Compte-rendu de congrès3e Symposium « Intervention nutritionnelle »

Thérapeutique nutritionnelle des maladies inflammatoires chroniquesde l’intestin

Pierre Desreumaux *, Laurent Dubuquoy, Georgia Malamut, Yang Cheng

Service des maladies de l’appareil digestif et de la nutrition, Equipe Inserm 0114 sur la physiopathologie des maladies inflammatoires intestinales,CHU Lille, 59037 Lille cedex, France

Reçu le 21 mai 2002; accepté le 21 mai 2002

Mots clés:Maladie de Crohn; Rectocolite hémorragique; PPAR; Probiotiques

Keywords:Crohn’s disease; Acute colitis; PPAR; Probiotics

La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique sontles deux formes majeures des maladies inflammatoireschroniques de l’intestin. Elles frappent avec prédilectionl’adulte jeune, évoluant par poussées entrecoupées de pério-des de rémission. Elles constituent un des problèmes ma-jeurs de l’hépato-gastro-entérologie. Elles sont d’évolutionchronique ou prolongée, potentiellement sur toute la vie. EnFrance, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestinsont sur la liste des maladies bénéficiant de l’exonération duticket modérateur. L’étiologie n’en est pas actuellementconnue et il n’existe pas de traitement curatif. Les théra-peutiques actuelles font appel aux anti-inflammatoires, auximmunosuppresseurs, à la nutrition artificielle et à la chi-rurgie.

1. Assistance nutritionnelle

Les indications de la thérapeutique nutritionnelle aucours des maladies inflammatoires chroniques de l’intestinsont de plus en plus restreintes. Elles s’envisagent essen-tiellement sous la forme d’une nutrition artificielle entéraleou parentérale au cours de la maladie de Crohn. La nutritionartificielle est inefficace au cours de la rectocolite hémorra-gique[1]. L’efficacité des nutritions entérale et parentéraleau cours des poussées de la maladie de Crohn est compa-

rable [2]. Elles permettent d’obtenir une rémission transi-toire de la maladie dans 60 à 95 % des cas après 4 à 6semaines de traitement. Cette efficacité est inférieure à celleobtenue avec les corticoïdes[3]. Ainsi, la nutrition entéraledoit être utilisée en priorité par rapport à la nutritionparentérale (excepté pour les formes de maladie très sévèresou compliquées d’une sténose symptomatique, d’un abcèsou d’une fistule) chez des patients atteints de maladie deCrohn en poussées sévères, réfractaires aux corticoïdes,immunodépresseurs et thérapeutiques ciblées contre leTNFα.

2. Nouvelles biothérapies alimentaires

D’anciennes études ont suggéré le rôle bénéfique d’aci-des gras à chaîne courte[4] ou de certains acides graspoly-insaturés[5,6] dans la prise en charge thérapeutique depatients atteints de maladie de Crohn ou de recto-colitehémorragique. Cependant, notre manque de connaissance etl’insuffisance d’études cliniques expliquent probablementen partie l’absence de place laissée à la pharmaconutritiondans la prise en charge thérapeutique des maladies inflam-matoires chroniques de l’intestin.

2.1. Rôles anti-inflammatoires de l’hétérodimèrePPARγ/RXR

De nouvelles pistes sont actuellement explorées dans desmodèles murins de colites expérimentales et chez des

* Auteur correspondant.Adresse e-mail :pdesreumaux@chru-lille.fr (P. Desreumaux).

Nutrition clinique et métabolisme 16 (2002) 202–205

www.elsevier.com/locate/nutcli

© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.PII: S 0 9 8 5 - 0 5 6 2 ( 0 2 ) 0 0 1 5 5 - 3

patients atteints de maladies inflammatoires chroniques del’ intestin pour définir les fonctions anti-inflammatoires derécepteurs activés par des composants alimentaires. Lesrécepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes(PPAR) font partie de la superfamille des récepteurs nu-cléaires. On en distingue trois : PPARα, � et γ qui formentun hétérodimère fonctionnel avec les récepteurs X desrétinoïdes (RXR α, � ou γ). Ce complexe intervient dans latranscription de nombreux gènes cibles après fixation sur unélément de réponse spécifique de l’ADN appelé PPRE(Fig. 1). Différents ligands synthétiques et naturels peuventse fixer sur PPARγ et l’activer [7]. Les thiazolidinedionessont de puissants ligands de PPARγ et sont utilisés pourréguler la glycémie de patients atteints de diabète noninsulinodépendant de type 2 (Fig. 1). Certains anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) sont également desligands synthétiques de haute affinité pour PPARγ (Fig. 1).

Parmi les ligands naturels, les acides gras poly-insaturésainsi que les métabolites de l’acide arachidonique tels queles prostaglandines J2 (PGJ2) sont parmi les agonistes lesplus efficaces de PPARγ (Fig. 1) [7]. Chez l’homme, lesdeux principaux tissus exprimant PPARγ sont le tissuadipeux (adipocytes) et le côlon (cellules épithéliales etmacrophages) (Fig. 2) [8]. PPARγ est retrouvé àun niveauplus faible dans les reins, le foie et l’ intestin grêle et est àpeine détectable dans les muscles. Chez l’animal, l’expres-sion de PPARγ est également restreinte à certains tissus oucellules. La présence de ligands naturels de PPARγ engrande quantité dans la lumière ou la paroi intestinale et lamise en évidence d’une expression importante de PPARγdans le colon suggèrent que ce récepteur puisse jouer unrôle important dans l’homéostasie du tube digestif. Grâce àl’utilisation de ligands synthétiques de PPARγ (thiazolidi-nediones) et de RXR (retinoïdes LG101305), nous avons pu

Fig. 1. PPARγ est un récepteur nucléaire capable de se lier à des ligands naturels dont les acides gras ω3 et les prostaglandines J2 ou synthétiques dont lesplus connus sont les thiazolidinediones, utilisées actuellement comme anti-diabétiques oraux. Après activation du récepteur, PPARγ va former avec lerécepteur X des rétinoïdes (RXR) un hétéro-dimère nucléaire capable de moduler la transcription de gènes cibles par fixation sur un élément de réponsespécifique de l’ADN appelé PPRE.

P. Desreumaux et al. / Nutrition clinique et métabolisme 16 (2002) 202–205 203

montrer, dans un modèle de colite induite par l’administra-tion intra-rectale de trinitrobenzene sulfate (TNBS), quel’activation de l’hétérodimère PPARγ/RXR avait un rôlethérapeutique préventif et curatif en prévenant et en dimi-nuant l’ intensité des lésions muqueuses coliques chez lasouris [9]. Cette diminution des lésions est médiée par uneinhibition de la production de cytokines inflammatoirestelles que le TNFα et l’ IL-1� secondaire à un blocage desvoies de transduction du signal NF-jB et des mitogen-activated protein (MAP) kinases [9]. Des études similairesont été réalisées avec un autre récepteur nucléaire pour lavitamine D mettant en évidence un effet thérapeutiqueanti-inflammatoire d’analogues de la vitamine D au cours decolites expérimentales chez la souris.

2.2. Probiotiques

Les probiotiques sont des suppléments nutritionnels com-posés de micro-organismes vivants (essentiellement lacto-bacilles et/ou bifidobactéries) qui exercent une action béné-fique sur l’hôte qui les ingèrent. Classiquement, leprobiotique idéal doit remplir plusieurs conditions. Les plusimportantes sont l’absence de caractère pathogène et lacapacité de résister aux sécrétions gastriques, biliaires etpancréatiques pour rester vivants dans l’ intestin grêle et lecôlon. La notion de survie est nécessaire pour l’appellation

probiotique. La majorité des substances d’origine micro-bienne utilisée en France dans le traitement symptomatiquedes diarrhées ne sont donc pas des probiotiques car compo-sées de bactéries tuées.

Les mécanismes et le lieu d’action (intestin grêle oucolon) des probiotiques sont mal connus. Certaines étudessuggèrent qu’ ils modulent la réponse immunitaire et la floreintestinale et qu’ ils pourraient jouer un rôle de barrièrevis-à-vis de bactéries pathogènes. Cependant, ces travauxrestent peu concluants car souvent contradictoires, réalisésavec des bactéries vivantes ou tuées dans des modèles invitro ou in vivo, chez la souris, non pertinents par rapport àdes situations physiologiques ou pathologiques humaines.

Étant donné que les mécanismes d’action sont malconnus, les critères de sélection des probiotiques sontempiriques et reposent traditionnellement sur des études desurvie dans le tube digestif, de temps de transit, de pouvoird’adhésion et d’ immunomodulation. Des raisons économi-ques sont également des critères de sélection importants carla majorité des probiotiques font l’objet de brevets.

De nombreux essais thérapeutiques ont démontréun effetdes probiotiques dans les pathologies allergiques (eczémade contact, allergie alimentaire), la prévention et/ou letraitement des diarrhées de l’enfant ou du voyageur et, plusrécemment, au cours des maladies inflammatoires chroni-ques de l’ intestin (MICI). Les probiotiques ont été utilisés

Fig. 2. Quantification de l’ARNm de PPARγ dans différents tissus chez l’homme. Les principales sources tissulaires de PPARγ sont chez l’homme le tissu(T) adipeux et le colon. Les cellules mononucléées sanguines (peripheral blood mononuclear cells : PBMC), l’ intestin (I) grêle, le rein, le foie et les musclessont des sources secondaires de PPARγ.

204 P. Desreumaux et al. / Nutrition clinique et métabolisme 16 (2002) 202–205

dans les modèles de colite expérimentale et lors de nom-breux essais thérapeutiques au cours des maladies inflam-matoires chroniques de l’ intestin dans trois situations : laprévention de la récidive de la maladie de Crohn, laprévention et le traitement curatif des poussées de rectoco-lite hémorragique et la prévention et le traitement despochites [10]. Dans la maladie de Crohn, deux essaisthérapeutiques suggèrent que l’administration quotidiennede probiotiques diminuent la fréquence des poussées chezdes patients quiescents [11,12]. Au cours de la rectocolitehémorragique, tous les essais thérapeutiques sont égalementen faveur d’un rôle préventif des probiotiques sur lasurvenue des poussées avec une efficacité comparable à lamesalasine (tant pour la prévention que le traitement despoussées modérées) [13,14]. L’effet le plus spectaculaire aété obtenu lors de l’administration d’un cocktail de probio-tiques (VSL#3) chez des patients opérés d’une colectomietotale avec anastomose iléo-anale et confection d’une poche[15]. Chez ces patients, l’administration quotidienne deVSL#3 pendant une année a permis de maintenir enrémission 85 % des patients recevant les probiotiques contre15 % dans le groupe placebo.

3. Conclusion

Alors que les indications d’une thérapeutique nutrition-nelle au cours des maladies inflammatoires chroniques del’ intestin sont de plus en plus restreintes et limitées àl’assistance nutritionnelle entérale ou parentérale, de nou-velles études évaluant le rôle régulateur de certains alimentsdirectement sur le système immunitaire ou sur la floreintestinale pourraient permettre rapidement d’élargir nosmoyens thérapeutiques conventionnels vers de nouvellesbiothérapies régulées par les aliments, d’actions plus cibléeset moins pathogènes.

Références

[1] Dickinson RJ, Ashton MG, Axon AT, Smith RC, Yeung CK, Hill GL.Controlled trial of intravenous hyperalimentation and total bowelrest as an adjunct to the routine therapy of acute colitis. Gastroen-terology 1980;79:1199–204.

[2] Greenberg GR, Fleming CR, Jeejeebhoy KN, Rosenberg IH,Sales D, Tremaine WJ. Controlled trial of bowel rest and nutritionalsupport in the management of Crohn’s disease. Gut 1988;29:1309–15.

[3] Lochs H, Steinhardt HJ, Klaus-Wentz B, Zeitz M, Vogelsang H,Sommer H, et al. Comparison of enteral nutrition and drug treatmentin active Crohn’s disease : results of the european cooperativeCrohn’s disease study. Gastroenterology 1991;101:881–8.

[4] Sandborn WJ. Are short-chain fatty acid enemas effective forleft-sided ulcerative colitis ? Gastroenterology 1998;114:218–9.

[5] Belluzzi A, Brignola C, Campieri M, Pera A, Boschi S, Miglioli M.Effect of an enteric-coated fish-oil preparation on relapses inCrohn’s diseases. N Engl J Med 1994;334:1557–60.

[6] Lorenz-Meyer H, Bauer P, Nicolay C, Schulz B, Purrmann J,Fleig WE, et al. Omega-3 fatty acids and low carbohydrate diet formaintenance of remission in Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol1996;31:778–85.

[7] Schoonjans K, Martin G, Staels B, Auwerx J. Peroxisomeproliferator-activated receptors, orphans with ligands and functions.Curr Opin Lipidol 1997;8:159–66.

[8] Lefebvre M, Paulweber B, Fajas L, Woods J, McCrary C, Colom-bel JF, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPARg) is induced during differentiation of colon epithelium cells.J Endocrinol 1999;162:331–40.

[9] Desreumaux P, Dubuquoy L, Nutten S, Peuchmaur M, Englaro W,Schoonjans K, et al. Attenuation of colon inflammation throughactivators of the RXR/PPARc heterodimer: a basis for new thera-peutic strategies. J Exp Med 2001;193:827–38.

[10] Desreumaux P. Rôle de la flore dans les maladies inflammatoireschroniques. La lettre de l’Hépato-gastroentérologue 1999;5:21–5.

[11] Guslandi M, Mezzi G, Sorghi M, Testoni PA. Saccharomycesboulardii in maintenance treatment of Crohn’s disease. Dig Dis Sci2000;45:1462–4.

[12] Campieri M, Rizzello F, Venturi A, Poggioli G, Ugolini F, Helwig U,Amadini C, Romboli E, Gionchetti P. Combination of antibiotic andprobiotic treatment is efficacious in prophylaxis of post-operativerecurrence of Crohn’s disease: a randomized controlled study vsmesalamine. Gastroenterology 2000;118:4179.

[13] Kruis W, Schutz E, Fric P, Fixa B, Judmaier G, Stolte M. Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparation andmesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis. AlimentPharmacol Ther 1997;11:853–8.

[14] Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treat-ment of ulcerative colitis: a randomised trial. Non-pathogenicEscherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerativecolitis: a randomised trial. Lancet 1999;354:635–9.

[15] Gionchetti et al referenced 11 in the previous version.

P. Desreumaux et al. / Nutrition clinique et métabolisme 16 (2002) 202–205 205