Aff ections metaboliques en cardiolog ie Obesite et pathologie cardiovasculaire Difficultes diagnos tiques, aleas therapeu tiques.

M. Galinier, A. Pathak, J. Roncalli

et R Massabuau

CHU de Rangueuil, Toulouse

L a frequence d'obesite ne cessant de croitre dans notre pays, 41 % de nos concitoyens etant obeses ou en

surpoids, I'obesite deviendra dans les prochaines annks Une des principales causes des pathologies cardiovascu- laires.

L'etude de Framingham a demontre la frequence des complications cardiovas- culaires au cours de I'obesite qui repre- sentent la cause essentielle de mortalite des obeses. Cobesite est un facteur de risque independant de la maladie coro- naire, y compris les surcharges ponde- rales moderees. Entre un sujet avec un index de masse corporelle (IMC) normal et un patient dont I'obesite est morbide, la prevalence de la maladie coronarienne double chez I'homme et triple chez la femme. Une correlation positive existe entre le surpoids et I'incidence des acci- dents coronaires ainsi que la mortalite cardiovasculaire, meme lorsque I'on tient compte de la pression arterielle, de la cholesterolemie, de I'intolerance aux hydrates de carbone et du tabagisme. De plus, I'obesite augmente le risque cardio- vasculaire par son association aux autres facteurs de risques reconnus : hyperten- sion arterielle (HTA), insulinoresistance, dyslipidemie et diabete. Le profil de repartition du tissu adipeux, et plus spe- cifiquement la quantite de graisse visce- rale a I'origine de I'obesite androide, majore les anomalies metaboliques asso- ciees a I'obesite et donc le risque coro- naire. Ainsi, un rapport taille sur hanche superieur a 100 chez I'homme et a 94 chez la femme est associe a Une aug- mentation du risque vasculaire. Cetude de Framingham [I] a egalement souligne le r6le de I'obesite dans la gene- se de I'insuffisance cardiaque. L'existence d'une surcharge ponderale superieure a 30 % du poids i d k l double le risque d'apparition d'une insuffisance cardiaque dans les deux Sexes. Recemment, Une nouvelle analyse de Ces

donnees a revele I'effet deletere des sur- charges ponderales moins marquees. Ainsi, apres ajustement sur les facteurs de risques d'atherosclerose, chaque aug- mentation d'un point de I'IMC majore le risque de developper Une insuffisance cardiaque de 5 % chez les hommes et de 7 % chez les femmes. Par rapport aux sujets a IMC normal, les patients obeses ont 2 fois plus de risque de developper Une insuffisance cardiaque. Ainsi, I'obesi- te seule apparait a I'origine de 11 % des cas d'insuffisance cardiaque chez I'hom- me et de 14 % des cas chez la femme aux ~tats-~nis.

Consequences vasculaires de I'obesite

Le tissu adipeux, notamment visceral, agit comme un tissu actif dote de pro- prietes endocrines, capable de syntheti- ser des facteurs atherogenes, pro-inflam- matoires dont les taux circulants sont influences par I'etat nutritionnel du patient, la quantite et la localisation de la masse grasse. Les secretions adipocy- taires faisant le lien entre obesite et mala- dies vasculaires sont : I'adiponectine, I'endotheline, I'angiotensinogene et I'an- giotensine 2, le tumor necrosis-factor ('TNF-a), I'interleukine-6 (IL-6) et le plami- nogen activator inhibitor type 1 [2]. Certains de Ces peptides, comme I'an- giotensine ou I'endotheline, possedent un effet vasoconstricteur. Les peptides pro- inflammatoires, comme le TNF-a ou les interleukines, provoquent des Iesions vasculaires diffuses, capables d'entrainer a terme Une dysfonction endotheliale et des Iesions d'atherosclerose. L'IL-6, qui partage les proprietes pro-inflammatoires du TNF-a, potentialise Ces dernieres en stimulant la synthese du fibrinogene par le foie et en agissant directement sur les plaquettes pour stimuler leur adhesion. Paradoxalement, I'adipocyte skrete ega- lement des mediateurs dont les effets vasodilatateurs semblent benefiques (insuline, adrenomedulline). Les compli- cations associees a I'obesite surviennent

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ne de cette baisse reste inconnu. Recemment, un taux bas d'adiponectine a ete associe a un risque accru de deve- lopper Une HTA chez les patients obeses. Enfin. ces DeDtides sont aussi ca~ables d'alterer 1;s 'voies metaboliques ' gluci- I diques, avec developpement d'une insu- linoresistance, notamment le TNF-a, ou lipidiques (dyslipidemie mixte), qui contri- buent a leur tour a aggraver les Iesions vasculaires. La CO-activation au cours des obesites, surtout viscerales, d'autres systemes dont les effets deleteres sur les vaisseaux sont bien connus. comme le svsteme renine-angiotensinb-aldosterone -et le systeme sympathique, joue un r6le cle dans la retentiOn hydrosOdee* le decala- Fig. : Coupe TM d'un ventricule gaucne chez un patient ob-, hypertendu, objecüvant une ge Vers la droite de la courbe pression hypertrophie ventriculaire gauche concentnque. sanguine arterielle-natriurese et donc dans I'elevation des chiffres tensionnels au cours de I'obesite. De plus, les Pep- metaboliques (intolerance au glucose et energetique mitochondrial, le remodelage tides secretes par les adipocytes, a c6te dyslipidemie) constitue le syndrome de la matrice extracellulaire, les mar- de leurs actions propres, possedent des metabolique X et contribue aux Iesions queurs de proliferation, les flux ioniques, effets indirects sur Ces systemes. Ainsi, la vasculaires associees a I'obesite, I'hyper- calciques et sodiques, la voie du TGF-ß leptine, vasodilatatrice par I'intermediaire insulinisme secondaire a I'insulinoresis- et TNF-a [3], prefigurant I'hypertrophie d'une leptinoresistance entraine Une tance etant associe a Une activation du myocytaire et la fibrose interstitielle futu- vasoconstriction peripherique avec dys- systeme nerveux sympathique. re. La diminution de I'expression conco- fonction endotheliale et potentialise I'effet mitante de SERCA et de phospholanban, vasoconstricteur de I'angiotensine 2, a Consequences hemodynamiques conjuguee a la diminution des pompes cöte de Ses effets sympatho-excitateurs et myocardiques de Iyobesite Na+/K+ ATPase, pourrait entrainer une et ~ro-inflammatoires par maioration du surcharae calciaue et sodiaue favorisant stress oxydatif. L'obesite entraine une elevation du debit l'appari;on d'u'ne dysfonction diasto-

cardiaaue et Une ex~ansion du secteur liaue. Hypertension arterielle et ob6sit6

Les effets vasculaires des secretions adi- pocytaires, associes a I'activation des systemes sympathique et renine-angio- tensine au cours de I'obesite, notamment androide, rendent compte de la frequen- ce de I'HTA au cours de I'obesite, 30 % des obeses etant hypertendus. La rela- tion poids-pression arterielle, qui est du m6me ordre d'intensite chez I'homme et la femme et diminue avec I'ige, demon- tr6e dans les etudes epidemiologiques transversales et prospectives, est plus elev6e en cas d'obesite androyde. De plus, 30 % des hypertendus deviennent obeses, soulignant le lien etroit qui existe entre ces deux maladies. En cas d'apn6e du sommeil associee a I'obesite, les epi- sodes d'hypoxemie repetes contribuent a I'augmentation de I'incidence de I'HTA, en stimulant le systeme sympathique, et aggravent le risque vasculaire des patients obeses. Cassociation a I'obesite androide d'une HTA et d'anomalies

intravasculaire pour' repondre a Une demande metabolique accrue liee a I'augmentation de la masse grasse. La majoration du volume sanguin total est en rapport avec Une augmentation du lit vasculaire, essentiellement au niveau du tissu adipeux. Le volume plasmatique est ainsi eleve chez I'obese, entrainant Une majoration du volume d'ejection systo- lique et donc Une augmentation du debit cardiaque. Alors que les resistances vas- culaires systemiques sont diminuees chez I'obese normotendu, I'association d'une HTA a I'obesite modifie ce profil hemodynamique, les resistances vascu- laires systemiques etant alors normales ou discretement elevees. Ces modifications hemodynamiques et hormonales liees a I'obesite vont profon- dement modifier~l'expression du genome myocardique. A partir de banques d'ADNc ordonnees nous avons pu mon- trer que I'obesite est associee precoce- ment a Une modification des voies de signalisation interessant le metabolisme

E; reponse a Ces modifications hemody- namiques, hormonales et genomiques induites par I'obesite, Une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) reactionnelle peut apparaitre, normalisant les contraintes parietales et preservant la fonction systolique d'ejection ventriculaire gauche. Au cours de I'etude Framingham, I'aug- mentation de I'IMC, apres ajustement pour I'ige et la pression arterielle, est apparue un facteur predicteur indepen- dant d'HVG. La prevalence de I'HVG detectee par echocardiographie a ete evaluee a 10 % parmi les sujets presen- tant un surpoids et a 30 % chez les obeses. En I'absence d'HTA, face a l'ele- vation chronique de la precharge induite par la surcharge volumetrique secondaire a la majoration du volume sanguin total qui entraine Une augmentation du volume et des pressions telediastoliques ventri- culaires gauches, le cceur s'adapte par Une HVG excentrique, caracterisee par un epaississement modere des parois,

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associe a Une augmentation du diametre interne du ventricule gauche. Cassociation d'une HTA a I'obesite entraine Une elevation de la post-charge, le cceur s'adaptant alors par Une HVG concentrique, caracterisee par un epais- sissement parietal associe a Une diminu- tion du diametre interne du ventricule gauche. Ainsi chez I'obese, le type dlHVG dependra a la fois de la surcharge ponderale et de I'HTA, de leur severite et de leur anciennete. De multiples autres facteurs determinent le degre de I'HVG comme I'Age, les facteurs genetiques et environnementaux, la sensibilite du sys- teme sympathique, les proprietes struc- turales des arteres. Dans notre experience portant sur 67 sujets presentant Une obe- site, morbide chez 30 d'entre eux, Une HVG est retrouvee dans 23 % des cas, plus souvent excentriques (81 %) que concentriques (19 %), le diametre et le volume telediastoliques etant significati- vement plus eleves chez les sujets dont I'obesite est morbide. Qu'elle soit excentrique ou concentrique, I'HVG au cours de I'obesite s'accom- pagne d'une alteration precoce de la relaxation et de la compliance diastolique du ventricule gauche, alors que la fonc- tion systolique recte longtemps normale, et d'une diminution de la reserve coronai- re. Plusieurs etudes echocardiogra- phiques et doppler ont confirme I'exis- tence chez les patients obeses non hypertendus d'un allongement du temps de relaxation isovolumique et d'une alte- ration des parametres du remplissage ventriculaire traduisant Une diminution de la compliance, anomalies aggravees en cas d'association a Une HTA. Au cours de I'obesite morbide, Une alte- ration du remplissage ventriculaire est ainsi retrouvee chez 50 % des sujets asymptomatiques. Au sein de la popula- tion generale, chez 1 274 sujets inclus dans I'etude MONICA, I'obesite est, a c6te de I'HTA, de I'HVG, de la maladie coronaire et du diabete, reliee a I'exis- tence d'une anomalie de la fonction diastolique. A I'oppose, I'alteration de la fonction systolique d'ejection ventricu- laire gauche ne survient que tardivement quand I'HVG n'est plus suffisante pour faire face a I'augmentation chronique des conditions de charge. Un effet toxique d'un exces d'acide gras sur les myocytes pourrait egalement intervenir, I'augmentation du contenu myocytaire en triglycerides pouvant favoriser I'apoptose.

lnsuffisance cardiaque et obesite

Deux types de dysfonction ventriculaire gauche sont donc possibles au cours de I'obesite ; le plus souvent il s'agit d'une dysfonction ventriculaire gauche diasto- lique, plus rarement d'une alteration de la fonction systolique. Cobesite est ainsi Une des principales causes d'insuffisance cardiaque a fonction systolique d'ejection conservee qui est a I'origine de 35 % des decompensations cardiaques des obeses. Quant a I'insuffisance cardiaque a fonc- tion systolique d'ejection alteree, le plus souvent secondaire a Une insuffisance coronaire ou a Une HTA, elle peut surve- nir chez les obeses en I'absence d'attein- te valvulaire ou coronaire, prenant le nom de cardiomyopathie de I'obese. Une alte- ration structurale et fonctionnelle du cceur droit peut egalement survenir, notamment en presence d'une elevation des pressions pulmonaires liees au syn- drome d'apnee du sommeil ou au syn- drome d'hypoventilation alveolaire com- pliquant I'obesite. Alterations des fonc- tions diastoliques et systoliques sont en fait le plus souvent associees au cours de I'insuffisance cardiaque chez I'obese morbide. Le diagnostic d'insuffisance cardiaque est rendu difficile par I'obesite, les symp- t6mes pouvant 6tre d'apparition plus tar- dive et les signes cliniques moins speci- fiques. Quant au peptide natriuretique de type B, Ses valeurs sont plus basses chez les sujets obeses non insuffisants cardiaques, le poids etant relie negative- ment avec le taux de BNi? Le pronostic de I'insuffisance cardiaque semble ameliore par I'existence d'une obesite. En effet, non seulement Une augmentation de I'IMC n'est pas reliee comme dans la population generale a Une augmentation de la mortalite au cours de I'insuffisance cardiaque, mais elle tend a 6tre associee a Une survie plus prolongee. Cette amelioration du pronostic de I'insuffisance cardiaque conferee par la surcharge ponderale est en fait en grande partie indirecte, expli- quee par le mauvais pronostic des patients atteints de cachexie. Cependant un effet benefique direct de I'obesite chez I'insuffisant cardiaque semble pos- sible, relaye par les modifications hemo- dynamiques de I'obesite qui abaisse les resistances vasculaires systemiques et donc diminue le travail du cceur defaillant. Une moindre activation neuro- hormonale, la secretion par le tissu adi-

peux de substances vasodilatatrices ou a activite metabolique pourraient egale- ment en 6tre a I'origine. De plus, les patients insuffisants cardiaques obeses possedent Une reserve metabolique energetique plus importante. Cobesite favorise cependant la survenue de mort subite qui au cours de I'insuffi- sance cardiaque represente 40 % du mode de deces. Un risque accru de mort subite a ete ainsi mis en evidence chez les patients obeses sans pathologie coronaire anterieurement connue dans I'etude de Framingham. L'origine de cet exces de mort subite est probablement multifactorielle faisant intervenir, a c6te de la maladie coronaire, des anomalies des voies de conduction cardiaque et des arythmies ventriculaires, I'obesite etant associee a Une alteration de la dynamique du QT, qui peuvent etre aggravees par les apnees du sommeil.

Conclusion

Cimportance du risque cardiovasculaire associe a I'obesite impose Une implica- tion active des cardiologues dans le suivi de Ces patients. Leur r6le Sera double : prevenir ou traiter les complications vas- culaires liees a I'obesite, en prenant en compte I'ensemble des facteurs d'athe- rogenese et donc le risque absolu du patient, et face a un patient obese en insuffisance cardiaque, differencier les dysfonctions systoliques et diastoliques et separer cardiomyopathie de I'obese et maladie coronaire.

References

1. Kenchaiah S, Evans JC, Levy D et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med 2002 ; 347 : 305-13. 2. Cardillo C, Campia U, lantorno M, Panza JA. Enhanced vascular activity of endogenous endothelin-1 in obese hyper- tensive patients. Hypertension 2004 ; 43 : 36-40. 3. Philip-Couderc P, Pathak A, Smih F et al. Gene expression profiling in heart from human obese patients, with or without arterial hypertension. FASEB (in press).

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