Moyens paracliniques du diagnostic des amyloses

REVUE

Moyens paracliniques du diagnostic des amyloses

Éric Hachulla1*, Gilles Grateau2

1Service de médecine interne, centre hospitalier régional et universitaire, hôpital Claude-Huriez, 59037 Lille cedex,France ; 2service de médecine interne, Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis Notre-Dame, 75181 Paris cedex 04, France

Résumé – Seule la démonstration histologique de la présence de dépôts amyloïdes permet d’affirmer lediagnostic d’amylose. Les biopsies non invasives comme la biopsie de muqueuse rectale, ou plusvolontiers l’aspiration de graisse périombilicale ou la biopsie de glandes salivaires accessoires apportent lediagnostic dans 80 à 85% des cas entre des mains expérimentées. Les immunomarquages aident auclassement des amyloses dans leurs différents types histologiques, mais ils ne sont pas toujours réalisésen pratique courante. Lorsque l’amylose apparaît héréditaire, l’étude du génome et de la protéine corres-pondante permet de détecter les variants génétiques des protéines capables d’être à l’origine d’amylosesystémique. Lorsque le diagnostic d’amylose est établi, il faut évaluer la diffusion systémique des dépôts enévaluant la fonction rénale et hépatique, la protéinurie, l’échocardiographie. La scintigraphie au composantSAP radiomarqué peut localiser rapidement et spécifiquement des dépôts amyloïdes permettant une réellecartographie. Les localisations hépatiques et spléniques sont le plus souvent visualisées. La scintigraphieau composant SAP peut apporter un argument diagnostique en faveur de l’amylose lorsque les étudeshistologiques sont négatives. L’évaluation de la rétention tissulaire de la radioactivité constitue un élémentprédictif corrélé à la survie des patients. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

amylose / diagnostic / scintigraphie au composant SAP

Summary – Diagnostic tools for amyloidosis. The diagnosis for amyloidosis is based on the demonstra-tion of tissue amyloid deposits. Non invasive biopsies, like rectal submucosa or more readely abdominal fataspiration or labial salivary gland biopsy give the diagnosis up to 80-85 % of cases when handled byexperts. Immunohistochemical techniques using specific antisera to classify the various amyloid fibrilproteins is worthwhile but is not currently practiced. In the hereditary forms of amyloidosis, analysis of DNAor its protein help to detect genetic variants of proteins known to make up amyloidosis. When the diagnosisof amyloidosis is effective, systemic diffusion of amyloid deposits have to be looked for by evaluating kidneyand liver functions, proteinuria and by echocardiography. Radiolabeled SAP injected intravenously willrapidly and specifically localize amyloid deposits yielding scintigraphic images. Liver and spleen localisa-tions are commonly visualized. SAP scintigraphy may give a positive argument in the diagnosis ofamyloidosis when the histopathological study is negative. The evaluation of the tissue retention of theradiolabelled SAP appears to give a predictive value as it has a correlation with survival. © 2002 Éditionsscientifiques et médicales Elsevier SAS

amyloidosis / diagnostis / SAP scintigraphy

*Correspondance et tirés à part.Adresse e-mail : [email protected] (E. Hachulla).

Rev Rhum [Ed Fr] 2002 ; 69 : 1172-80Diagnostic tools for amyloidosis – Joint Bone Spine 2002; 69: 538-45

© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservésS1169833002004374/SSU

L’amylose, au sens de substance amyloïde, a unedéfinition physico-biochimique caractérisée par la pré-sence de dépôts protéiques de natures diverses donnantune biréfringence particulière lorsqu’ils sont colorés parle rouge Congo et donnant en microscopie électroniqueun aspect en feuillets b en diffraction aux rayons X. Lediagnostic d’amylose ne peut aujourd’hui encore êtreaffirmé que par l’examen histologique. Du fait del’aspect protéiforme habituel du tableau clinique, lediagnostic est souvent fait avec un retard allant deplusieurs mois à plusieurs années. Lorsque le diagnosticd’amylose est établi, il faut en caractériser la variétébiochimique, de cette caractérisation dépendent leschoix thérapeutiques. Vient ensuite le bilan d’extensionde la maladie avec l’inventaire viscéral. Une atteintecardiaque constitue un élément de mauvais pronostic àcourt terme avec une survie moyenne inférieure à 9 mois[1]. Il faudra en tenir compte au moment de la décisionthérapeutique.

DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE

Seul l’examen histologique avec coloration par le rougeCongo permet de caractériser les dépôts amyloïdes.Leur répartition est souvent périvasculaire avec unecertaine hétérogénéité. Les dépôts peuvent être massifsou très discrets voire même non retrouvés sur un frag-ment tissulaire d’un organe symptomatique comme lerein [2]. Les dépôts amyloïdes peuvent échapper à unelecture rapide ou non orientée. La biopsie peut êtreorientée vers un organe défaillant comme le foie, lecœur, le rein mais avec des risques hémorragiques dufait de la fragilité vasculaire [3]. La peau est évidemmentplus accessible, mais les lésions cutanées spécifiquesd’amylose s’observent surtout dans l’amylose primitiveAL. Le caractère systémique de la maladie amyloïde àamener à tester des sites de biopsie systématique mêmeen l’absence de point d’appel clinique. Il s’agit surtoutdes biopsies du rectum, de la graisse périombilicale etdes glandes salivaires accessoires.

Biopsie rectale

La biopsie rectale était la technique la plus courammentemployée dans les années 1960. La biopsie se réalise aucours d’une rectoscopie, elle doit être profonde, empor-tant la sous-muqueuse beaucoup plus riche en dépôtsamyloïdes [4]. La sensibilité de la biopsie rectale variede 75 à 85 % [5]. L’atteinte digestive est en réalitéétagée, certaines publications suggèrent que les biopsies

digestives hautes pourraient fournir des résultats iden-tiques à la biopsie rectale [6].

Biopsie-aspiration de la graisse péri-ombilicale

L’aspiration de la graisse sous-cutanée abdominale s’estdéveloppée dans les années 1970 [7]. Il existe plusieursvariantes de la technique : ponction-aspiration àl’aiguille, utilisation du tru-cut ou biopsie au bistouri.L’aiguille employée pour l’aspiration est de taille varia-ble (18 à 23 gauges), le nombre de ponctions varie selonles auteurs de 2 à 5 [8, 9]. La sensibilité diagnostique del’aspiration de graisse périombilicale est proche de labiopsie rectale variant selon les séries de 55 à 75 %. Ils’agit d’une technique peu sensible en cas d’amylose àb2-microglobuline [10]. Duston et al. [11] ont montréà partir d’une cohorte de 73 patients suspects d’amyloseAL ou AA que la sensibilité diagnostique de l’aspirationde graisse périombilicale était de 57 %, la spécificité de100 %, la valeur diagnostique positive de 100 % et lavaleur diagnostique négative de 77 %. Une techniquene peut être performante qu’en associant clinicien etpathologiste rompus aux pièges cliniques et histologi-ques rencontrés dans l’amylose, ce d’autant qu’existentparfois de faux positifs [12].

Biopsie de glandes salivaires accessoires

La biopsie de glandes salivaires accessoires (BGSA)remplace avantageusement la biopsie gingivale peu sen-sible. Se fondant sur des observations isolées d’amyloserévélée par un syndrome sec buccal, Delgado et Mos-queda ont comparé la rentabilité diagnostique de labiopsie gingivale et de la BGSA [13]. Dans ce travailpréliminaire, la sensibilité de la BGSA était de 100 %(19 cas positifs chez des patients ayant une amyloseconnue par ailleurs) versus 16 % de positivité de labiopsie gingivale. Nous avons confirmé [14] l’intérêt dela BGSA dans les cas d’amylose AA et AL, la sensibilitéde la technique est de l’ordre de 86 % (figure 1). Cettetechnique est aussi adaptée aux amyloses héréditaires àtransthyrétine [15]. Sa rentabilité est moindre pour lediagnostic d’amylose à b2-microglobuline (sensibilitéde l’ordre de 50 % ; données non publiées).

Autres sites biopsiques

La biopsie rénale et la biopsie hépatique ont une bonnesensibilité diagnostique lorsque existent des signes bio-logiques d’appel. Le risque hémorragique et parfoismortel doit en limiter les indications à l’absence de

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diagnostic après biopsie-aspiration de graisse péri-ombilicale et/ou BGSA. Au cours, par exemple d’unepolyarthrite rhumatoïde ancienne, la survenue d’uneprotéinurie voire d’un syndrome néphrotique nousamène à faire en première intention une BGSA, ladécouverte des dépôts amyloïdes permet dans notreexpérience d’éviter la biopsie rénale. La biopsie endo-myocardique en cas d’atteinte cardiaque n’est pasdénuée de risque, la biopsie nerveuse périphérique aune rentabilité variable source parfois de séquelles dyses-thésiques. Enfin, les dépôts amyloïdes médullaires sontobservés dans 50 à 60 % des cas d’amylose primitive[2].

Quel que soit le site biopsié, la coloration par le rougeCongo constitue la technique de référence. Lorsque lesdépôts amyloïdes sont observés en lumière polarisée, ilsoffrent une biréfringence jaune-vert spécifique. Lemécanisme de liaison sélectif du rouge Congo par lesfibrilles amyloïdes reste incomplètement compris (sitesde liaison fournis par la conformation b-plissée au

rouge Congo). Comme le rouge Congo, le rouge Siriusoffre une réfringence jaune-vert en lumière polarisée,un peu moins spécifique, mais un peu plus sensiblepour l’identification de l’amylose. Le marquage par lathioflavine est relativement plus sensible que la colora-tion au rouge Congo ou au rouge Sirius et permet dedétecter ainsi des dépôts de plus petite taille, mais saspécificité est moins bonne.

Typage de l’amylose

Il est essentiel dans une perspective thérapeutique detyper les dépôts amyloïdes surtout pour les trois princi-pales formes AA, AL et à transthyrétine (TTR) car letableau clinique peut comporter des similitudes. Sil’amylose AA complique des polyarthrites rhumatoïdesanciennes, il n’est pas rare de retrouver un composantmonoclonal après 65 ans ce qui peut amener à discuterune amylose primitive plutôt qu’une amylose AA. Ilexiste aussi des amyloses héréditaires à transthyrétine de

Figure 1. Dépôts amyloïdes retrouvés sur une biopsie de glandes salivaires accessoires ; coloration par le rouge Congo (Pr A. Janin).

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révélation tardive et sporadique, la présentation cardia-que et neurologique peut mimer une amylose AL. Il enest de même de l’amylose à transthyrétine qui peut êtresénile et pour laquelle prescrire une chimiothérapieserait totalement illusoire. Tous ces éléments plaidentpour la caractérisation des dépôts amyloïdes avant unedécision thérapeutique.

L’utilisation du permanganate de potassium peutgrossièrement aider à la caractérisation des protéinesamyloïdes. Cette technique consiste à oxyder la subs-tance amyloïde, préalablement colorée par le rougeCongo, par le permanganate de potassium [16]. Ondistingue ainsi les dépôts amyloïdes dont la biréfrin-gence disparaît, ils sont dits sensibles au permanganate(amylose AA, amylose b2-microglobuline), d’autressont résistants (amylose AL, amylose à TTR). Les résul-tats de cette technique sont dans l’ensemble en accordavec ceux de l’immunohistochimie, mais l’interpréta-tion est parfois délicate, notamment en cas de grosdépôts, et cela ne permet qu’une subdivision des amy-loses en deux groupes. La technique de Wright a sur-tout permis de distinguer les amyloses AA des amylosesAL, mais elle est maintenant supplantée par l’immuno-histochimie qui comprend essentiellement les techni-ques d’immunofluorescence et immunoenzymatique.

L’immunohistochimie permet d’étudier la fixationsur les dépôts amyloïdes d’anticorps dirigés contre lamajorité des protéines amyloïdes connues. Pour la carac-térisation des amyloses généralisées, il est habituelle-ment suffisant d’étudier les anticorps antiprotéine AAet antichaînes légères d’immunoglobuline j et k quireconnaissent la grande majorité des dépôts amyloïdesformés de fibrilles AA et de chaînes légères d’immuno-globuline. Toutefois, l’étude de la fixation des anticorpsantichaînes légères d’immunoglobuline est beaucoupplus fiable et reproductible à partir de prélèvementscongelés [17]. Le diagnostic d’amylose à b2-micro-globuline ne se discute que chez les insuffisants rénauxchroniques traités par épuration extrarénale. La présen-tation clinique des amyloses héréditaires étant poly-morphe, l’usage des anticorps dirigés contre les protéinesamyloïdes associées aux variétés héréditaires doit êtrelarge, afin notamment de ne pas porter à tort le diagnos-tic d’amylose AL.

Certains variants plasmatiques de la TTR peuventêtre dépistés dans le sérum par des techniques de spec-trométrie de masse ou d’électrophorèse élaborée[18,19]. La purification de la protéine amyloïde pré-sente dans les dépôts n’est pas de pratique courante.

Une histoire familiale doit être recherchée systémati-quement chez tous patients atteints d’amylose particu-lièrement lorsqu’existent une neuropathie périphérique,une atteinte rénale, cardiaque, cutanée ou oculaire. Cesamyloses ont une transmission autosomale dominante(tableau I).

Près de 60 mutations de la transthyrétine ont étérapportées. Elles concernent pour certaines une seulefamille [21]. Il s’agit de la forme héréditaire familiale laplus fréquente. La transthyrétine est une chaîne poly-peptidique constituée de 127 acides aminés, elle estsynthétisée par le foie. La substitution d’un seul résiduaminoacide au niveau de la molécule de transthyrétinedéterminé par le changement d’une seule base de l’ADNgénomique aboutit à un variant amyloïdogène de laprotéine. La mutation Met 30 est le variant le plusfréquent. Les mutations de la transthyrétine peuventêtre détectées à partir d’un prélèvement de sang circu-lant. La quasi totalité des variants de la transthyrétinesont le résultat d’une mutation ponctuelle facilementidentifiable par les techniques habituelles. Le diagnosticgénétique est un diagnostic de mutation et non undiagnostic d’amylose, ces amyloses ont volontiers unepénétrance variable expliquant que des porteurs de lamutation ne développeront parfois jamais d’amylosesystémique.

Le diagnostic des autres variétés d’amylose héréditai-res dominantes se discute essentiellement en présenced’amylose rénale (lysozyme, fibrinogène, apolipopro-téine AI et AII), mais aussi hépatique ou cardiaqueprédominante. Ces formes sont probablement mécon-nues actuellement.

BILAN D’EXTENSION

Après avoir établi le diagnostic d’amylose, des examenscomplémentaires simples doivent être réalisés demanière systématique en fonction du contexte clinique.Ils sont résumés dans le tableau II.

L’échocardiographie est la technique la plus perfor-mante pour le diagnostic d’amylose cardiaque. L’aspectest celui d’une myopathie restrictive avec ventriculeshypertrophiés, non dilatés, peu contractiles. L’hyper-trophie est concentrique, prédomine sur le septuminterventriculaire et la paroi postérieure du ventriculegauche. L’absence de valvulopathie, l’absence d’hyper-tension artérielle et l’aspect hyperéchogène, granité etbrillant du myocarde permet à l’examinateur averti de


faire le diagnostic d’amylose cardiaque [22]. Un aspectgranité diffus apporte une sensibilité de 87 % et unespécificité de 81 % pour le diagnostic d’amylose cardia-

que [23]. Lorsque cet aspect granité est manquant, lecontraste entre une hypertrophie ventriculaire et unmicrovoltage à l’ECG constituent un signe indirect.

Tableau I. Amyloses héréditaires généralisées de transmission autosomale dominante [20].

Protéine Mutation Organes atteints Origine géographique

Transthyrétine Met30 et plus de 60 autresmutations

Nerf, cœur, œil, rein, tube digestif,autres

Portugal, Suède, Japon et de nombreuxautres pays

Gelsoline Asn187 Nerfs crâniens Finlande surtoutTyr 187 Peau, rein Danemark

Apolipoprotéine A1 Gly26Arg Nerf, rein EUA, AngleterreLeu60Arg Rein AngleterreTrp50Arg Rein, foie Angleterre, EUADel/Ins(60-71) Foie EspagneDelétion(70-72) Rein, foie, rate Afrique du SudLeu90Pro Peau, cœur FranceArg173Pro Peau, cœur EUA

Apolipoprotéine AII Stop 78 Ser Rein EUA

Fibrinogène Aa Arg554Leu Rein Mexique, EUA, France, AfriqueGlu526Val Rein, foie EUA, Canada4904delG Rein, cœur EUA4897delT Rein France

Lysozyme Ile56Thr Rein, foie AngleterreAsp67His Rein AngleterreTrp 64 Arg Rein, glandes salivaires France

EUA = États-Unis d’Amérique.

Tableau II. Bilan d’extension en cas d’amylose histologiquement prouvée.

Examen viscéral Examens systématiques optionnels

Examens complémentaires systématiques Examens complémentaires optionnels

Rein Protéinurie Écho-doppler des veines rénalesCréatininémie, échographie

Cœur Radio thoracique Scintigraphie au pyrophosphate de 99mtcÉlectrocardiogrammeÉchographie cardiaque Holter de 24 heures

Tube digestif Électrophorèse des protides sériques Fibroscopie digestiveManométrie œsophagienne

Foie Enzymes hépatiques Échographie

Rate Échographie Corps de howell-jolly au frottis sanguinHémogramme

Nerf – EMG

Appareil respiratoire Radiographie de thorax Gaz du sangFibroscopie bronchiqueScanner thoracique

Glandes endocrines Test de stimulation à la corticotropine –TSH

Œil Fond d’œil Examen à la lampe à fente

Hémostase TP, facteur X –


Si chez un patient ayant une amylose histologique-ment prouvée, la mise en évidence d’une mutation surle gène de la transthyrétine suffit à porter le diagnosticd’amylose à transthyrétine avec les conséquences théra-peutiques qui en résultent (en général greffe hépatiquesi l’état clinique le permet), la découverte chez unmembre de la famille d’une telle mutation ne suffit pasà retenir le diagnostic d’amylose systémique dans lamesure où l’expression de ces mutations génétiques estvariable, environ 1 sur 3 des sujets ayant la mutationMet 30 sur le gène de la transthyrétine ne développe-ront jamais d’amylose.

SCINTIGRAPHIE AU COMPOSANT SAP :UN OUTIL DIAGNOSTIQUE ET PRONOSTIQUE

Les dépôts amyloïdes sont constitués de protéines fibril-laires ayant une structure b-plissée, perpendiculaire àleur axe longitudinal. La grande hétérogénéité de lasous-unité peptidique est à la base de la classificationactuelle des amyloses [24]. Les dépôts amyloïdes sontpar ailleurs riches en glycosaminoglycanes sous la formed’héparane sulfate et de dermatane sulfate qui sont fixésde manière non covalente aux fibrilles amyloïdes. Lerôle physiopathologique de ces glycosaminoglycanesdans l’amylose n’est actuellement pas bien connu, maisdes données expérimentales suggèrent leur rôle actifdans la fibrillogenèse de certains précurseurs protéiquesamyloïdes. Le composant SAP est un autre constituantuniversel des dépôts amyloïdes [25] ; il est directementdérivé du composant sérique amyloïde P (SAP) qui estune glycoprotéine circulante particulièrement stable etrésistante aux protéases.

Mise au point de la technique

Le composant SAP se fixe aux fibrilles amyloïdes par unmécanisme calcium-dépendant et contribue à la stabi-lité des dépôts amyloïdes in vivo. Cette propriété par-ticulière du composant SAP a permis à Hawkins et coll.[26-28] de mettre au point une technique scintigraphi-que pour visualiser la répartition des dépôts amyloïdesdans l’ensemble du corps. La spécificité des imagesobservées après injection du composant SAP radiomar-qué a tout d’abord été démontrée chez l’animal puischez l’homme [25, 29, 30]. La détection de la radioac-tivité était faite chez l’animal organe par organe avecconfirmation de la présence des dépôts amyloïdes partechnique immunohistochimique après avoir sacrifiéles animaux. Les premières images ont ainsi été obte-nues chez la souris [29, 30] montrant des dépôts amy-

loïdes après détection par gammacaméra in vivo avantenfin de montrer les premières images chez l’homme.S’il reste incontestable que le diagnostic d’amyloserepose d’abord sur l’examen histologique [14], la scin-tigraphie au composant SAP radiomarqué est devenueune technique sensible et spécifique pour la détectiondes dépôts amyloïdes.

Une méthode diagnostique validée

La scintigraphie au composant SAP radiomarqué per-met une rapide détection des dépôts amyloïdes in vivoet ceci avec une grande spécificité. L’intensité de lafixation des viscères touchés est directement dépen-dante de la quantité de la masse amyloïde présentepermettant ainsi une certaine quantification de l’amy-lose dans les viscères concernés [30, 31]. Par l’étudesimple des images, la technique a une sensibilité dia-gnostique de 100 % pour l’amylose systémique AA etd’environ 90 % pour l’amylose systémique AL.L’adjonction à la cartographie d’une évaluation de larétention tissulaire corporelle de la radioactivité à 24 h(correspondant à la quantité de radioractivité adminis-trée par voie veineuse moins la quantité recueillie dansles urines des 24 h moins l’activité vasculaire) porte lasensibilité diagnostique de la technique à 100 % [31].L’hyperfixation hépatique et splénique est retrouvée demanière quasi constante (figure 2). En revanche, la miseen évidence de foyers d’hyperfixation rénaux ou articu-laires nous est apparue assez rare, alors que dans certainscas la localisation amyloïde était histologiquement prou-vée. Ni Hawkins ni nous-mêmes n’avons mis en évi-dence de fixation du composant SAP radiomarqué auniveau du myocarde. La scintigraphie au composantSAP a donc des limites dans l’évaluation viscérale desamyloses systémiques et doit être associée à la protéinu-rie des 24 h et à l’échocardiographie pour un bilanviscéral complet. La rétention tissulaire de la radioacti-vité évaluée à 24 h était anormale chez tous les patientsque nous avons étudiés. Cette rétention tissulaire estinférieure à 24 % à la 24e heure chez les témoins, elleétait supérieure à 30 % dans tous les cas d’amylosesystémique histologiquement prouvée. Cette rétentiontissulaire s’avérait d’ailleurs parfois même très élevéechez certains patients indemnes en apparence d’amy-lose alors même que la biopsie de glandes salivairesaccessoires avait permis de découvrir fortuitement laprésence de dépôts amyloïdes [14]. Dès lors la scinti-graphie au composant SAP radiomarqué pourrait servirde technique de dépistage de l’amylose systémique au


même titre que la biopsie de glandes salivaires accessoi-res chez certains patients à risque ou suspects d’amylosecomme les patients atteints de myélome ou ayant uncomposant monoclonal d’allure bénigne et un symp-tôme clinique ou biologique évocateurs (protéinurie ouneuropathie par exemple). Au même titre que la biopsiede glandes salivaires accessoires, la scintigraphie au com-posant radiomarqué constitue aussi un outil précieuxpour affirmer ou confirmer la nature apparemmentlocalisée d’une amylose [32] et peut ainsi selon lessituations modifier la stratégie thérapeutique (traite-ment local simple ou général ?).

Un marqueur pronostique

L’évaluation de la rétention tissulaire à 24 h est infé-rieure à 24 % chez le sujet témoin. Elle a toujours étéstrictement supérieure à 30 % chez tous nos patientsayant une amylose systémique histologiquement prou-vée. Nous avons pu évaluer de manière prospective24 patients ayant une amylose systémique AL histolo-giquement prouvée [31] suivis sur une période médianede 13 mois (extrêmes 1–47). En fixant une barre arbi-

traire de rétention tissulaire à 50 %, nous avons pu fairela démonstration que plus la rétention tissulaire estélevée plus le pronostic est sombre (figure 3). La surviemoyenne des patients ayant une rétention tissulaire> 50 % était de 11,3 mois, celle des patients ayant unerétention tissulaire égale à 50 % était de 24,5 mois.Ceci confirme que chez les patients ayant des dépôtsamyloïdes importants peuvent être dépistés par scinti-graphie au composant SAP radiomarqué. Une réten-tion tissulaire élevée peut amener à modifier la stratégiethérapeutique (autogreffe, chimiothérapie ou thalido-mide dans les cas d’amylose AL). Il s’agit là d’un mar-queur qui permettra des études randomisées pourévaluer les nouvelles thérapeutiques proposées dans lesamyloses de tout type.

Suivi et évaluation thérapeutique

Naturellement, les dépôts amyloïdes semblent inexora-blement s’accentuer dans le temps. Le fait que la fixa-tion viscérale du composant SAP radiomarqué puisserégresser lorsque l’on agit en réduisant le précurseurfibrillaire indique l’existence d’un certain turn over et

Figure 2. Scintigraphie au composant SAP marqué à l’iode 123 : fixation hépatique et splénique au cours d’une amylose secondaire AL(Pr X. Marchandise).


d’une certaine dynamique des dépôts amyloïdes [33]. Ila été démontré chez certains patients que des dépôtsnotamment hépatiques peuvent diminuer alors qued’autres notamment spléniques augmentent. Cette don-née constitue un extraordinaire espoir pour les patients,la mobilisation des dépôts amyloïdes dès lors paraîtpossible. Nous avons ainsi pu suivre 12 patients atteintsd’amylose AL systémique sur des périodes allant de 4 à31 mois (médiane 10 mois) [31]. Parmi les 12 patients,2 avaient une réduction significative de la rétentiontissulaire sous chimiothérapie, 6 avaient une progres-sion significative de cette rétention tissulaire avec dans4 cas une aggravation de la symptomatologie clinique ;les autres patients étaient stables. La scintigraphie aucomposant SAP radiomarqué et surtout l’évaluation dela rétention tissulaire à 24 h nous paraissent constituerun outil incontournable pour l’évaluation des nouvellesthérapeutiques de l’amylose, bien entendu en associa-tion avec l’évaluation des défaillances viscérales (protéi-nurie des 24 h, échocardiographie notamment).Jusqu’ici le critère essentiel d’efficacité des traitementsdes amyloses se limitait à la survie, avec la rétentiontissulaire nous pensons pouvoir évaluer l’efficacité d’unmédicament dès le 6e mois.

La scintigraphie au composant SAP radiomarqué nousapparaît aujourd’hui comme une approche non inva-sive qui permet de détecter de localiser et de quantifierles dépôts amyloïdes in vivo. Elle permet, en associationavec la biopsie de glandes salivaires accessoires, de dis-

tinguer les formes localisées des formes systémiquesd’amylose. Elle peut être facilement répétée chez unmême sujet et peut être utilisée pour suivre l’histoirenaturelle de la maladie et évaluer les traitements propo-sés. Elle pourrait demain devenir le vecteur de nouvellesmolécules thérapeutiques. Un dossier est actuellementdéposé à l’Agence européenne du médicament dans lebut d’obtenir le statut de médicament orphelin.

CONCLUSION

La biopsie de peau lorsqu’elle peut être orientée, laBGSA et l’aspiration ou la biopsie de graisse périombi-licale constituent les trois techniques de référence pourle diagnostic histologique des amyloses systémiques. Letypage de l’amylose passe par l’étude immunohistochi-mique, mais l’immunomarquage avec les anticorps anti-chaîne légère peut donner des faux positifs et des fauxnégatifs. L’étude génétique est utile lorsque existe uncontexte familial d’amylose, en premier lieu la recher-che d’une mutation sur le gène de la transthyrétine.Précisez la nature exacte de l’amylose nécessite dans lescas difficiles de confronter l’ensemble des données cli-niques, histologiques avec l’immunohistochimie etgénétiques.

Dans le bilan d’extension viscérale, l’échocardiogra-phie constitue la meilleure méthode invasive pour por-ter le diagnostic d’amylose cardiaque avec une excellentesensibilité et spécificité entre des mains averties. Lascintigraphie au composant SAP, si elle obtient le statutde médicament orphelin, constituera un outil précieuxdans le bilan d’extension et de sévérité des amylosessystémiques.

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Moyens paracliniques du diagnostic des amyloses