PULMONAIRE

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    Botezatu Victoria

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    Le dveloppement pulmonaire constitueun remarquable exemple des mcanismes

    dinteractions cellulaires au cours de lamorphogense et de la cytodiffrenciation

    Il existe des pathologies spcifiques dupoumon en dveloppement,

    particulirement chez le nouveau-n

    prmatur

    Dveloppement pulmonaire

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    Nombre moyen et dimension des structuresdans le poumon humain

    Pneumocyte I

    Pneumocyte II

    Membrane basale

    Endothliumcapillaire

    pithliumalvolaire

    Rappels sur lorganisation du systme respiratoire des mammifres

    Types dpithlium

    Cellule muqueuse

    Cellule basale

    Cellule cilie

    Membrane basale

    Cellule scrtrice(neuroscrtrice, Clara)

    pithlium

    muco-ciliairedes voies ariennes

    Types cellulaires

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    De la bronchiole terminale lalvole

    vaisseaux sac alvolaire

    septum inter-alvolaire

    alvoles

    canal alvolaire

    Bronchiolesterminale respiratoire

    lastine

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    Ultrastructure des voies ariennes

    La barrire alvolo-capillaire (BAC),structure assurant les changes gazeux

    Les voies ariennesde conduction

    Cils Cellule mucus Cellule cilie

    Lame basale Cellule basaleAutre cellule scrtrice

    Pneumocytes I: cellules aplaties trs tenduesformant la majeure partie de la surface alvolaire(Pneumocytes I : 50% en nombre, mais 97% de la surface,Pneumocytes II : 50% en nombre, mais 3% de la surface)

    Cellule endothliale

    Pneumocyte I

    fibroblasteMatrice(collagne)

    Lame basale

    BAC : 0,2 m

    Hmatie

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    Circulation pulmonaire et hmatose

    1o

    2o

    3o

    ARTERE PULMONAIRE

    VEINE PULMONAIRE

    Rseau Capillaire

    Rseau Capillaire

    Artre Bronchique

    Cur gauche

    Cur droit

    BRONCHIOLE

    TERMINALE

    BRONCHIOLE

    RESPIRATOiRE

    CANAL ALVEOLAIRE

    ALVEOLES

    SACALVEOLAIRE

    Plvre

    (Cur gauche)

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    Moulage polyester dun poumonhumain adulte vu de dos

    (le poumon gauche a t moinsempli que le poumon droit)

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    Quelques dfinitionsCellulesTotipotentes:cellules capables dengendrerun organisme entier en donnant naissance lintgralitde ses cellules (uf,cellules issues des premires divisions de lufjusquaustade 8 cellules).

    Pluripotentes :cellules souches capables sous divers effets inducteurs dinitiertoutes les diffrenciationscellulaires issues des 3 feuillets ectodermique, endodermique, msodermique, ou la ligne germinale

    (cellules ES, EG).

    Multipotentes:cellules engages dans une voie particulire de diffrenciation (induction="commitment")mais possdant un potentiel large correspondant aux cellules dunseul feuillet embryonnaire

    (cellules souches hmatopotiques, msenchymateuses, neurales, etc)

    Feuillets embryonnairesEctoderme :feuillet externe loriginede lpidermeet du systme nerveux

    Endoderme :feuillet interne issu de la gastrulation, loriginedu tube digestif et de ses drivsMsoderme :feuillet intermdiaire loriginedu tissu conjonctif, du squelette, des muscles, desvaisseaux,etc

    Epithlium :Tissu constitu de cellulespolarises(face apicale, face baso-latrale), juxtaposes et relies par des

    jonctions serres, et reposant sur une lame basale (ou membrane basale, organisation spcifique de la

    matrice extracellulaire).

    Msenchyme :Tissu conjonctif propre lembryonet au ftus,driv du msodermeet caractris par la prsence de

    cellules nombreuses (fibroblastes) au sein dunematrice peu abondante. En dehors des tissus auxquels il

    donne naissance (endothliums vasculaires, cartilages, glomrules rnaux, etc), il est loriginedu tiss

    conjonctif de ladulte.

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    Organogense pulmonaire

    Les cellules pithliales du poumon drivent de lintestinembryonnaire primitif

    (endoderme)Intestin antrieur diverticule thyrodien, diverticule respiratoire (trache, bronches, parenchyme pulmonaire),

    appareil digestif (pharynx, sophage,estomac / dbut du duodnum / foie, pancras).

    Le poumon est issu de lassociation du bourgeon pithlial (form par vaginationventrale du tube digestif embryonnaire) avec le msenchyme environnant

    Bourgeon pithlial

    toutes les cellules pithliales du poumon mature(voies ariennes et alvoles)

    Msenchyme toutes les autres cellules (fibroblastes, endothliums vasculaires,fibres musculaires lisses, chondrocytes, etc)

    Le poumon se dveloppe par ramifications successives du tube pithlial originel( branching morphogenesis )

    Le plan de lorgane (asymtrie, nombre de troncs bronchiques et de lobes) estcaractristique de lespce et gntiquement dtermin

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    Les tapes du dveloppement pulmonaire et leur chronologie

    Dveloppement, Morphogense Croissance

    Stade alvolaireSeptation secondaire

    Stade sacculaireformation des units functionnelles

    Stade canaliculaireformation des voies ariennes distales

    Stade pseudoglandulairemorphogense par ramification de larbre arien

    Stade embryonnaireformation de lbauche

    Homme 4 10 16 20 24 30 Naissance 3 6 9 1 2 3 4 5 6 7

    Rat 11 13 18 20 Naissance 4 14 21 28

    Mouton 17 30 85 120 140 Naissance

    Souris

    semaines (40) mois annes

    jours (22)

    jours (145)

    Priode de croissance normale

    Maturation microvasculaire

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    Stades embryonnaire et pseudogandulaire :les voies ariennes de conduction se construisent par ramification

    pithlium

    bauche pulmonaire de rat 13 j de gestation

    msenchyme

    Les futures voies ariennes se ramifient jusqu la bronchiole terminaleA la fin de la priode, larbre arien est complet mais ne dbouche sur aucune structure

    respiratoire fonctionnelle

    Tubules pithliaux dissminsdans un msenchyme abondant.Aspect dune glande (do ladsignation du stade).

    pithlium indiffrenci(cellules hautes,

    toutes semblables).

    Aspect histologique :

    Cest le msenchyme qui contrle la ramification de lpithlium

    pithlium seulpriclite

    pithlium + Msenchymeramification

    Association pithlium + msenchyme htrologues(ex: pithlium salivaire ou rnal + msenchyme pulmonaire)

    lpithlium se ramifie selon le plan de lorgane dont provientle msenchyme

    On peut substituer au msenchyme une matrice de type lamebasale ( Matrigel ) et un cocktail de facteurs de croissance

    le msenchyme contrle la ramification par lintermdiairede constituants de la matrice et de facteurs de croissance

    Tissus ftaux en culture

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    Stade canaliculaire :les rgions distales se dmarquent des voies ariennes, lpithlium se diffrencie

    Les canaux alvolaires (futures bronchioles respiratoires) se forment,

    la vascularisation de lorgane progresse considrablement, la fin de la priode apparaissent les toutes premires barrires alvolocapillaires : cest lalimite absolue de viabilit.

    Aspect histologique :

    Expansion des futuresespaces ariens.

    Dbut de rduction du msenchyme

    vasculogense

    Premiers signes de diffrenciation cellulaire :dmarcation entre futures zones conductrices qui gardent

    un pithlium lev et futures zones changeuses dontlpithlium devient cubodal.

    La diffrenciation de lpithlium muco-cilaire commenceet progresse de faon proximo-distale.

    Les premiers pneumocytes II, puis I se diffrencient

    future bronchiole

    canalalvolaire

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    Aspect histologique :

    Poursuite de la diffrenciation cellulaire.

    Accroissement considrable des futursespaces ariens et rductionmassive du msenchyme.

    Maturation pithliale :accumulation du surfactant

    Progression des barrires

    alvolo-capillaires

    Stade sacculaire :le poumon devient fonctionnel

    Les dernires gnrations de branchements forment

    les sacs alvolaires (encore non subdiviss en alvoles)

    Chez lhomme, cest ltatde la majeure partie dupoumon au moment de

    la naissance

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    lastine

    septum primaire

    septumsecondaire

    Alvole

    Alvole

    1j pp 21j pp

    Poumon de rat

    Stade alvolaire :La subdivision des sacs alvolaires par septation secondaire donne naissanceaux alvoles dfinitives accroissement considrable de la surface dchanges

    des dpts dlastinese forment danslpaisseur dessepta primaires ;des crtes apparaissent leur niveau

    les crtes sallongent et

    donnent naissance aux septasecondaires qui subdivisentles sacs alvolaires

    les fibres lastiques fourniraient la forcede traction qui allonge les septa

    Chez lhomme,le processuscommence in utero,mais la majeure partie

    des alvoles se formeaprs la naissance :-naissance terme = 20 50 millions dalvoles-adulte = environ 300millions dalvoles

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    Remaniements vasculaires au cours du dveloppement

    Remaniements postnatals : passage dun rseaucapillaire double un rseau simple par fusion

    des capillaires

    stade pseudo-

    glandulaire

    stade

    canaliculaire

    stadesacculaire

    stadealvolaire

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    Dtermination du territoire pulmonaire

    Intestin antrieur diverticule thyrodien, diverticule respiratoire (trache, bronches, poumon), appareil digestif(pharynx, sophage,estomac / dbut du duodnum / foie, pancras).

    Le poumon se dveloppe dans un territoire endodermique qui co-exprime les facteurs detranscription TTF1, Foxa1 et Foxa2

    Pax-8

    TTF-1

    Fox a3

    Fox a1

    Fox a2

    Thyrode Poumon Tube digestif

    THYROID TRANSCRIPTION FACTOR (TTF-1) :Facteur de transcription domaine de liaison lADN de type homotique(Homod omain e: squ ence cons erve de 60 ac id es am ins, de st ru c tu re hli ce -to u r-hli ce ,

    code par 180 nuclotides qui constituent lhomeobox)

    Famille FORKHEAD BOX (Fox) :Facteurs de transcription domaine de liaison lADN de type"winged helix"(Winged helix: squence conserve dune centaine dacides amins drive du motif homotique)

    F t d t i ti i di bl d l t l i

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    Foxf1 : K.O. (-/-) prcocement ltal,mais ltat htrozygote (+/-), provoque des dfauts de lobation,une hypoplasie et une immaturit pulmonaire

    +/++/-

    Facteurs de transcription indispensables au dveloppement pulmonaire

    TTF-1 : le K.O. nempche pas la formation du bourgeon pulmonaire,mais supprime la ramification et la diffrenciation.Flche : le poumon est rduit un sac dilat bord par un pithlium indiffrenci.

    TTF-1 est indispensable lexpression de diverses protines pulmonaires(protines du surfactant, protines de la cellule bronchiolaire de Clara).+/+ -/-

    Foxa2 : - K.O. prcocement ltal- K.O. inductible cibl sur poumon: diffrenciation pithliale incomplte

    Foxj1 : K.O.entraneretard de croissance, anomalies de lasymtrie G-D, absence de cils et de flagelles

    -/-+/+

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    Les cellules pithliales indiffrencies sont

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    CGRP

    CC10

    SP

    cellule primitive

    (stade pseudo-glandulaire)

    Les cellules sont induites :elles co-expriment (faiblement)des marqueurs pulmonairesqui se sparerontultrieurement entre des types cellulaires

    diffrents.

    CGRP

    CC10

    SP

    celluleneuroendocrine

    cellule

    de Clara

    pneumocyte II

    cellules diffrencies

    (stade alvolaire)

    CGRP= calcitonin-gene related peptideCC10 (ou CCSP)= Clara cell secretory proteinSP= surfactant proteins

    Les cellules pithliales indiffrencies sontprcocement induites et multipotentes

    Cest le msenchyme qui est rgionaliset qui contrle la diffrenciation pithliale

    Elles sont multipotentes :on peut rorienter leur phnotype(proximal ou distal) par la greffe demsenchyme in vitro

    msenchyme distal+ pithlium trachal ramification et

    expression demarqueurs alvolaires

    msenchyme trachal+pithlium distalpas de ramification

    et expression demarqueurs voies ariennes

    HISSP-C

    Immunomarquagemucines

    Les f ibroblast growth factors 1 et 7 contrlent la diffrenciation du pneumocyte I

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    pithlium trachal de ftus de rat cultiv en absence de msenchyme

    Hybridation in situ SP-C(marqueur pneumocyte II)

    Hybridation in situ CC-10(marqueur bronchiolaire)

    fond clair fond noir

    fond clair fond noir

    Milieu de culturecomplexe

    (nombreux additifs)

    On retire FGF-1du milieu

    On retire FGF-7du milieu

    On retire la fois- FGF-1- FGF-7

    Les f ibroblast growth factors1 et 7 contrlent la diffrenciation du pneumocyte I

    Les FGF1 et 7sont ncessaires etsuffisantspourinduire le phnotype

    pneumocyte II

    FGF1 produit par diverses cellules ; FGF7 produit seulement par msenchyme, rcepteurs pithliaux

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    Lignages cellulaires pithliaux

    Deux lignages principaux : voies de conduction et alvoles

    Pas de cellules souches indiffrencies dans lpithlium pulmonaire :les cellules basales et scrtrices sont capables de prolifrer et de setransdiffrencier en cellules en diffrenciation terminale

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    A la naissance, la scrtion doit cesseret le liquide tre rabsorb : rle descanaux Na+Mcanismes de contrle :-rle des catcholamines (adrnaline)-rle du travail (stress ftal)(rle mcanique de lexpulsion)

    Priode prinatale : Rabsorption

    Vie ftale : ScrtionLpithlium pulmonaire ftalscrte des ions Cl-qui entranentune scrtion de liquide.Les futures espaces ariens sont

    remplis dun liquide qui exerce unetension sur le tissu.Cette tension est ncessaire audveloppement. Le dficit en liquide(oligoamnios, drainage) entranehypoplasie et retard de maturit.

    Locclusion trachale (rtention duliquide) induit croissance du poumonet diffrenciation des pneumocytes I

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    Origine ante-natale :

    Hypoplasies pulmonaires dorigines diverses(dont hernie diaphragmatique congnitale)

    Emphysme lobaire congnital et kystes adnomatodesOrigine postnatale :

    Maladie des Membranes Hyalines (MMH), ou Syndrome de DtresseRespiratoire nonatale (aigu)

    Dysplasie bronchopulmonaire (DBP) du prmatur (chronique)

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    Origine ante-natale :

    Hypoplasies pulmonaires dorigines diverses(dont hernie diaphragmatique congnitale)

    Emphysme lobaire congnital et kystes adnomatodes

    Origine postnatale :

    Maladie des Membranes Hyalines (MMH), ou Syndrome de DtresseRespiratoire nonatale (aigu)

    Dysplasie bronchopulmonaire (DBP) du prmatur (chronique)

    La Maladie des Membranes Hyalines :

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    yune pathologie due au dficit en surfactant pulmonaire

    Avery M.E., and Mead J. (1959). Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membrane disease.Am . J. Dis. Chi ld. 97: 517-523.1remise en vidence du rle du dficit en surfactant dans ltiologie

    Signes cliniques :-Tachypne (>60 cycles/min.)-Rtraction sternale et intercostale-Hypoxmie (cyanose)

    MMH modre MMH svre

    Signes radiologiques :-Opacits rticulo-granulaires

    (aspect de verre dpoli)-Anomalies diffuses et symtriques-Bronchogrammes ariens

    Anomalies fonctionnelles pulmonaires :-Capacit rsiduelle fonctionnelle rduite-Compliance pulmonaire (distensibilit) rduite-Faible volume courant-Espace mort augment

    Caractristiques anatomo-pathologiques :-Collapsus alvolaire (atlectasie)-Dpts de fibrine daspect vitreux dansles espaces alvolaires (membranes hyalines)

    Causes : prmaturit, asphyxie prinatale, naissance par csarienne sans travail, diabte maternel, causegntique (dficience congnitale ou polymorphisme dune protine du surfactant)

    Le surfactant pulmonaire(rappels)

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    p ( pp )

    Phosphatidylcholineinsature (25%)

    Phosphatidylcholinesature (45%)

    Phosphatidylglycrol (5%)

    Phosphatidylthanolamine (3%)

    Autres phospholipides (2%)

    Lipides neutres (10%)

    Protinesspcifiques

    (SP-A, B, C, D, 3%)

    Protines sriques(7%)

    Un mlange complexe de lipides et de protines.

    qui assure:-la stabilit mcanique de lalvole-lhomostasiehydrique et protique-une dfense pr-immune contre les pathognes

    Le contenu des inclusions lamellairesdonne naissance un film quirecouvre la surface alvolaire

    Alv

    BM

    Pn I

    Fib

    produit par le pneumocyte IIinclusions lamellaires(surfactant pulmonaire)

    Ontogense du surfactant

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    g

    15,5 j

    21,5 j19,5 j

    17,5 j

    Formation des inclusions lamellaires(ex.: chez le rat), relations avec le glycogne

    Premires inclusions lamellaires chez lhomme :19 20 semaines

    Maturation du surfactant :Un aspect quantitatif (accumulation)Un aspect qualitatif (tous les constituantsnapparaissent pas simultanment)

    Phospholipides

    Protines

    Remarque : lephosphatidylglycrol est le derniercomposant apparatre(marqueur de maturit)

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    Acquisition des proprits fonctionnelles

    volution des proprits tensio-actives du contenu desinclusions lamellaires au cours du dveloppement (ftus de rat)

    ("non" surfactant)

    surfactant isol(inclusions lamellaires)

    DPPC seulement

    Apparition des SP

    Apparitiondu PG

    Naissance prmature = dficit en surfactant + surfactant immatureRisque de dtresse respiratoire nonatale

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    Incidence de la MMH en fonction de lge gestationnel

    Le risque devient ngligeable au-del de 36 semaines

    Traitement de la MMH

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    Traitement de la MMH

    Traitement "symptomatique" par la ventilation mcaniqueavec pression positive lexpiration ( pos t-end expiratorypressure, PEEP) et oxygnothrapie (FiO2>21%)

    Traitement tiologique : administration de surfactant exogne(surfactant synthtique, surfactant naturel modifi)

    Traitement prventif : corticodes la mre en cas de menacedaccouchement prmatur (les corticodes acclrent la

    maturation et stimulent la synthse de tous les constituantsdu surfactant)

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    Facteurs intrinsques :poumons immatures+ susceptibilit gntique?

    troubles dela septationalvolaire

    altration de lamicrovascula-

    risation

    fibroseventilation (baro/volotraumatisme),oxygnothrapie(oxygnotoxicit)

    La dysplasie bronchopulmonaire :une maladie du grand prmatur ventil

    Facteurs extrinsques

    (agressions) :

    infections(ant- ou

    postnatales)

    En dpit des progrs de leur prise en charge, certains prmaturs continuent dedvelopper une maladie pulmonaire chronique : la DBP

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    Termethorique

    36 SA24 SA

    sacculaire

    Dysplasiebronchopulmonaire

    Prmatur i t50 000 naissanc es / an

    canaliculaire

    alvolaire

    (Pers is tan ce FiO2 > 21% 36 SA )

    Stade

    Risque lev jusqu 32 semaines :grande prmaturit

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    re pr-surfactant (avant 1990)

    Prmaturit volution favorable sans DBP

    "ancienne"DBP-lsions bronchiques-fibrose tendue

    -troubles de lalvolisation

    (septation, microvaisseaux)

    Surfactant exogne(+ corticostrodes, + progrs ventilation)

    "nouvelle"DBP-troubles de lalvolisation prdominants-fibrose modre

    Dfi iti l i

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    Dfinition classique

    Dtresse respiratoire nonatale

    Symptmes respiratoires

    Anomalies radiologiques

    Oxygnodpendance 28 j

    Oxygnodpendance 36 semdge postnatal

    N ll dfi iti

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    Nouvelle dfinition

    Nouveau-n avec ou sans dtresse respiratoire

    nonatale

    Symptmes respiratoires

    Anomalies radiologiques

    Oxygnodpendance 36 sem dge postnatal et/ou28 j

    Oxymtrie afin de dterminer les besoins O2

    Degr de svrit (lger, modr, svre)

    F t d i

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    Facteurs de risque

    Canal artriel, surcharge

    Effet paradoxal de lindomthacine

    Chorioamionite

    Infection

    sexe

    Caucasien

    Gntique

    Maturation pulmonaire

    tude des jumeaux

    Dizygote: risque relatif 1.4x

    Monozygote: risque relatif 4x (25 40%)

    Physiopathologie classique

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    Physiopathologie classique Zone datlectasie et dhyperinflation

    Lsions svres des voies ariennes Hyperplasie des muscles des voies ariennes

    Fibroprolifration extensive

    Hypertension pulmonaire

    Diminution de la surface alvolaire

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    Physiopathologie

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    Physiopathologie

    rle des cappilaires

    Rle important descapillaires durantlalvolarisation

    Rle de VEGF dans la

    croissance vasculaire Rgulation de VEGF par lO2

    Gaultier C., Lung Development, 1999

    Physiopathologie

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    Physiopathologie

    VEGF

    Rats nouveau-ns exposs lO2

    Rle protecteur de VEGF

    Souris transgniques surexprimantVEGF au niveau pulmonaire

    Rle dltre dune surexpression

    Vascular endothelial growth factor

    http://en.wikipedia.org/wiki/Vascular_endothelial_growth_factorhttp://en.wikipedia.org/wiki/Vascular_endothelial_growth_factorhttp://en.wikipedia.org/wiki/Vascular_endothelial_growth_factorhttp://en.wikipedia.org/wiki/Vascular_endothelial_growth_factor
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    Vit A attnue les effet de lO2 chez le rat nouveau-n

    Vit A rduit le dficit dalvolarisation chez lagneauventil

    Ac rtinoque induit une rgnration alvolaire dansdes modles animaux adultes

    Vit A et BPD Niveau sanguin bas chez les NN qui dvelopperont une BPD

    Supplmentation de vit A Effets controverss

    Dernire tude: 5000 UI 3x/semaine pour 4 semaines chez ELBW

    Incidence de BPD ou dcs 62% 55% (RR 0,89; IC 0,80-0,99) 25% des bbs supplments avaient des taux sriques insuffisants: problme de

    transport 48

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    Effets nfastes des gros volumes et des trop petits volumes

    Effets controverss

    Ventilation haute frquence

    Hypercapnie permissive Ventilation assiste (SIMV)

    Volume garanti

    Ventilation assiste proportionnelle

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    Nutrition Oxygnothrapie

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    Furosmide

    Amliore compliance pulmonaire

    Diminue rsistance des voies ariennes

    Effet diurtique immdiat et retard

    Effets secondaires: pertes Na,K,Cl, nphrotoxicit, alcalose

    mtabolique, hypercalciurie, phosphaturie, ostopnie, ototoxicit

    Thiazide et Spironolactone

    + Amliore compliance pulmonaire

    + Rduit lutilisation du furosmide+ Chez les patients intubs, moins dchec dextubation

    + Hyponatrmie

    + Effet long terme

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    Salbutamol pas deffet sur la mortalit

    pas deffet sur la dure de support ventilatoire ou le besoin en

    oxygne

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    Corticostrodes systmiques < 96 h postnatal:

    Extubation plus prcoce

    Diminue risque DBP 28 jours et 36 semaines

    Diminue la mortalit et DBP 28 j

    Diminue le canal artriel et air leak syndrome

    Corticostrodes systmiques < 96 h postnatal (suite):

    Augmente le risque de perforation intestinale, saignement digestif,hyperglycmie, HTA

    Augmente le risque de paralysie crbrale, dexamen neurologique

    anormale, retard dveloppement53

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    Corticostrodes systmiques 7-14 jours postnatal

    Diminue la mortalit 28 j

    Diminue DBP 28 j et 36 sem

    Extubation plus prcoce

    Diminue le recours la dexamthasone ultrieurement

    Corticostrodes systmiques 7-14 jours postnatal: effets

    secondaires nots:

    HTA, hyperglycmie, saignement g-i, cardiomyopathie

    hypertrophique, infection Effets neurologiques long terme 54

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    Corticostrodes systmiques > 3 sem postnatal:

    Aucun effet sur la mortalit

    Diminue lchec dextubation 7-28 j

    Diminue le recours la dexamthasone ultrieurement

    Diminue DBP 36 sem

    Diminue loxygnothrapie domicile

    Corticostrodes systmiques > 3 sem postnatal: effets secondaires nots:

    Hyperglycmie, glycosurie, HTA

    Rtinopathie du prma

    Risque de paralysie crbrale et anomalie lexamen neurologique55

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