6cessite une confirmation sur une plus grande s6rie de malades. Finalement, s'il est bien 6tabli que la 6 mer- captopurine et l'azathioprine sont efficaces dans le traitement des MICI, il reste ~en d6terminer le ou les m6canismes d'action et ~ 6tudier les rdpondeurs et les non r6pondeurs pour caractdriser ces groupes de malades et rechercher s'il existe des indices permet- tant de pr6voir la rdponse au traitement.

�9 M ~ t h o t r e x a t e : Malheureusement les premi6res publications enthousiastes sur l'efficacit6 du m6tho- trexate n'ont toujours pas 6t6 confirmdes par de grands essais contr616s. Plusieurs 6tudes contr61des sont actuellement presque termin6es et leurs rdsul- tats seront prochainement publids. I1 semble, en par- ticulier dans le monde anglo-saxon, exister un consensus pour une meilleure efficacit6 du mdtho- trexate administr6 par voie parent6rale (sous-cutande ou intramusculaire). Ceci devra 6tre ddmontr6 par des essais comparatifs. Dans notre service, nous avons choisi d'utiliser uniquement la vole orale (2,5 mg/J) avec une efficacit6 tr6s satisfaisante en ce qui concerne la rdduction ou l'arr~t des cortico'l"des et le maintien des malades en r6mission prolong6e. Actuellement, avec plus de 40 malades traitds, l'effi- cacit6 prolongde du m6thotrexate est de plus de 80 % sans toxicitfi particuli6re. Cependant, dans notre sdrie, apr~s arr6t d'un traitement prolong6 par m6thotrexate (en moyenne aprbs 2 ans, c'est-~-dire une dose cumul6e de m6thotrexate de 1,5 2 grammes, dose pr6c6demment d6crite comme 6tant la dose h6patotoxique), de nombreux malades ont rechut6 dans les 6 mois suivants. La toxicit6 du m6thotrexate administr6 au long cours reste fi 6valuer pr6cis6ment. Le m6thotrexate ne doit pas ~tre admi- nistr6 chez la femme enceinte ou ~ un homme d6si- rant un enfant.

�9 C i e l o s p o r i n e : la ciclosporine par voie parentdrale est plus efficace que la forme orale, dans le traitement des pouss6es graves de la rectocolite h6morragique. Cependant, cet enthousiasme pour l'utilisation de la ciclosporine intraveineuse dans les formes graves doit &re mod6r6 par l'absence de donn6es sur le devenir du c61on apr~s l'6pisode grave. De plus, la ciclospo- rine induit un grand nombre d'effets secondaires comme une hypertension art6rielle, ou des 16sions rdnales. Enfin, le cofit 61ev6 de la ciclosporine doit 6tre pris en compte dans l'utilisation de ce m6dica- ment pour le traitement des MICI. L'6tude euro- pdenne rdcement publide n'a pas trouv6 d'effet favo- rable de la ciclosporine administrde pendant 12 mois par vole orale pour maintenir les malades en r6mis- sion ou diminuer les doses de corticoides chez les malades cortico-ddpendants. Globalement, la ciclo- sporine semble avoir peu d'effets si elle n'en a aucun dans le traitement des pouss6es de la maladie de Crohn, fi l'exception peut-~tre des pouss6es graves de la maladie, r6sistantes fi la corticoth6rapie par voie

intraveineuse et/ou l'alimentation parent6rale. L'effi- cacit6 de la ciclosporine dans le traitement des fis- tules de la maladie de Crohn reste ~ confirmer. Lfi encore, le cofit du traitement doit 6tre pris en compte dans la d6cision th6rapeutique.

�9 Q u e l f u t u r ? : les rdsultats encourageants obtenus avec les traitements ~ court terme par la ciclosporine, et au long cours avec l'azathioprine offrent une alter- native int6ressante au traitement par les corticoi'des. De nouveaux m6dicaments, inhibant spdcifiquement les cytokines, leurs r6cepteurs ou les sous-popula- tions lymphocytaires sont en cours de ddveloppe- ment. Un antagoniste sp6cifique des rdcepteurs I'IL-1, efficace chez l'animal est actuellement en cours d'exp6rimentation pr61iminaire chez l'homme. De m~me, la recherche sur l'utilisation des anticorps monoclonaux sp6cifiques de cytokines, en particulier du TNF alpha, ou l'association d'anticorps monoclo- naux et de toxines est en cours de d6veloppement. Les progrbs des traitements immunologiques sp6ci- fiques de telle ou telle cytokine ou de telle ou telle sous-population lymphocytaire devraient suivre ceux de l'immunologie fondamentale et particulibrement les m6canismes impliquds dans les MICI.

�9 T r a i t e m e n t s d i v e r s : le nombre de nouvelles approches m6dicales dans le traitement des MICI augmente rdguli6rement en parall61e avec l'augmen- tation des connaissances sur les m6canismes inmmu- nologiques et inflammatoires des MICI. Le nombre de mod6les animaux sp6cifiques augmente continuel- lement. Les effets b6n6fiques des traitements par cor- ticoYdes, salicyl6s et m~me la ciclosporine sont proba- blement secondaires fi de multiples interactions avec le syst6me immunitaire. Les leucotri6nes B4 (LTB4) sont impliqudes dans l'inflammation intestinale, mais les espoirs mis dans un de leurs inhibiteurs sp6ci- fiques, le zileuton n'ont pas 6t6 confirm6s dans le trai- tement de la rectocolite h6morragique. En fait, le zileuton est un inhibiteur de faible puissance de la lipooxygdnase. La question de savoir si les inhibiteurs de la lipooxig6nase sont efficaces dans le traitement de la rectocolite h6morragique devrait ~tre rapide- ment rdsolue, car d'autres inhibiteurs puissants de la lipooxygdnase sont actuellement en cours de ddve- loppement. D'autres traitements potentiellement efficaces sur la voie des LTB4 ont 6galement 6t6 ddcevants avec des rdsultats plus biochimiques que cliniques.

L'utilisation des acides gras/t chatne courte dans la rectocolite a 6t6 propos6e fi partir des donn6es exp6- rimentales obtenues dans les colites de diversion. Des r6sultats encourageants ont 6t6 obtenus par l'admi- nistration de butyrate en lavements, permettant de corriger les anomalies m6taboliques des colocytes. Cependant, le d6veloppement de ces traitement est peu probable du fait de la vole d'administration (2 lavements par jour), l'odeur 6pouvantable du pro- duit et l'absence de march6 commercial. Une autre explication des troubles du mdtabolisme cellulaire des colocytes au cours de la rectocolite h6morragique est l'accumulation des radicaux libres qui sont peut ~tre les responsables i n f i n e des 16sions cellulaires.

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Des 6tudes pr61iminaires sont en cours avec le DMSO et l 'allopurinol.

D 'aut res t ra i tements sont ac tuel lement en cours d'investigation : patches de nicotine, facteur XIII de la coagulation, immunoglobulines par voie intravei- neuse, inhibiteurs de la p roduc t ion des radicaux

libres, l 'h6parine et m~me la thalidomide dont on sait qu'elle est un puissant inhibiteur de la production du TNF alpha. La liste des m6dicaments candidats au t ra i tement des MICI va p robab lemen t cont inuer d 'augmenter au fur et ~ mesure que les m6canismes pathog6niques seront 61ucid6s.

Although the cause of Crohn's disease remains enigmatic, most o f the evidence support activated T cells as an important participant in chronic mucosal inflammation. Activation of T cells may be caused by multiple antigens ou a single etiologic agent such as mycobacterium paratuberculosis and is accompanied by a release of various cytokines and other inflammatory mediators. By example, the tissue levels o f interleukin 1 et 8 (IL-1 and IL-8) as well as their respective messengers RNAs has been shown to be increased in Crohn's disease; this state of activation is reflected in increased systemic IL-2 soluble receptor concentration. Proteins and messengers RNAs of lL-1 and IL- 8 has been shown to be elevated in isolated peripheral and lamina propria mononuclear cells from patients with both Crohn's disease or ulcerative colitis. The investigations of the TNF alpha has generated conflicting results. Some groups have described an increase of TNF alpha producing cells in the intestinal mucosa of children with IBD as well as elevated TNF alpha serum and stools levels in patients with active IBD. In addition to the human studies, animal models o f intestinal inflammation have provided convincing evidences that proinflammatory cytokines play an important role in the pathogenesis of gut inflammation. In the rabbit model o f formalin- immune complex colitis, IL-1 is increased and correlate highly with the degree of tissue inflammation and necrosis. Furthermore, specific blokade of IL-1 receptors reduces both colonic inflammation and tissue damage. IL-1 and tumor necrosis factor (TNF) alpha are pleiotropic cytokines with a wide range of proinflammatory activities, including induction o f fever, neutrophilia, and synthesis o f acute-phase proteins. In addition IL-1 and TNF alpha are capable o f stimulating prostaglandins and thromboxanes production through the induction of cyclooxygenase gene expression. IL-1 and TNF alpha also possess chemotactic activities for leukocytes, directly or through the induction of IL-8. Proinflammatory cytokines have been implicated as key mediators of the inflammation and tissue damages associated with inflammatory bowel diseases (IBD).

Recent advances in the development o f immune-sys- tem modifying agents for IBD have included the adjunction of more extensive data on the efficacy and safety of 6-mercaptopurine (6-MP) and azathioprine, increasing use of methotrexate and preliminary studies with cyclosporine. A range of immunoregulatory agents are just beginning to be studied in human trials. In this paper, we will summarize the results of immu- noregulatory agents studies mainly in Crohn's disease but also in ulcerative colitis (UC).

* 6 - M P and azathioprine: the utility o f 6-MP and azathioprine has been demonstrated in a number of controlled and uncontrolled trials, which have evaluated the reduced use of corticosteroids in Crohn ' s disease, refractory cases and use o f the drug in fistulizing disease. The most recent results come from a controlled trial carried out in the United Kindong to investigate the benefits o f azathioprine as a maintenance treatment in UC. It has been clearly shown that long-term azathioprine treatment modify the natural history of UC, and reduced the frequency of relapses. However, the actual problem is to determine the ideal duration of the treatment (when may we safely stop the treatment: after 2, 3 or more years of continuous treatment). More detailed reports have been recently published on safety, rather than toxicity, reflecting the more frequent use of these drugs in IBD. Fears of carcinogenicity in IBD, induced by immunosuppressive drugs, appears to be unfounded. Some studies have confirmed the lack of teratogenicity o f azathioprine and 6-MP during pregnancy, as decribed in transplant patients. Nevertheless a number o f concerns remain over the use o f these agents in practice. Some data indicate that treatment should be initiated early rather than late, both in adults and children with Crohn's disease. Some authors have suggested that neutropenia may be beneficial, and this point needs to be clarified by more supporting data. Finally, with the unanimous affirmation of the efficacy of 6-MP and azathioprine in IBD, it is time to further investigate their mechanism o f action, and to study responsive and non-responsive subgroups in order to unravel some aspects of patients heterogenicity.

�9 Methotrexate: unfortunately, the optimistic initial reports on the benefit of parenteral methotrexate have not yet been supported by data from controlled trials. However, several trials are nearing completion. Meanwhile, empirical observations support the uncon- trolled data and personal experience that it is likely that there is a role for parenteral methotrexate in Crohn's disease. There is a general consensus, unpro- ven as yet, that subcutaneous or intramuscular admi- nistration is more likely to be effective than oral dosing. This must be evaluated by randomized trials. In our group, we have chosen to use only the oral route (2.5 mg P.O./day), with a significant efficacy on ste- roids tapering and on maintaining remission in patients with subacute disease and numerous relapses. To date, with more than 40 treated patients, the effi- cacy of methotrexate was found to be more than 80 % to maintain remission, without significant toxicity. However, many patients relapsed in the 6 months fol- lowing the end of the treatment (mean 2 years, that is a

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cumulative dose of l.5 to 2 g of methotrexate, the pre- viously described level for hepatic toxicity). Long term toxicity remains to be evaluated. Methotrexate should definitively not be used by pregnant women or by men planning conception.

�9 Cyclosporin: parenteral cyclosporin is much more efficacious in severe UC than oral dosing. Howe- ver, this enthusiasm must be tempered by the lack o f data regarding the tong-term benefit o f ~ cyclosporin salvage ~. In addition, cyclosporin induced a large number o f side effects such as hypertension and nephrotoxicity. Finally, the cost o f cyclosporin is very high and must be considered when deciding to treat a patient with this drug. The recent European trial did not found any efficacy of oral cyclosporin administe- red during 12 months, to achieve and maintain total remission or reduce steroid dosage. Finally, oral cyclo- sporin seems to be of poor value, if any, in the treat- ment of Crohn's disease attacks as compared to ste- roids, except for fulminant, unresponsive to corticosteroids forms. The efficacy of cyclosporin to heal Crohn' s disease fistulae need to be confirmed and expanded to detail the long term-management of res- ponsive fistulae. Again the cost of the treatment must be taken into account.

�9 F u t u r e .9 : the encouraging results obtained using short term cyclosporin and long-term benefits from 6 -MP and azathioprine offer alternative to steroids. New drugs are developed to inhibit specifically targe- ted cytokines, cytokines receptors or subpopulations of T cells. An interleukin-1 receptors antagonist, effec- tive in animal studies, is now evaluated in preliminary IBD studies. Likewise, the field of monoclonal anti- body development is expanding to include antibody- toxin combinations and chimeric antibodies against specific cytokines such as TNF alpha. As our basic understanding of the initiating and amplifying events in ulcerative colitis and Crohn's disease grows, so will the potential to inhibit specifically any cell type or receptor of mediator.

�9 M i s c e l l a n e o u s t h e r a p i e s : the number of novel appproaches to medical therapy of IBD is still gro- wing, in parallel with the elucidation of inflammatory mediators involved. The number of animal models, for specific drug impact increase continuously. However, it must be remembered that to date, no therapy has evolved from animal studies. The beneficial effects of drugs (steroids, aminosalicylates and cyclosporin) are probably derived from the impact o f these agents on multiple site o f the inflammatory cascade. L TB4 were identified as a mediator of colonic inflammation, but the ability of Zileuton (an inhibitor of the 5-lipooxyge- nase pathway) to be of benefit in UC was disappoin- ting. Zileuton, in fact, is a weak 5-lipooxygenase inhi- bitor. The controversy should be resolved shortly, as clinical trials o f more potent inhibitors are under com- pletion. Other potential modes of eicosanoid inhibi- tion, such as fish oil, have shown more biochemical than clinical activity. The door remains open for poly- modal therapy.

The potential use of short-chain fatty acids in UC derives from observations of their benefit in diversion colitis and metabolic deficiencies in colonocytes. Encouraging results have been obtained using buty- rate enemas, but the terrible smell of butyrate, the need of twice a day administration and the absence of com- mercial challenge will probably speed down research in this field. An alternative explanation for the meta- bolic abnormalities o f the colonic epithelium in IBD is failure to eliminate oxygen radicals, which are poten- tial candidates as f ina l arbiters o f tissue destruction. Some preliminary studies have been performed using DMSO ou allopurinol as potential therapies for UC.

Other therapies included nicotine patches, factor XIII, intra-venous immunoglobulins or subcutaneous interferon-alpha, nitrous oxyde inhibitors, heparin and thalidomide. This list will probably continue to expand until searchers are able to clarify the exact etio- pathogenesis of IBD.

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