Annales de Cardiologie et d’Angéiologie 58 (2009) 230–235

Mise au point

Que retenir de la littérature récente concernantles antithrombotiques ?

What’s new on antithrombotics?G. Helft a,∗, P. Leger b

a Institut de cardiologie, hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, Franceb Service de cardiologie, clinique Pasteur, 43, avenue de Lombez, 31076 Toulouse, France

Recu le 28 fevrier 2008 ; accepté le 25 juillet 2008Disponible sur Internet le 26 aout 2008

Résumé

Le traitement de la maladie thromboembolique par antivitamine K (AVK) pourrait être amélioré par des molécules ne nécessitant pas de contrôlebiologique et occasionnant moins d’hémorragies tout en étant efficace. Ainsi, l’idraparinux, dérivé anti-Xa a été comparé au traitement de référencedans la phlébite et l’embolie pulmonaire. Les résultats inattendus ont été meilleurs dans le cadre de la phlébite que de l’embolie pour l’idraparinux.Un traitement prolongé au-delà de six mois par l’idraparinux a-t-il un intérêt ? C’était l’objet d’une autre étude intéressante publiée. La prophylaxiede la maladie thromboembolique par des substances orales est aussi source d’études. Le dabigatran, inhibiteur direct de la thrombine, s’est montréaussi efficace que l’enoxaparine pour réduire le risque de maladie thromboembolique lors de la mise en place d’une prothèse de hanche. En 2007,de nouvelles recommandations concernant la prise en charge des syndromes coronaires aigus sans sus-décalage du segment ST ont été publiées.Elles ouvrent la voie à l’utilisation de nouvelles molécules comme la bivalirudine et le fondaparinux. Les anti-IIa, d’une part, les dérivés anti-Xa,d’autre part, sont des concurrents de l’héparine dans la prise en charge des SCA avec PCI. Le fondaparinux, et plus récemment l’otamixaban ontouvert la brèche. Ces recommandations n’ont pas analysé, bien sûr, les données des essais de 2007. Quelle sera la place du prasugrel, nouvellethiénopyridine, après l’étude l’ayant comparé au clopidogrel ? Si le prasugrel permet de diminuer la fréquence des événements ischémiques, ilaugmente celle des hémorragies graves. L’année 2007 a aussi permis de rassurer la communauté cardiologique quant à l’absence de surmortalitéavec les stents actifs ! De nombreuses publications et méta-analyses ont abordé ce sujet.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Management of venous thromboembolism disease could be improved by new drugs with lower risk of bleeding and without the need ofregular monitoring of anticoagulant effect. In this way, idraparinux, anti-Xa inhibitor, has been compared to conventional therapy (coumarins)for the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Is it worth to treat patients more than six months ? This has been evaluatedin an interesting study. Prophylaxis after hip replacement surgery is indicated to reduce the risk of venous thromboembolism, new drugs areunder investigation. Dabigatran etexilate, a direct thrombin inhibitor, has been shown as effective as enoxaparin in reducing the risk of venousthromboembolism after total hip replacement surgery. In 2007, new european guidelines for non-STsegment elevation acute coronary syndromeshave been published. Two new antithrombotic drugs, bivalirudin and fondaparinux, are now part of the different possible choices according tospecific considerations. New factor Xa and factor IIa inhibitors are under investigation and are compared to heparin in PCI for NSTE-ACS.Fondaparinux and more recently otamixaban have given interesting results. These new recommendations have not yet taken into account new datapublished in 2007. What will be the positioning of prasugrel, a new thienopyridine, after the results of theTRITON trial ? In patients with SCAtreated by PCI, prasugrel reduced the ischemic events, while increasing major bleedings. In 2007, numerous publications and meta-analyses ondrug-eluting stents (DES) have been published and tempered the fear about a possible increase in mortality with the use of DES.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Thrombose ; Antithrombotiques ; Maladie veineuse thromboembolique ; Antiagrégant ; PCI

Keywords: Thrombosis; Anticoagulant; Coronary artery disease; Venous thromboembolism disease; Recommendations; Antithrombotic

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : gerard.helft@psl.aphp.fr (G. Helft).

0003-3928/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.ancard.2008.07.016

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. Traitement de la maladie thromboembolique

Le traitement habituel de la maladie thromboemboliqueomprend de l’héparine non fractionnée ou une héparine deas poids moléculaire (HBPM), suivie par un traitement parntivitamine K (AVK). L’intérêt d’un inhibiteur du facteur Xanti-Xa), à longue demi vie, comme alternative au traitementlassique, a été évalué dans deux études randomisées de non infé-iorité comprenant 2900 patients dans un essai sur la thromboseeineuse des membres inférieurs et chez plus de 2200 patientsans un essai sur l’embolie pulmonaire [1]. Les patients ontecu soit une injection sous-cutanée d’idraparinux (2,5 mg uneois par semaine), ou une héparine, suivie par un traitement parVK pendant trois à six mois. Le critère d’efficacité principaltait la survenue à trois mois d’un événement thromboemboliqueécidivant symptomatique.

Dans l’étude concernant la thrombose veineuse des membresnférieurs, l’incidence d’une telle récurrence thromboemboliquetrois mois a été de 2,9 % dans le groupe sous idraparinux et de,0 % dans le groupe sous le traitement standard (Fig. 1). À sixois, les résultats étaient équivalents. La fréquence des saigne-ents cliniquement significatifs à trois mois était de 4,5 % dans

e groupe idraparinux, de 7 % dans l’autre groupe (p = 0,004).En revanche, dans l’étude concernant les patients souffrant

’embolie pulmonaire, l’incidence de récurrence à trois moistait de 3,4 % dans le groupe idraparinux alors qu’elle n’étaitue de 1,6 % dans le groupe sous traitement habituel, ce qui n’aas permis de conclure à une non infériorité de l’idraparinuxFig. 1).

Ainsi, de facon tout à fait inattendue et non expliquée,’administration de l’idraparinux par voie sous-cutanée une foisar semaine, pendant trois à six mois, a une efficacité simi-aire à celle d’une héparine, suivie d’un traitement par AVKhez les patients souffrant d’une thrombose veineuse profonde.n revanche, chez les patients souffrant d’embolie pulmonaire,

’idraparinux s’est révélé moins efficace que le traitement deéférence.

. Durée de la prophylaxie antithrombotique de laaladie thromboembolique

La prolongation de la prescription des AVK dans la prophy-axie de la récidive de la thrombose veineuse est limitée par lesisques du traitement anticoagulant. L’intérêt d’une prolonga-ion de six mois de cette prophylaxie par l’idraparinux, dérivénti-Xa à longue durée d’action, a été évalué.

Après six mois d’un traitement AVK ou par idraparinux,ne prolongation du traitement par 2,5 mg/jour d’idraparinuxvoie sous-cutanée) a été testée versus placebo [2]. Aucun teste la surveillance de la coagulation n’était pratiqué, le critèrerincipal comprenait la survenue d’une récidive thromboembo-ique et la survenue d’un saignement majeur. Mille deux centuinze patients ont été randomisés. Un pour cent des patients

u groupe idraparinux a souffert d’une récidive contre 3,7 %ans le groupe placebo (p = 0,002). Des saignements majeursont survenus chez 1,9 % des patients dans le groupe idrapari-ux alors qu’aucun saignement n’est survenu dans le groupe

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lacebo. Sur les 11 épisodes de saignements majeurs, troistaient des hémorragies intracrâniennes fatales.

En conclusion, une extension de six mois de la prophylaxie dea thrombose veineuse par idraparinux est efficace en termes deéduction des récidives thromboemboliques, mais est associéeune augmentation du risque d’hémorragie grave, ce qui limite

argement son intérêt.

. Prophylaxie de la maladie veineusehromboembolique

Lors d’un geste chirurgical orthopédique comme la misen place d’une prothèse totale de hanche, la prophylaxie dea maladie thromboembolique est recommandée pour dimi-uer le risque de maladie veineuse thromboembolique. Uneelle prophylaxie peut diminuer le risque si on poursuit plu-ieurs semaines le traitement après la chirurgie. C’est la raisonour laquelle l’utilisation de médicaments par voie orale semblettractive. Les inhibiteurs directs de la thrombine par voie oraleourraient représenter un traitement d’avenir. Dans ce cadre, leabigatran a été testé. Un essai important incluant près de 3500atients lors de la mise en place d’une prothèse totale de hanchecomparé un traitement oral par dabigatran à la dose soit de

20 mg, soit de 150 mg pour une durée d’environ 30 jours et leraitement de référence comprenant l’enoxaparine par voie sous-utanée à 40 mg/j [3]. Le critère principal de l’étude associaitoute manifestation thromboembolique veineuse et les décès deoutes causes.

Dans cet essai de non infériorité, le critère primaire princi-al a été retrouvé dans 6,0 % des cas sous dabigatran 220 mg/jvoie orale), dans 8,6 % des cas sous dabigatran à 150 mg/j etans 6,7 % des cas sous enoxaparine. Il n’y a pas de différenceignificative en termes de saignements majeurs entre les troisroupes. Aucune augmentation significative des enzymes hépa-iques et des événements coronaires aigus n’a été notée entre lesrois groupes.

En conclusion, le dabigatran par voie orale s’est montré aussifficace que l’enoxaparine pour réduire le risque de maladieeineuse thromboembolique après prothèse totale de hanche.

. Antiagrégant et prévention primaire de la phlébite

Glynn et al. ont évalué l’efficacité de faibles doses d’aspirineu long cours sur la réduction du risque de maladie thromboem-olique veineuse chez des adultes sains [4].

C’est une analyse secondaire de la Women’s Health Study,ssai randomisé, en double témoin, contrôlé contre placebo.ette étude a inclus 39 876 femmes initialement en bonne santé,gées de 45 ans ou plus. Chez 26 779 femmes ont été recher-hés le facteur V Leiden, la mutation G20210A du gène de larothrombine et le polymorphisme de la MTHFR 677C > T. Laurvenue d’un épisode de maladie thromboembolique veineuseMTEV) documenté (thrombose veineuse profonde ou embolie

ulmonaire) et les TVP idiopathiques (sans chirurgie récente,ans traumatisme ou cancer) ont été évaluées de manière pros-ective. De l’aspirine à la posologie de 100 mg, ou du placebotaient administré en témoin un jour sur deux.

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Fig. 1. Incidence des événements thr

Un épisode de MTEV est survenu chez 482 femmes pendante suivi, soit une incidence plus élevée que celle de l’infarctusu myocarde et presque égale à celle des AVC. L’incidence deVP (pour 1000 personne-année) était de 1,18 chez les femmes

raitées par l’aspirine, comparée à 1,25 chez les femmes traitéesar placebo (hazard ratio, 0,95 [95 % IC, 0,79 à 1,13] ; soit uneifférence de taux de −0,06 [IC, −0,28 à 0,16]) (Fig. 2). Pour lesVP idiopathiques, le risque relatif était de 0,90 (IC, 0,70 à 1,16)

t la différence de taux de −0,06 (IC, −0,21 à 0,10). Le risqueelatif associé à l’utilisation d’aspirine dans des sous-groupese sujets à haut risque de MTEV était de 0,83 (IC, 0,50 à 1,39)

ig. 2. Incidence des événements thromboemboliques avec et sans aspirine.

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emboliques dans l’étude van Gogh.

hez les femmes avec un facteur V Leiden ou une mutation duêne de la prothrombine et de 1,36 (IC, 0,77 à 2,41) chez cellesui avaient un antécédent de MTEV.

Les auteurs concluent qu’un traitement au long cours parspirine à faible dose n’a pas d’effet sur la prévention de laTEV des femmes initialement en bonne santé.L’aspirine n’a donc, à ce jour, pas de place dans la préven-

ion primaire de la MTEV. En ce qui concerne la préventionecondaire, il faudra attendre les résultats des essais en cours.

. Traitement antithrombotique et artériopathieblitérante des membres inférieurs

L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI)’origine athéroscléreuse est associée à un risque augmenté’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et deécès de cause cardiovasculaire. Les agents antiplaquettaireséduisent ce risque, mais le rôle des agents anticoagulants pers dans la prévention des complications cardiovasculaires chezes patients est méconnue. L’étude Warfarin Antiplatelet Vas-ular Evaluation Trial (WAVE) a comparé chez 2161 patientsorteurs d’une AOMI un traitement antiagrégant plaquettaire et’association d’un traitement antiagrégant plaquettaire et d’unraitement anticoagulant oral (avec un INR cible entre 2,0 et 3,0)5]. Le premier critère combiné principal comprenait l’infarctusu myocarde, l’accident vasculaire cérébral et le décès de causeardiovasculaire. Le second critère combiné principal compre-ait en plus une ischémie sévère périphérique ou coronaireécessitant une intervention urgente.

Le suivi moyen dans cette étude a été de près de trois ans. Leremier critère combiné principal est survenu dans 12,2 % desas en cas d’association des deux traitements et dans 13,3 % desas chez les patients recevant un traitement antiagrégant plaquet-

aire seul (p = 0,48). Le second critère principal ne s’est pas nonlus révélé significativement différent en termes de fréquence.n revanche, les saignements graves menacant la vie sont sur-enus dans 4 % des cas avec l’association des deux traitements

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ig. 3. Étude WAVE : incidence des saignements menacant le pronostic vital.

t seulement dans 1,2 % des cas chez les patients recevant unraitement antiagrégant plaquettaire seul (Fig. 3).

Par conséquent, cette étude ne plaide pas en faveur de’association d’un traitement anticoagulant oral et d’un traite-ent antiagrégant plaquettaire car l’association n’est pas plus

fficace que le traitement antiplaquettaire seul dans la préven-ion des complications cardiovasculaires graves. En revanche,’association est associée à une augmentation significative duisque de saignement grave.

. Antithrombotique dans les procédures coronairesnterventionnelles

Le traitement antithrombotique optimal dans les procéduresoronaires interventionnelles reste une préoccupation impor-ante. De nouveaux agents permettant d’inhiber le facteur-Xaont actuellement développés. Parmi eux, l’otamixaban est uneouvelle molécule qui a été testée dans l’essai SEPIA-PCI.

Un essai de phase II s’est intéressé à près de 1000 patientshez lesquels ont été comparés cinq posologies différentes de’otamixaban et de l’héparine non fractionnée avant une procé-ure interventionnelle programmée [6]. Le critère principal étaitiologique et comprenait les modifications des fragments de pro-hrombine (F1 + 2), et l’activité anti-Xa. Les critères secondairesomprenaient les saignements et les événements ischémiques.

La dose la plus élevée d’otamixaban a permis de réduire lesragments F1 + 2 de facon plus importante que l’héparine nonractionnée à la plus haute posologie sans qu’aucune incidenceur le taux de saignement ne soit observée. Ces résultats vontermettre la réalisation d’essais de phase III chez les patientsrésentant des syndromes coronaires aigus en utilisant cetteolécule, inhibiteur direct du facteur Xa.

. Antiagrégants plaquettaires dans les syndromes

oronaires aigus

La bithérapie antiagrégante plaquettaire aspirine et clopi-ogrel est à l’heure actuelle le traitement de référence des

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yndromes coronaires aigus. Une nouvelle thiénopyridine, lerasugrel, a été comparée au clopidogrel dans une très grandetude de plus de 13 600 patients présentant un syndrome coro-aire aigu à risque moyen ou élevé programmés pour unerocédure coronaire interventionnelle [7]. Le clopidogrel (dosee charge de 300 mg, suivie d’un traitement de 75 mg/j) étaitomparé au prasugrel (dose de charge de 60 mg, suivie d’uneose de 10 mg/j). Au terme d’un suivi entre six et quinze mois,e critère principal comprenant le décès de cause cardiovascu-aire, infarctus non fatal et accident vasculaire non fatal s’estvéré plus fréquent chez les patients sous clopidogrel (12,1 %)ue chez les patients sous prasugrel (9,9 %) (p < 0,001). En effet,l y a eu des réductions significatives dans le groupe prasugreles taux d’infarctus du myocarde (7,4 % versus 9,7 %) et dehromboses de stent (1,1 % versus 2,4 %, p < 0,01). Le prix àayer est une augmentation significative (p = 0,03) des saigne-ents graves observés chez 2,4 % des patients sous prasugrel et

hez 1,8 % des patients sous clopidogrel.En conclusion, le prasugrel permet de diminuer signifi-

ativement les évènements ischémiques lors des syndromesoronaires aigus avec une procédure coronaire interventionnellen comparaison au clopidogrel au prix d’une augmentationodérée, mais significative des saignements graves. Cependant,

ucune différence de mortalité n’a été mise en évidence entrees deux groupes.

. Recommandations pour le diagnostic et le traitementes syndromes coronaires aigus (SCA) sans sus-décalageu segment ST

Les nouvelles recommandations ont été publiées en 2007,n voici quelques unes des principales que l’on peut retenir8]. Il est établi que le traitement anticoagulant est efficace enus du traitement antiagrégant plaquettaire et que la combinai-on des deux traitements est plus efficace qu’un seul type deraitement. Tous les anticoagulants augmentent le risque de sai-nement. Plusieurs anticoagulants, agissant à différents niveauxe la cascade de coagulation, ont été explorés dans les SCAans sus-décalage de ST : héparines non fractionnées (par voientraveineuse), héparines de bas poids moléculaires (par voieous-cutanée), fondaparinux (par voie sous-cutanée), inhibiteursirects de la thrombine (par voie intraveineuse) et AVK (pers). De très nombreux essais se sont intéressés à l’utilisationes antithrombotiques au cours des SCA. Les recommandationsénérales sont actuellement les suivantes.

Le traitement anticoagulant est recommandé chez tous lesatients en plus du traitement antiplaquettaire. Il devrait êtrehoisi en fonction de l’évaluation du risque ischémique etu risque hémorragique. De nombreux anticoagulants sonttilisables : héparine non fractionnée, héparine de bas poidsoléculaire, fondaparinux et bivalirubine. Le choix dépend

e la stratégie initiale qui peut être soit urgente, soit inva-ive de facon précoce, soit conservatrice. Dans la stratégie

rgente invasive, de l’héparine non fractionnée, ou une HBPMenoxaparine) ou la bivalirubine doivent être immédiatementébutées. Dans une situation non-urgente, soit invasive précoce,oit conservatrice, le fondaparinux est indiqué sur la base de son

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rofil intéressant en termes de rapport efficacité/sécurité (recom-andation I-A). L’enoxaparine qui a un moins bon rapport

fficacité/sécurité que le fondaparinux ne doit être utilisée que sie risque hémorragique est faible (recommandation IIa-B). Lors’une procédure coronaire interventionnelle, l’anticoagulanthoisi au départ doit être maintenu durant la procédure que ceraitement soit de l’héparine non fractionnée (recommandation-C), de l’enoxaparine (recommandation IIa-B) ou de la biva-irubine (recommandation I-B) alors qu’un bolus additionnel’héparine non fractionnée (50 à 100 U/kg) est nécessaire en cas’utilisation du fondaparinux (recommandation IIa-C). Enfin, leraitement anticoagulant peut être arrêté dans les 24 heures sui-ant une procédure invasive. Dans une stratégie conservatrice,e fondaparinux, l’enoxaparine ou les héparines de bas poids

oléculaire doivent être maintenus jusqu’à la sortie de l’hôpitalrecommandation I-B).

L’activation plaquettaire joue un rôle crucial dans la physio-athologie des SCA. Dès que le diagnostic est fait, un traitementntiplaquettaire est justifié. Les agents antiplaquettaires sontécessaires à la phase aiguë et également pour le traitementu long cours. Ainsi, l’aspirine est recommandée pour tous lesatients sans contre-indication formelle avec une dose initialee 160 à 325 mg et une dose d’entretien de 75 à 100 mg auong cours. C’est une recommandation consensuelle et formellerecommandation I-A). Pour tous les patients, une dose de chargee 300 mg de clopidogrel est recommandée, suivie par une dose’entretien de 75 mg/j pendant 12 mois, sauf si le risque de sai-nement est excessif (recommandation I-A). Pour les patientsui bénéficient d’une procédure coronaire interventionnelle, uneose de charge de 600 mg de clopidogrel peut être utilisée pourbtenir une inhibition plus rapide de l’agrégation plaquettairerecommandation IIa-B).

La glycoprotéine IIb/IIIa est la voie finale de l’agrégation pla-uettaire. Il n’est donc pas surprenant que des inhibiteurs de lalycoprotéine IIb/IIIa soient indiqués dans cette situation. Troisnhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa sont à notre disposition :’abciximab, l’eptifibatide et le tirofiban. Les recommandationsoncernant ces agents sont les suivantes : chez les patients àisque jugés intermédiaire ou élevé (troponine élevée, ou sous-écalage du segment ST, ou diabète), l’eptifibatide ou le tirofibanont recommandés dans le traitement initial en plus du traitementntiagrégant plaquettaire oral. Les patients recevant ce traite-ent avant l’angiographie doivent avoir ce même traitement

endant et après la procédure coronaire interventionnelle.Chez les patients à haut risque qui ne sont pas prétraités par un

nhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa, et qui bénéficient d’unerocédure interventionnelle, l’abciximab est recommandé dèsa fin de l’angiographie. L’utilisation efficace de l’eptifibatide ete tirofiban dans cette situation est un peu moins bien établie.es inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa doivent être associésun traitement anticoagulant. Il a été établi plus récemment

ue la bivalirubine pourrait être utilisée comme alternative à’utilisation d’un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa et d’un

nticoagulant héparinique (recommandation IIa-B).

À l’heure actuelle, l’évaluation en routine de l’inhibition de’agrégation plaquettaire chez les patients sous aspirine ou clo-idogrel n’est pas recommandée. Les anti-inflammatoires non

Fig. 4. (a) Survie totale et survie sans décès et infarctus. (b) Survie des patientssans thrombose de stent.

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téroïdiens ne doivent pas être prescrits en association avec’aspirine ou le clopidogrel. En dépit d’une controverse anté-ieure, le clopidogrel peut être administré avec toutes les statines.a triple association aspirine clopidogrel et AVK n’est indiquéeue dans des cas relativement limités (stent actif et indicationonfirmée des AVK) dans lesquels l’INR visé doit être dans laourchette basse et cette association doit être poursuivie le moinsongtemps possible.

Les cardiologues interventionnels réalisent de plus en plusue les complications hémorragiques représentent la complica-ion non-ischémique plus fréquente lors de la prise en charge desCA. Il existe de nombreuses définitions de ces hémorragies.l est estimé que la fréquence des complications hémorragiquesévères varie entre 2 et 8 % dans les SCA. Le type et la posologieu traitement antithrombotique, le caractère invasif de la procé-ure interviennent. Il apparaît de plus en plus que la fréquencees complications hémorragiques est diminuée par l’utilisatione la voie radiale lors de la PCI. Surtout, on sait maintenant quee saignement a un impact négatif sur le pronostic. Un saigne-

ent grave est associé un risque accru de décès hospitalier danse registre GRACE. On focalisera son attention sur la prescrip-ion adaptée de la posologie des antithrombotiques en fonctionotamment de l’altération de la fonction rénale (estimée par laesure de la clairance de la créatinine).

. Stent et thrombose de stent

Deux méta-analyses communiquées en 2006 avaient suggéréue la fréquence des décès et infarctus du myocarde étaitugmenté par l’utilisation des stents actifs en comparaison aux

tents nus. La thrombose de stent pourrait être le mécanismeésultant en une catastrophe compte tenu de l’engouementécent pour ces stents actifs. Les publications sur ce sujete l’année 2007 sont heureusement plutôt rassurantes. Ainsi

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n est-il de la méta-analyse de Spaulding et al., qui, à partires résultats de quatre études randomisées ayant servi à laémonstration de l’intérêt des stents actifs dans la nécessité deevascularisation secondaire, n’ont pas montré, sur un suivi deuatre ans, de différence significative entre les deux types detent en termes de fréquence de décès, d’infarctus (Fig. 4a) oue thrombose de stent (Fig. 4b) [9].

éférences

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