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Textes DIRECTIVE 2001/20/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU
CONSEIL du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain
Journal officiel des Communautés européennes 1.5.2001 L 121/34 http://europa.eu.int
____________________________________________________ LOI n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de
santé publique
http://www.legifrance.gouv.fr____________________________________________________
La transformation des Comités Consultatifs des Personnes en matière de Recherche Biomédicale (CCPPRB) en comités de protection des personnes (CPP) en application de la loi du 9 août 2004
Rapport de l’IGAS, juillet 2005http://lesrapports.ladocumentationfrancaise.fr
Synthèse des nouveautés au regard du dispositif préexistant
et des conséquences pour les promoteurs institutionnels
L'initiateur de la recherche
Promoteur établi dans la CE* ou un représentant légal dans la CE*
Promoteur : personne, entreprise, institut ou organisme responsable du lancement, de la gestion et/ou du financement d'un essai
Promoteur : personne physique ou morale qui prend l'initiative d'une RBM* sur l'être humain, qui en assure la gestion et qui vérifie que son financement est prévu
Directive 2001/20/CE(art. 2)
Loi relative à la politique de santé publique
(art. L. 1121-1 CSP*)
*CSP : Code de la santé publique*RBM : Recherche biomédicale*CE : Communauté européenne
Hypothèse physiopathologiqueAnalyse des besoins de santé
Hypothèse physiopathologiqueAnalyse des besoins de santé
Analyse de marchéPlans de développement
Analyse de marchéPlans de développement
Promoteur institutionnel
Promoteur institutionnel
Promoteur industriel
Promoteur industriel
CPP et autorité compétente
Expertise externe
Consultants
Investigateurs
Investigateur
Promotion institutionnelle et promotion industrielle (1)
CPP et autorité compétente
Vigilance
Soumission d'un article à un journal
Soumission d'un article à un journal
PublicationPublication
Débat
Révision par les pairs
Soumission d'un dossieraux pouvoirs publics
Soumission d'un dossieraux pouvoirs publics
Autorisation de mise sur le marché
Autorisation de mise sur le marché
Vigilance, marché
Contrôles
Comités de Comités de surveillancesurveillance
Comités de Comités de surveillancesurveillance
Promotion institutionnelle et promotion industrielle (2)
Des responsabilités accrues
Responsabilités civiles et pénales
Demandes d’autorisation
Pharmacovigilance
Bonnes pratiques cliniques et monitoring
De nouvelles exigences
Recherche biomédicale ne peut être mise en œuvre qu’aprèsAvis favorable du CPP*
et
Autorisation de l’AC*
Possibilité d’effectuer des demandes simultanées auprès du CPP* et de l’AC*
AC* ?
AFSSAPS* = recherches portant sur certains produits (art. L. 5311-1 du CSP*)
Ministre chargé de la Santé dans les autres cas
*CSP : Code de la santé publique*CPP : Comité de protection des personnes*AC : Autorité compétente*AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
Un interlocuteur unique
Demandeur unique : promoteur établi dans la CE*
À défaut, son représentant légal
Promoteur
Personne physique ou morale
Prend l’initiative d’une recherche sur l’être humain
Assure la gestion
Vérifie que son financement est prévu
Si plusieurs personnes à l’initiative = désignation d’un seul promoteur
*CE : Communauté européenne
Demande d’autorisation : documentation et formulaires (UE)
Standardisation des pratiques au niveau communautaire
European Commission, avril 2004
Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of a substantial amendments and declaration of the end of the trial
Guide et formulaire disponibles sur http://eudract.emea.eu.int/
Opérationnels depuis le 1er mai 2004
Demande d’autorisation : documentation et formulaires (France)
AFSSAPS* phase pilote – mai 2004
Liste des documents requis par l’AFSSAPS* pour une demande d’évaluation d’un essai clinique de médicaments dans le cadre de la phase pilote simulant une demande d’autorisation d’essai clinique selon les modalités prévues par la directive 2001/20/CE
Demande d’autorisation auprès de l’AFSSAPS* pour un essai clinique portant sur un médicament à usage humain en France
Documents disponibles sur le site de l’AFSSAPS* : http://afssaps.sante.fr/
*AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
Réponse de l’autorité compétente
En France les délais seront fixés par décret à paraître
La directive prévoit un délai maximal de 60 jours à compter de la réception de la demande en bonne et due forme
Sans objection à l’issue du délai : autorisation tacite
Autorisation écrite et délai porté à 90 jours en matière de
Médicament de thérapie génique
Thérapie cellulaire somatique (thérapie cellulaire xénogénique)
OGM
CE* avis écrit 60 j.
Protocole
60 j.AC autorisation
Amendement(substantiel)
35 j.
35 j.
L'interlocuteur des Autorités compétentes et du Comité de protection des personnes (suite)
Délais selon directive 2001/20/CE
Les délais pour la France seront définis par voie réglementaire
*CE : Comité d'éthique
Dossieradministratif
Dossier de l’essai clinique• Protocole
• Notice d’information• Consentement
• Brochure investigateur
Dossier du(des) médicament(s) expérimental(aux) (ME)
• ME testé• Comparateur(s)
+ +
Le contenu des dossiers d’autorisation d’essais cliniques
Autorisations d’essai clinique : le dossier
Le contenu du dossier d’autorisation du médicament expérimental
Dossier du médicament expérimental (DME)
Toutes données disponibles sur le ME*
1. Qualité pharmaceutique (OGM compris)
2. Données non cliniques
3. Données cliniques
Si le médicament à l’étude dispose d’une AMM en France
DME « allégé » ou « simplifié »
La partie 1 « Qualité pharmaceutique » n’est pas requise
Il faut distinguer si l’utilisation du ME* est conforme à l’AMM ou non conforme
*ME : Médicament expérimental
AMMDonnées non
cliniquesDonnées cliniques Commentaires
Utilisation conforme à l’AMM (populations, forme, posologie, indications)
Résumé des caractéristiques produits (RCP)
RCP* RCP*
Utilisation non conforme à l’AMM
RCP* + données non cliniques disponibles le cas échéant
RCP* + données cliniques disponibles le cas échéant
- RCP*
- Données sous-tendant le rapport bénéfice/risquede l’essai
Le contenu du DME* « allégé » ou « simplifié »
*DME : Dossier du médicament expérimental*RCP : Résumé des caractéristiques du produit
Le contenu du dossier : les différents items
Formulaire identique pour
La demande d’autorisation auprès de l’AFSSAPS*
La demande d’avis au CPP pour un essai clinique portant sur un médicament à usage humain en France
La demande d’autorisation comprend de nombreux items qui, pour certains d’entre eux, nécessitent de la part des promoteurs, y compris institutionnels, la synthèse des données sur les produits expérimentaux qui n’étaient pas sollicitées dans le cadre du système de notification
*AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
Le recueil d’informations
Conséquence particulière pour les promoteurs institutionnels : capacité à recueillir toutes les données requises ?
Le promoteur institutionnel ne dispose pas des données relatives à la molécule en possession du fabricant ou de la société ayant la molécule en portefeuille
Les essais de stratégies médicamenteuses (thérapeutiques) en santé publique, qui testent des molécules dans des populations spécifiques ou pour des pathologies rares, ne sont pas toujours réalisés en accord avec les stratégies internationales de développement des firmes
Études à promotion institutionnelle portant sur des précisions d’indication dans des populations peu souvent étudiées : pédiatrie, gériatrie… nécessité de l’accord du fabricant dans la coélaboration du dossier d’autorisation
≤ J 30Réponse initiale à
la demande1. Pas d’objection
2. Questions3. Objections
J 30L’EG* commence
J 60Décision finale :
autorisation du refusJ 44
Réponse aux questions
Essai phase I et dossiers médicaments allégés (AMM par exemple)
J 14 J 24 J 30
L’évaluation du dossier (suite)
*EG :
Directive essais cliniques 2001/20/CE-EudraCT
Pourquoi un n° EudraCT ?
N° EudraCT : référence unique de l’essai clinique dans toute l’Europe
N° EudraCT utilisé sur tous les documents de l’essai (ex. SUSAR*)
Utilisation de plus d’un n° EudraCT/essai
INTERDITE
*SUSAR : Suspected unexpected serious adverse reactions
Demande d’un code de sécurité
Demande d’un n° EudraCT
Retour e-mail code sécurité
e-mailRetour e-mail n° EudracT
Promoteur http://eudract.emea.eu.int
Site EudraCT
Obtention d’un n° EudraCT
La mise en place de l’essai (suite)
Promoteur
Soit est établi dans la Communauté européenne
Soit a un représentant légal dans la Communauté
Les contacts en France ?
Modalités du dépôt du dossier
Parallèles ou séquentiels à la discrétion du demandeur
Dans la région de l’investigateur coordonnateur
Les contacts investigateur-comité ?
Contenu du dossier de demande
Lettre de demande d’avis (d’autorisation)
Médicament : n° EudraCT
Brochure investigateur
Protocole de l’étude (anglais autorisé) et résumé (français)
Un élément majeur dans la présentation du dossier : l’évaluation de la balance bénéfices/risques
Contenu du dossier (suite)
La liste de tous les investigateurs avec leurs CV
L’attestation d’assurance et les conditions d’indemnisation en cas de dommages
Les lieux où se déroulera l’essai
L’existence d’un comité de surveillance indépendant si prévu
Contenu du dossier (suite)
Le mode de recrutement des sujets
L’inscription sur le fichier des volontaires si nécessaire
Le montant des indemnités compensatoires
Le délai de réflexion donné au sujet pour signer le consentement
La notice d’information et de consentement (français)
L'information du patient
Porte sur l'objectif, la méthodologie et la durée de la recherche
Comporte l’ensemble des informations sur les bénéfices attendus , les contraintes et les risques prévisibles y compris en cas d'arrêt de la recherche avant son terme
Donne les alternatives médicales si elles existent
Précise les modalités de prise en charge à la fin de l’essai en cas d’arrêt prématuré de celui-ci ou en cas d'exclusion de la recherche
Précise les modalités d’indemnisation s’il y a lieu
Atteste des conditions d’assurance du promoteur
L'information du patient (suite)
Rappelle la possibilité pour le sujet d’interrompre sa participation sans risque pour son suivi médical
Précise la durée d’exclusion d’une autre étude
Informe les sujets de la possibilité, s’ils le souhaitent, d'avoir communication au cours ou à l'issue de la recherche, des résultats globaux de la recherche et des informations concernant sa santé
Est obligatoirement rédigée en français
Fait état des deux avis du CPP et de l'AC
Texte écrit
Le consentement
Le CPP détermine si un délai de réflexion est nécessaire entre l'information et la signature du consentement
Le rôle du comité
Le comité peut
Demander un comité de surveillance
Demander l’inscription des sujets sur la liste des volontaires si le protocole leur paraît le nécessiter
Modifier le montant des indemnités proposées
Préciser le délai de réflexion
Demander des modifications du protocole et du formulaire d’information (une demande)
Le rôle du comité (suite)
Le comité est informé des modifications demandées par l’autorité compétente
Donne un avis favorable obligatoire
Dans un délai qui sera fixé par voie réglementaire
Des éléments importants
Les dossiers déposés à l’autorité compétente et au comité sont très proches : cela devrait faciliter les échanges
Les modalités des contacts entre autorité compétente et comité restent à définir
De nouvelles dispositions pour les personnes protégées
Le rôle du comité (suite)
Si avis défavorable du CPP
Possibilité de demander au ministre de la Santé un second examen par un autre CPP (l’autorité compétente n’a aucune obligation de surseoir à statuer dans l’attente du second examen)
Donner un avis consultatif sur les protocoles portant sur des recherches visant à évaluer des soins courants
Donner un avis sur les banques d’échantillon biologique et l’information délivrée aux patients sur l’utilisation des échantillons.
Recueil du consentement des volontaires Cas particulier des volontaires protégés
Condition de participation des personnes protégées à une recherche biomédicale
Femmes enceintes, parturientes et mères qui allaitent
Mineurs
Personnes majeures faisant l’objet d’une mesure de protection légale ou hors d’état d’exprimer leur consentement
Priorité : réaliser ces essais sur des personnes non protégées
À défaut, recherche possible siImportance du bénéfice escompté pour la personne protégée de nature à
justifier le risque prévisible encouruouJustifiée au regard du bénéfice escompté pour d’autres personnes se
trouvant dans la même situation. Les risques et contraintes doivent présenter un caractère minimal
Recueil du consentement des personnes protégées Les mineurs non émancipés
Les titulaires de l’autorité parentale
ou
Seulement le parent présent si la recherche est réalisée à l’occasion d’actes de soin, qu’elle ne comporte pas de risque prévisible sérieux et que l’autre titulaire ne peut pas donner son accord dans un délai satisfaisant
Recueil du consentement des personnes protégéesLe mineur ou majeur sous tutelle
Le représentant légal
Si risque sérieux d’atteinte au respect de la vie privée ou à l’intégrité du corps humain :
autorisation du conseil de famille (si est constitué) ou autorisation du juge des tutelles
Recueil du consentement des personnes protégées Le majeur sous curatelle
L’intéressé assisté de son curateur
Si risque sérieux d’atteinte au respect de la vie privée ou à l’intégrité du corps humain : autorisation du juge des tutelles sur l’aptitude à consentir du majeur
Si inaptitude, décision revient au juge des tutelles
Recueil du consentement des personnes protégées Les personnes hors d’état d’exprimer leur consentement
La personne de confiance
ou à défaut
La famille
ou à défaut
Personnes entretenant avec l'intéressé des liens étroits et stables
Si risque sérieux d’atteinte au respect de la vie privée ou à l’intégrité du corps humain : autorisation du juge des tutelles
Recueil du consentement des personnes protégées En cas d’urgence
Un membre de la famille
ou
La personne de confiance
s’ils sont présents
Information du CPP (suite)
Dans un délai d’un an après la fin de l’essai, le comité reçoit un rapport résumé des résultats (délai maximum prévu par la directive)
Le comité devrait être informé du contenu et des modalités de l’information donnée aux participants qui demanderont les résultats
Délai à déterminer par décret.
Présentation
Établi dans l’année suivant l’arrêt ou la fin de la recherche (délai maximum prévu par la directive)
Transmission à l’AC
Modèle selon l’annexe 1 de l’ICH E3
Délai à déterminer par décret.
Nom du promoteur ou de la société pharmaceutique :
Tableau d'une étude donnée se rapportant
à une partie du dossier
(Réservé à l'organisme national)
Nom du produit fini : Volume :
Nom de l'ingrédient actif : Page :
Titre de l'étude :
Chercheurs :
Centres d'étude :
Publication (référence) :
Période étudiée (années) : (date de la première inscription) (date à laquelle le dernier patient a terminé l'étude)
Phase de mise au point :
Objectifs :
Méthodologie :
Nombre de patients (prévus et analysés) :
Diagnostic et principaux critères d'inclusion :
Produit, dose et mode d'administration à l'essai, numéro de lot :
Durée du traitement :
Traitement, dose et mode d'administration de référence, numéro de lot :
Nom du promoteur ou de la société pharmaceutique :
Tableau d'une étude donnée se rapportant à
une partie du dossier
(Réservé à l'organisme national)
Nom du produit fini : Volume :
Nom de l'ingrédient actif : Page :
Critères d'évaluation : Efficacité : Innocuité :
Méthodes statistiques :
Résumé - conclusions
Résultats en matière d'efficacité
Résultats en matière d'innocuité
Conclusion :
Date du rapport :
Les résultats globaux de la recherche
Droit pour les personnes d’être informées des résultats globaux de la recherche selon les modalités précisées lors de leur information
Les résultats individuels
Impossibilité pour les personnes d’être informées des résultats individuels
Les modifications substantielles
Apportées par le promoteur après le commencement de la recherche
Modifications substantielles de nature à
Avoir des incidences sur la sécurité des participants ou
Changer l’interprétation des pièces scientifiques ou
Être significatives de quelque autre point de vue que ce soit
Nécessité d’obtenir préalablement
Avis favorable du CPP, délai déterminé par décret. La directive prévoit un délai maximal de 35 jours à compter de la réception
Autorisation de l’Autorité compétente
A défaut, la modification ne peut être mise en oeuvre
Les faits nouveaux
Déroulement de la recherche ou développement du médicament expérimental
Susceptibles de porter atteinte à la sécurité des participants
Le promoteur et l’investigateur doivent prendre les mesures de sécurité urgentes appropriées
Le promoteur informe sans délai l’AC et le CPP de ces faits nouveaux et, le cas échéant, des mesures prises
Demandes d’informations
AC peut demander à tout moment au promoteur
Des informations complémentaires
Si elle l’estime justifiée (risque pour la santé publique, absence de réponse du promoteur, etc.), l’AC peut demander
Que des modifications soient apportées
La suspension ou l’interdiction de la recherche
Sauf cas de risques imminents, la suspension ou l’interdiction de la recherche ne peut intervenir qu’après la présentation par le promoteur de ses observations
Les amendements au protocole
Comme précédemment, le comité donne son avis sur les amendements au protocole, tels que
Nouvel investigateur, promoteur, site…
Modification des critères de recrutement
Modification dans le déroulement de l’étude
Prolongation de la durée des inclusions…
Les informations relatives à la protection des personnes
Le comité est informé
De l’ensemble des événements indésirables attendus (rapport annuel) et inattendus (au cas par cas)
De leurs conséquences sur la qualité et la sécurité du produit
Toute information pertinente modifiant les conditions de protection des personnes devra conduire à un nouveau formulaire d’information qui devra être validé par le comité
L’information et le consentement pendant l’essai
Modification substantielle du protocole
Nouvelle information et recueil d’un nouveau consentement des personnes participant à la recherche
Contrôle par le CPP
Effets indésirables
Si nécessaire, information des volontaires et confirmation de leur consentement
Les faits nouveaux après la fin de l’essai
Présentation
Pas de protection spécifique du volontaire sauf suivi médical prévu à l’issue de la recherche
Pharmacovigilance = déclaration de faits nouveaux
En cas de préjudice : couverture d'assurance pendant 10 ans
L'interlocuteur des Autorités compétentes et du Comité de protection des personnes
Loi Huriet
Investigateur coordonnateur soumet le
projet de recherche à l’avis d’un CPPRB
Promoteur transmet le projet de recherche au Comité de protection des personnes
(CPP)
Loi (art. L.1123-6 CSP)
Loi (art. L.1123-7 CSP)
Avis favorable du CPP
Loi HurietAvis consultatif CCPPRB
Loi Huriet
Déclaration d’intention AC
Loi (art. L.1123-8 CSP)
Demande d’autorisation essai clinique auprès AC
Nécessité d’avoir une structure réglementaire chez le promoteur
pour être l’interlocuteur du CPP et de l’AC
Changement de dénomination
Changement d’interlocuteur
Déclaration remplacée par autorisation
Un nouveau positionnement
Le promoteur est désormais dans un positionnement central, et non plus latéral
Responsable de la mise en œuvre de la procédure de demande d’autorisation
Interlocuteur unique des comités de protection des personnes et des autorités compétentes : aller-retour, demandes d’informations complémentaires désormais articulées par le promoteur et non plus l’investigateur
Doit justifier de la pertinence de l’essai, de sa conception, du plan méthodologique
L’existence d’une balance bénéfice/risque favorable
La description des services participant et la qualité des installations
L’aptitude des investigateurs…
Événements et effets indésirables
Schéma de notification
Notifié par l’investigateur au promoteur
Notifié par le promoteur à l’AC (rapport annuel ou déclaration immédiate) et au CPP
Promoteur informe les autres investigateurs
Promoteur tient des registres détaillés de tous les EI
*EI :
Délai de notification prévu par la directive
Événement IGI* : notification immédiate suivie d’un rapport écrit détaillé
Suspicion d’effets IGI* : notification dans les 15 jours
Suspicion d’effets IGI* ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort : notification dans les 7 jours + information sur les suites dans les 8 jours
*IGI : Indésirable grave inattendu
Notification investigateur/responsabilités investigateurs
Informer immédiatement le promoteur de tous les « événements » indésirables graves
EIG-I*
EIG-A* (notamment pour vérifier la fréquence)
Déterminer la GRAVITÉ et la CAUSALITÉ
*EIG-I : Événements indésirables graves inattendus*EIG-A : Événements indésirables graves attendus
Pharmacovigilance
Pharmacovigilance : responsabilités accrues de promoteur (art. 17 de la directive)
Distinction des effets indésirables graves attendus/inattendus
Définition des effets attendus pour chaque protocole avant sa mise en œuvre
Notification des effets inattendus aux « autorités compétentes » : AFSSAPS*, DGS* (?), future Agence de biomédecine et au CPP, après codification (MedDRA*) et par voie électronique
Transmission obligatoire des EIG* à l’EMEA* : institution d’une base de données « Eudravigilance » déjà fonctionnelle actuellement pour les études post AMM
*AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé*DGS : Direction générale de la santé*MedDRA : Medical dictionary for regulatory activities*EIG : Événements indésirables graves*EMEA : European medicines agency
Pharmacovigilance (suite)
Obligation d’un rapport annuel, par essai clinique, concernant l’interprétation des événements indésirables graves (déclarés/non déclarés) et la sécurité des patients
Création en cours d’un module « essai clinique » au sein de cette base
Déclaration obligatoire en format électronique (format CIOMS-41) avec codage par le thésaurus Medra, sous délai de 7 jours (décès et mise en jeu du pronostic vital) et 15 jours calendaires (autres effets et faits nouveaux)
Nécessité pour les promoteurs institutionnels de créer une fonction transversale de pharmacovigilance, positionnée au centre dans les organigrammes
1. Nécessité d’une structure informatisée de PV
Acquisition d’un logiciel
Personnes dédiées à la saisie
Dictionnaire de codage MedDRA*(coût de l’abonnement, possibilité de gratuité si nombre d’EIG-I* < 100/an)
2. Nécessité d’un monitoring exhaustif
Recueillir la fréquence des EIG-A*
Éviter une sous-déclaration pour les traitements standards
Difficultés des promoteurs institutionnels
*MedDRA : Medical dictionary for regulatory activities*EIG-I : Événements indésirables graves inattendus*EIG-A : Événements indésirables graves attendus
3. Problème de définition des EIG-A*
Pour les nouvelles associations de médicaments non décrites dans le RCP*
Cas des populations (enfants, sujets âgés) non étudiées dans le RCP*
Cas des essais non médicamenteux (radiothérapie, chirurgie)
Addition des RCP* ?
Difficultés des promoteurs institutionnels (suite)
Refaire essais de toxicité
Circuit non défini
*EIG-A : Événements indésirables graves attendus*RCP : Résumé des caractéristiques du produit
Difficultés des promoteurs institutionnels (suite)
4. Modalités de recueil des EIG-A*
Formulaire unique ?
Recueil sous forme d’événements préidentifiés en fonction du RCP*
5. Enregistrement auprès d’EudraVigilance
Par essai ou par promoteur ?
6. Transmission électronique à l’autorité compétente
Choix du mode de transmission électronique
Interfaçage du logiciel PV* avec EudraVigilance
Utilisation du portail EudraVigilance
*EIG-A : Événements indésirables graves attendus*RCP : Résumé des caractéristiques du produit*PV : Pharmacovigilance
Événementsindésirables
gravesinattendus
EIG-I*(SUSAR*)
BI* et RCP*
EIG-A*
Événementsindésirables
gravesattendus
= BI* et RCP*
EIG-A* doivent être décrits dans le protocole, la note d’information patient et les documents de référence
Si augmentation de la fréquence et de la Gravité, l’EIG-A* sera requalifié en EIG-I*
En dehors de l’indication, RCP* et BI* possibles si même population que RCP* et BI*
Définitions EIG-I/EIG-A
Médicament expérimental et comparateur
*EIG-I : Événements indésirables graves inattendus*EIG-A : Événements indésirables graves attendus *SUSAR : Suspected unexpected serious adverse reactions
*BI : Brochure de l'investigateur*RCP : Résumé des caractéristiques du produit
Modalités de déclaration du promoteur
"Déclaration " différée EIG-A*
PROMOTEURPharmacovigilance
Base de données
EIG-I*EIG-A*
AC, CPP, (IDMC)
7 j
décès
risques
vitaux
"Déclaration" immédiate EIG-I*(AC, CPP, IP essai et IP autres
essais/même médicament)
15 j
autres
EIG
-I*
+Tous faits nouveaux
susceptibles de remettre en cause
la sécurité des patients
EIG-A* -> EIG-I* si évolution inattendue, augmentation fréquence
Rapport annuel de sécurité
*EIG-I : Événements indésirables graves inattendus*EIG-A : Événements indésirables graves attendus
Rapport annuel de sécurité
Rapport annuel de sécurité en 3 parties
1. Un rapport sur la sécurité des participants Texte d’analyse « bénéfice/risque » de tous les EIG* (reliés ou non reliés
à 1 méd. de l’essai) Fréquence, gravité, évolution et recommandations nécessaires
2. Un « line listing » des EIG* (reliés à 1 méd. de l’essai) classés par patient (n° identification unique patient)
+ système organe (l’événement le plus grave étant cité en 1er)
3. Un « tableau récapitulatif global » des EIG* (reliés à 1 méd. de l’essai) classés par système organe, diagnostic, grade et bras de traitement
*EIG : Événements indésirables graves
Directive essais cliniques 2001/20/CE Pharmacovigilance
Définitions EIG-I* (SUSAR*) et EIG-A*
Modalités de notification par l’investigateur et de déclaration par le promoteur
Rapport annuel de sécurité
Comité indépendant
EudraVigilance
Difficultés des promoteurs institutionnels
*EIG-I : Événements indésirables graves inattendus*EIG-A : Événements indésirables graves attendus *SUSAR : Suspected unexpected serious adverse reactions
Comité indépendant
Mise en place d’un comité indépendant (IDMC*) fortement conseillée
Surveillance des données de tolérance
Recommandations d’arrêt de l’essai ou d’amendement
Décodage essais en double aveugle pour rapport sécurité
Rôle de l’IDMC doit être décrit dans le protocole
Recommandations de l’IDMC* doivent être rapportées à l’autorité compétente et au CPP
*IDCM : Independant data monitoring committee
Difficultés des promoteurs institutionnels (suite)
7. Promoteur unique -> essais internationaux
Difficilement applicable aux promoteurs institutionnels qui collaborent avec d’autres institutions (qui est responsable de la PV* ?)
Envisager un promoteur local/pays et donc un n° EudraCT différent/pays
8. Envisager délégation de tâches
Notamment pour EudraVigilance et EudraCT
*PV : Pharmacovigilance
Promoteurs institutionnels : essais multinationaux
État membre 3
État membre 1
État membre 2
Groupe coordinationinternationale
Base de données
Délégation des obligations de BPC* à des promoteurs locaux de chaque État membre
Situation avant directive
L'initiateur de la recherche (suite)
*BPC : Bonnes pratiques cliniques
Promoteurs institutionnels : essais multinationaux
État membre 3
État membre 1
État membre 2
Un promoteur unique
• Bénéfice/risque patient
• Qualité des données
• Médicaments expérimentaux
Situation selon directive
Responsabilité
L'initiateur de la recherche (suite)
Le gardien des comptes
Financement de l’essai Institutions caritativesÉtat (PHRC*)Industries (conventions de partenariat)
Coût standard/patientEssais avec niveau élevé de monitoring : 3000 €/patientEssais avec niveau standard de monitoring : 1000 €/patient
Coûts additionnels Ex. analyse génomique : 1 puce à ADN = 1000 € Directive : coût
Tâches administratives pour lancer un essai, informatisation de la pharmacovigilance, internationalisation « non finançable »
*PHRC : Programme hospitalier en recherche clinique
Le garant de la qualité des essais
Objectifs qualité (selon BPC*-ICH)
1) Protection
des participants
2) Crédibilité des données
AQ* PV*
Réglementaire Monitoring
Mutualisation des moyens au niveau des promoteurs institutionnels avec délégation de tâches
*BPC : Bonnes pratiques cliniques*AQ : Assurance qualité*PV : Pharmacovigilance
Une extension de l’exigence de qualité
Bonnes pratiques cliniques et monitoring Extension de l’exigence des bonnes pratiques cliniques aux essais
hors médicaments et produits de santé Application des normes de type « ICH* » aux essais médicaments Définition du contenu des BPC* pour les protocoles hors produits de
santé en cours (consentements, critères d’inclusion, fiabilité des données et concordance avec les dossiers sources...)
Pour les promoteurs institutionnelsPossibilité, acceptée par l’AFSSAPS*, d’un monitoring graduel, en
fonction du risque prévisible des différentes recherches biomédicales (monitoring sélectif des données se rapportant aux critères principaux de jugement, monitoring d’une fraction des données par tirage au sort des cahiers d’observation…)
*ICH : *BPC : Bonnes pratiques cliniques*AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
3) problématique générale : divergences de moyens entre promotion industrielle et promotion institutionnelle.
ratio monitoring /inclusions :
de 150 à 250 patients/an/ARC dans le secteur pharmaceutique pas de monitoring réalisé par le promoteur CHU dans 25 cas/29 (source : Légibio)
Assistance Publique Hôpitaux de Paris : en moyenne 1 ARC/500 patients /an
40 ARCs en équivalent-temps-plein
518 protocoles actifs représentant l ’inclusion cumulée de 58300 patients entre 18000 et 22000 nouvelles inclusions annuelles
Département de la Recherche Clinique
et du Développement
D.P.MD.P.MD.P.MD.P.M
Nécessité :
1) d’une activité de monitoring, distincte des investigateurs, dépendant directement du promoteur contrôle qualité des données de l’essai par rapport au dossier- source patient (CRF/dossier) traçabilité des circuits pharmaceutiques et logistique pharmacovigilance : détection des événement indésirables graves non déclarés - récupération et déclaration - définition des évènements attendus non déclarés
2) d’une distinction fondamentale entre les ARCs (monitoring) et les techniciens d’ étude clinique, recrutés grâce aux diverses sources de financement directement au sein des équipes d’investigation clinique et qui dépendent de l’investigateur coordonnateur (vacataires médicaux, ingénieurs d’étude et de recherche, infirmiers de recherche clinique).
Département de la Recherche Clinique
et du Développement
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Monitoring graduel : l’exemple de l’AP-HP
Méthode d’analyse unique en termes de prise en charge pour tous les projets à promotion AP-HP*
Basée sur le rapport bénéfice/risque pour les sujets participants
4 classes de risque
Risque A : risque prévisible faible ou négligeable
Risque B : risque prévisible proche de celui des soins usuels
Risque C : risque prévisible élevé
Risque D : risque prévisible élevé ou très élevé
*AP-HP : Assistance publique des hôpitaux de Paris
Classification des recherches par niveaux de risque
Niveauxde risque
Essai cliniqueThérapie génique
ou cellulaire
PhysiopathologieGénétique
QuestionnairesQualité de vie
Psychiatrie
ImagerieRadiologie
RadiothérapieIsotopes Chirurgie
Dispositifs médicaux
Risque A -Non invasif
(prise de sang)X
Technique en routine Biopsie cutanée,
ganglionnaire
DM* marqués CE* de classe I, IIa, Iib
DM* de classe I CE hors indication
Risque B
Phase IVPhase III
d’association de produits avec
AMM*
Invasif selon type d’acte
avec injection de produit selon
produit
Si questionnaire pointu dans pathologie
grave
Technique standard mais mal connue
Chirurgie en routine
DM* marqués CE* en IIa, IIb ou III en routineDM* CE* en IIa hors
indication DM* non CE* en I (sauf invasif ou actif)
Risque CPhase III
Nouvelle indicationPopulation à risque
Invasif selon type d’acte
avec injection de produit selon
produit
-
Phase d’apprentissage Généralisationd’une nouvelle
technique
DM* marqués CE* en IIb hors indication
DM- marqués CE- en III avec peu de recul
Risque D Phase I ou II - -Nouvelle technique
Mise au point
DM* marqués CE- en III hors indication
DM* non CE* en I (invasif ou actif) IIa, IIb ou III
*DM : Dispositif médical*CE : Communauté européenne*AMM : Autorisation de mise sur le marché
Niveaux graduels de monitoring des promotions AP-HP
Niveaux de risque Risque A Risque B Risque C Risque D
Réunion préliminaireClassification
Engagement scientifique/BPC*X X X X
Consentements despersonnes incluses
Pas entemps réel
X X X
EIG/toléranceFaits nouveaux
X X X X
Monitoring de base
(6 points)
- X X X
Critère principal d'évaluation - X X X
Critères secondaires sélectionnés
- - X X
Pourcentage de dossiersmonitorés à 100 %
-1er/centre
1er/investigateur10 à 20 % 100 %
*BPC : Bonnes pratiques cliniques
Les incontournables du monitoring : risques B, C et D
1. L’existence des patients inclus
2. Le recueil des consentements éclairés signés
3. Le respect des critères d’éligibilité (inclusion et non inclusion)
• Gravité potentielle des inclusions erronées
4. La présence du ou des critères de jugement principal
5. La déclaration et la surveillance des événements indésirables
a) Événements indésirables graves
b) Notion de fait nouveau
6. La gestion des produits de l’essai et le monitoring dans les pharmacies (annexe pharmaceutique)
Risque A : Risque prévisible faible ou négligeable
Quel que soit le niveau de risque, un changement de classification en cours de recherche est possible dans le sens d’un renforcement du monitoring si :
- événements indésirables plus fréquents ou plus graves, - fait nouveau dans le contexte de la recherche ou du produit- modifications substantielles du protocole, - demande des autorités de Santé.
études de physiopathologie ou études génétiques sur prélèvement simple (prise de sang veineux) sans acte invasif à risque,
études en psychiatrie et études de qualité de vie avec questionnaires, investigations cliniques de DM marqués CE classe I, IIa, IIb en
pratique courante ou DM de classe I utilisé hors indication sans augmentation de classe,
études d’imagerie reposant sur des examens échographiques, radiologiques ou isotopiques de routine, sans acte invasif hormis inj. IV
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Risque B :Risque proche de celui des soins usuels
essais après AMM (phase IV) : rapport bénéfice/risque, affinage de la posologie, élargissement du champ d'application, étude coût-efficacité.
phases III sur nouvelle association de thérapeutiques,
recherches thérapeutiques sur l’utilisation de techniques radiologiques ou chirurgicales déjà standardisées, mais dont l’efficience n’est pas démontrée,
investigations cliniques sur DM marqués CE de classe IIa, IIb et III en pratique courante avec recul d’utilisation mais sans efficience démontrée, sur un DM de classe IIa utilisé hors de son indication ou sur un DM non marqué CE de classe I sauf s’il est invasif et/ou actif.
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Risque C : Risque élevé
phases III de développement du médicament, nouvelle indication thérapeutique, extension à une population à risque (âge, morbidité).
phase d’apprentissage des procédés interventionnels, ou d’exploration,
généralisation de nouvelles thérapeutiques cellulaires, géniques, de biothérapie, de techniques chirurgicales, radiologiques, l’utilisation de
nouveaux isotopes…
investigations cliniques sur des DM marqués CE de classe III utilisés avec peu de recul d’utilisation, ou sur un DM de niveau IIb utilisé hors de son indication sans changement de classe ou sur une nouvelle indication pour un DM de classe I, IIa avec augmentation de classe en IIb
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Risque D : Risque très élevé
essais cliniques de Phase I et II : médicaments, thérapie cellulaire ou génique,
nouvelles techniques chirurgicales, radiologiques, de radiothérapie,….
nouvelles techniques de fécondation in vitro ou thérapeutiques in utero
investigations cliniques sur un DM non marqué CE de classe III, IIa, IIb ou I (invasif ou actif) ou sur un DM de classe III utilisé dans une nouvelle indication ou sur une nouvelle indication pour un DM le faisant passer en classe III.
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Le garant de la sécurité des participants
Examen médical et affiliation à un régime de sécurité sociale obligatoires (loi de santé publique - art. L.1121-11 CSP*)
Information renforcée des personnes (loi de santé publique - art. L.1122-1 CSP*)
Éventuelles alternatives médicalesModalités de prise en charge médicale
fin de recherche/arrêt prématuré/en cas d’exclusion
Résultats globaux de la recherche
Représentant des associations de malades ou d'usagers au sein des CPP (loi de santé publique, art. - L. 1123-2 CSP*)
Comité indépendant de surveillance de l’essai
*CSP : Code de la santé publique
Le gardien de la confidentialité de l'essai
Informations sur l’essai (loi de santé publique - art. L.1121-15 CSP*)
Base de données EudraCT
Pas d’accès libre, uniquement pour les autorités compétentes des États membres
Répertoires des recherches biomédicales autorisées sur le site de l’AFSSAPS*
Accès libre, opposition possible du promoteur
Résultats globaux de la recherche
Communiqués aux patients (loi de santé publique - art. L.1122-1 CSP*)
*CSP : Code de la santé publique*AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
La responsabilité du promoteur
Directive européenne ne préjuge pas de la responsabilité civile et pénale du promoteur ou de l’investigateur
Régime de responsabilité propre à chaque État membre
Une uniformisation du régime de responsabilité
Conséquence de la disparition de la distinction entre les recherches ABID* et SBID*
Uniformisation du régime de responsabilité
Disparition du régime de responsabilité sans faute
Maintien du régime pour faute présumée pour l’ensemble des recherches biomédicales
Diminution de la protection des volontaires
*ABID : Avec bénéfice individuel direct*SBID : Sans bénéfice individuel direct
Les conséquences pratiques
Promoteur assume les conséquences dommageables de la recherche
Sauf à rapporter la preuve que le dommage ne lui est pas imputable ni à l’un des intervenants
Principe = présomption de faute de la part du promoteur ou intervenant
Victime doit prouver
Un préjudice
et
Un lien de causalité entre la faute présumée (ou sa participation à la recherche) et le préjudice
Maintien de l’obligation d’assurance à la charge du promoteur
Promoteur doit contracter une assurance collective = couvrant le promoteur et l’ensemble des intervenants
Assurance couvre les conséquences pécuniaires des sinistres trouvant leur cause génératrice dans une recherche biomédicale
Critères des contrats fixés par voie réglementaire
Modalités de mise en jeu de l’assurance
Par qui ?
La victime ou son assureur
Auprès de qui ?
Promoteur ou son assureur (obligation de fournir les informations adéquates dans la fiche d’information)
Quand ?
Première réclamation adressée entre le début de la recherche et l’expiration d’un délai de 10 ans minimum à compter de la fin de celle-ci
Investigateurs et assurance
Nécessité d’étendre leur responsabilité civile professionnelle aux activités de recherches biomédicales
Motivations
Si faute d’un investigateur, assurance du promoteur peut exercer une action en remboursement
Volontaire peut adresser une réclamation directement à l’investigateur
Les montants des garanties du contrat du promoteur peuvent être dépassés
Les mesures demandées par les promoteurs institutionnels
Clarifier la situation des essais multinationaux
Définir des règles pour les essais non médicamenteux
Dossier de demande d’autorisation d’essai clinique allégé pour les produits ayant une AMM* (RCP* suffisant)
Traçabilité du médicament : étiquetage simplifié et uniquement pour les médicaments délivrés en ambulatoire
Conditionnement et fourniture du médicament non obligatoires pour le comparateur et les médicaments standards
Rapport de sécurité allégé pour les EIG* attendus, notamment pour les essais de stratégie thérapeutique de produits ayant une AMM*
*AMM : Autorisation de mise sur le marché*RCP : Résumé des caractéristiques du produit*EIG : Événements indésirables graves
Études hors champ
Art L.1121-1
Recherches « non interventionnelles » dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance
Décret R. 1121-1
L’affectation du patient à une stratégie thérapeutique ou médicale donnée n’est pas fixée à l’avance par un protocole d’essai; elle relève de la pratique courante et la décision de prescrire le médicament ou d’utiliser le dispositif médical est clairement dissociée de celle d’inclure le patient dans l’étude.
Études hors champ
Art L.1121-1
Recherches visant à évaluer les soins courants, autres que celles portant sur les produits mentionnés à l’article L. 5311-1 (médicaments, DM), lorsque tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, mais que des modalités particulières de surveillance sont prévues par un protocole, obligatoirement soumis à l’avis d’un CPP
Décret R. 1121-1
Études dont l’objectif est d’évaluer des actes, combinaisons d’actes ou stratégies, de prévention, de diagnostic, ou de traitement qui sont d’utilisation courante et dans le respect de leurs indications ; les modalités particulières de surveillance mises en œuvre ne comporter que des risques et des contraintes négligeables pour la personne. N’entrent pas dans cette définition les recherches portant sur une combinaison d’actes nouvelle, même si chacun des actes pris isolément est d’utilisation courante.
Hors champ Randomisé
Essai interventionnel (expérimental) (nouveau médicament, matériel médical, examen Δ)
Champp
Essai de comparaison de stratégies thérapeutiques ou diagnostiques (ayant l’AMM, le marquage CE, ou selon les habitudes de prescription)
?
Randomisé Essai comparatif randomisé
Non comparatif
Cohorte
Essai comparatif randomisé
Non randomisé
Cohortes
Essai observationnel
Cohorte
Cas témoin
Transversal
Comparative mais non randomisée
Rétrospectif
« Cross-sectional »
Non comparative
