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LE SYNDROME DE GOUGEROT SJÖGREN
11 novembre 2009
DEFINITION
� Maladie auto-immune systémique caractérisée sur le plan histologique par une infiltration lymphocytaire des glandes exocrines, en particulier lacrymales et salivaires, et des viscères
� L’infiltration des glandes se traduit cliniquement par un syndrome sec oculaire et salivaire
� Le SGS peut être:
� Primitif (Connectivite autonome) � Secondaire : Le syndrome sec s’associe à une autre
Connectivite ou à une autre maladie auto-immune
Connectivite la plus fréquente après la PR
Objectifs éducationnels
1. Définir et classer le syndrome de Gougerot Sjögren (SGS) dans ses formes primitive et secondaire.
2. Poser le diagnostic de SGS à partir de données cliniques et de le confirmer par des examens complémentaires.
3. Identifier les pathologies qui peuvent s’associer à un SGS.
4. Rechercher une localisation extraglandulaire en se basant sur des arguments cliniques et paracliniques.
5. Surveiller un malade atteint de SGS selon les paramètres cliniques et paracliniques en vue de rechercher une transformation maligne.
6. Différencier le SGS des autres situations pouvant entraîner un syndrome sec en se basant sur les arguments cliniques et les examens complémentaires.
7. Établir en fonction de ses différentes formes le traitement hygièno-diétiétique et médicamenteux du SGS.
� Patiente, 60 ans � ATCD: HTA sous kerlone®
� HDM: � Polyarthralgies inflammatoires,
poignets, MCP, genoux, depuis 2 - 3 mois
� Myalgies diffuses � Asthénie
� Autres SF: � Sensation de sable dans les
yeux depuis un an � Sécheresse buccale � Paresthésies pieds � Dyspnée d’effort � Toux sèche récente � Raynaud depuis 4 mois
� Examen: � Température: 37°C � TA: 130/80 mmHg � Édentée, chicots � Langue sèche � Hypertrophie parotidienne
bilatérale (D>G) � Articulations libres � Achilléens abolis +
hypoesthésie en chaussettes
� Bandelette urinaire: RAS
CAS CLINIQUE
� BIOLOGIE: � VS: 76 mm (H1)
� Fibrinogène: 5 g/l
� NFS: normale
� Créatinémie: 84 µmol/l
� Ionogramme: • K: 3,2 mmol/L
• Na: 140 mmol/L
• Cl: 105 mmol/L
� EPP: ↑gammaglobulinémie polyclonale (35 g/l)
� IMMUNOLOGIE: � AAN + (1/800)
� Anti-SSA ++
� Anti SSB ++
� FR +
� RX articulaires: normales
� RX THORAX: normale
� EMG: polyneuropathie axonale à prédominance sensitive MI
CAS CLINIQUE
Obj 2: Poser le diagnostic de SGS à partir de données cliniques et le confirmer par des examens complémentaires.
Le diagnostic de Syndrome Sec (SS) est probable
chez cette patiente.
Quels autres SF et SP rechercherez-vous?
Atteinte oculaire
SF � Sensation de CE ou de sable
� Photophobie � Prurit , douleur � Peu ou pas de larmes après émotion ou excès
� Voile devant les yeux et baisse AV
SP
� Hyperhémie conjonctivale diffuse ou localisée
� ↑ clignement palpébral
� Sécrétions épaisses dans les culs de sac palpébraux
� Tuméfaction des glandes lacrymales (rare)
� Complications possibles: • Ulcère de cornée • Perforation
Atteinte salivaire
SF � Bouche sèche pâteuse ⇒ gêne à la parole et à la mastication boire de façon répétée � Brûlures buccales et linguales � Altération du goût � Problèmes dentaires: caries, chutes dentaires
Langue sèche et dépapillée
Hypertrophie des parotides
Atteinte salivaire
SP � Muqueuse buccale sèche, écarlate et vernissée � Langue sèche, dépapillée et fissurée � Hypertrophie des parotides et/ou des sous maxillaires
� Test au sucre: un morceau de sucre placé sous la langue ne fond pas en 3 à 4 min
� Evolution: • Infections: à candida albicans+++ • Edentation
Obj 2: Poser le diagnostic de SGS à partir de données cliniques et le confirmer par des examens complémentaires.
Le diagnostic de Syndrome Sec (SS) est probable chez cette patiente
Comment confirmer le SS?
XEROPHTALMIE Examens complémentaires
� Test de Schirmer: < 5 mm au bout de 5 mn (nle: 10 - 15)
Facile mais ni sensible, ni spécifique
XEROPHTALMIE
�Break -up time (BUT): temps de rupture du film lacrymal ( nle: > 10 sec)
TEST AU ROSE BENGALE KERATOCONJONCTIVITE SECHE
Kératite microponctuée superficielle
Kératite filamenteuse
XEROPHTALMIE Examens complémentaires
� Test de Schirmer: < 5 mm au bout de 5 mn ( nle: 10 - 15)
� Break -up time (BUT) ( nle: > 10 sec)
� Test au Rose Bengale: (KCS) � Kératite microponctuée superficielle puis � Kératite filamenteuse
� Biochimie des larmes: � ↓ du lysosyme lacrymal et de la lactotransferrine � ↑ Ig A, β2 microglobuline.
XEROSTOMIE Examens objectifs
� Sialographie � Scintigraphie des glandes salivaires � Mesure volumétrique globale ou sélective (<2,5 g)
� Biochimie de la salive (ph< 5, présence d’IgG et d’IgM, ↓IgA, ↓ β2microglobuline)
Sialographie de la parotide Avec un produit de contraste hydrosoluble , près de 60% à 80% des SGS ont une sialographie pathologique caractérisée par une dilatation pathologique des canalicules, mais le sialogramme peut être normal chez 20% des patients. La sialographie est un examen peu sensible qui n'est pas corrélé à l'atteinte histologique. Une atteinte canaliculaire peut être observée chez 15 à 20% des sujets sains.
Scintigraphie salivaire au 99m Tc
Cet examen permet d'étudier la fixation glandulaire de l'isotope, puis sa sécrétion dans la salive pendant les 60 minutes qui suivent son injection intraveineuse. Au cours du SGS, la fixation glandulaire est tardive et la sécrétion salivaire de l'isotope est retardée ou absente. Se: 96,4% - sp: faible
Obj 2: Poser le diagnostic de SGS à partir de données cliniques et le confirmer par des examens complémentaires.
Le diagnostic de Syndrome Sec (SS) est confirmé chez cette patiente
Quels sont les causes de SS qu’on peut évoquer chez elle?
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL SGS
� SS du sujet âgé
� Médicaments
� Sarcoïdose
� Amylose
� Infection VIH, VHC
� Hémochromatose
� Hyperlipoprotéinémies
-Atropine -AD imipraminiques (anafranil)
-IMAO -TOUS les NL -Morphiniques
-Antalgiques opiacés faibles* -Anti-arythmiques IA (rythmodan)
-Antihistaminiques anticholinergiques (atarax)
-Autres: BB*, α-, ICS
Obj 2: Poser le diagnostic de SGS à partir de données cliniques et le confirmer par des examens complémentaires.
Comment confirmer le SGS?
Confirmer le SGS
�Anomalies immunologiques de la maladie
�Présence d’infiltrat lymphoplasmocytaire
BGSA
BGSA
Glande salivaire accessoire
Acini séromuqueux Canal excréteur
Infiltrat interstitiel lymphoïde (1)
Syndrome de Goujerot-Sjögren
1
Infiltrat interstitiel lymphoïde (1)
et Ectasies canalaires (2)
Syndrome de Goujerot-Sjögren
2
1
BIOPSIE DES GLANDES SALIVAIRES ACCESSOIRES
Score de CHISHOLM ET MASON
(1 foyer = 50 cellules mononuclées)
� Stade 0: Glande normale � Stade 1: Discret infiltrat inflammatoire � Stade 2: < 1 foyer / 4 mm2 � Stade 3: 1 foyer / 4 mm2 � Stade 4: > 1 foyer / 4 mm2
Obj 4: Rechercher une localisation extraglandulaire en se basant sur des arguments cliniques et paracliniques.
Relevez dans l’observation les arguments cliniques et paracliniques
en faveur de l’existence d’atteintes extra-glandulaires
Comment les confirmer?
� Patiente, 60 ans � ATCD: HTA sous kerlone®
� HDM: � Polyarthralgies inflammatoires,
poignets, MCP, genoux, depuis 2 - 3 mois
� Myalgies diffuses � Asthénie
� Autres SF: � Sensation de sable dans les yeux
depuis un an � Sécheresse buccale � Paresthésies pieds � Dyspnée d’effort � Toux sèche récente � Raynaud depuis 4 mois
� Examen: � Température: 37°C � TA: 130/80 mmHg � Édentée, chicots � Langue sèche � Hypertrophie parotidienne
bilatérale (D>G) � Articulations libres � Achilléens abolis +
hypoesthésie en chaussettes
� Bandelette urinaire: RAS
CAS CLINIQUE
� BIOLOGIE: � VS: 76
� Fg: 5 g/l
� NFS: normale
� Créatinémie: 84 µmol/l
� Ionogramme: • K: 3,2
• Na: 140
• Cl: 105
� EPP: ↑gammaglobulinémie polyclonale (35 g/l)
� BILAN IMMUNOLOGIQUE: � AAN + (1/800)
� Anti-SSA ++
� Anti SSB ++
� FR +
� RX articulaires: normales
� RX THORAX: normale
� EMG: polyneuropathie axonale à prédominance sensitive MI
CAS CLINIQUE
MANIFESTATIONS EXTRAGLANDULAIRES � Appareil locomoteur
� Pulmonaire
� Rénale
� Neuropsychique
� Vasculaire
� Cardiaque
� Digestive
� Hématopoïétique
Manifestations extra-glandulaires
� Atteinte de l’appareil locomoteur* � Arthralgies (MCP, IPP, genoux)
� Polyarthrite non destructrice
� Myalgies
� Déficit musculaire discret
Atteinte pulmonaire*
� Pneumonie lymphocytaire interstitielle � Toux, dyspnée � EFR: SD restrictif � LBA: alvéolite lymphocytaire � TDM: images infiltratives bilatérales
� Fibrose interstitielle diffuse � EFR: SD restrictif � LBA: alvéolite à PNN ou PNE � TDM: images réticulaires ou réticulo-
nodulaires
Corticosensible
Peu ou pas Corticosensible
TDM: Atteinte pulmonaire interstitielle lymphoïde
TDM: Atteinte pulmonaire
interstitielle fibrosante
ATTEINTE RENALE
� TUBULOPATHIE++ � Mécanisme: infiltration lymphocytaire du tissu interstitiel
� ACIDOSE TUBULAIRE DISTALE*: hypokaliémie, néphrocalcinose
� Défaut de concentration des urines (hyposthénurie) � Acidose tubulaire proximale
� GLOMÉRULONÉPHRITE � GNMP � GNEM
ATTEINTE NEUROLOGIQUE
� CENTRALE � Localisations cérébrales: symptomatologie polymorphe
� Localisations médullaires (myélopathie chronique, myélite transverse…)
� Méningite
� PERIPHERIQUE � Neuropathie sensitive (V)
� Multinévrite* � Mononévrite � SD du canal carpien
Intérêt de l’IRM
Hypersignaux en T2 Intérêt de l’EMG
Atteinte neurologique centrale : IRM (séquence T2). Ces lésions démyélinisantes multifocales de la substance blanche sont comparables aux lésions de la sclérose en plaques. Les atteintes neurologiques centrales du SGS sont multiformes et leur nature et leur fréquence sont controversées.
ATTEINTE CARDIO-VASCULAIRE
Atteinte vasculaire
� Syndrome de Raynaud*
� Vascularite leucocytoclasique � Purpura
� Nodules
Atteinte cardiaque
� Péricardite
� CPC
Atteinte hématologique
� Splénomégalie
� Adénopathies
Atteinte digestive
� Apéristaltisme œsophage
� Gastrite atrophique
� Hépatomégalie
Obj 3: Identifiez les pathologies qui peuvent s’associer à un SGS
Y a-t-il suffisamment d’arguments
pour affirmer le caractère primitif du SGS chez cette patiente?
SGS SECONDAIRE
Connectivites / Vascularites
� PR
� LES � Sclérodermie � DM � Sharp � PAN
MAI
� CBP
� Hépatite chronique active
� Anomalies thyroïdiennes AI
� Biermer � AHAI � PTI
Compléter par un bilan thyroïdien et un bilan hépatique
Obj 5: Surveiller un malade atteint de SGS selon les paramètres cliniques et paracliniques.
Un an après, la patiente présente: - Une AEG
- Un amaigrissement - Une majoration de l’hypertrophie parotidienne G
Quelle complication évoquez-vous? Quels en sont les signes cliniques et biologiques prédictifs?
EVOLUTION
� Habituellement bénigne
� Rarement: atteinte viscérale grave
� Risque de vascularite (/cryoglobulinémie)
� Risque de lymphome
SGS et lymphome non hodgkinien
� Risque relatif de 44 � Localisations: diverses mais surtout salivaires, lacrymales, ganglionnaires et pulmonaires
� Histologie: lymphomes de la zone marginale � Lymphome muqueux de type MALT � Lymphome ganglionnaire monocytoïde de bas grade (mais possibilité de transformation en lymphome à grandes cellules)
Facteurs prédictifs de lymphome
FACTEURS CLINIQUES
� Hypertrophie parotidienne � Splénomégalie � Adénopathies
FACTEURS BIOLOGIQUES
� Apparition d’une Ig monoclonale (Ig M)
� Chaînes légères libres urines
� Effondrement taux IgM
� ↑ rapide taux β2-microglobuline
� Disparition Ac et FR
Surveillance étroite: -AEG
-Fièvre -Majoration hypertrophie parot -Apparition ou extension ADP
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DE LA XEROPHTALMIE
� SUBSTITUTS LACRYMAUX � Larmes artificielles � Gels lacrymaux
� Implant soluble de propyl cellulose (Lacrisert ® )
� Obturation des points lacrymaux inférieurs
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DE LA XEROSTOMIE
� RÈGLES HYGIÈNO-DIÉTÉTIQUES � Aliments semi-liquides ou liquides � Hygiène dentaire+++ � Suppression tabac et alcool
� Petits moyens: chewing-gum sans sucre… � Substituts salivaire en spray (Artisial®)
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DU SS SECRETAGOGUES
� PILOCARPINE � BROMHEXINE (Bisolvon®)
� Anetholtrithione (Sulfarlem®)
TRAITEMENT DES MANIFESTATIONS EXTRAGLANDULAIRES
� Polyarthrite: AINS, antalgiques, Plaquenil � Pneumonie interstitielle lymphoïde
Corticoïdes ± azathioprine � Vascularite du SNC:
Corticoïdes ± CPM ou AZA � Neuropathies périphériques
� Sensitive pure: Rivotril®, Laroxyl®, Lyrica � Motrice ou multinévrite: CT (0.5 à 1mg/kg/j) ± IS
� Néphropathie interstitielle lymphoïde: Corticoïdes ± IS
� Hypertrophie parotidienne: Corticoïdes (0.25 à 0.5 mg/kg/j) pendant 10 à 15
jours
DANS TOUS LES CAS
� Supprimer le tabagisme actif et passif � Soins dentaires (Fluor) � Pas de chewing-gum sucré � Traiter les mycoses buccales… � Pas de collyre corticoïde � Humidifier l’atmosphère… � Rassurer: bénignité de la maladie, pas de risque visuel
� Ecouter le malade
TRAITEMENT DES MANIFESTATIONS EXTRAGLANDULAIRES
� Polyarthrite: Plaquenil, AINS
� Pneumopathie interstitielle: Corticoïdes
� Néphropathie symptomatique: CT
� Atteinte neurologique centrale: CT + IS
� Atteinte neurologique périphérique
� Vascularite: corticoïdes + IS (CPM)
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DU SD SEC AGONISTES CHOLINERGIQUES
� Sérétagogues (salive > larmes) � Agonistes des récepteurs muscariniques � Principe: lever l’inhibition du fonctionnement
des glandes « restantes » par doses supra-physiologiques du médiateur neurologique agissant sur les récepteurs muscariniques des glandes exocrines
� Deux produits: � CHLORHYDRATE DE PILOCARPINE
(Salagen®) � CEVIMELINE (Evoxac®)
CHLORHYDRATE DE PILOCARPINE (Salagen®)
� 1 gel à 5 mg × 4 / jour (20 à 30 mg/j) � Amélioration xérostomie (60%) et
xérophtalmie (40%) [Vivino FB ET AL; Arch Int Med 1999;159:174-81]
� Effets indésirables ++ � Sueurs (50%) � Troubles de l’accomodation, palpitations,
troubles digestifsS � Cher!!!
CEVIMELINE (Evoxac®)
� Agoniste cholinergique plus spécifique du récepteur M3
� Mieux toléré que la Pilocarpine
� 90 mg/j (3 prises)
Petrone D et al. Arthritis Rheum 2002;46:748-54
TRAITEMENT DE FOND
� Hydroxychloroquine
� Méthotrexate
HYDROXYCHLOROQUINE
� Efficace dans études ouvertes
� Une seule étude randomisée contre placebo (19 malades): pas d’effets cliniques
� Indications: � Purpura vasculaire +
hypergammaglobulinémie
� Polyarthrite
� Polyarthralgies Kruize AA et al. Ann Rheum Dis 1993;52:360-4
METHOTREXATE
� Posologie de 10 à 15 mg/sem
� Indication: polyarthrite vraie et invalidante après échec du plaquenil®
� Nécessité d’une étude contrôlée
Traitements biologiques
� ANTI-TNF � Infliximab (Remicade ®): données
contradictoires (plutôt négatifs étude multicentrique contrôlée, randomisée de 103 cas
� Etanercept: 2 études négatives
� RITUXIMAB � Ac monoclonal chimérique anti-CD20
� Rationnel: inhibition des LB
� En cours d’essai mais bons résultats préliminaires
BIOLOGIE
� Anomalies hémogramme � Anémie de type inflammatoire � Leucopénie
� SIB � VS augmentée � Hypergammaglobulinémie polyclonale
� Anomalies immunologiques � Facteur rhumatoïde (55 à 75%) � AAN positifs: � Anti SSA (Ro): 30 – 60% � Anti-SSB (La): SS primitif++ � Cryoglobulinémie (20% des cas)
Circonstances de découverte
� Atteintes glandulaires dans la moitié des cas : � Xérophtalmie � Xérostomie � Augmentation du volume des glandes salivaires.
� Atteintes extraglandulaires dans 25% des cas : � Phénomène de Raynaud, arthralgies inflammatoires � Manifestations cutanées, neurologiques, pulmonaires,
rénales � Syndrome lymphoprolifératif
� Perturbations biologiques de découverte systématique : � Augmentation de la VS � Hyper γ globulinémie polyclonale � Cryoglobulinémie � Anémie, leucopénie � Présence d’auto-anticorps.
Manifestations glandulaires
� Elles sont la conséquence de l’infiltration cellulaire inflammatoire des glandes exocrines qui a pour terme évolutif une destruction des acini et des canalicules glandulaires.
� La xérophtlamie et la xérostomie constituent le syndrome sec
Manifestations glandulaires
� Atteinte oculaire (xérophtalmie)
� Atteinte salivaire (xérostomie)
� Autres glandes exocrines
Atteinte des autres glandes exocrines
� VAS: xérorhinie, gorge sèche
� Auditive: ↓ cérumen, ↓ acuité auditive
� VAI: trachéobronchites par ↓ sécrétions
� Cutanée: sécheresse cutanée
� Muqueuse génitale: sécheresse vaginale
� Atteintes digestives: � Oesophagite
� Gastrite atrophique
� Insuffisance pancréatique exocrine
Ac antiSSa Ac antiSSb
DIAGNOSTIC POSITIF
1. Affirmer le SS
2. Éliminer les autres causes de SS
3. Rechercher les arguments en faveur de la nature immunopathologique du SS:
� Association à une autre MAI
� Présence de manifestations extra-glandulaires
� Anomalies immunologiques de la maladie
� Présence d’infiltrat lymphoplasmocytaire
CRITERES EUROPEENS (se:93,5% - sp: 94%)
1.Signes subjectifs oculaires : 3 Items 2.Signes subjectifs salivaires : 3 Items 3.Signes objectifs d’atteinte oculaire: Test de Schirmer et/ou BUT et/ou RB positif(s) 4. Signes objectifs d’atteinte salivaire 5.Lésions histologiques (BGSA) Focus lymphocytaire ≥ 1 (Grade 3 ou 4 de Chisholm) 6. Autoanticorps Anticorps anti Ro/SSA ou La/SSB Dg de SS primitif si 4 critères /6, critères 5 et 6 obligatoires
Exclusion :
ATCD d’irradiation cervicale, VHC ou VIH,
Lymphome, sarcoïdose, G.V.H, médicaments anticholinergiques