Santé et Bien-être des Seniors

L’Andropause existe-t’elle ?

Quelles sont ses circonstances de diagnostic ? comment l’affirmer et la

traiter ?

Santé et Bien-êtredes Seniors

Pr Pierre CostaService d’Urologie-Andrologie

C.H.U. De Nîmes

ANDROPAUSE versus MENOPAUSE

• Il n’existe pas d’andropause physiologique chez l’homme , comme la ménopause chez la femme :

Ne pas extrapoler la problématique de la ménopause ….

La fertilité est en effet conservée chez certains hommes d’âge très avancé ….

Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab,

1984;59 :955-962

Études Transversales

Diminutionde la

Testostérone avec l’âge

Le déficit androgènique existe-t’il ?

Harman et al., J Clin Endocrinol Metab, 2001;86 :724-731

Étude longitudinale

Diminution progressive de latestostérone avec l’âge

Baltimore Longitudinal Study of Aging

Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab,

1984;59 :955-962

« Déficit » en Testostérone

:Si valeurinférieure

À la normale des

hommes jeunes

Quelle limite inférieure choisir ?

Origines de la

testostérone

• Essentiellement :– testicules

• Accessoirement :– Surrénales

• Sous le contrôle du cerveau

Insuffisance testiculaire périphérique•Diminution de la réponse au test à l’hCG •Diminution du nombre de cellules de Leydig

• la LH est alors augmentée ….

Insuffisance gonadotrope associée•LH normale ou basse •Épisodes de secrétion pulsatile de LH moins amples et irréguliers•Bioactivité de la LH diminuée•Hypersensibilité au rétrocontrôle par les stéroïdes

Mécanisme

0

100

200

300

400

500

600

700

Bonne Santé < 40 ans Bonne Santé > 40 ans Maladie générale > 40 ans

Test

oste

rone

(ng/

dl)

(m+/

-sem

)

0

2

4

6

8

10

12

14


LH (U

I/l)

(m+/

-sem

)Testostérone

LH

Insuffisance testiculaire périphérique•Diminution de la réponse au test à l’hCG •Diminution du nombre de cellules de Leydig

• la LH est alors augmentée ….

Insuffisance gonadotrope associée•LH normale ou basse •Épisodes de secrétion pulsatile de LH moins amples et irréguliers•Bioactivité de la LH diminuée•Hypersensibilité au rétrocontrôle par les stéroïdes

Mécanisme

Sécrétion pulsatile altérée

Deslypere et al., J Clin Endocrinol Metab, 1987;64:68

Effets des maladies

0

100

200

300

400

500

600

700


Test

oste

rone

(ng/

dl)

(m+/

-sem

)

Warner et al. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:263

n=18m=22 ans

n=22m=51 ans

n=27m=56 ans

âge

maladies

Mécanisme

Evoquer un Déficit Androgènique ?

• Tous les médecins l’évoquent volontiers aujourd’hui devant des troubles sexuels apparus après la cinquantaine et représentés par : – une diminution de la libido et de l’activité sexuelle, – une fonction érectile médiocre, – une disparition des érections nocturnes et matinales

spontanées, – une diminution du plaisir, – une éjaculation jugée insuffisante (en qualité et en

volume).

Evoquer un Déficit Androgènique ?• Mais il faut aussi savoir y penser devant des

manifestations très diverses comme : – des symptômes fonctionnels tels qu’asthénie et fatigabilité

accrue, troubles du sommeil et insomnie mais aussi accès d’hyper-sudation, bouffées vasomotrices de type flush,

– la modification du schéma corporel : diminution de la masse et de la force musculaire, augmentation de la masse grasse (graisse viscérale et surtout abdominale), dépilation pubienne et axillaire, hypotrophie testiculaire,

– des troubles du caractère : irritabilité ou indifférence, perte de l’estime de soi, manque de motivation, d’élan vital et de combativité, troubles de la concentration… Parfois, il s’agit de troubles de la mémoire récente,

Les signes cliniques sont souvent peu spécifiques

• Un diagnostic biologique est indispensable,

• Que faut-il doser ?

SHBG – T Alb – T

T

Testostérone biodisponible

Cellule cible

T libre

Testostérone totale

Testostérone libre

Pourcentage d’hommes ayant une testostéronémie totale < 3ng/ml

d’après Vermeulen et al, J Clin Endocrinol Metab,1996;81:1821-1826

0%

20%

40%

60%

80%

100%

20-40 40-60 60-80 > 80

âge (ans)

% d

es

su

jets

< 1 % 7 %22 %

37 %

Le pourcentage d’hommes hypogonadiques augmente

avec l’âge

D’après Dechaud H, Lejeune H, Chollet M, Mallein R, Pugeat M. Radioimmunoassay of testosterone not bound to sex steroid-binding protein in plasma.

Clin Chem 1989;35:1609-1614.

TESTOSTÉRONE TOTALE versus BIODISPONIBLE

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 20 40 60 80 100Âge (ans)

Tes

tost

éro

ne

tota

le (

ng

/dl)

<40 ans

>40 ans

1° percentile

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 20 40 60 80 100Âge (ans)

Test

osté

rone

bio

disp

onib

le (n

g/dl

)

<40 ans>40 ans

1° percentile

9% 34%

Hommes en bonne santé de plus de 55 ans :

• Testostérone totale : 20 % de déficit androgenique

• Testostérone biodisponible : 50 % de déficit androgenique

Tenover, Int J Androl, 1997;18 :103-106

L’incidence du déficit androgénique de l’homme âgé augmente si on mesure les

fractions de testostérone non liées à la SHBG

Faut-il traiter les patients hypoandrogèniques ?

• Si plainte clinique et preuve biologique,

• Pour quels bénéfices ?

Effets Bénéfiques du traitement androgénique chez l’homme âgé

• Composition corporelle, muscle

+ : ↑ Masse maigre

+ : ↓ Masse grasse

+ : ↑ Force musculaire• Os

+ : ↑ Densité osseuse

? : ↓ Fractures• Sexualité, Bien-être

+ : ↑ Libido

+ : Dysfonction érectile

+ : ↑ Bien-être

? : ↓ Dépression

• Fonction Cognitives + : ↑ Orientation spaciale + : ↑ Mémoire verbale 0 : Mémoire visuelle ? : ↓ Démences

• Lipides+ : ↓ Cholesterol total et LDL

• Vaisseaux+ : ↓ Angor et ischémie d’effort? : ↓ Evènmt cardiovasculaires

• Etat général, état de validité+ : ↑ Forme physique+ : ↓ Fragilité générale (Frailty)+ : ↑ Qualité de vie

Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99

Erection et androgènes: des variables indépendantes ?

• KORENMAN et coll. (JCEM 1990):– Étude des taux d ’androgènes dans une cohorte de 267

hommes avec une dysérection, – Comparativement à 107 patients témoins,

• Prévalence des dysérections corrélée à l’âge,• Prévalence de l ’hypogonadisme corrélée à l’âge,

• Mais pas de corrélation directe entre hypogonadisme et dysérection.

En l’absence d’androgène :

• Altération de l’innervation des formations érectiles

• Diminution de la réponse érectile• Altération histologique du tissu érectile

Dai et al. Effect of androgen deprivation on penile ultrastructure. Asian J Androl 2003;5: 33-36

Carani et al. Psychoneuroendocrinology, 1992;6:647

Érections et hypogonadisme

Les érections induites (vidéo

érotique) ne sont pas androgéno-

dépendantes

Une stimulation sexuelle intense

peut compenser le déficit en

testostérone

Testo=0,62±0,15 ng/ml

Les érections nocturnes sont

androgèno-dépendantes

Control: 39.5 [22-59] ans Hypogonad: 29.3 [21-64] ans

Sécurité : Androgénothérapie et Prostate

• Rappel général :

– La prostate est androgéno-dépendante,– En cas d’hypoandrogénie :

• Son volume diminue (jusqu’à 30% environ),• Le PSA diminue.

– Sous traitement supplétif : • Elle retrouve son volume normal, puis sa croissance

s’arrête,• Le PSA remonte à des taux normaux puis se stabilise.

Androgénothérapie et Prostate

• Cancer prostatique :

– Rappel : le cancer prostatique est androgéno-dépendant

Androgénothérapie : contre-indication formelle si cancer existant

– Par contre : aucun argument ne permet de penser que l’hormonéthapie substitutive puisse favoriser la création de nouveaux cancers :

• Aucun lien démontré entre l’existence de cancers de la prostate et le taux d’androgènes circulants …(Matsumoto 2002, Morales 2002),

• En culture cellulaire, l’androgène augmente la différenciation et conduit vers l’apoptose …(Berthon 1997).

Androgénothérapie et Cancer Prostatique

– Si aucun argument ne permet de penser que l’hormonéthapie substitutive puisse favoriser la création de nouveaux cancers,

– L’hormonothérapie pourrait accélérer l’évolution d’un cancer latent …

Les études autopsiques ont montré la présence de signes histologiques de cancer prostatique chez 50 à 80% des hommes de 80 ans… mais tous ces cancers n’éclosent pas malgrès la présence chez 1 homme sur 2 d’une testostéronémie “normale” … (prévalence clinique 8 à 10%)

L’hormonothérapie pourrait accélérer l’évolution d’un cancer latent ?

• Il n’est pas possible aujourd’hui d’écarter complètement ce risque…

• Toutefois, plusieurs arguments permettent à l’urologue de le relativiser :– Les cancers localisés de la prostate sont plus agressifs chez

les sujets en déficit androgénique que chez ceux ayant une testostéronémie normale (Zhang 2002),

– Des taux abaissés de testostérone sont associés à une élévation du nombre de cancers et prédisent une tumeur plus agressive (Massengill 2003),

– Un traitement androgénique supplétif, en augmentant le PSA, permettrait de diagnostiquer le cancer plus tôt et donc de le traiter à un stade plus curable (Massengil 2003),

L’hormonothérapie pourrait accélérer l’évolution d’un cancer latent ?

– Chez le rat, l’administration d’androgènes pourrait être une prévention du cancer (Rao 1999),

– L’utilisation du finasteride en prévention du cancer prostatique, pendant 7 ans, versus placebo chez 18882 hommes :

• 24% de moins de cancers dans le bras traité,

• Mais une proportion plus élevée de tumeurs à Gleason 7 à 10 (Thomson 2003).

L’hormonothérapie pourrait accélérer l’évolution d’un cancer latent

• Le taux d’apparition de nouveaux cancers dans des populations traitées est faible et il s’agit de stades de début et probablement de cancers hormono-sensibles …

• Exemple : The safety of long-term testosterone treatment (M. Carruthers, 2002.)– UK Andropause Study (UKAS)– 1,500 hommes traités jusqu’à 10 ans,– Élévation moyenne du PSA : 0.2 ng/ml/an– 12 cancers débutants détectés par l’évaluation pré-thérapeutique,– 7 nouveaux cas chez les patients traités, détectés précocément.

Androgénothérapie et Prostate

• Dépister un cancer prostatique :

– Toucher rectal– Dosage du PSA

– Echographie prostatique dans le suivi.

Biopsie prostatique ?

Périodicité des bilans : avant prescription, puis 3mois puis tous les 6 mois …

Adénome prostatique (HBP)• La majorité des études à court terme ne rapportent aucune

pathologie mictionnelle (Kenny 2000).

• Toutefois, la dernière étude, à moyen terme, rapporte un taux de troubles mictionnels de 12% après une androgénothérapie pouvant aller jusqu’à 49 mois (Wang 2002).

Adénome prostatique (HBP)

• Ces troubles mictionnels sont bénins (pollakiurie, nycturie, impériosités …).

• Leur prévalence n’est pas supérieure à celle des troubles mictionnels rapportée dans la population Française : 8

14

27

0

5

10

15

20

25

30

50-59 60-69 70-79

%

Evolution avec l’âge du pourcentage de patients avec une symptomatologie moyenne et sévère dans l’étude Sagnier (J Urol, 153, 669-673,1995).

Les précautions d’emploi• Les apnées du sommeil

– Les androgènes pouvant entraîner des exacerbations nécessitant parfois un traitement par pression positive.

– Le risque est particulièrement élevé chez les obèses et chez les sujets présentant une insuffisance respiratoire chronique.

• Les androgènes peuvent favoriser une polyglobulie en stimulant l’hérythropoïétine :– l’hématocrite doit être contrôlée sous traitement tous les

6 mois pendant 2 ans, puis tous les ans,– la supplémentation androgénique devra être diminué si

l’hématocrite devient supérieure à 52% et interrompue si elle dépasse 55% ( Matsumoto 2002).

Le profil de l’androgène idéal

• Il doit pouvoir être aromatisable et être un substrat de la 5 -réductase.

Testostérone estradiol (E2)

dihydrotestostérone (DHT)

Récepteur androgènes Récepteur estrogènes

aromatase

5 -réductase

En pratique, quel traitement ?

• Les injections huileuses intramusculaires (énanthate ou heptylate de testostérone), parfois douloureuses, ont pour avantage de n’imposer qu’une injection toutes les 3 semaines environ.

• Leur inconvénient principal est d’ordre pharmacocinétique, avec une grande fluctuation des taux de testostérone,

• Le pic est précoce et supra-physiologique, avec un retour progressif mais souvent rapide dans la zone de l’hypoandrogénie.

• Il peut en résulter sur le plan clinique une sensibilité mammaire ou une gynécomastie après les injections, et des hauts et des bas en termes d’humeur, de comportement, de libido et de fonction sexuelle.

Variations de l’intervalle entre les injections

Enanthate de testostérone250 mg / 1 semaine250 mg / 2 semaines250 mg / 3 semaines250 mg / 4 semaines

Nouveauté : Nébido1 injection pour 3 mois


• Le traitement per os est facile et permet une adaptation progressive,

• Mais il nécessite généralement 3 prises quotidiennes assez contraignantes pour certains, pendant un repas +++

• En France, les formes méthylées, qui posent des problèmes d’hépatotoxicité, ne sont plus commercialisées,

• L’undéconoate de testostérone est à résorption lymphatique, évitant la surveillance hépatique,

• Les taux de testostéronémie obtenus sont parfois fluctuants et peu élevés,avec plus de DHT.

Absorption de l’undécanoate de testostérone lors des repas


• Les patchs, scrotaux ou non scrotaux d’application quotidienne (non disponibles en France à ce jour).

• Leur principal inconvénient semble d’ordre galénique : leur surface importante (environ 60 cm2) entraîne de fréquentes réactions cutanées au site d’application.

• Les patchs d’application quotidienne sur le scrotum nécessitent un rasage fréquent du scrotum….

• Ils peuvent d’autre part donner des taux élevés de DHT.

T Transdermique : tolérance locale

Gel versus patch 1ère génération (Wang 2000)

Gel 50mg

Gel 100mg

Patch Androderm

Nb de cas 73 78 76

Irritation cutanée

5,7% 5,3% 66%

Patch versus patch1ère / 2 ème génération(Clark in Cunningham 2002)

1ère génération

2ème génération

Erythème 27% 7%

Oedème 11% 3%

Papules 5% 1%

Démangeaisons 7% 5%


• Le gel de testostérone : il se présente sous forme d’un gel hydro-alcoolique de testostérone en sachet-dose de 25 et 50 mg.

• Il permet d’administrer la testostérone elle-même, de façon stable et continue sur 24 heures,

• Après absorption par la peau et saturation du "réservoir cutané", la testostérone diffuse dans la circulation générale à des taux constants.

Etudes Pharmacocinétiques• Long terme• Gel 50 et 100 mg• Versus patch 5 mg

74% des patients à J1 et 87% à 6 mois, ont une T normalisée,

Relation dose :50mg = 5,5 ng/ml100mg = 7 ng/ml

0

5

10

15

20

25

30

Jour O Jour 1 Jour 30 Jour 90

T patchT gel 50T gel 100

Long-Term Pharmakokinetics of Transdermal Testosterone Gel in Hypogonadal Men.R S Swerdloff et al, J Clin Endocrin Metab. Vol 85, n° 12, 4500-4510, 2000.

Le gel de Testostérone : effets secondaires ?

Passage chez la partenaireEtudes « skin to skin »

• 38 couples,• Application de T gel 100 en 4 sites sur

l’abdomen, les épaules et les bras,• 15 minutes de contact,• Dosage après 2h, 6h ou 12h,• Avec ou sans port d’un T-shirt.

Passage chez la partenaire

• Testostéronémie de la partenaire

J0 : 0,23 - J1 : 0,66, - J7 : 1,24Si contact moins de 2h après l’application et

pas de port de T-shirt

• Si intervalle de plus de 2h ou douche 1h après l’application du gel, pas de transfert à la partenaire.

Sildenafil et Androgel• 75 pts avec DE non répondeurs à Viagra 100 mg

avec T plasmatique basse (<400 ng/ml) sont randomisés en 2 groupes placebo ou androgel, reprennent du sildénafil pendant 3 mois et sont réévalués à 4 et 12 s. ( IIEF).

• Les 1ers résultats intermédiaires sur 67 pts à 4 s. montrent que l ’androgénothérapie améliore significativement la réponse au Viagra.

R.SHABSIGH et coll : J.UROL. 2003 vol 169,n°4 Suppt,954

Effet de la sexualité sur la testostérone

1816141210880

1

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Heures de la journée

Test

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tota

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l)

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Heures de la journée

Test

osté

rone

tota

le (n

g/m

l)

Masturbation


Stoléru et al. LH pulsatile secretion and testosterone blood levels are influenced by sexual arousal in human males. Psychoneuroendocrinology, 1993 ; 18 : 205-218

Chez l’homme : augmentation de la testostérone pendant un film érotique.

Jannini et al. Lack of sexual activity from erectile dysfunction is associated with a reversible reduction in serum testosterone. Int J Androl, 1999 ; 22 : 385-392

Chez l’homme :augmentation de la testostérone à la reprise de l’activité sexuelle après traitement non hormonal de troubles de l ’érection.


CONCLUSIONS

• Respecter les contre-indications,

• Prescrire sans crainte mais évaluer ses patients,

• Travailler en réseau MG et différents spécialistes,

• Suivre les patients !

Un traitement supplétif bénéfique et très probablement en sécurité …

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