Perturbateurs endocriniens et risques professionnels

Perturbateurs endocriniens et risquesprofessionnels

Endocrine disruptors and occupational risksF. Pillière (Conseiller médical en santé au travail, toxicologue)Département Études et assistance médicales, INRS (Institut national de recherche et de sécurité),centre de Paris, 30, rue Olivier-Noyer, 75680 Paris cedex 14, France

MOTS CLÉSPerturbateurendocrinien ;Dysrupteurendocrinien ;Risque professionnel

KEYWORDSEndocrine disruptor;Occupational risks

Résumé La question des perturbateurs endocriniens (PE), substances susceptibles demodifier le fonctionnement d’une partie du système endocrinien, est un sujet d’actualitéqui fait l’objet de nombreuses recherches dans des domaines variés. Cependant, iln’existe que peu d’études spécifiques recherchant une association entre expositionprofessionnelle et effets potentiels endocriniens chez les travailleurs exposés, car leurseffets sont difficiles à étudier en milieu professionnel en raison notamment des exposi-tions multiples et de marqueurs d’effets peu commodes à utiliser en pratique courante.Essentiellement le secteur agricole avec la manipulation de pesticides et celui del’industrie pharmaceutique ont fait l’objet de recherches sur d’éventuels effets PE chezles salariés ; quant aux produits ou familles de produits chimiques, ce sont surtout lespesticides, métaux, solvants, voire xénestrogènes qui ont été étudiés et pour lesquels uneffet possible PE a été montré, sans toutefois qu’un mécanisme d’action puisse êtreclairement élucidé.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract Endocrine disrupters (ED), which are substances likely to modify the functioningof a part of the endocrine system, constitute a current issue that remains widely studiedin various fields. However, very few specific studies have been carried out to identify therelationship between occupational exposure and possible endocrine effects in exposedworkers since these effects are difficult to study in the occupational field. This is due, inparticular, to the multiple exposures and effect markers which are not easy to use in dailypractice. Research has been mainly performed in the agricultural sector (with thehandling of pesticides) and in the pharmaceutical industry in order to identify potentialED effects in employees. Among chemicals and families of chemicals, studies showing apossible effect of ED have been carried out mainly on pesticides, metals, solvents, andeven xenoestrogens, with however no mechanism of action being clearly determined.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Introduction

Bien que les effets sur la santé humaine aient étéobservés depuis longtemps, en particulier une

baisse de la qualité du sperme dans certaines ré-gions agricoles, l’hypothèse des perturbateurs en-docriniens (PE), appelés aussi dysrupteurs endocri-niens, est née d’observations faites depuis plusd’une dizaine d’années dans l’environnement ;elles concernent des anomalies des organes de laAdresse e-mail : [email protected] (F. Pillière).

EMC-Toxicologie Pathologie 2 (2005) 43–53

www.elsevier.com/locate/emctp

1762-5858/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/j.emctp.2004.10.002

reproduction spécialement dans des populations demollusques et de poissons, mais également la pro-ductivité des écosystèmes. Ces observations ontsoulevé le problème des effets à long terme pou-vant perturber les régulations endocrines.1–3

Les PE sont des molécules chimiques d’originenaturelle ou artificielle qui peuvent interférer avecla synthèse, le stockage, le transport (dans l’orga-nisme), le métabolisme, la fixation, l’action oul’élimination des hormones naturelles. Ces substan-ces sont susceptibles de modifier le fonctionne-ment d’une partie du système endocrinien et peu-vent agir soit en simulant l’effet des hormonesnaturelles soit en le bloquant, même pour de fai-bles expositions. Ce sont principalement les effetssur la reproduction et sur l’axe thyroïdien qui ontété étudiés, alors que les études sur les autresorganes du système endocrinien (surrénales, para-thyroïdes, pancréas...) sont extrêmement limitées.La question des PE est un sujet d’actualité qui

fait l’objet de nombreuses recherches dans desdomaines variés. Cependant, il n’existe que peud’études spécifiques sur d’éventuels effets des PEchez les travailleurs exposés, car ces effets sontdifficiles à étudier en milieu professionnel, en rai-son notamment des expositions multiples et demarqueurs d’effets peu commodes à utiliser enpratique courante.

Effets chez l’homme1–6

Il est important de rappeler que les effets poten-tiels des PE sur la santé humaine sont sujets àcontroverse, et dans la plupart des cas une relationcausale entre exposition à une substance spécifiqueet effets néfastes sur la santé humaine via unmécanisme de perturbation endocrinienne n’a pasencore été établie.1,7

Chez l’homme, les conséquences de ces effets PEsur le système endocrinien peuvent être assez va-riés :

• altérations des fonctions de reproduction mas-culine : anomalies du sperme (de la qualité etquantité) ;

• malformations du système reproducteur : cryp-torchidie, hypospadias, hypoplasie testiculaire,kyste épididymaire ;

• inversion du sex-ratio ;• troubles de la fonction reproductrice féminine :anomalies de la différenciation sexuelle, de lafonction ovarienne, de la fertilité, de l’implan-tation et de la gestation ;

• augmentation de fréquence de certaines tu-meurs : testicules, sein, prostate ;

• altération du système immunitaire ;

• perturbation de la fonction thyroïdienne.Concernant les informations sur l’association PE

et risques professionnels, elles sont en partie issuesdes données de la littérature internationale pu-bliées entre 1980 et 2004 à partir de recherches surdes bases de données (Medline, Toxline, Dart-Etic)et dans DATA Star, serveur payant issu de Dialog,regroupant de nombreuses bases de données.8

En milieu professionnel, les sources d’expositionsont nombreuses car les PE appartiennent à denombreuses familles de produits chimiques (pesti-cides, solvants, métaux, médicaments, etc.), quivont concerner de nombreux secteurs profession-nels, au niveau tant de la production que de l’utili-sation. Les sources d’exposition étant ubiquitaires(alimentation, environnement, etc.), il est difficilede définir les populations exposées. De plus, dansles études spécifiques recherchant une associationentre exposition professionnelle et effets poten-tiels endocriniens, les mécanismes d’action n’ontle plus souvent pas été étudiés (notamment pas dedosages hormonaux réalisés), ce qui ne permet pasd’affirmer qu’il s’agit d’un mécanisme de pertur-bation endocrinienne. S’ajoutent les difficultésd’interprétation des dosages hormonaux et la né-cessité de groupes de sujets exposés et témoinssuffisamment nombreux.Sont présentées ici les différentes études qui se

sont intéressées aux effets des PE en milieu profes-sionnel : tout d’abord celles réalisées dans diffé-rents secteurs industriels ou à certains postes detravail, et ensuite celles consacrées à des produitsou familles de produits chimiques.

Études chez des travailleurs exposésen fonction des secteurs ou postesde travail

Dans l’industrie pharmaceutique

Les salariés de l’industrie pharmaceutique sontconcernés puisque potentiellement exposés à desmédicaments à action hormonale (Tableau 1).9,10

Production d’hormones stéroïdiennesIl a été rapporté selon les études des effets variés,le plus souvent à type de gynécomastie, troubles dela libido, douleurs testiculaires, irrégularités mens-truelles, nodules et écoulements mammaires, oudes anomalies du spermogramme chez des salariésexposés à la fabrication de diéthylstilbestrol,d’acétoxyprogestérone (hormone progestative), deprogestérone, d’œstrogènes de synthèse, decontraceptifs oraux. La plupart de ces effets sontréversibles après amélioration des conditions de

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Tableau 1 Études chez des travailleurs de l’industrie pharmaceutique (auteurs cités dans Huyart9 et Degen10).

Nature del’exposition

Nombre desalariés

Symptômes Dosageshormonaux

Commentaires Références

Productiond’hormonesstéroïdiennes

Diéthylstilbestrol rapport de cas :deux cas

gynécomasties non précisé non précisé Scarff 1942baisse de lalibido

Fabricationd’acétoxyproges-térone (progesta-tif)

E/NE : 22 expo-sés

douleurs testicu-laires (SS)

Diminution des17–cétostéroïdesurinaires chez7/22 salariésayant eu un bilan

disparition dessymptômes

Suciu 1973

troubles de lalibido (SS)

Fabricationd’œstrogènes desynthèse

rapport de cas :25 exposés

30 exposées

5 gynécomasties Augmentation del’éthynilœstra-diol sanguin chezles plus exposés

relationdose/effet

Harrington1978± troubles de la

libido1 galactorrhée12 syndromesintermenstruels

Fabrication decontraceptifsoraux (éthy-nilœstradiol,mestranol)

non précisé Gynécomastiesirrégularités ducycle menstruel

non précisé symptômesréversibles àl’arrêt de l’expo-sition

Willems 1981,cité dansDegen10

Œstrogènes syn-thétiques et pro-gestérone

E/NE : 22 expo-sés

8 gynécomasties(SS), 7 nodules et3 écoulementsmammaires (SS)anomalies dusperme

Diminution desestrogènes natu-rels sanguins (SS)pas de modif.des taux de LH,FSH, prolactine,testostérone san-guines

non précisé Mills 1984

6 exposées 5 irrégularités ducycle menstruel

Fabrication decomprimés etd’ampoules(éthynilœstra-diol, lévonorges-trol, médroxy-progestérone)

E/NE : 18 expo-sés

56 exposées(ménopausées)

non précisé Augmentationdes œstrogènessanguins dans les2 sexes (SS)

non précisé Shamy 1996

Diminution de latestostérone san-guine chez leshommes (SS)pas de modifica-tion des taux deFSH, LH, testos-térone sanguines.

Fabrication decorticostéroïdes

Fabrication debétaméthasone

rapport de cas :12 exposés

nausées etvomissements(1 cas)

test anormal auSynacthène®

chez8/12 salariés

diminution dessymptômes aprèsamélioration desconditions detravail

Newton 1978

Production decorticostéroïdes

non précisé syndrome deCushing avec HTAet troubles diges-tifs (1 cas)

non précisé diminution desdes symptômesaprès améliora-tion conditionsde travail

Moroni 1988

FSH : hormone folliculostimulante ; LH : hormone lutéinisante ; HTA : hypertension artérielle ; SS : statistiquement significatif ;NS : non significatif ; E/NE : exposés/non exposés.Extrait actualisé d’un article complet sur le sujet publié par le même auteur dans les Documents pour le médecin du travail n°92du 4e trimestre 2002 (92 TC 90).

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travail. Dans certaines de ces études, des bilanshormonaux (œstrogènes, testostérone, hormonefolliculostimulante (FSH), hormone lutéinisante(LH), cétostéroïdes sanguins et/ou urinaires) ontété réalisés (Tableau 1).

Fabrication de corticostéroïdesDes effets évocateurs d’anomalies de la surrénale(nausées, vomissements, hypertension artérielle,voire syndrome de Cushing) ont également étéconstatés chez des ouvriers (rapports de cas) ; ceseffets sont réversibles après l’amélioration desconditions de travail.

Chez les agriculteurs manipulantdes pesticides

Plusieurs études chez des agriculteurs se sont inté-ressées à l’activité endocrinienne de certains pes-ticides : elles concernent principalement la surve-nue de cancers hormonodépendants chez desapplicateurs et des salariés de la fabrication depesticides, mais aussi les effets sur la fertilité mas-culine des agriculteurs.1

Cancers hormonodépendants (1,11)chez des agriculteurs (Tableau 2)11

Chez les agriculteurs, ces études concernent essen-tiellement les cancers de la prostate et du testiculepour lesquels un excès de risque le plus souvent nonsignificatif a plusieurs fois été mis en évidence ; enrevanche, les études sur les cancers du sein, del’endomètre et de l’ovaire donnent des résultatsdiscordants tandis que celles sur les cancers de lathyroïde mettent en évidence un excès de risquenon significatif.Chez les applicateurs de pesticides considérés

comme les plus exposés, une association entre ex-position aux pesticides et cancer de la prostate estobservée dans plusieurs études (dont une rétros-pective statistiquement significative lors d’exposi-tion aux herbicides, avec une relation dose-effet),tandis que pour le cancer testiculaire les étudesdonnent des résultats variables et que pour le can-cer ovarien une seule étude positive est retrouvée.Les auteurs concluent à la lumière de ces études

que les agriculteurs et les applicateurs de pestici-des semblent avoir une plus forte incidence decertains cancers hormonaux (prostate surtout) maisconstatent que, dans aucune de ces études, il n’aété possible d’identifier clairement les pesticidesen cause et les niveaux d’exposition.

Étude de la fécondité chez des agriculteurs12,13

Plusieurs auteurs se sont intéressés aux effets sur lafécondité et la fertilité des agriculteurs : les résul-

tats de ces études sont souvent contradictoires (lemécanisme impliqué pouvait être de type PE ou liéà une augmentation des avortements précoces liéspar exemple à une toxicité directe du pesticide surles spermatozoïdes). Les paramètres étudiés pourévaluer la fécondité étaient le plus souvent le délaiavant conception (time to pregnancy [TTP]). Parmices études, citons une étude rétrospective chez desagriculteurs de l’Est de la France dont les résultatsnégatifs (absence de relation entre exposition auxpesticides et TTP) sont confirmés dans deux étudesde méthodologie similaire réalisées au Danemarken 1995 et 1996.14

D’autres auteurs ont retrouvé des taux d’avorte-ments spontanés significativement plus élevés chezles épouses de travailleurs agricoles exposés à despesticides comparés aux témoins ; tant un méca-nisme toxique direct sur les cellules germinalesqu’un mécanisme lié à une perturbation hormonalepeuvent être évoqués.15

Études chez des travailleurs exposésen fonction des produits chimiques

Pesticides

Effets sur la reproductionLes effets retrouvés sont principalement des ano-malies qualitatives et quantitatives du sperme ; lespesticides le plus souvent en cause sont les organo-chlorés comme les analogues du DDT (qui accélè-rent la dégradation des androgènes endogènes parle biais de l’induction de l’activité mono-oxygénasemicrosomale hépatique), le chlordécone ou le lin-dane, qui peuvent être responsables d’effets sur lareproduction masculine (oligospermie, trouble dela motilité).10

Le 1,2-dibromo-3-chloropropane (DBCP), néma-tocide utilisé chez des ouvriers de bananeraies et leVinclozolin®, fongicide aux propriétés antiandrogé-niques, ont été à l’origine d’anomalies réversiblesde la fertilité (baisse de la quantité de sperme), demodification du sex-ratio et d’une augmentationdose dépendante du taux de FSH et du rapporttestostérone/gonadotrophine.8 D’autres pestici-des, tels les carbamates et thiocarbamates (Manco-zebe®, fongicide à effet goitrogène), les organo-phosphorés (diméthoate, insecticide agissant surles spermatozoïdes) ont également été étu-diés.12,16 Enfin, lors de la fabrication du 2,4,5-T(acide 2,4,5-trichlorophénoxyacétique), herbicidede la famille des phénoxy, un abaissement des tauxsériques de prolactine, de tri-iodothyronine (T3),de thyréostimuline hypophysaire et de testostérone

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Tableau 2 Études chez des agriculteurs et applicateurs de pesticides : cancers hormonodépendants.1,11

Populationétudiée

Type d’effets Type d’études Résultats

Agriculteurs Cancers de la prostate 1 méta-analyse (8 pays) : négative Risque relatif combiné = 1,09(1,06-1,11) (NS)

1 étude rétrospective : positive (NS) Ratio de mortalité standardisé= 1,16 (NS)

5 études rétrospectives : négatives10/10 études cas-témoins : positives (NS)9/9 études de mortalité proportionnelle : posi-tives

Cancers du testicule 1 méta-analyse (8 pays industrialisés) : néga-tive

Risque relatif combiné = 0,88(0,79-1,03) (NS)

2 études rétrospectives : positives (NS) Ratio d’incidence standardisé= 109 (87-134)Risque relatif = 1,35 (0,94-1,93)

1 étude cas-témoins : positive (SS) 357 cancers Odds ratio = 6,27 (1,83-21,5)6 études cas-témoins : positives (NS)6 études cas-témoins : négatives1 étude de mortalité proportionnelle : positive(NS)1 étude de mortalité proportionnelle : néga-tive

Cancers du sein(agricultrices)

1 méta-analyse (8 pays industrialisés) : néga-tive

Risque relatif combiné = 1,02(0,87-1,18)

1 étude rétrospective : négative1 étude de mortalité proportionnelle : néga-tive

Cancers de l’endomètre 1 étude rétrospective : positive (NS)1 étude prospective : positive (NS)1 étude de mortalité proportionnelle : positive(NS)

Cancers de l’ovaire 1 étude rétrospective : positive (SS) Ratio de mortalité standardisé= 1120 (136-4047)

1 étude rétrospective : négative1 étude prospective : négative

Cancers de la thyroïde(deux sexes)

1 étude rétrospective : positive (NS)1 étude de mortalité proportionnelle : positive(NS)

Applicateursde pesticides

Cancers de la prostate 1 étude rétrospective (> 250 acres d’herbici-des) : positive (SS) ; 1 148 cancers

Risque relatif = 2,23(1,30-3,84)

1 étude rétrospective : positive (NS)2 études rétrospectives : négatives3 études cas-témoins : positives (NS)1 étude cas-témoins : négative1 étude cas-témoins (insecticides) : négative1 étude cas-témoins (herbicides) : positive(NS)1 étude de mortalité proportionnelle : positive(NS)

Cancers du testicule 2 études rétrospectives : positives (NS)1 étude cas-témoins (herbicides) : positive(NS)2 études cas-témoins : négatives

Cancers de l’ovaire 1 étude cas-témoins (herbicides) : positive(SS) ; 60 cas

Odds ratio = 4,38 (1,9-10,07)

SS : statistiquement significatif ; NS : non significatif ; pour tous les résultats indiqués dans ces tableaux, l’intervalle de confianceest de 95 %.Extrait actualisé d’un article complet sur le sujet publié par le même auteur dans les Documents pour le médecin du travail n° 92du 4e trimestre 2002 (92 TC 90).


est observé chez les salariés australiens, pour desniveaux d’exposition proches de ceux de la popula-tion générale des Etats-Unis.17

Cancers hormonodépendants11

Les études qui ont recherché une association éven-tuelle entre l’exposition à certains pesticidesconnus pour leurs effets PE et l’apparition de can-cers hormonodépendants manquent de puissanceet de données sur le niveau d’exposition. Certainesretrouvent une association non statistiquement si-gnificative entre exposition aux herbicides de lafamille phénoxy et cancers de la prostate (troisétudes rétrospectives sur quatre) et des testicules(deux études rétrospectives), mais aussi du seinchez l’homme (une étude rétrospective sur trois) ;pour d’autres auteurs, un excès de cancer de lathyroïde non statistiquement significatif (SMR :367 ; 95 % CI : 100-940) est noté dans une étuderétrospective. Enfin, dans deux études, une asso-ciation non statistiquement significative est rap-portée entre cancers de l’ovaire et exposition à unherbicide, la triazine (étude cas-témoins), et auxherbicides phénoxy (étude rétrospective). À noterque d’autres auteurs ne signalent pas d’excès demortalité par cancer lors d’exposition aux triazinesou aux chlorophénoxy.18

Métaux (Tableau 3)

Les métaux, essentiellement le plomb mais égale-ment le mercure, le cadmium, le chrome et lemanganèse, ont souvent été étudiés à la recherched’effets sur la reproduction.8 D’après ces auteurs,l’exposition professionnelle semble être associée àdes effets sur la reproduction chez l’homme pourcertains métaux comme le plomb (une quinzained’études chez des salariés exposés dans des fonde-ries de plomb ou lors de la récupération de batte-ries), le manganèse (chez des fondeurs exposés defaçon chronique à des poussières de manganèse) etle mercure (chez des salariés de l’industrie duchlore), tandis que l’association est moins claireavec le chrome (chez des soudeurs tungstene-inertgas [TIG]) et le cadmium (chez des salariés dans lamétallurgie et l’industrie électrique).Plusieurs questions restent à clarifier comme le

mécanisme d’action des métaux (toxicité directesur les cellules cibles, mécanisme de perturbationendocrinienne, voire les deux mécanismes), lechoix de l’indicateur témoin des effets sur la repro-duction. Par ailleurs, il faut tenir compte des diffi-cultés liées aux expositions professionnelles le plussouvent multiples.Baccarelli19 en 2000 et Ellingsen20 en 2003 ont

étudié les effets sur l’axe hypothalamohypophy-

saire du plomb chez des salariés modérément expo-sés lors de la fabrication d’étain, et exposés aumanganèse dans des fonderies fer-manganèse oulors de la production d’alliages au manganèse ; dansles deux cas, ils constatent une augmentation de laprolactinémie, associée, chez les exposés auplomb, à une baisse de la FSH et de la LH plasmati-ques.Les effets sur la thyroïde19 ont fait l’objet de

quelques études chez des salariées exposées aucobalt d’un colorant bleu pour la fabrication deporcelaines, chez des salariés de l’industrie duchlore (exposés au mercure inorganique) et ceux dela galvanoplastie exposés aux cyanures : des varia-tions des taux d’hormones thyroïdiennes (le plussouvent une augmentation du ratio T4 libre/T3 li-bre, mais aussi une baisse de la T3 libre et uneaugmentation de la T4 libre) sont notées. Enfin, leseffets sur le cortex surrénalien19 ont été signaléslors d’exposition au plomb.

Solvants (Tableau 4)

Plusieurs auteurs se sont intéressés aux effets dessolvants tant sur la reproduction masculine, que surl’axe hypothalamohypophysaire, la thyroïde ou lessurrénales ; la plupart des études concernent ce-pendant les effets sur la grossesse.Ce sont principalement les effets sur la repro-

duction masculine qui ont été recherchés ;8 desanomalies du sperme et une baisse de la libido sontmentionnées principalement lors d’exposition au2-bromopropane, solvant de substitution des fréonsdans l’industrie électronique et au disulfure decarbone dans l’industrie du viscose, mais égale-ment à certains éthers de glycol dans le secteur dela peinture, la chimie et l’industrie des semi-conducteurs, au trinitrotoluène dans l’industrie desexplosifs, au trichloroéthylène dans l’industrieélectronique et au tétrachloroéthylène dans le net-toyage à sec.Concernant l’axe hypothalamohypophysaire, il a

été retrouvé une élévation de la prolactinémie chezdes salariés de l’industrie des plastiques renforcésà la fibre de verre exposés au styrène et des pres-sings exposés au tétrachloroéthylène, tandisqu’une baisse de la testostérone sanguine et desgonadotrophines est notée chez des salariés de larotogravure exposés au toluène ;19 une baisse dutaux de LH préovulatoire est notée chez les femmesles plus exposées à des solvants (essentiellementtoluène et xylènes) dans l’aviation.21

Des cas d’hypothyroïdisme sont observés chezdes salariés exposés à de la thio-urée (de structuresimilaire à la thyroïde peroxydase) dans une indus-trie textile.19 Chez des salariés exposés au disulfure

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Tableau 3 Études chez des travailleurs exposés à des métaux.

Naturedu produit

Population exposée Symptômes / effets Dosages hormonaux Référence

Effets sur la reproduction masculine (auteurs cités par Figa-Talamanca8)Plomb Métallurgie, fonderie :

13 études positives sur3000 sujets2 études négatives

Diminution de la qualité dusperme dans 13/15 études avecparfois une relation dose/effet

Diminution de la testostérone san-guineAugmentation de LH et FSH san-guines

Alexander 1996

Manganèse Fondeurs :1 étude positive (100 sujets)niveau d’exposition = VME1 étude négative

Diminution de la fertilité non précisé Lauwerys 1995

Mercure (Hg) Industrie du chlore :3 études positive (450 sujets)3 études négatives

fertilité : pas d’effet Diminution de la testostéronetotale sérique (corrélée au taux deHg sanguin)

Barrgard 1994

Cadmium Métallurgie, Industrie électrique3 études négatives (180 sujets)

fertilité : pas d’effet clairqualité du sperme : pas d’effetclair

non précisé Telisman 1997

Chrome Soudeurs TIG :1 étude positive (60 sujets)

Diminution de la fertilité (effetprobable)Diminution de la qualité dusperme

non précisépas de relation avec le niveaud’imprégnation

Bonde 1992

Effets sur l’axe hypothalamohypophysaire (auteurs cités par Baccarelli19)Plomb Fabrication d’étain

1 étude ; (76 salariés)Secteur non défini1 étude : (25 salariés/25 témoins)

non précisé Augmentation de la prolactinémiechez les plus imprégnés(> 400 lg/l)Diminution de FSH et LHdiminution de la cortisolémie chezE/NE*augmentation de la TSH chez lesplus exposés

Govoni 1987

Gustafson 1989

Manganèse Fonderie fer-manganèse(14 salariés/14 témoins)niveau d’exposition = VME

non précisé Augmentation de la prolactinémiechez E/NEaugmentation de la cortisolémiechez E/NE

Alessio 1994

Production d’alliages100 salariés/100 témoins

Augmentation de la prolactinémiechez E/NE liée à la doseAugmentation de la LH chez E/NELH, FSH, testostérone sériques nonmodifiés chez E/NE

Ellingsen 2003

Effets sur la thyroïde (Baccarelli19)Cobalt Fabrication de porcelaine :

(25 salariés/48 témoins)niveau d’exposition = VME/2

pas de symptôme clinique Augmentation de T4 libre/T3 libre Christensen 1994

Mercure Industrie du chlore(41 salariés/41 témoins)

non précisé Augmentation de T4 libre/T3 libreet diminution de T3 libre inverse-ment liées à l’exposition cumuléeau Hgtestostérone libre sérique, prolac-tinémie, TSH sanguine, cortisolu-rie normales

Barregard 1994

Cyanures Cableries, galvanoplastie(35 salariés/35 témoins)

non précisé Diminution de T3 et de T4 sangui-nesaugmentation de la TSH chez lesE/NE avec une relation dose/effet

Banerjee 1997

Effet sur les surrénales (auteurs cités par Baccarelli19

Plomb Secteur non précisé27 salariés exposés/27 témoins

Aqugmentation des catécholami-nes plasmatiques chez les E/NE,liée à la dose

non précisé Chang 1996

FSH : hormone folliculostimulante ; LH : hormone lutéinisante ; TSH : thyréostimuline hypophysaire ; E/NE : exposés/nonexposés ; VME : valeur limite de moyenne d’exposition.Extrait actualisé d’un article complet sur le sujet publié par le même auteur dans les Documents pour le médecin du travail n° 92du 4e trimestre 2002 (92 TC 90).


Tableau 4 Études chez des travailleurs exposés à des solvants.

Nature du produit Population exposée Symptômes / effets Dosages hormonaux RéférenceEffets sur la reproduction masculine (auteurs cités par Figa-Talamanca8)2-Bromopropane Industrie électronique :

2 études positives(33 salarié(e)s)

anomalies du sperme (6/8 salariés)(oligo-, azoospermie, diminution dela mobilité)aménorrhées chez 16/25 salariées augmentation de la FSH chez 16/25

Kim 1996

Disulfure de carbone Industrie de la viscose :3 études positives,(exposition > VME)3 études négatives(800 salariés)

anomalies du spermediminution de la libido

non précisé Vanhoorne 1994

2 études positives(173 salariés)

oligoasthénospermie Diminution des 17-cétostéroïdesurinaires

Martin, 1986

Éthers de glycols Peinture, chimie :plusieurs études positives1 étude négative(1900 salariés)

anomalies du sperme, réversibles leplus souvent

non précisé Figa-Talamanca8

Trichloroéthylène Industrie électronique :2 études positives(exposition = 1/2 VME)1 étude négative(98 salariés)

anomalies qualitative et quantita-tive du sperme avec une relationdose/effet

non précisé Chia 1996

Tétrachloroéthylène Nettoyage à sec :1 étude positive (probable)(34 salariés)

augmentation du délai avantconception chez les femmes desalariés exposésanomalie de la qualité sperme

non précisé Eskenazi 1991

Trinitrotoluène Industrie des explosifs :1 étude positive (VME)(25 salariés)

anomalie de la qualité du sperme non précisé Liu 1995

Effet sur l’axe hypothalamohypophysaire (auteurs cités par Baccarelli19)Styrène Industrie des plastiques

(exposition = 1/2 VME)(46 salariés/30 témoins)

non précisé Augmentation de la prolactinémiechez les E/NE

Bergamashi 1997

Tétrachloroéthylène Salariées des pressings(exposition = 1/3 VME)(60 salariés/30 témoins)

non précisé Augmentation de la prolactinémiechez les E/NE, sans relationdose/effet

Ferroni 1997

Toluène Rotogravure(20 salariés/44 témoins)

non précisé Diminution de la testostérone san-guineDiminution des gonadotrophinessériques

Svensson 1997

Salariées de l’aviationExposition au xylène associée(63 exposées)

non précisé Diminution de la LH préovulatoire Reutman 2002

Effet sur la thyroïde (auteurs cités par Baccarelli19)Thiourée Industrie textile : rapport de

cas (237 salariés)non précisé hypothyroïdisme (16 cas) Roberts 1990

Effets sur le cortex surrénalien (auteurs cités par Baccarelli19)Disulfurede carbone

Industrie non précisée(90 salariés/50 témoins)(exposition = VME/2)

non précisé Diminution de l’adrénaline urinairediminution de la dopamine plasma-tique chez les E/NE

Stanosz 1994

Toluène Industrie des adhésifs(10 salariés/10 témoins)

Non précisé Diminution de la dopamineß-hydroxylase sérique, dose dépen-dante

Smargiassi 1996

Trichloroéthylène Industrie électronique(85 salariés)

Non précisé Augmentation de la DHEA (corréléeà la durée d’exposition)diminution de la FSH sériquediminution de la testostérone séri-que

Chia 1997

FSH : hormone folliculostimulante ; LH : hormone lutéinisante ; E/NE : exposés/non exposés ; VME : valeur limite de moyenne d’exposition ; DHEA :déhydroépiandrostérone.Extrait actualisé d’un article complet sur le sujet publié par le même auteur dans les Documents pour le médecin du travail n° 92 du 4e trimestre 2002(92 TC 90).

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de carbone, au toluène dans l’industrie des adhésifsou au trichloroéthylène dans l’industrie électroni-que, des anomalies variées des hormones cortico-surrénaliennes sont notées.19

Xénestrogènes (activité œstrogénique)(Tableau 5)

Plusieurs auteurs ont retrouvé des effets DE chezdes salariés exposés à des xénestrogènes commel’acide diaminostilbène-disulfonique (DAS), utilisécomme intermédiaire de synthèse d’un agent deblanchiment, le diéthylhexylphtallate (DEHP) dansl’industrie des plastiques (fabrication de chlorurede polyvinyle ou PVC), les dioxines et les polychlo-robiphényles (PCB) dans le secteur de la fabricationde PCB (secteur ayant disparu), mais également

l’éther diglycidilique du bisphénol A, utilisé dans lafabrication des résines époxydiques. Avec ces pro-duits, on note une baisse de la libido et de laquantité de sperme, de variations des dosages hor-monaux (testostérone plasmatique, rapporttestostérone/gonadotrophine, LH et FSH sangui-nes), des séminomes, voire des anomalies thyroï-diennes.8,19,22–24

Au total, il n’existe que peu d’études spécifiquesrecherchant une association entre exposition pro-fessionnelle et effets potentiels endocriniens Deplus, dans de nombreuses études les dosages hor-monaux n’ont pas été réalisés, ce qui ne permetd’affirmer que les effets sont liés à un mécanismede perturbation endocrinienne. Toutefois, toutesles études tendent à montrer un effet possible PEde certains métaux, pesticides, solvants, sans tou-tefois qu’un mécanisme d’action puisse être claire-ment élucidé.

Tableau 5 Études chez des travailleurs exposés à des xénestrogènes (autres que pesticides, métaux, solvants).

Nature duproduit

Population exposée Symptômes / effets Dosages hormonaux Référence

DAS (acidediaminostil-bène disulfoni-que)

Fabrication du DAS (intermé-diaire de synthèse d’un agentde blanchiment)(43 salariés)

Diminution de la libido Diminution de la testostéronesérique (chez 37 % des sujets)

Grajewski22

Fabrication du DAS(36 exposés/22 témoins)

non précisé Diminution de la testostéronetotale plasmatique chez lesE/NE, avec une relation doseet durée d’exposition/effetPas de modification de FSH,LH, œstradiol et prolactinesanguines

DEHP (diéthyl-hexylphtalate)

Industrie des plastiques(PVC) : étude cas-contrôle(148 cas/314 témoins)

Augmentation du risque deséminone chez les exposés auDEHP (SS)

non réalisés Ohlson23

Dioxines Secteur non précisé(248 salariésexposés/572 témoins)(exposition appréciée sur ledosage du TCDD sanguin)

Diminution de la quantité duspermeanomalies du sex-ratio(augmentation des filles)

diminution testostérone/gonadotrophine sanguineschez les E/NEaugmentation de LH et FSHsanguines

Egeland 1994,cité par FigaTalamanca8

Bisphénol Adiglycidyléther

Fabrication des résines époxy-diques42 salariés/42 témoinsexposition appréciée sur lestaux de bisphénol A urinaires

Diminution de FSH plasmati-que chez les E/NE, avec unerelation dose/effetPas de modification de la LH,ni de la testostérone plasmati-ques

Hanaoka24

PCB (polychlo-robiphényles)

Fabrication de PCB(238 salariés)

Augmentation du volume de lathyroïde

Augmentation des anticorpsantiperoxydase et antithyro-globuline sanguinstaux de TSH et de thyroxinesanguins non modifiés

Bahn 1980 etLanger 1998,cité par Bac-carelli19

35 salariés/89 témoins Augmentation des thyroïditesauto-immunes chez les E/NE

Non précisé

FSH : hormone folliculostimulante ; LH : hormone lutéinisante ; TSH : thyréostimuline hypophysaire ; E/NE : exposés/nonexposés ; VME : valeur limite de moyenne d’exposition.Extrait actualisé d’un article complet sur le sujet publié par le même auteur dans les Documents pour le médecin du travail n° 92du 4e trimestre 2002 (92 TC 90).


Conclusions4,25–27

Il existe dans le domaine des PE de nombreusesincertitudes en ce qui concerne les mécanismesd’action, et la réalité et l’ampleur du phénomènechez l’homme, notamment dans la population pro-fessionnellement exposée ; c’est pourquoi il estindispensable que des actions préventives se met-tent en place à l’échelon communautaire. Une listedes substances devant prioritairement faire l’objetd’une évaluation approfondie afin de déterminerleur rôle dans la perturbation endocrinienne ad’ailleurs été établie au niveau européen. De plus,une réflexion sur la validation des protocoles d’es-sais et des stratégies d’utilisation de ces tests esten cours et l’INRS y participe ; l’objectif est depermettre l’évaluation des effets PE lors de l’étudedes dossiers des substances nouvelles et anciennes.Afin de confirmer les hypothèses émises, divers

besoins apparaissent dans le domaine de la recher-che expérimentale et appliquée. Il s’agit de mettreen place et de valider des méthodes et une straté-gie permettant de déceler rapidement les molécu-les suspectes. Il existe également des lacunes dansla connaissance des mécanismes d’action, des ni-veaux de doses actives, ainsi que la caractérisationdes doses sans effet et des relations dose-effet. Lessources d’exposition étant multiples et ubiquitai-res, l’estimation des doses absorbées est difficile ;il est donc nécessaire de disposer de biomarqueursd’exposition mais aussi de marqueurs d’effets pluscommodes à utiliser en pratique courante que lespermogramme. L’absence d’éléments épidémiolo-giques décisifs pour confirmer l’impact de ces mo-lécules dans l’espèce humaine rend nécessaire ledéveloppement d’études dans ce domaine, dont laméthodologie ne sera certainement pas simple ;dans cette perspective, les populations de tra-vailleurs exposés peuvent apparaître comme une« population sentinelle ». Toutefois, cette idée està nuancer dans la mesure où les mécanismes d’ac-tion des DE ainsi que les organes cibles de cesderniers peuvent varier (voire être contraires) enfonction des niveaux d’exposition qui sont tout àfait différents entre population professionnelle-ment exposée et population générale. Une grandeprudence s’impose donc face à une extrapolationtrop rapide des résultats d’une population vers uneautre.

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