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264 Oncologie (2012) 14: 264–266 © Springer-Verlag France 2012 DOI 10.1007/s10269-012-2151-z DOI 10.1007/s10269-012-2151-z

QCMAntiangiogéniques

Angiogenesis inhibitors

Testez-vous…

Article de S. Watson

Question 1. Quelle(s) est (sont) la(les) proposition(s) exacte(s) concernant les antiangiogéniques : les anciens et les nouveaux ?

A. Folkman a apporté la preuve que les tumeurs solides ne peuvent atteindre des tailles supérieures à 2–3 mm en l’absence de néovascularisation.

B. Selon Stoelting, la chimiothérapie métronomique diminue le nombre de cellules progénitrices circulantes endothéliales (PCE) et stabilise le taux de VEGF circulant à l’inverse de la chimiothérapie à dose conventionnelle.

C. Le sorafénib est un inhibiteur multikinase anti-RAF 1. Il inhibe l’angiogenèse en ciblant principalement VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR, d’après Hahn.

D. De Luca a montré que le tivozanib est un puissant inhibiteur de VEGFR-1, de VEGFR-2, de VEGFR-3 et Eskens a indiqué ses effets bénéfi ques dans le cancer du rein métastatique avec une survie sans progression de 12 mois en première ligne.

E. Qi WX indique que le vandetanib inhibe VEGFR, EGFR et RET et a montré des effets encourageants en association avec la chimiothérapie dans les carcinomes bronchiques non à petites cellules.

Article de O. Lucidarme

Question 2. Quelle(s) est (sont) la(les) proposition(s) inexacte(s) concernant l’imagerie fonctionnelle dans le suivi des traitements antiangiogéniques ?

A. L’imagerie de diffusion (DW-MRI) est une technique IRM qui explore les mouvements browniens des molécules d’eau dans l’organisme et renseigne ainsi sur la cellularité d’un tissu.

B. Kim et Taouli ont montré que le coeffi cient apparent de diffusion (ADC) avait une valeur plus faible pour les tumeurs bénignes hépatiques que pour les métastases et les carcinomes hépatocellulaires.

C. Schraml a noté dans les hépatocarcinomes traités par sorafénib une diminution transitoire de l’ADC de –9 % (variant de –29 à +24 %) dans la première semaine après le début du traitement.

D. Pham a montré expérimentalement en IRM que la perméabilité capillaire est dépendante de l’expression du VEGF et que, sous l’action d’un facteur anti-VEGF, c’est la perméabilité capillaire aux macromolécules qui diminue alors que le volume sanguin reste inchangé.

E. Selon l’étude de Lassau en échographie de contraste, il y a corrélation entre la diminution de la perfusion pendant les trois premiers jours et la survie sans progression ou la survie globale pour les carcinomes hépatocellulaires traités par bevacizumab.

Article de J. Grenier

Question 3. Quelle(s) est (sont) la(les) proposition(s) exacte(s) concernant les complications cardiaques et vasculaires des antiangiogéniques ?

A. L’essai ECOG 4599 de Dahlberg comparant paclitaxel-carbo ± bevacizumab dans les cancers bronchiques a montré que les patients présentant une HTA de grade 2 à la fi n du premier cycle avaient une médiane de survie de 11,5 versus 15,9 mois en l’absence d’HTA.

B. Pour la France, les recommandations pour la prise en charge initiale d’un patient qui reçoit un traitement antiangiogénique, une HTA ne doit pas retarder l’injection d’un antiangiogénique sauf urgence hypertensive.

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C. Au cours du suivi, en cas d’un seuil tensionnel supérieur à 140/90 mmHg, il faut, selon Maitland, contre-indiquer le vérapamil et le diltiazem avec le sorafénib et le sunitinib car ils inhibent le cytochrome CYP3A et peuvent modifi er leur métabolisme.

D. Pour le bevacizumab, le risque d’accident thromboembolique (ATE) a été mis en évidence dans la méta-analyse de Scappaticci qui note 3,8 % d’ATE dans le bras chimiothérapie + bevacizumab versus 1,7 % pour le bras chimiothérapie seule.

E. Selon Miller, dans le cancer du sein métastatique, l’essai paclitaxel ± bevacizumab en première ligne métastatique a révélé 2,2 % d’insuffi sance cardiaque dans le bras combiné versus 0,3 % dans le bras paclitaxel seul.

Article de J. Hadoux

Question 4. Quelle(s) est (sont) la(les) proposition(s) inexacte(s) concernant les antiangiogéniques et les métastases cérébrales ?

A. L’étude PASSPORT de Socinski a inclus 115 patients porteurs de cancers bronchiques non à petites cellules, métastatiques avec métastases cérébrales, sans symptômes neurologiques évolutifs, prétraités par radiothérapie, chirurgie ou radiochirurgie. Aucune hémorragie intracérébrale n’a été observée chez les patients traités en première ou deuxième ligne par bevacizumab associé à une chimiothérapie ou a l’erlotinib.

B. L’étude de phase II de Novello a évalué le sunitinib en continu chez 66 patients porteurs de cancer bronchique non à petites cellules et avec des métastases cérébrales irradiées. Aucune hémorragie cérébrale n’a été observée.

C. Un essai de phase II de Amaravadi a évalué l’association témozolomide + sorafénib en incluant 53 patients avec métastases cérébrales irradiées. Aucune hémorragie cérébrale n’a été observée. Par contre, il y a eu 4 % de céphalées de grades 1–2.

D. Labidi a étudié l’action de l’association paclitaxel–bevacizumab chez quatre patientes porteuses de cancer du sein avec des métastases cérébrales, antérieurement traitées pour trois d’entre elles par irradiation de l’encéphale in toto. Aucune réponse n’a été obtenue.

E. Massard a étudié l’incidence des métastases cérébrales chez des patients porteurs de cancers du rein. L’incidence des métastases cérébrales a été de 3 % chez les patients traités par sorafénib contre 12 % chez les patients ayant reçu un placebo.

Article de C. Massard

Question 5. Quelle(s) est (sont) la(les) proposition(s) exacte(s) concernant l’association d’agents antiangiogéniques à d’autres thérapies moléculaires ciblées (TMC) ?

A. Feldman a montré que l’association sunitinib + bevacizumab, en phase 1, donnait un taux élevé d’HTA malignes et de microangiopathies thrombotiques.

B. Par contre, selon Négrier, l’association bevacizumab + temsirolimus est bien tolérée en particulier aux plans cutané et muqueux.

C. Selon Molina, la combinaison des inhibiteurs de VEGFR et des inhibiteurs de m-TOR ont été des échecs compte tenu des toxicités et des interactions médicamenteuses.

D. Hecht a montré l’absence de bénéfi ce de l’association bevacizumab + anticorps anti-EGFR quel que soit le statut KRAS des tumeurs.

E. Plusieurs essais associant des inhibiteurs de tyrosine-kinase ciblant le VEGFR et des molécules bloquant le VEGF circulant ont amené un taux important de toxicités cardiovasculaires et rénales graves.

Article N. Mounier

Question 6. Quelle(s) est (sont) la(les) proposition(s) inexacte(s) concernant antiangiogéniques et hémopathies malignes ?

A. Selon Podar, dans le myélome, le bortezomib inhibe la dégradation par le protéasome de l’inhibiteur du facteur nucléaire kappa B et inhibe la sécrétion du VEGF et la prolifération plasmocytaire et endothéliale.

B. La lénalidomide a les mêmes mécanismes d’action que la thalidomide dans le myélome sur la régulation des cytokines proangiogéniques mais Lentzsch a montré, dans les modèles murins, que l’effet antitumoral et antiangiogénique de la lénalidomide est inférieur à celui de la thalidomide.

C. Zhao a indiqué que l’expression du VEGF-A était augmentée dans les cellules tumorales au cours des lymphomes T angio-immunoblastiques et que l’expression du VEGF était corrélée à l’extension ganglionnaire et à la diminution de la survie.

D. L’essai de Buckstein a montré, dans les lymphomes à grandes cellules B, que le sunitinib était actif et bien toléré au plan hématologique.

E. Selon Alexandrakis, dans le syndrome myélodysplasique (SMD), les taux de b-FGF et de HGF sont corrélés à la densité en microvaisseaux mais également à la gravité et au taux de survie des SMD.

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Article de P. Martin

Question 7. Quelle(s) est (sont) la(les) proposition(s) exacte(s) concernant l’angiogenèse : retour au fondamental ?

A. Au plan morphologique, l’angiogenèse tumorale est différente de l’angiogenèse physiologique. Les néocapillaires tumoraux ont un diamètre trois fois plus important que celui observé dans les tissus différenciés. Ils ont une perméabilité à la fi brine dix fois plus importante que celle des capillaires physiologiques.

B. Kinzler et Vogelstein, étudiant la croissance tumorale, montrent une haute fréquence d’induction de mutations de p53 dans les zones hypoxiques. Ces mutations permettent aux cellules de résister à l’arrêt du cycle et à l’induction de l’apoptose p53 dépendante. Ces cellules deviennent peu à peu prédominantes dans la tumeur.

C. L’étude de Chen montre l’étroite corrélation entre le recrutement et l’activation des cellules stromales, dont les macrophages, et le développement de microvaisseaux péritumoraux.

D. Semenza a montré que HIF1α est un facteur fondamental mis en jeu dans la réponse à l'hypoxie et la régulation de la transcription de gènes nécessaires au développement d'une néoangiogenèse, à un apport accru d'oxygène et la mise en route de voies et processus métaboliques nécessaires à la survie cellulaire dans une phase d'hypoxie transitoire.

E. Les zones d’hypoxie tumorale relarguent, soit par les cellules tumorales, soit par le microenvironnement péritumoral activé, de très nombreux facteurs attractants, permettant le recrutement de cellules pluripotentes médullaires et leur activation dans la zone péritumorale.

Ces QCM ont été réalisés par Maurice Schneider, centre Antoine-Lacassagne, Nice.

Correspondance : maurice.schneider@unice.fr

Réponses: Question 1 : A, B, C, D, E ; Question 2 : B ; Question 3 : B, C, D, E ; Question 4 : D ; Question 5 : A, C, D, E ; Question 6 : B, D ; Question 7 :A, B, C, D, E