Pharmacocintique F. Bengeloun dec. 2014 Pharmacologie et
thrapeutiques UE 2.11 IFSI 1 re anne
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Dfinition tudie le sort du mdicament dans lorganisme, depuis
son administration jusqu son limination Permet de choisir la voie d
administration et d adapter la posologie Permet dtablir des rgles
dvolution des concentrations du mdicament en fonction du temps Rle
: application de ces rgles un malade donn de faon ajuster son
traitement en fonction des paramtres qui lui sont personnels (ge,
poids, pathologies associes)
PA dans une forme pharmaceutique solide Ex comprim Dsintgration
Libration PA en particules Dissolution PA en solution Ex solution
injectable Absorption PA dans le sang PA limin PA dans les tissus
Rcepteur Rponse Phase Biopharmaceutique Phase Pharmacocintique
Phase Pharmacodynamique Distribution Elimination
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Phase biopharmaceutique
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Libration 1re tape de la mise disposition du PA aprs
ladministration extravasculaire dune forme pharmaceutique solide
Elle peut se faire o Rapidement dans le cas dune forme
pharmaceutique libration rapide o Lentement dans le cas dune forme
libration prolonge o De manire retarde dans le cas dune forme
libration retarde
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Dissolution Pour pouvoir traverser les membranes (ex muqueuse
digestive), le PA doit tre l tat de molcules dissoutes La vitesse
de dissolution dpend des caractristiques o du PA o et aussi du site
de labsorption
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Phase pharmacocintique
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Devenir du mdicament dans lorganisme = Pharmacodynamie
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Absorption / Rsorption Pntration du mdicament dans le sang
partir de son lieu dabsorption Le PA dissous traverse les membranes
biologiques pour pntrer dans le circulation sanguine Cette tape
nexiste pas lorsque le mdicament est introduit directement dans la
circulation par voie intraveineuse Absorption / rsorption en
fonction des diffrentes voies dadministration
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Facteurs pouvant modifier la rsorption Facteurs
physiopathologiques lge, lactivit physique, la grossesse, la
vitesse de vidange gastrique, le pH digestif, la diarrhe ou la
constipation, certaines maladies chroniques, Facteurs exognes o
Lalimentation ( ex : modification de la vitesse et/ou de lintensit
de la rsorption - Laitage, jus de pamplemousse) o Mdicaments
associs interactions mdicamenteuses (ex : Maalox + Ciprofloxacine.
Les sels de Mg du Maalox prcipitent avec la Ciprofloxacine =>
pas de rsorption de lantiobiotique)
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Facteurs pouvant modifier la rsorption Les caractristiques du
mdicament o Physico-chimiques : pKa o Hydro / lipo solubilit o
Taille et forme de la molcule o Forme galnique (sirop, comprim,
glule), qui dtermine la vitesse de la phase biopharmaceutique
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Absorption / Rsorption Quelle que soit la voie dadministration,
le passage des membranes biologiques, du site dadministration vers
un compartiment sanguin seffectue selon deux mcanismes principaux :
Diffusion passive = selon lipophilie du PA, la taille de la
molcule, son gradient de concentration de part et dautre de la
membrane Transport actif (avec transporteur)
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Absorption / Rsorption
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Notion de biodisponibilit = Evaluation de labsorption Fraction
de la dose administre qui atteint la circulation gnrale Elle dpend
: De la dgradation du PA (tube digestif, tissus musculaire,
pulmonaire) De limportance de sa rsorption De lexistence dun effet
de 1 er passage hpatique Biodisponibilit par voie IV = 100 %
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Notion de biodisponibilit Faible biodisponibilit nquivaut pas
mauvaise activit La captation hpatique peut gnrer des mtabolites
actifs Une faible biodisponibilit peut tre compense par un dosage
plus lev Une faible biodisponibilit est par contre plus sujette des
variations intra- individuelles car moins constante
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Absorption : Notion de 1 er passage hpatique En fonction du
lieu de rsorption, le mdicament peut tre conduit directement via la
veine porte dans le tissus hpatique. A ce niveau, il est plus ou
moins dgrad avant mme davoir pu tre distribu dans lorganisme
Administration sans 1 er passage hpatique : sublinguale, inhale et
transdermique. http://www.icp.org.nz/icp_t6.html
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Absorption : Notion de 1 er passage hpatique Lors de la prise
orale d'un mdicament, suivie d'une absorption gastro-intestinale,
la substance active est d'abord transporte par la veine porte vers
le foie avant d'atteindre la circulation systmique
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Devenir du mdicament dans lorganisme = Pharmacodynamie
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Distribution Aprs labsorption, le PA parvient dans le plasma o
il se trouve sous deux formes : Forme lie aux protines plasmatiques
Sorte de rserve en PA ( inactivation temporaire du mdicament) Forme
libre (en solution dans le plasma) seule responsable de laction
pharmacologique PA + Prot PAProt Le mdicament se fixe sur les
protines plasmatiques (surtt albumine) qui le transportent Fixation
aux protines plasmatiques variable et rversible
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Fixation protique daprs E.Singlas, A;M. Taburet Type 1Type 2
Nature du mdicamentAcide faibleBase faible et susbstance non
ionisable Ionisation au pH du plasma OuiOui/non selon nature
Protines fixatricesAlbumineAlbumine, lipoprotines, globulines..
Affinitfortefaible Nombre de sites (sur albumine) Petit (30)
Possibilit de saturationOuiNon Risque
dinteractionsOuiimprobable
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Fixation protique On admet que laction pharmacologique est
proportionnelle la concentration de la forme libre dans le plasma
Le pourcentage de fixation aux protines est insuffisant pour
comprendre les consquences de cette fixation sur la
pharmacocintique La fixation protique nest considrer que si elle
est leve (suprieure 90%) et si le mdicament a une marge
thrapeutique troite
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Affinit du PA pour les protines Quantit de protines
plasmatiques Ex : antidpresseur fixation > 95 % Ex : paractamol
< 10 % Concentration du mdicament La comptition entre 2 molcules
(interactions mdicamenteuses) Facteurs modifiants la liaison aux
protines plasmatiques
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Nouveaux ns: fraction libre plus leve (et interaction avec
bilirubine) Sujets gs: risque dhypoalbuminmie avec fraction libre
augmente Insuffisance hpatique et rnale: risque daugmentation de la
fraction libre par comptition avec bilirubine et mtabolites
divers
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Diffusion tissulaire La fraction libre du PA diffuse vers les
tissus et passe du compartiment plasmatique vers le compartiment
tissulaire Le PA peut se fixer au niveau : de son site daction
effet du mdicament du tissu pour lequel il a une affinit
particulire (ex. les mdicaments lipophiles se fixent aux tissus
graisseux) risque deffets secondaires plus ou moins long
terme.
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Diffusion tissulaire Diffusion en fonction : des proprits
physico-chimiques du mdicament de lirrigation sanguine du tissu de
la permabilit des capillaires concept de barrires hmato-encphalique
placentaire
Diffusion tissulaire La diffusion augmente en cas dinflammation
(mningite) Certains mdicaments ont une affinit lective pour
certains tissus (tissus adipeux)
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Volume distribution Volume apparent de distribution Volume
virtuel dans lequel devrait se distribuer le mdicament pour tre la
mme concentration que celle du plasma (en l/kg) Renseigne sur
lintensit de la distribution Un volume lev signifie une forte
affinit pour certains tissus ou pour tous les tissus.
http://www.icp.org.nz/icp_t3.html
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Volumes liquidiens de lorganisme (ge, tat de deshydratation)
Paramtres hmodynamiques (pathologies ou troubles fonctionnels
conduisant la diminution de lirrigation de certains organes)
Modification de la proportion de masse graisseuse Modification des
protines plasmatiques Facteurs modifiants la distribution
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Devenir du mdicament dans lorganisme = Pharmacodynamie
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Les transformations mtaboliques concernent la plupart des
mdicaments Principe : rendre le mdicament plus hydrosoluble pour
faciliter son limination Site de mtabolisme : foie (+++ 1 er
passage hpatique), poumons, reins, intestin Ractions : oxydation,
rduction, hydrolyse: enzymes dont Cytochrome P450, conjugaison M
M-OH M-O-Conjugu limination urinaire ou biliaire Mtabolisation
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Dans certains cas le mtabolisme conduit la formation : de
composs moins actifs ou inactifs de composs actifs (ex : prodrogue)
de composs toxiques Le rythme dadministration sera dautant plus
important que le mtabolisme est rapide Les variations sont
importantes : - facteurs physio-pathologiques - facteurs gntiques -
associations mdicamenteuses Mtabolisation
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Inducteurs & inhibiteurs enzymatiques : inducteurs
enzymatiques : mdicaments qui stimulent le mtabolisme hpatique
dautres mdicaments. Les mdicaments qui sont co-administrs avec des
inducteurs enzymatiques seront donc moins actifs. Exemple :
rifampicine + oestroprogestatifs inhibiteurs enzymatiques :
mdicaments qui bloquent le mtabolisme hpatique dautres mdicaments.
Les mdicaments qui sont co-administrs avec des inhibiteurs
enzymatiques seront donc plus actifs. Exemple : ciclosporine et
antifongique
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Devenir du mdicament dans lorganisme = Pharmacodynamie
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Elimination Elimination des mdicaments et de leurs mtabolites
par la voie urinaire (la plus importante), biliaire ou pulmonaire
Excrtion par vie biliaire ou rnale sous forme inchange
Mtabolisation facilitant lexcrtion
