Revue de Pneumologie clinique (2013) 69, 307—314

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MISE AU POINT

Pneumopathies interstitielles diffusesmédicamenteuses au cours des maladiessystémiques

Drug induced interstitial lung disease in systemic diseases

L. Essaadouni, L. Benjilali ∗

Service de médecine interne, faculté de médecine et de pharmacie, université Cadi-Ayyad,CHU Mohammed VI, Marrakech, Maroc

Disponible sur Internet le 31 octobre 2013

MOTS CLÉSImmunosuppresseurs ;Toxicité ;Poumon

Résumé Les immunosuppresseurs et les immunomodulateurs sont destinés à réguler uneréponse immunitaire excessive responsable de lésions inflammatoires et sont de prescription deplus en plus répandue en médecine interne. Ces médicaments sont reconnus pour leur efficacitémais sont dotés d’une toxicité parfois importante notamment au niveau pulmonaire, à l’originede pneumopathies interstitielles diffuses (PID). Certains facteurs exposent à la toxicité pulmo-naire notamment l’âge avancé, le polymorphisme génétique et l’existence au préalable d’unepathologie pulmonaire. La cytotoxicité et l’hypersensibilité sont les principaux mécanismesde toxicité pulmonaire. Il n’existe aucune classification universelle des PID médicamenteuses.Théoriquement, les médicaments peuvent être responsables de tous les aspects histologiquesde la pneumopathie interstitielle. Le méthotrexate est le médicament le plus connu commepourvoyeur de PID avec une prévalence de 0,3 à 11,6 %. Des cas de PID ont été décrits égale-ment avec les nouvelles biothérapies utilisées au cours des maladies systémiques. La démarchediagnostique devant la suspicion d’une PID médicamenteuse consiste à éliminer les causes nonmédicamenteuses notamment infectieuses et tumorales avant d’explorer la sémiologie cliniqueet les résultats de l’imagerie et de la cytologie du lavage broncho-alvéolaire. L’analyse de lasémiologie clinique vérifie la compatibilité de la chronologie des signes cliniques et/ou radio-logiques de la pneumopathie avec la prise du médicament suspecté. Par la suite, les donnéesdu cas clinique sont confrontées à celles de la littérature. Le traitement consiste en l’arrêt du

médicament incriminé. Le recours à une corticothérapie est parfois nécessaire en cas de signesde gravité ou d’évolution traînante.© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant. Résidence Rahib, Numéro 15, Issil, Marrakech, Maroc.Adresse e-mail : laila13ma@yahoo.fr (L. Benjilali).

0761-8417/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2013.08.001

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KEYWORDSImmunosuppressants;Toxicity;Lung

Summary Immunosuppressants and immunomodulators are designed to regulate excessiveimmune response responsible for inflammatory lesions and are prescribed more and more ininternal medicine. These drugs are known for their efficiency but with a significant toxicityincluding interstitial lung disease (ILD). Some factors liable to pulmonary toxicity include advan-ced age, genetic polymorphism and the existence of prior pulmonary disease. Cytotoxicity andhypersensitivity are the main mechanisms of pulmonary toxicity. There is no universal classifi-cation of drug induced-lung disease. Theoretically, drugs may be responsible for all histologicalaspects of ILD. Methotrexate is the most well-known drug as a provider of ILD with a prevalenceof 0.3 to 11.6%. Some cases of ILD have also been reported with the new biologics used in syste-mic diseases. The diagnostic approach to the suspicion of drug ILD is to eliminate non-medicinalcauses of pneumonia including infections and tumors before exploring the clinical symptoma-tology and the results of imaging and bronchoalveolar lavage cell profile. The analysis of theclinical symptomatology check the compatibility of the chronology of clinical and/or radiolo-gical pneumonia with the medication suspected. Subsequently, data from the clinical case arecompared with those of the literature. Treatment involves stopping the suspected drug. Theuse of corticosteroids may be required in case of signs of severity or a lingering evolution.

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© 2013 Elsevier Masson SAS

ntroduction

es immunosuppresseurs et les biothérapies sont actuelle-ent largement utilisés au cours des maladies auto-immunes

t inflammatoires systémiques. Ils engendrent des effetsecondaires pulmonaires avec une expression cliniquet radiologique variables et sont responsables d’uneorbi-mortalité importante. L’incidence de ces effets iatro-

éniques est probablement sous-estimée et est fonction de’immunosuppresseur utilisé, de la maladie sous-jacente ete l’existence éventuelle de facteurs de risques.

Le diagnostic étiologique d’une pneumopathie intersti-ielle diffuse (PID) survenant chez un patient porteur d’unealadie auto-immune systémique traitée par immunosup-resseurs et/ou biothérapies est difficile vu l’absence deritères permettant de différencier entre une pneumopathiepécifique de la maladie auto-immune, une pneumopathienfectieuse et une PID médicamenteuse. Le diagnostic de’origine médicamenteuse ne peut être retenu qu’aprèsvoir exclu les diagnostics suscités.

Après avoir passé en revue les principales caracté-istiques des PID liées aux immunosuppresseurs et auxiothérapies utilisés au cours des maladies auto-immunesystémiques ainsi que les molécules pourvoyeuses deoxicité pulmonaire, une stratégie diagnostique et de trai-ement sera proposé.

rincipaux facteurs de risque etécanismes de toxicité pulmonaire

acteurs de risque

l n’existe pas de facteur prédictif de iatrogénie pulmonairedmis actuellement. Certains facteurs exposent plus à laoxicité pulmonaire [1,2] :

l’âge avancé : chez le sujet âgé il existe une diminution de

la fonction excrétrice rénale et de la perfusion sanguineet une modification des fonctions métaboliques globales.Simpson et al. ont démontré, dans une étude rétrospec-tive, que les cas les plus sévères de toxicité pulmonaire

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par bléomycine survenaient chez les patients de plus de40 ans et que ce risque pouvait dépasser 10 % [3] ;le polymorphisme génétique qui va modifier la réponsethérapeutique et la toxicité pulmonaire. Ainsi, plu-sieurs enzymes métabolisants du cytochrome P450 etdes enzymes de conjugaison sont présents au niveaudu poumon [4,5]. Les polymorphismes nucléotidiquessimples du cytochrome P450 sont connus pour provo-quer diverses réactions pulmonaires médicamenteuses etplusieurs génotypes du cytochrome P450 sont considéréscomme des facteurs de risque de toxicité pulmonaire[6,7]. Un génotypage précédant la prescription médica-menteuse pourrait être cliniquement utile pour prévenirla survenue d’une toxicité pulmonaire mais difficile àréaliser en pratique quotidienne. Le polymorphisme géné-tique a été décrit comme jouant un rôle clé dansl’apparition des effets secondaires du méthotrexate. Cesanomalies génétiques surviennent à une fréquence supé-rieure à 1 % dans une population donnée. Une douzainede mutations génétiques et de polymorphismes affectantle transport et le métabolisme du méthotrexate ont étédécrites [8] ;l’existence au préalable d’une pathologie pulmonaire : Lerisque de toxicité pulmonaire par léflunomide en cas depathologie pulmonaire pré-existante a été bien démon-tré par Sawada et al. [9] dans une étude japonaise où1,2 % des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde etayant recu du léflunomide ont développé de novo ouont exacerbé une atteinte pré-existante. Cette dernièreressortait comme étant le principal facteur de risqued’atteinte pulmonaire secondaire à cette molécule. Uneautre étude de Suissa et al. [10] a démontré que le risquerelatif de développer une toxicité pulmonaire au léfluno-mide en cas de prise de méthotrexate ou de pathologiepulmonaire pré-existante était de 2,6.

écanismes de toxicité pulmonaire

eux grands mécanismes peuvent être incriminés dans laoxicité pulmonaire médicamenteuse [1,2] :

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Pneumopathies interstitielles diffuses et immunosuppresseu

• la cytotoxicité : celle-ci peut être directe par atteintedirecte des pneumocytes et de l’endothélium alvéolo-capillaire ; il s’ensuit une sécrétion des cytokines etle recrutement des cellules inflammatoires, avec pourconséquence une fuite capillaire et un œdème pulmo-naire. Cette cytotoxicité peut être indirecte par le biaisd’une biotransformation d’un médicament, induisant lalibération de métabolites qui vont entraîner des dysfonc-tionnements cellulaires à l’origine de la production deradicaux libres, provoquant un processus inflammatoire.Celui-ci peut guérir ou provoquer la formation de fibrose.Le méthotrexate et le cyclophosphamide représentent2 exemples d’immunosuppresseurs agissant par cytotoxi-cité ;

• l’hypersensibilité : les médicaments peuvent induire tousles types de réactions immunologiques. La plupart deces réactions sont médiées par les lymphocytes T, bienque les fonctions effectrices soient médiées par desanticorps. Plusieurs facteurs peuvent contrôler ce proces-sus : la structure chimique de la molécule (déterminantsantigéniques), les facteurs génétiques (le polymorphismegénétique), les facteurs environnementaux (stress, infec-tion intercurrente, pollution) et la nature de l’exposition(dose, durée, fréquence et voie d’administration). Lesmédicaments vont libérer des antigènes potentiels appe-lés haptènes qui vont induire une cascade immunitaire.Les anomalies dysimmunitaires peuvent être égalementdues au développement d’anticorps dirigés contre lemédicament. Le dépôt des complexes antigènes-anticorpsva être à l’origine de la réponse inflammatoire, aveccomme conséquences un œdème pulmonaire et uneatteinte interstitielle. Ce mécanisme est confirmé par laprésence de fièvre, d’hyperéosinophilie, de granulomeset par la réponse aux corticoïdes. Ce mécanisme a étédécrit pour les anti-TNF alpha.

Les différents types lésionnels des PIDmédicamenteuses au cours des maladiesauto-immunes et systémiques

Il n’existe aucune classification universelle des PID médi-camenteuses. Ces pneumopathies peuvent cependant êtreclassées en fonction du médicament utilisé, des tableauxcliniques et radiologiques engendrés, du délai de survenuede la pneumopathie par rapport au début ou de la réintro-duction du médicament ou mieux en fonction des tableauxhistopathologiques et cytologiques.

Les anomalies histologiques caractérisant les atteintespulmonaires iatrogènes touchent l’interstitium pulmonairepour s’étendre aux espaces alvéolaires ou aux voiesaériennes. Ces modifications histologiques ne sont pas spé-cifiques. Les médicaments peuvent être théoriquementresponsables de tous les aspects histologiques de la pneumo-pathie interstitielle, incluant la pneumopathie interstitiellecommune ou usual (respectivement PIC ou UIP), la pneu-mopathie interstitielle non spécifique (PINS), les dommages

alvéolaires diffus (DAD), la pneumopathie organisée, lapneumopathie interstitielle desquamative, la pneumopathieinterstitielle desquamative avec bronchiolite respiratoire,la pneumopathie interstitielle lymphocytaire [11]. D’autres

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spects peuvent se voir en cas de toxicité médicamenteuseels que la pneumopathie à éosinophiles, la fibrose pulmo-aire et la pneumopathie granulomateuse [1,2,11,12]. Peue médicaments peuvent être à l’origine d’une atteinteistologique spécifique qui permettra de reconnaître laolécule en cause. L’exemple est celui du méthotrexateui est à l’origine d’une pneumopathie interstitielle aiguëranulomateuse mimant une infection opportuniste [1]. Lestteintes peuvent être aiguës, suraiguës ou chroniques.ertains médicaments peuvent donner plus d’un aspect his-ologique chez le même patient. Le Tableau 1 reprendes aspects histologiques les plus souvent rencontrés pourhaque médicament.

rincipaux immunosuppresseurs utilisésu cours des maladies auto-immunes etystémiques et leurs effets secondairesulmonaires à type de PID

éthotrexate

e méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique, anti-itotique et immunosuppresseur, largement utilisé au courses maladies auto-immunes systémiques (polyarthrite rhu-atoïde, lupus systémique, polymyosite. . .).Le tableau le plus fréquemment observé est celui d’une

neumopathie interstitielle qui survient dans la majoritées cas dans la première année de traitement. L’incidencee cette complication chez les patients traités pour polyar-hrite rhumatoïde est de 1 à 3,9 pour 100 patients par an eta prévalence est de 0,3—11,6 % [13,14]. Elle est indépen-ante de la dose et de la durée du traitement. Le tableaulinique comprend une dyspnée, une toux non productivet une fièvre [15,16]. Au plan radiologique, des zones deerre dépoli localisées ou diffuses ou un aspect réticulono-ulaire sont notés [17]. Le lavage broncho-alvéolaire (LBA)st typiquement lymphocytaire [18]. Le profil cellulaireymphocytaire est variable et peut être initialement à lym-hocytes CD4 ou ultérieurement à lymphocytes CD8 commeela a été démontré par Fuhrman et al. [19]. Outre la misen évidence de l’alvéolite lymphocytaire, le LBA permet’éliminer la présence d’agents infectieux. Cependant, laneumocystose peut poser un problème de diagnostic dif-érentiel. La prise en charge est empirique et est baséeur l’expérience personnelle. Elle comprend dans tous lesas l’arrêt du méthotrexate. Une corticothérapie par voieénérale est souvent administrée. La ventilation mécanique’impose parfois. Le pronostic est favorable dans 84 à 90 %es cas, avec une mortalité pouvant atteindre jusqu’à 16 %15].

Les facteurs de gravité d’une pneumopathie au métho-rexate sont représentés par : l’âge avancé, le diabète,’hypoalbuminémie, une fonction pulmonaire anormale etes antécédents d’une pneumopathie au méthotrexate [20].

Les autres complications pulmonaires observées avece méthotrexate sont à type d’œdèmes pulmonaires non

ardiogéniques, de DAD, de pneumopathie organisée ete fibroses pulmonaires. Des hémorragies alvéolaires, de’asthme, une aggravation des nodules de la polyarthriteeuvent être observés. Des lymphomes, des douleurs

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Tableau 1 Aspects histologiques rencontrés avec les immunosuppresseurs et les biothérapies.

Médicament Types histologiques les plus fréquents

Méthotrexate Pneumopathie interstitielle usuelle, pneumopathie interstitielle non spécifiqueCyclophosphamide Dommages alvéolaires diffusAzathioprine, 6-mercaptopurine Pneumopathie interstitielle usuelleLéflunomide Pneumopathie interstitielle usuelleAnti-TNF alpha Pneumopathie interstitielle usuelle, pneumopathie interstitielle non spécifique,

pneumopathie organiséeRituximab Pneumopathie interstitielle usuelle

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Tocilizumab Pneumopathie inte

leurétiques, des épanchements pleuraux, des réactionsnaphylactiques et des angiœdèmes ont également étéécrits [15,21].

yclophosphamide

’est un agent alkylant de la famille des moutardeszotées. Plus d’une vingtaine d’observations faisant étate complications pulmonaires liées au cyclophosphamideont rapportées dans la littérature. Dans ces obser-ations, le cyclophosphamide était prescrit pour desffections diverses : malignes (leucémie, lymphome, cancerulmonaire), une granulomatose de Wegener et des glomé-ulonéphrites dans la majorité des cas traités par voie orale.

Les atteintes précoces qui surviennent quelques moisprès l’initiation du cyclophosphamide sont caractériséesur le plan histologique par une infiltration interstitiellenflammatoire et répondent au traitement par la cortico-hérapie.

Les atteintes tardives surviennent plusieurs années après’initiation du cyclophosphamide et se caractérisent par unépôt de collagène et une prolifération des pneumocytes deype 2 au niveau de l’interstitium pulmonaire, un épaississe-ent pleural, une mauvaise réponse à la corticothérapie et

ne mortalité importante [22,23]. Les DAD semblent être’atteinte la plus fréquente. Quelques cas de PINS et deneumopathie organisée ont été décrits.

zathioprine et 6-mercaptopurine

es médicaments sont des inhibiteurs de la synthèse desases puriques. La toxicité pulmonaire de ces drogues n’até que rarement rapportée. Une douzaine de cas sontécrits dans la littérature. La majorité des cas sont desneumopathies interstitielles communes (6 cas), des DAD,t des cas de pneumopathie organisée [24—27]. L’un des case DAD rapportés était associé à un déficit en thiopurineéthyltransférase [28]. La plupart de ces cas ont été rap-ortés chez des transplantés mais aussi chez des patientsuivis pour maladie inflammatoire chronique de l’intestin.

éflunomide

e léflunomide est un inhibiteur des bases pyrimidiques

tilisé dans la polyarthrite rhumatoïde. Il peut induirees pneumopathies interstitielles et une aggravation desodules pulmonaires secondaires à une polyarthrite rhu-atoïde avec stabilisation à l’arrêt du traitement [29,30].

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hikura et al. [30] en ont recensé 32 cas. Les facteurs deisque de développement d’une toxicité pulmonaire dans ceas incluent l’existence préalable d’une affection pulmo-aire, un tabagisme, un faible index de masse corporellet l’utilisation d’une dose de charge. Il n’est pas recom-andé d’utiliser ce traitement chez les patients porteurs’une polyarthrite rhumatoïde avec pneumopathie intersti-ielle diffuse pré-existante [9,10]. Une procédure de washut par la cholestyramine ou le charbon actif est nécessairear le métabolite actif du médicament s’accumule pour desois et pérennise ainsi la PID même après son arrêt [16].

ycophénolate mofétil

e mycophénolate mofétil est une prodrogue de l’acideycophénolique qui est un inhibiteur de l’inosine monophos-hate déshydrogénase. Un seul cas est décrit d’insuffisanceespiratoire et de fibrose pulmonaire documentée survenanthez un patient transplanté rénal a été rapporté et qui a étééversible après l’arrêt du traitement [31].

nti-TNF alpha

l’état physiologique, le TNF alpha est une cytokine pro-nflammatoire de la défense immunitaire. Elle est égalementmpliquée dans la pathogénie de la fibrose pulmonaire para modulation du TGF béta et la prolifération fibroblastique32]. Les biopsies des fibroses pulmonaires idiopathiquesnt démontré la présence de TNF alpha dans les macro-hages et les cellules épithéliales [33]. Bloquer le TNF alphaeut être bénéfique chez les patients ayant une polyarthritehumatoïde avec une atteinte pulmonaire interstitielle.ependant, le blocage du TNF alpha peut promouvoir la

yse cellulaire, entraînant un relargage des enzymes pro-éolytiques des macrophages qui vont être responsables deésions épithéliales et potentialiser la cascade de fibrose34]. Par ailleurs, perturber l’action du TNF alpha peutoduler les cytokines pro-inflammatoires (interleukine 1 et

nterféron gamma) pour créer un environnement favorisanta fibroprolifération et les dépôts au niveau de la matricextracellulaire [35]. Cent dix-sept cas d’atteinte pulmonaireiée à la prise d’anti-TNF alpha dans des maladies inflam-atoires et systémiques ont été décrits dans la littérature.

ls sont répertoriés dans l’article de Perez-Alvarez et al.

36]. La plupart des cas ont été rapportés avec l’étanercept58 cas) et l’infliximab (56 cas) [36]. Trois cas de toxicité pul-onaire ont été rapportés avec l’adalimumab. Les deux tierses patients avaient une prise antérieure ou concomitante

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Pneumopathies interstitielles diffuses et immunosuppresseu

de méthotrexate. La prise d’un autre médicament suscep-tible d’induire le même effet secondaire est à l’origine d’un« channeling biais » lorsque les études ne peuvent les disso-cier [37]. Il se peut que la toxicité du méthotrexate sur lepoumon soit potentialisée par l’adjonction de l’anti-TNF parle biais d’un défaut d’apoptose des cellules inflammatoiresinfiltrantes. Parmi les 117 patients, 20 cas ont une confir-mation histologique : 7 cas de PIU, 6 cas de PINS, 5 cas depneumonie organisée, 1 cas de DAD et 1 cas de pneumopa-thie interstitielle lymphocytaire [36]. Dans ce contexte, latuberculose et les granulomatoses sarcoïd-like qui peuventse voir sous anti-TNF [38] posent souvent un problème dediagnostic différentiel. Six cas de toxicité pulmonaire ontété rapportés avec le golilumab, mais tous les patients pre-naient de facon concomitante le méthotrexate [39]. De cefait, l’imputabilité du golilumab dans la survenue d’atteintepulmonaire n’est pas claire. Il n’y a pas de cas de toxicitépulmonaire rapporté avec le certozilumab.

Rituximab

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique dirigécontre l’antigène CD20. Cent vingt-et-un cas de toxicitépulmonaire ont été rapportés lors de l’usage de rituximab[39,40]. La plupart des patients avaient comme indica-tion d’usage une hémopathie maligne. Seulement 9 patientsayant une maladie systémique ou auto-immune ont déve-loppé une toxicité pulmonaire [39—41]. Il s’agit de 3 casde lupus systémique, 2 cas de thrombopénie immunologiqueet de 4 cas de polyarthrite rhumatoïde dont un cas associéà un lymphome. Les atteintes pulmonaires observées sontun syndrome de détresse respiratoire aiguë aboutissant audécès et sans confirmation histologique, une pneumopathieinterstitielle (5 cas), une fibrose pulmonaire (1 cas) et unepneumopathie organisée (2 cas) le plus souvent réversibles àl’arrêt du traitement et à la corticothérapie. Parmi ces cas,un patient utilisait le méthotrexate de facon concomitantedans le cadre d’une polyarthrite rhumatoïde.

Tocilizumab

C’est un anticorps monoclonal anti-récepteur del’interleukine 6. Des atteintes pulmonaires non infec-tieuses ont été retrouvées chez 6 patients (1 %) parmi untotal de 589 patients suivis pour polyarthrite rhumatoïdesous tocilizumab dans 3 études randomisées contrôlées [39].Il s’agissait de pneumopathies présumées médicamenteusespuisqu’aucune étiologie infectieuse n’était retrouvée maissans confirmation histologique. Un cas d’exacerbation d’unepneumopathie interstitielle diffuse dans le cadre d’unepolyarthrite rhumatoïde sous tocilizumab a été rapporté.

Abatacept

C’est une protéine de fusion, composée du CTLA4 et d’uneimmunoglobuline G, qui inhibe le signal de costimula-

tion nécessaire à l’activation du lymphocyte T. Des casd’exacerbation d’atteinte pulmonaire chronique obstructiveont été décrits [39] mais pas de cas de toxicité pulmonairede novo.

•

311

émarche diagnostique devant lauspicion d’une PID médicamenteuse

n cas de survenue d’une PID chez un patient ayant unealadie auto-immune systémique et traité par immuno-

uppresseurs, plusieurs étiologies peuvent être évoquéesinfection, atteinte spécifique, toxicité médicamenteuse,omorbidités). Le diagnostic différentiel est difficile vu’intrication et l’étendue des causes possibles.

L’interrogatoire doit préciser l’immunosuppresseur uti-isé (nature, dose, durée, modification récente de la poso-ogie), l’existence d’une prophylaxie anti-infectieuse (anti-neumocystis, anti-cytomégalovirus, anti-tuberculeuse), leélai de survenue des manifestations respiratoires par rap-ort à la date du début du traitement immunosuppresseur,ne hospitalisation récente, le mode d’installation de laneumopathie, la présence de la fièvre, les caractéristiquesadiologiques de la pneumopathie ainsi que l’effet des thé-apeutiques déjà entreprises (antibiothérapie probabiliste,raitement diurétique. . .) et la présence de comorbiditéstabac, insuffisance cardiaque, respiratoire). L’examen cli-ique pulmonaire et systémique est systématique.

Les PID médicamenteuses peuvent se manifester selonn mode suraigu (moins de 8 jours), aigu (entre 8 jours et

mois) ou selon un mode chronique (plus de 2 mois).La première étape diagnostique consiste à éliminer les

auses non médicamenteuses de pneumopathie par explo-ation des diagnostics différentiels à l’aide d’examensomplémentaires notamment :

les causes infectieuses par les hémocultures, réalisationd’examens microbiologiques des expectorations (tuber-culose, légionellose, aspergillose, pneumocystose), laréalisation des sérologies (CMV, cryptococcose, aspergil-lose, légionellose) et l’examen cytobactériologique desurines ;les causes tumorales par la recherche des cellulescancéreuses au niveau des prélèvements respiratoiresprofonds ;les causes auto-immunes par la recherche des différentsauto-anticorps ;les causes cardiovasculaires notamment emboliques etautres par l’imagerie et exploration cardiologique.

La seconde étape de la démarche diagnostique consiste àxplorer la sémiologie clinique et les résultats des examensomplémentaires de base à savoir l’imagerie et la cytologieu LBA :l’analyse de la sémiologie clinique vérifie la compatibilitéde la chronologie des signes cliniques et/ou radiolo-giques de la pneumopathie avec la prise du médicamentsuspecté. L’imputabilité médicamenteuse liée à la chro-nologie peut ainsi être compatible, incompatible ousuggestive (lorsqu’il existe un épisode précédent compa-rable ou des signes d’accompagnement) [42] ;l’imagerie (radiologie standard et scanner thoracique)peut montrer des opacités localisées à caractère migra-teur ou des opacités diffuses à prédominance alvéolaire(en cas d’atteinte suraiguë), à prédominance interstitielle

(en cas d’atteinte aiguë) ou interstitielles pures en cas dechronicité [42] ;la fibroscopie bronchique avec réalisation d’un LBAest l’examen de première intention pour le diagnostic

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d’une pneumopathie survenant chez un patient sousimmunosuppresseurs au long cours [43]. La rentabilitédiagnostique du LBA est variable (18 à 89 %) [18]. Elle estmeilleure en cas d’infections opportunistes, moindre pourles pathologies tumorales ou les pneumopathies médica-menteuses, nulle pour les localisations pulmonaires desconnectivites ou des vascularites [43] ;récemment, la tomographie par émission de positrons au18 fluorodésoxyglucose a permis de détecter à un stadetrès précoce une pneumopathie induite par le rituximabsans symptômes ou anomalies apparentes sur le scanner[44]. Cependant, la positivité de cet examen n’est passpécifique des atteintes pulmonaires médicamenteuses ;la sémiologie paraclinique peut être suggestive d’atteintemédicamenteuse devant une pneumopathie interstitielleaiguë, documentée sur le plan clinique, radiologique etcytologique avec au LBA une éosinophilie ou une lym-phocytose sans alternative diagnostique après un bilanapproprié. La cytologie alvéolaire peut être compatiblequand elle n’évoque pas a priori une cause médi-camenteuse (syndrome de détresse respiratoire aiguë,hémorragie intra-alvéolaire, atteinte chronique) avec auLBA une polynucléose neutrophile ou des sidérophages,ou quand une autre étiologie ne peut être exclue. Lasémiologie paraclinique peut être douteuse quand aucuneétiologie n’a été identifiée et que l’atteinte médica-menteuse pourrait y être associée, avec au LBA despolynucléaires neutrophiles altérés ou renfermant desbactéries [45].

À partir de cette évaluation chronologique et sémio-ogique, on peut calculer un score d’imputabilité intrin-èque, chacune des évaluations produisant une probabilité’imputabilité médicamenteuse de pneumopathie [45].

Une imputabilité extrinsèque du médicament peut êtreéduite selon le nombre de cas publiés de pneumopathieédicamenteuse (PM) secondaire au médicament et ayant

ne sémiologie identique à celle du cas observé. Pneumotoxst le site internet dédié aux cas de PM rapportés dans laittérature [45].

En croisant les critères disponibles d’imputabilité intrin-èque et extrinsèque, le clinicien peut clarifier son attitudeis-à-vis d’une PM suspectée.

Pneumodoc est un système informatisé qui a été crééour formaliser la démarche diagnostique devant une PMt permet d’estimer sa probabilité en croisant les critèresntrinsèques (chronologiques, sémiologiques, radiologiquest cytologiques) et les critères extrinsèques selon les don-ées de la littérature [45].

onduite thérapeutique devant une PIDédicamenteuse chez les patientsorteurs d’une maladie systémique

a conduite thérapeutique en cas de survenue d’une PIDédicamenteuse débute par l’arrêt du médicament incri-iné. Dans quelques cas, la simple diminution de la dose

ermet la disparition de l’effet secondaire. L’introductiones corticoïdes est indiquée dans certaines formes graves deneumopathies infiltrantes notamment en cas d’insuffisanceespiratoire aiguë ou en cas d’évolution traînante [42].

L. Essaadouni, L. Benjilali

Le bilan initial d’une maladie auto-immune systémiqueomprend une évaluation de la fonction respiratoire et uneadiographie pulmonaire. Ces examens seront égalementystématiquement demandés avant de débuter un traite-ent immunosuppresseur ou des agents biologiques.La découverte d’une PID avant l’instauration d’un

raitement immunosuppresseur pourvoyeur de toxicité pul-onaire (méthotrexate, léflunomide.) augmente le risquee pneumopathie. Il est licite d’éviter ces thérapeutiquesi une fibrose pulmonaire est associée à une maladieystémique. Si les anomalies pulmonaires sont minimes,es thérapeutiques peuvent être autorisées avec une sur-eillance rigoureuse [43].

Les patients seront éduqués pour qu’ils rapportent spon-anément certains symptômes comme une toux ou une fièvre43].

La surveillance pendant le traitement est systématique.La réintroduction n’est cliniquement justifiée que si les

nomalies pulmonaires n’ont pas de retentissement sur lespreuves fonctionnelles respiratoires et sur les gaz du sang,i l’imputabilité au médicament est douteuse et s’il n’existeas d’autre alternative thérapeutique. Cette réintroduc-ion suppose un accord éclairé du patient sur le rapporténéfice/risque. En préalable à la réintroduction, un bilanomplet doit s’assurer de l’absence de toute anomalie cli-ique, radiologique, fonctionnelle et cytologique résiduelle42].

onclusion

’amélioration de la survie des patients sous immunosup-resseurs au long cours a entraîné une modification durofil épidémiologique et de l’expression radio-clinique destiologies des pneumopathies survenant chez ce groupe deatients.

La démarche diagnostique devant une PID survenant chezn patient sous immunosuppresseurs au long cours s’appuieur une analyse rigoureuse des critères chronologiques,émiologiques et paracliniques et sur la confrontation deette analyse avec les données de la littérature.

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

éférences

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