Oligo-éléments, vitamines et immunité

Nutr. Clin. M6tabol. 1993 ; 7 : 121-129

Oligo- l ments, vitamines et immunit

Jean-Fabien Zazzo D~partement d'anesthesie-r~animation, H6pital Antoine-B~cl&e, Clamart.

R~sum(~

Certains oligo-~l~ments (fer, zinc, euivre, s~l~nium) et vitamines (thiamine, acide folique, vitamine A, vitamine E) sent indispensables ~ l'int~grit~ des fonctions immunitaires. Leur carence, la plupart du temps associ~e h un d~ficit prot~ique, s'accompagne d'anomalies biologiques d~montr~es depuis longtemps chez l'animal ou in vitro chez l'homme. Cette immunod~pression expose l'individu h des complications infectieuses plus fr~quentes et plus graves tant dans les pays &onomiquement sous-d~velopp~s qu'en milieu hospitalier. Dans cette derni~re situation, les pathologies aigu~s et notamment les ~tats septiques sent ~ l'origine de carences aigu~s qui p& jorent le pronostic des patients. Une sensibilisation s'impose pour int~grer dans l'esprit des cliniciens un r~flexe de prescription plus syst~matique et plus pr&oce. Mots-cl~s : Oligo-OlOments, vitamines, immunit& nutrition.

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and in thixd- c e s . ~ the hospital setting,

early supple ion.

Key-Words : Trace elements, immunity, nutrition.

La malnutrition et l 'infection sont les deux principaux obstacles ~ la survie ; la pauvret6 et l 'ignorance sont les deux facteurs contributifs principaux. Cette remarque de RK Chandra s'appliquait A l'origine aux enfants auxquels il a consacr6 l'essentiel de son activit6 scienti- fique et clinique. De nombreux travaux ont d6montr6 que les vitamines et les oligo-616ments ont un r61e capi- tal dans le maintien des fonctions immunitaires nor- males par leur implication dans de nombreuses voies m6taboliques et dans les fonctions cellulaires fonda- mentales.

Correspondance : J.F. Zazzo, Departement d'anesth6sie-r6ani- mation, H6pital Antoine-B6cl~re, Universit6 Paris-Sud, 92141 Clamart Cedex. Re?u le 19 decembre 1992, accepte apres revision le 8 fevrier 1993.

Des d6ficits isol6s sont exceptionnels et sont habituelle- ment associ6s h d'autres d6ficits nutritionnels ; mais les carences isol6es reproduites chez l 'animal ou parfois d6crites chez l 'homme ont permis d'6tablir le r61e fon- damental des oligo-616ments dans les fonctions immune s.

R61e des oligo-dl(~ments et des vitamines dans I'immunitd

Fer et sensibilit~ ~ l'infection

La croissance d'une grande vari&6 d'organismes gram- n6gatifs ou gram-positifs est favoris6e par l 'adjonction de fer in vi tro. L'organisme humain poss6de de multi- ples m6canismes de protection destin6s h rendre le fer indisponible aux bact6ries. La fi6vre, la r6action in-

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J.-F. ZAZZO

flammatoire, les endotoxines s 'accompagnent d'une baisse rapide du fer s&ique grace en partie/~ la lib&a- tion par les granulocytes de lactoferrine et par une diminution de la saturation de la transferrine. Ce mdca- nisme est m6di6 par l'interleukine-1 (IL-1) [1]. La suppl6mentation en fer de sujets carenc6s a 6t6 associ6e

une augmentation du nombre d'infections et de d6c6s [2]. I1 semble donc peu recommandable d'enrichir en fer les r6gimes de patients infect6s ou immuno-d6pri- m6s. Ces consid6rations rejoignent les observations pu- blides concernant l'incidence 61ev6e de complications septiques au cours de l 'h6mochromatose (fr6quence 61ev6e des yersinioses) [3] et des andmies h6molytiques (fr6quence 61ev6e des salmonelloses syst6miques) [4]. Enfin l'administration parent&ale de fer chez des nou- veau-n6s de 2 mois de Nouvelle-Guin6e a induit, par rapport/t un groupe t6moin, une augmentation de la pa- rasit6mie pour Plasmodium Falciparum sans pour au- tant entrainer une augmentation de la morbidit6 ou de la mortalit6 [5]. Cependant en clinique, les faits sem- blent indiquer l'inverse : la carence en fer pas plus que sa correction n'ont d'incidence sur la s6v6rit6 des infections.

Relation zinc/ immunit~

Zinc et immunit~ de barribre

Des d6fauts de l'int6grit6 cutan6e, des ldsions d6g6n6- ratives de l 'ent&ocyte et des microvillosit6s, des alt6ra- tions des fonctions pulmonaires ont 6t6 d6crits chez t 'animal carenc6.

Zinc et immunitJ humorale

L'IL-1 stimule les pr6-1ymphocytes B et le clonage des lymphocytes B matures qui sont /t l 'origine de la syn- th6se des anticorps. Parall61ement I'IL-1 entraine une modification de la distribution du zinc qui diminue dans le strum et augmente dans le foie, la moelle et le thymus [6]. De plus la production de I'IL-1 et de I 'IL-2 et de teurs r6cepteurs membranaires ainsi que l'interf6- ron sont zinc-d6pendants [7-10].

Zinc et immunit~ ~ mOdiation cellulaire

La carence en zinc induit une involution des tissus lym- phoides (thymus, rate), une diminution de la synth6se de l 'hormone thymique active responsable de la matu- ration des cellules T [11, 12]. La r6ponse des lymphocytes T /L une stimulation par les mitog6nes est dimi- nu6e au cours d'une carence en zinc [13, 14]. L'alt&ation des fonctions macrophagiques [15] et une diminution du chimiotactisme des neutrophiles [16] ont 6t6 d6montr6es.

DOficit en zinc et immunit~ chez l 'homme

La carence en zinc a 6t6 associ6e, chez l 'homme, ~t une plus grande fr6quence d'infection dans diverses situations. Au cours d 'un trouble g6n6tique du m6tabolisme du zinc, l'acrodermatitis enteropathica, les complications infectieuses sont fr6quentes. Chez l'enfant, la d6- nutrition prot6ino-calorique associ6e /L une carence en zinc est responsable d'anomalies de l'immunit6/L m6- diation cellulaire, toutes corrig6es par une suppl6menta- tion en zinc [17]. De nombreuses 6tudes ont 6tabli une relation entre la carence en zinc et les troubles de l ' im- munit6 au cours de certaines pathologies comme le dia- b6te [18], le SIDA [19], l 'insuffisance r6nale [20], l 'h6- patopathie alcoolique [21], le cancer [22]. Enfin il a 6t6 r6cemment sugg6r6 que le zinc pouvait avoir un r61e important dans l 'activation ou l'inactivation de g6nes immunor6gulateurs [23].

S~l~nium

Les principaux travaux conduits chez l 'homme (in vivo ou in vitro) sont r6sum6s dans le tableau I.

Effet sur les lymphocytes B

D~s 1972, plusieurs auteurs ont exp6rimentalement d6- montr6 l 'effet isol6 ou synergique ~ la vitamine E de l'adjonction de s616nium sur la synth6se d ' IgG ou d ' IgM sp6cifiques apr6s vaccination par plusieurs anti- g6nes (6rythrocytes de mouton, leptospires, toxine t6ta- nique, virus de l'h6patite) [45]. Cet effet s'exerce, pour certaines doses, au niveau de la diff6renciation des cellules B spl6niques.

Effet sur les cellules T

Le s~16nium augmente la r~ponse des lymphocytes T aux mitog6nes (concanavaline A et phytoh6maggluti- nine). Les patients soumis / tune nutrition parent&ale totale sans s616nium ont des fonctions T-lymphocy- taires anormales [46].

Effet sur les fon ctions phagocytaires (macrophages et neutrophiles)

Une carence en s616nium entra~ne une diminution de la glutathion peroxydase cellulaire (Se GSHpx) syst6me enzymatique << scavenger >> des radicaux libres ; il existe de ce fait une alt&ation des fonctions du macro- phage. La fonction phagocytaire des polynucl6aires (PN) est respect6e pour certains auteurs mais la fone- tion bact&icide est d6prim6e [47-49]. Chez l 'homme mod6r6ment d6p16t6, en Finlande, on observe une r6- duction de la fonction phagocytaire contre le Staphylo- coccus Aureus [50].

Par quel m6eanisme ? Pendant la phagocytose on observe une augmentation de la respiration non-mitochon-

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OLIGO-I~L]~MENTS, VITAMINES ET IMMUNIT]~

Tableau I : SOlOnium : Otudes cliniques et in vitro chez l 'homme.

l~tude Effet

1979 Porter et coll. [24] in vitro 1979 Chen et Anderson [25] infection 1980 Jensen et coll. [26] scl6rose multiple 1983 Johansson et coll. [27] suppl6mentation 1983 Karle et coll. [28] suppl6mentation 1983 Arvilommi et coll. [29] suppl6mentation

1985 Tachon et co11. [30] in vitro

1986 Petrie et co11. [31] in vitro 1986 Kay et coll. [32] in vitro 1986 Watson et coll. [33] suppl6mentation 1986 Urban et coll. [34] in vitro

1986 Dimitrov et coll. [35] suppl6mentation 1987 Hesselvik et coll. [36] infection 1988 Sammalkorpi et coll. [37] infection

1987 Vanrij et coll. [38] d6pl6tion 1990 Perona et coll. [39] suppl6mentation 1990 Hawker et coll. [40] infection en r6a 1991 Zazzo et coll. [41] infection en r6a 1991 Peretz et coll. [42] suppl6mentation 1992 Berger et coll. [43] suppl6mentation 1992 Stall et coll. [44] in vitro

Captation du Se par les lymphocytes. Diminution du Se au cours des 16gionelloses. Diminution de la Se GSHpx dans tes leucocytes. Incorporation du Sedans les neutrophiles. Augmentation de la GSHpx dans les lymphocytes. Augmentation de la lyse de S. Aureus par les polynucl6aires sans modification de la phagocytose ou du chimiotactisme. Diminution ou augmentation de la chemiluminescence des polynucl6aires selon la dose de s616nium. Effet du Se sur la prolif6ration lymphocytaire. Modulation de l'activit6 des cellules NK. Augmentation de la production d'interf6ron. Augmentation phacocytose et bact6ricidie des poly- nucl6aires. Augmentation de la cytotoxicit6 des cellutes NK. Diminution du Se au cours des 6tats septiques. Diminution du Se au cours des infections virales et bact6riennes. Diminution de l'activit6 lipooxyg6nase dans les plaquettes. Diminution dans les plaquettes de thromboxane A 2. Diminution du Seen cas d'6tat septique. L'6tat septique aggrave la carence en s616nium. Am61ioration de la r6ponse lymphocytaire chez le vieillard. Effet clinique et immunologique chez le brfil6. GSHpx et inhibition de la r6plication virale (VIH).

Se GSHpx : glutathion peroxydase cellulaire.

driale qui entraine l 'augmentation d'une grande quanti- t6 de superoxydes (02) avec production de H202. Ces produits peuvent induire des 16sions cellulaires. La protection contre ce stress oxydatif s'effectue par ta vitamine E, les radicaux thiols ou par la r6duction de leur production par la superoxyde dismutase (SOD) ou l 'ac- c616ration de leur m6tabolisme par la catalase ou la Se GHSpx.

Les travaux de Baker et Cohen [51] ont montr6 que les cellules phagocytaires d'animaux carenc6s 6taient moins bien prot6g6es contre les radicaux libres que celles d'animaux non carenc6s et qu'il existait de ce fait une perte rapide de leur propri6t6 phagocytaire. I1 a 6t6 par ailleurs d6montr6 que ces propri6t6s 6taient diminu6es chez le dia- b6tique plus sensible aux infections [52].

Le r61e du s616nium et de la GSHpx dans l 'immunit6 s'effectue essentiellement par le biais de ses actions visant /t contr61er la production excessive de substances peroxydes dans les cellules immunocomp6tentes comme dans les autres tissus de l 'organisme [53]. On retrouve en effet du Se ou de la GSHpx dans un certain nombre de cellules de l 'organisme (tableau II).

Tableau I I : Cellules contenant du sOlOnium et/ou de la GSHpx.

Cellules B Cytotoxic-T-suppressor Erythrocytes Eosinophiles Monocytes Neutrophiles Plaquettes T-helper Cellules natural killer Macrophages p6riton6aux Macrophages pulmonaires Macrophages alv6olaires

Ef fe t s du s~l~nium sur l ' in fect ion

De fa~on surprenante peu de travaux ont abord6 ce pro- bl6me. Tous les traVaux ont cependant d6montr6 une diminution de la r6sistance aux infections chez l'animal.

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J.-F. ZAZZO

L'effet sur la lib6ration de superoxydes a 6t6 illustr6 par les travaux de Deneke et coll. [54] qui ont d6montr6 une mortalit6 accrue chez les rats carenc6s expos6s 100 % d'oxyg6ne.

Effet sur le mdtabolisme de l'aeide arachidonique

Indirectement le s616nium ou son enzyme modifient tes conditions locales circulatoires par modulation de la synth6se de thromboxane (TBA, TB2), des prostaglandines (PG) et du platelet/activiting factor (PAF) (figure 1) et une inhibition des voies de la lipooxyg6- nase (diminution des leukotri6nes) [55] conduisant dans l 'ensemble/l un effet antiagr6gant plaquettaire.

Cuivre

La carence en cuivre s 'accompagne d'une alt6ration de la r6ponse immune [56]. Des alt6rations du syst6me r6- ticulo-endothdlial (SRE) et de la bact6ricidie des macrophages ont 6t6 d6crits chez l 'animal en rapport avec le r61e du cuivre dans deux syst6mes enzymatiques, la superoxyde dismutase et la cytochrome C oxydase. On observe 6galement une r6duction de la synth6se des anticorps en pr6sence d'antig6nes [57].

Thiamine (vitamine B6)

Sa carence s 'accompagne d'une diminution de la stimulation lymphocytaire par les mitog~nes, d'une diminution de la synth6se des anticorps apr6s vaccination,

d'une diminution du volume-thymique et de l'activit6 de la thymuline et enfin d'une diminution de la cyto- toxicit6 des lymphocytes T [58].

Acide folique

Chez l'animal, une carence en acide folique induit une mortalit6 61ev6e lorsque celui-ci est soumis ~ une infection exp6rimentale [59]. La r6ponse des cellules T aux mitog6nes est diminu6e [60]. Chez l 'homme une dys- fonction des neutrophiles a 6t6 d6crite par P. Youinou et coll. [61] ; la correction de la carence a normalis6 la phagocytose mais non la bact6ricidie.

Acide ascorbique (vitamine C)

I1 est n6cessaire au chimiotactisme des neutrophiles et des monocytes. Chez l 'animal carenc6 on observe une diminution de la synthbse d'anticorps, de la r6ponse lymphocytaire aux mitog6nes, de la phagocytose des macrophages. I1 est dou6 de propri6t6s antioxydantes [62].

R6tinol (vitamine A)

La situation est la m~me pour la vitamine A que pour le fer. La carence en vitamine A induit une involution des organes lymphoYdes. Chez les rats soumis/t un r6gime carenc~, on observe une diminution de la taille du thymus et de ta rate [63].

lipooxyg~nase

I@ Se-GSHpx

Phospholipides

Phospholipase

Acide arachidonique

HPETE HPETE

Leukotri~nes Lipoxines HETE

i HETE

cyclooxyg~nase

l e Se-GSHpx

PGI 2 -~

I PGG 2

S% Hpx SeegP'" 2

i Prostaglandines Prostacyclines Thrornboxanes PGE 2 PGD 2 PGF 2a

TxB 2

@ Inhibition, PG : prostaglandine, Tx : Thromboxane, GSHpx : Glutathion peroxydase, HPETE : Acide hydroxyperoxy6icosat6traenoique, HETE : Acide hydroxyeicosatetraenoique

Figure 1 : Rappel du mktabolisme de l'acide arachidonique.

124

OLIGO-I~L]~MENTS, VITAMINES ET IMMUNIT]~

La r6ponse lymphocytaire au PHA est sup6rieure chez les animaux non carenc6s compar6s g des animaux ca- renc6s en vitamine A [64]. La vitamine stimule l'activi- t6 des cellules NK [65].

~-tocoph6rol (vitamine E)

La carence induit une diminution de la synth~se d'anticorps en pr6sence d'antig6ne et de la r6ponse mitog~nique des cellules T [66]. Son action est souvent indisso- ciable de celle du s616nium.

Si tuat ions p r6d isposan t aux carences

Elles ont 6t6 abord6es plus haut lors de l'analyse des diverses carences ayant une relation avec les troubles de l'immunit6. D'une faqon g6n6rale toute situation conduisant ~ une diminution des apports alimentaires comporte une carence g6n6rale en oligo-616ments et en vitamines (conditions socio-6conomiques, situation g6ographique). En pathologie, les affections n6oplasi- ques 6volu6es, les maladies inflammatoires du tube di- gestif, la cirrhose, le SIDA, le diab6te type I, l'insuffisance respiratoire chronique, les parasitoses digestives conduisent/l un 6tat de d6nutrition progressive off les d6ficits immunitaires sont multifactoriels mais off le r61e des oligo-616ment et des vitamines est loin d'atre n6gligeable. Deux situations particuli6res mais fr6- quentes, la grossesse et le sujet ~g6, exposent ~t des carences dont l'incidence sur l'immunit6 est bien 6tablie [67]. Une 6tude r6cente a montr6 qu'une suppl6menta- tion en oligo-616ments et vitamines chez le sujet fig6 de plus de 65 ans, pendant une dur6e de 12 mois s'ac- compagnait d'une r6duction de nombre d'infections et de la dur6e de traitement de celles-ci pendant l'ann6e. Ces r6sultats cliniques 6taient corr61ds ~ une am61iora- tion de nombreux param6tres immunologiques dans le groupe trait6 [68].

Effet du stress ou d e l ' i n f e c t i o n sur les . beso ins en ol igo-616ments et v i tamines

Certaines situations aigu~s sont connues en clinique pour augmenter les pertes en oligo-616ments et vitamines comme les pertes digestives abondantes (aspira- tions gastriques postop6ratoires, diarrh6es, fistules digestives), les brfilures, les techniques d'6puration extra- rdnales. En dehors de ces situations d6jg d6crites, on observe au cours du stress (intervention chirurgicale, polytraumatisme) ou des 6tats septiques des modifications humorales et hormonales qui entrainent des d6fi- cits importants [69]. Ces modifications s'expliquent de deux fa~ons sch6matiquement : par une redistribution dans certains organes-cl6s (foie, rate, thymus) sous le contr61e des cytokines et par une surutilisation dans le cadre des m6canismes de contr61e de la lib6ration de grandes quantit6s de radicaux libres. L'IL-1 directe- ment ou par le biais de l 'IL-6 redistribue le fer et le zinc vers les organes immunologiquement actifs comme nous l'avons pr6cis6 plus haut. D'autre part, en r6ponse /l un stress, de nombreuses cellules (tableau III) synth6- tisent, /t partir de l'acide arachidonique, de nombreux m6diateurs (pro et anti-inflammatoire) (tableau IV) qui r6gulent les cons6quences r6gionales du stress. Lors de

Tableau 111 : Eicosanoides skcrdtds par diverses cellules.

Macrophages LT, TXA2, PGE2, PAF Lymphocytes AA Plaquettes TXA2 Cellules endoth61iales PGI2 Eosinophiles PGE2, TXA2, LT, PAF Polynucl6aires LT

LT : leucotri~ne, TX : thromboxane, PG : prostaglandine, PAF : platelet activating factor, AA : acide arachidonique, PGI : prostacycline.

Tableau I V : Effets biologiques des eicosanoides et du PAF.

Anti-inflammatoire Pro-inflammatoire

PGI2 PGE2, PGD2 Vasodilatation Inhibition de l'agr6gation plaquettaire Prolif6ration cellules-T Migration lymphocytaire

TXA2 Vasoconstriction Agr6gation plaquettaire Prolif6ration lymphocytaire

LTB4, LTC4, LTD4 Perm6abilit6 vasculaire Agr6gation leucocytaire

PAF Perm6abilit6 vasculaire Vasodilatation ou constriction

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J.-F. ZAZZO

Tableau V : ElOments ou enzymes intervenant dans l'bpuration des radicaux libres.

R a d i c a u x l i b r e s S u b s t a n c e s d 6 t o x i f i a n t s

- Anion superoxyde (O~) - Radical hydroxyde (HO °) - Peroxyde d'hydrog6ne (H202)

Acide hypochloreux (HOC1) Radical alcoxy (C-O °)

- Radical peroxy (C-O~) - Carbone radicalaire (C °)

- Superoxyde dismutase (zinc-cuivre, manganhse) - Glutathion peroxydase (s616ninm) - Catalase (fer) - Transferrine (fer) - C6ruloplasmine (cuivre) - ~z-tocophhrol (vitamine E) - Acide ascorbique (vitamine C) - Vitamine A

la synth6se de ces 6icosano~des, des radicaux libres sont lib6r6s en grande quantit6 ; toxiques pour les mem- branes cellulaires elles-mames, ils sont neutralis6s par plusieurs syst6mes d6pendants des oligo-616ments et des vitamines (tableau V). Dans ces situations d'agression, une surconsommation de ces substrats est donc in6vitable et doit ~tre compens6e par une suppl6- mentation ad6quate. De nombreux antioxydants endo- g6nes et exog6nes permettent /t l 'organisme de contr61er cette agression radicalaire (tableau VI).

De nombreuses 6tudes in vitro (cf. supra) chez l 'homme ont confirm6 le r61e important d'une suppl6- mentation. D'autre part, quelques 6tudes cliniques ont d6crit l'installation d'une carence rapide dans les 6tats septiques [36, 37, 40, 41, 43, 70].

Tableau VI : SystOme antioxydants chez l'homme.

E x o g ~ n e s E n d o g ~ n e s s y n t h ~ t i s ~ s in vivo

Naturels dans l'alimentation

Vitamine A [3 carot6ne Vitamine C Vitamine E

Antioxydants organiques

Glutathion Cyst6ine Acide urique Hydroquinones

Enzymes antioxydants Glutathion peroxydase (Se) Glutathion transf6rase Catalase (Fe) CuZn-superoxyde dismutase Mn-superoxyde dismutase

Strat6gies th~rapeutiques

Les recommandations officielles pour les apports en oligo-616ments et vitamines ont 6t6 6tablies pour les individus dans les pays d6velopp6s et n'ayant aucune

carence pr6alable. Ces recommandations sont inappli- cables ~ la lettre pour une population hospitalis6e. Elles doivent ~tre adapt6es en prenant en compte l'existence d'une carence pr6alable 6voqu6e en fonction de la pathologie sous-jacente, de l'ftge, des th6rapeutiques ad- ministr6es, de l'existence ou non d'un 6tat septique et des d6faillances visc6rales associ6es (insuffisance h6pa- tiques, r6nale, respiratoire)

Peut-on administrer empiriquement des posologies tr6s sup6rieures aux besoins r6els sans risque ? La r6ponse est n6gative pour certains 616ments comme le zinc [71 ], le s616nium, la vitamine A, la vitamine E ; elle est dis- cut6e, comme nous l 'avons vu plus haut, pour le fer [2].

D'une fagon pragmatique, l'apport en oligo-616ments et en vitamines, dans nos unit6s de r6animation, est habi- tuellement n6glig6 au moment o6 les besoins sont con- sid6rablement augment6s. En attendant de pouvoir dis- poser d'arguments plus percutants ou de tests immunologiques et de dosage biologiques de routine (protano~des), il est & notre avis indispensable de four- nir aux patients d~s l'admission les substrats antioxydants /t des posologies au moins trois lois sup6rieures (vitamine C, E, acide folique, s616nium) aux recommandations offieielles.

Conclusion

Les oligo-616ments et les vitamines sont des m6dica- ments de l'immunit6 et du m6tabolisme interm6diaire. Leur r61e dans ce domaine, d6montr6 depuis longtemps, n'a pas encore convaincu les cliniciens. Ce retard tient en grande partie au manque de crit6res de jugement de leur effet en pathologie quotidienne. Une 6tude longitu- dinale visant/~ comparer la morbidit6 et la mortalit6 entre un groupe recevant les quantit6s recommand6es et un groupe recevant une quantit6 sup6rieure est en tours de r6alisation darts notre unit6 de r6animation. En 1993, il ne nous parait plus 6thique d'omettre cette prescription dans nos discussions th6rapeutiques au lit du malade.

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OLIGO-I~LI~MENTS, V I T A M I N E S ET IMMUNITI~

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Oligo-éléments, vitamines et immunité