Traitement de l’hépatite chronique B : observance et toléranceTreatment of chronic hepatitis B: adherence and safety

S. Pol, P. Sogni

Unité d’Hépatologie, Inserm U-567 et Université Paris V (René Descartes), Hôpital Cochin, 27 Rue du Faubourg Saint- Jacques, 75014, Paris

Circular DNA ; ALT : Alanine Aminotransférase ; CHC : Carcinome Hépatocellulaire ; IFN : Interféron Conventionnel ; PEG-IFN : Interféron Pégylé ; PCR : Polymerase Chain Reaction ; RVS : Réponse Virologique Soutenue.

Correspondance.Adresse e-mail : stanislas.pol@cch.aphp.fr

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Gastroentérologie Clinique et Biologique (2010) 34, S142—S148

Résumé Les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques de 2e génération permettent une viro-suppression optimale après 48 à 96 semaines de traitement, chez la plupart des patients quel que soit le type de virus (sauvage ou mutant pré-C), d’hépatopathie sous-jacente (cirrhose ou non) ou de statut immunitaire (mono- ou co-infection VIH/VHB). Cette effi cacité antivirale peut s’accompagner d’une séroconversion HBe voire d’une séroconversion HBs ; elle a un impact clinique majeur puisque l’inactivation de l’activité nécrotico-infl ammatoire permet, en l’absence de co-morbidités hépatiques, une stabilisation puis une régression de la fi brose voire de la cirrhose, et de la survenue de ses complications carcinomateuses ou non carcinomateuses. Le problème à l’avenir sera donc celui d’une part de l’observance du traitement pour permettre une effi cacité durable et d’autre part de la tolérance du fait de la nécessité d’un traitement antiviral au long cours. Les échecs thérapeutiques sont habituellement dus à une mauvaise obser-vance plus qu’à un problème de résistance. À l’avenir, l’observance des patients doit être optimisée par des consultations d’éducation thérapeutique et l’éducation des médecins. La tolérance à long terme doit être systématiquement évaluée : plus que les risques neuro-musculaires voire d’acidose lactique, seront surveillés, prévenus et traités par le respect des bonnes pratiques cliniques les risques rénaux et osseux.© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Second generation nucleos (t) idic analogues result in a complete viral sup-pression after 48 to 96 weeks of therapy in most patients, regardless of the virus (HBV genotype, wild type or pre-C mutant), the underlying liver disease (cirrhosis or not) or the immune status (mono- or HIV/HBV co-infection). This antiviral effi cacy may result in HBe or HBs seroconversion. Its clinical impact is important since inactivation of necroin-fl ammation allows, in the absence of liver comorbidities, a stabilisation then a reversal

Traitement de l’hépatite chronique B : observance et tolérance S143

médecin est convaincu de l’effi cacité sera pris par le patient avec une adhérence satisfaisante. L’expérience, voire l’autorité du médecin, a un impact comparable à celui de la conviction [8-10].

Dans la plupart des pathologies chroniques, on sait qu’environ 25 à 50 % des patients ne sont pas observants et ceci est vrai pour des pathologies métaboliques (traitement hypocholestérolémiant), cardio-vasculaires (traitement de l’hypertension artérielle) ou infectieuses par exemple (traitement antirétroviral). Ce pourcentage semble moins lié à la sévérité potentielle des pathologies sous-jacentes, aux multi-thérapies, aux co-morbidités qu’à la nécessité de prendre un traitement au long cours [11]. Une étude récente, portant sur la monothérapie de l’hypertension artérielle, incluant 21 études de phase 4 chez 4 783 patients a évalué l’observance à 43 molécules différentes par pilulier automatique : près de la moitié des patients avaient un défaut d’observance après un an de traitement. Ce défaut d’observance pouvait correspondre à un refus du traitement plus souvent observé au tout début de la prescription (2 % des patients), à un arrêt secondaire de traitement surtout dans les 6 premiers mois (la moitié des patients ont arrêté au cours de la première année) ou à des prises irrégulières : parmi les patients prenant leur

Les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques de 2e géné-ration permettent une viro-suppression optimale, défi nie par une indétectabilité de l’ADN viral B (défi nie par un ADN du VHB inférieur à 12 UI/ml par RT-PCR) après 48 à 96 semaines de traitement, chez la plupart des patients quel que soit le type de virus (sauvage ou mutant pré-C), d’hépatopathie sous-jacente (cirrhose ou non) ou de statut immunitaire (mono- ou co-infection VIH/VHB) [1-4]. Cette effi cacité antivirale peut s’accompagner d’une séroconversion HBe voire d’une séro-conversion HBs ; elle a un impact clinique majeur puisque l’inactivation de l’activité nécrotico-infl ammatoire permet, en l’absence de co-morbidités hépatiques, une stabilisation puis une régression de la fi brose voire de la cirrhose, et de la survenue de ses complications carcinomateuses ou non carcinomateuses [5,6]. Le problème à l’avenir sera donc celui d’une part de l’observance du traitement pour permettre une effi cacité durable et d’autre part de la tolérance du fait de la nécessité d’un traitement antiviral au long cours, en dehors des séroconversions anti-HBs qui pourraient autoriser une suspension thérapeutique, avec des antiviraux à haute effi cacité antivirale et à barrière génétique élevée.

Observance

Pour être effi cace, un traitement doit être prescrit par le médecin et pris par le patient. La prise du médicament dans le respect de la prescription constitue l’observance ou l’adhérence au traitement.

Les facteurs qui déterminent l’observance dépendent du patient, du traitement, de la maladie et du médecin [7]. L’âge (l’adolescence est toujours un tournant diffi cile pour l’observance aux traitements dans les pathologies chroniques), l’origine ethnique, le niveau socio-culturel, les facteurs économiques et probablement l’état de santé ressenti par le patient participent à cette observance. En tant que médecin, on ne peut que peu modifi er ces facteurs mais l’éducation à la santé et l’apprentissage des droits sociaux et la facilitation à leur accès peuvent néanmoins améliorer l’observance (Tableau 1).

Pour les facteurs associés au traitement, la fréquence des effets secondaires et la fréquence des prises, les trai-tements multiples, la complexité des prises à distance des repas et à moindre degré leur coût, peuvent participer à une observance insuffi sante [8,9].

Pour les facteurs associés au médecin, la conviction et l’expérience du médecin conditionnent indiscutablement l’observance thérapeutique. Seul un traitement dont le

of fi brosis and cirrhosis, and consequently a decrease in the occurrence of carcinomatous or non-carcinomatous complications. The future issues for long-term anti-HBV therapy will be adherence on the one hand and safety on the other hand. Therapeutic failures are mainly related to poor adherence more than to viral resistance. Adherence of patients has to be optimized by therapeutic education and education of physicians. Long-term safety has to be systematically evaluated. More than the neuromuscular or metabolic side effects (lactic acidosis), the renal and bone-related adverse events have to be monito-red, followed-up and anticipated by good clinical practices.© 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Tableau 1. Principaux facteurs connus associés à une mauvaise observance

Principaux facteurs connus associés à une mauvaise observance

1- Présence de troubles psychologiques (dépression)

2- Présence de troubles cognitifs

3- Traitement d’une maladie asymptomatique

4- Suivi inadéquat ou congés

5- Effets secondaires du traitement

6- Le patient n’est pas convaincu du bénéfi ce du traitement

7- Le patient ne s’investit pas dans sa maladie

8- Mauvaise relation médecin-malade

9- Présence d’obstacles à la prise en charge

10- Rendez-vous manqués

11- Complexité du traitement

12- Coût du traitement ou surcoût pour le patient

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traitement, 43 % l’ont arrêté pendant au moins 3 jours au cours de la période d’étude [12].

Pour répondre à cette question de l’observance dans le traitement de l’hépatite B, nous avons développé, sur le schéma de ceux proposés pour l’infection VIH, un auto-questionnaire d’observance des analogues au cours du traitement de l’hépatite B (Fig. 1) [13]. Sur les 190 patients ayant répondu au cours du premier semestre 2009, 116 (61 %) avaient une observance totale, 60 (32 %) une observance modérée et 14 (7 %) une non observance. En analyse multivariée, la viro-suppression com-plète, défi nie par un ADN VHB < 12 UI/ml, était signifi cativement associée au titre d’ADN viral B initial (OR 0,74 ; IC 95 % : 0,64 – 0,98), à au moins 1 chan-gement d’analogue (OR 3,03 ; IC 95 % 1,19 à 7,69) et à la non observance (OR 0,23 ; IC 95 0,06 – 0,91). En résumé, 39 % des patients traités depuis au moins 3 mois par un analogue ne sont pas totale-ment observants ; une viro-suppression complète est observée majoritairement chez les patients totalement ou modé-rément observants par comparaison aux non observants. Ces résultats sont superposables à ceux observés avec l’ensemble des traitements pris au long cours [14,15] et soulignent l’intérêt d’une éducation thérapeutique des patients (nécessité d’une observance satisfaisante pour éviter une perte de chance par rechute ou échappement virologique) et des médecins encore peu habitués à cette dimension de la prise en charge thérapeutique.

Tolérance au long cours

La tolérance se caractérise par la survenue d’effets secon-daires soit inattendus (justifi ant une déclaration à la phar-macovigilance, survenant dans des populations en situation particulière qui n’avaient pas été exposées au traitement lors des essais d’enregistrement) soit connus dès le déve-loppement du médicament et dont on apprécie la fréquence et la gravité exacte (justifi ant des études prolongées de phase 4). Nous n’avons encore, faute d’un recul suffi sant, que peu de données sur la tolérance réelle au long cours des analogues utilisés dans le traitement de l’hépatite B.

Les analogues nucléos (t) idiques développés de façon récente et inhibant la reverse transcriptase du VIH ou du VHB ont peu d’effets secondaires par opposition à ceux qui ont pu être observés lors du développement des premiers candidats : vidarabine monophosphate responsables chez 15 % des patients traités pour le VHB de neuropathie péri-phérique ou fi aluridine responsable de stéatoses hépatiques

micro-vésiculaires à l’origine d’hépatites fulminantes ou de transplantations hépatiques en urgence [16].

Les questions sur la tolérance à long terme de ces produits concernent principalement l’acidose lactique et la tumorogénicité de l’entécavir ainsi que la tolérance rénale et osseuse du ténofovir.

Acidose lactique et entécavir

Tous les analogues peuvent être responsables de mitochon-driopathies à l’origine d’acidose lactique et ce risque est signalé sur la fi che RCP de toutes ces molécules [17]. Elles ont été principalement rapportées au cours du traitement du VIH avec la didanosine et la stavudine, analogues de la thymidine, qui par le biais d’une déplétion en gamma poly-mérase mitochondriale, possiblement favorisée par un défi cit pré-existant de la béta-oxydation des acides gras, entraînait une stéatose micro-vésiculaire et une acidose lactique avec

QUESTIONNAIRE D’OBSERVANCE DES ANALOGUES HEPATITE CHRONIQUE B

1-Au cours des 4 derniers jours, vous est-il arrivé de manquer la prise de tout (ou partie) de votre traitement anti-viral ? (cochez une seule case)

oui, 1 jour oui, 2 jours oui, 3 jours oui, 4 jours non, jamais 2-Dans le tableau ci-dessous, cochez le (ou les) médicament(s) anti-viral (anti-viraux) prescrit(s) et dont vous avez manqué la prise

Nom du médicament anti-viral B

Combien de comprimés ou gélules avez-vous manqué ?

Ecrivez « 0 » si vous n’en avez manqué aucun Hier Avant-hier Il y a 3 jours Il y a 4 jours

3-Avez-vous manqué la prise de tout (ou partie) de votre traitement anti-viral le week-end dernier (Samedi ou Dimanche) ? (cochez une seule case) oui

non je ne sais pas

4-Au cours des 4 dernières semaines, avez-vous ? (cochez une seule case) respecté strictement toutes les prises (rythme et quantité)

respecté globalement les prises hormis quelques écarts souvent modifié les prises rarement respecté les prises arrêté tout traitement à la demande du médecin arrêté tout traitement de ma propre initiative arrêté tout traitement pour d’autres raisons

dans ce cas, précisez…………………………………………………………………… 5-Au cours des 3 derniers mois, avez-vous eu l'impression de prendre régulièrement votre traitement contre l’hépatite B ? Mettre une marque sur l’Echelle Visuelle Analogique de 0 à 10 (de 0 : pas de prise du traitement à 10 : aucun oubli des médicaments) aucune prise des prises intermittentes des prises régulières toutes les prises

0 10

Figure 1 Exemple d’autoquestionnaire remis aux patients pour l’évaluation de l’obser-vance. L’observance sera régulièrement évaluée pour maintenir l’effi cacité antivirale. D’après [13].

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altération de l’état général, amaigrissement, douleurs abdominales, tableau clinico-biologique de pancréatite. Le diagnostic en était fait sur la présence d’un trou anionique avec hyperlactatémie [18]. La plupart des acidoses lactiques ont été rapportées à des multithérapies par analogues, avec notamment la combinaison didanosine et ribavirine [19]. Dans le traitement du VHB, 5 cas d’acidose lactique ont été récemment rapportés dans une série de 16 patients ayant une cirrhose virale B sévère traitée par entécavir (0,5 à 1 mg/j) [20]. Ces 5 cas sont survenus chez des patients ayant un score de MELD supérieur ou égal à 22 (22, 25, 28, 29 et 38 respectivement) : 4 cas d’acidose lactique étaient réversibles après arrêt du traitement et 1 décès est survenu consécutif à un diagnostic d’hépatite fulminante. Les 11 patients cirrhotiques sans acidose lactique avaient un score de MELD inférieur à 22 (en fait compris entre 6 et 17). Cette observation invite à une surveillance accrue des sujets ayant une cirrhose sévère traités par entécavir avec l’évaluation régulière de la lactatémie. On soulignera cependant que la relation de causalité entre entécavir et acidose lactique est discutable pour un certain nombre de ces patients dont certains avaient une introduction récente de l’entécavir, parfois depuis moins de 5 jours, lorsque l’acidose lactique est survenue. Le risque de mitochondrio-pathie varie en fonction des analogues utilisés [20] et des facteurs acquis ou génétiques prédisposant à la déplétion mitochondriale participent comme cela a été montré avec de nombreux médicaments (dépakine par exemple), incluant les antirétroviraux associés à la ribavirine [19].

Tumorogénicité et entécavir

L’entécavir a été associé, dans les études toxicologiques pré-cliniques, à la survenue de tumeurs malignes (http://www.fda.gov/medwatch). Elles ont été rapportées dans les modèles murins exposés à de très fortes doses d’entécavir (environ 42 fois chez la souris et 35 fois chez le rat plus élevées que la dose maximale recommandée chez l’homme de 1 mg/j). Dans ces modèles animaux, ont été observés des adénomes et des carcinomes pulmonaires, des adé-nomes et des carcinomes hépatocellulaires, des tumeurs vasculaires, des tumeurs gliales et des tumeurs cutanées. Ceci explique d’une part que la France ou la Suède aient refusé de participer aux études d’enregistrement et que d’autre part un observatoire ait été demandé parallèlement au développement de l’entécavir. Jusqu’à présent et alors que le produit est prescrit depuis 7 ans, aucun sur-risque particulier n’a été observé.

La tolérance rénale des analogues nucléotidiques

Rein et analoguesLes problèmes néphrologiques associés au VHB portent moins sur les atteintes rénales observées au cours de l’infection virale B (glomérulopathies extramembraneuses surtout puisque 96 % d’entre elles ont un antigène HBs détectable) [21] que les risques notamment rénaux des analogues nucléotidiques prescrits au long cours.

Tous les analogues (lamivudine, adéfovir, entécavir, ténofovir et telbivudine) sont éliminés principalement par

voie rénale avec une fi ltration glomérulaire et une sécré-tion tubulaire active. Ceci explique que la fonction rénale préexistante conditionne leur posologie qui devra être réduite pour des clairances de la créatinine inférieures ou égales à 50 ml/min : la diminution de posologie est aisée pour les formulations orales de lamivudine ou d’entécavir ; pour les autres, on recommandera un comprimé par jour lorsque la clairance de la créatinine est ≥ 50 ml/min, un comprimé tous les deux jours lorsque la clairance de la créatinine est entre 30 et 49 ml/min. Puis, pour le ténofo-vir, on recommandera un comprimé tous les 3-4 jours si la clairance est < 30 ml/min, et un comprimé par semaine chez l’hémodialysé. Pour l’adéfovir, un comprimé est préconisé tous les trois jours pour une clairance comprise entre 10 et 29 ml/min, et un comprimé par semaine après une dialyse continue de 12 h chez l’hémodialysé [22]. On se méfi era des morbidités rénales pré-existantes au traitement qui incluent le diabète, l’hypertension artérielle, le vieillis-sement, l’infection par le VIH, des épisodes d’insuffi sance rénale aiguë, les néphropathies préexistantes et les prises de médicaments néphrotoxiques autres que les antiviraux et notamment les anti-infl ammatoires non stéroïdiens, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les diurétiques… En effet avant tout traitement antiviral, la présence d’une protéinurie est notée chez 17 % des sujets infectés par le VHB recevant un placebo, une hématurie chez 30 %, une glycosurie chez 8 % et une hypophosphatémie chez 10 % d’entre eux [23]. Ces morbidités rénales pré-existantes, qu’il ne faudrait pas attribuer secondairement au traitement antiviral en l’absence d’évaluation basale, peuvent favoriser la néphrotoxicité des antiviraux.

L’utilisation d’analogues nucléos (t) idiques doit prendre en compte les bénéfi ces et les inconvénients éventuels. Les bénéfi ces hépatiques sont évidents en terme de réduction de la morbidité et de la mortalité et sont développés dans un autre chapitre [1,5,6]. Sur un plan plus néphrologique, les analogues oraux sont effi caces dans le traitement des glomérulonéphrites associées au virus de l’hépatite B [24] et des hépatopathies virales B chez les hémodialysés ou transplantés rénaux avec une possible amélioration de la créatininémie et une réduction signifi cative de la protéinurie. Ces résultats suggèrent un contrôle de lésions glomérulaires minimes chez ces patients infectés par le VHB [25]. En adaptant les doses des analogues à la fonction rénale, les événements rénaux, et notamment la diminution de la clairance de la créatinine, semblent peu fréquents.

Néphrotoxicité des analogues nucléotidiquesLes analogues nucléotidiques sont indiscutablement néphro-toxiques avec une toxicité in vitro vis-à- vis des cellules humaines du tube proximal en culture, principalement observée avec le cidofovir mais aussi avec l’adéfovir plus qu’avec le ténofovir [26].

In vivo dans les essais d’enregistrement [3], après 3 ans de traitement par ténofovir des sujets infectés par le virus de l’hépatite B, il n’a pas été observé chez les patients infectés par un virus sauvage ou par un mutant pré-C de détérioration signifi cative de la fonction rénale, qu’ils soient ou non cirrhotiques, et antérieurement traités ou non par lamivudine ou adéfovir. Cependant, tous ces patients avaient

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une fonction rénale initialement normale ou du moins, une clairance de la créatininémie supérieure à 70 ml/min pour pouvoir être inclus dans ces essais pivots. Dans les essais non industriels, certains travaux rapportent sous bithéra-pie adéfovir et lamivudine une augmentation de plus de 0,5 mg/dl de la créatininémie, après un suivi moyen de 35 mois, chez 16 % des patients résistants à la lamivudine et une réduction de la clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min chez 12 % des patients. Ces chiffres sont plus inquiétants dans l’actualisation à 5 ans des données avec une augmentation de la créatininémie chez 28 % des patients et une réduction de la clairance inférieure à 50 ml/min chez 3 6 % des patients [27]. Une hypertension artérielle de novo était observée chez 13 % des patients avec un délai moyen de survenue de 15 mois (17 % à 5 ans) et 2 % des patients avaient à la fois une hypertension et une augmentation de la créatinine. Les caractéristiques différenciant les patients développant (n = 44) ou non (n = 231) une atteinte rénale était la clairance de la créatininémie initiale (74 vs 92 ml/min), la créatininémie initiale (1,0 vs 0,8 mg/dl) et l’existence d’une immunosuppression (14 vs 2 %) (pour toute comparaison p < 0,0001), témoignant de l’importance des co-morbidités rénales pré-existantes.

Dans une étude allemande multicentrique du ténofovir incluant 131 sujets dont 15 % de cirrhotiques précédem-ment traités par des analogues [28], il n’y avait pas de diminution signifi cative de la clairance de la créatinine après 36 mois de ténofovir (variation moyenne de la créatininémie de +0,05 mg/dl et de la clairance de la créatinine de -2,1 ml/min). La clairance de la créatinine avait diminué de plus de 10 % chez 21 patients mais ceci ne justifi ait pas de modifi cation de la dose de ténofovir. La réponse au traitement, la durée du traitement et surtout l’existence d’une atteinte rénale préexistante n’était pas associée aux modifi cations de la clairance. Ces résultats sont rassurants sur la relative innocuité du ténofovir chez les patients traités pour l’infection virale B mais le critère de jugement de néphrotoxicité est principalement l’insuf-fi sance rénale biologique.

Ces résultats rejoignent ceux obtenus dans le cadre de l’infection par le VIH avec un traitement au long cours. Après 7 ans d’exposition à l’association ténofovir, emtricitabine et efavirenz, il n’y avait pas de variation signifi cative de la clairance de la créatinine chez des mono-infectés VIH. Chez les coinfectés VIH-VHB, une différence signifi cative de la clairance de la créatinine était observée chez les patients recevant du ténofovir par rapport à ceux recevant d’autres analogues à 12 mois (p = 0,05) et à 24 mois (p = 0,03) mais pas à 30 et 36 mois malgré la poursuite du traitement [29]. La situation des patients infectés par le VIH est par ailleurs différente de celle des sujets infectés par le seul VHB : ce sont des patients polymédicamentés, ayant plus fréquemment des pathologies cardiovasculaires et le VIH peut lui-même participer au risque rénal par le biais d’atteintes spécifi ques (hyalinose segmentaire et focale). Enfi n, le ritonavir semble augmenter la néphrotoxicité du ténofovir.

Le risque rénal principal du ténofovir et de l’adéfovir est la survenue d’un syndrome de Fanconi défi ni par l’association d’une hypophosphorémie, d’une glycosurie (avec glycémie normale), d’une hypokaliémie, d’une hypo-uricémie avec uricosurie, d’une amido-acidurie, d’une acidose tubulaire

rénale (liée à une fuite de bicarbonate urinaire) et d’une hyperphosphaturie. Cette situation est rarement observée même chez les patients traités par le VIH (risque entre 0,3 et 2 %) [30] et la tubulopathie est le plus souvent réversible avec l’arrêt du traitement.

VHB, rein et analogues, en pratique

Lors d’un traitement par analogues, et pas uniquement par analogues nucléotidiques, il est important à l’instauration du traitement d’évaluer l’état fonctionnel du rein, en s’assurant de l’absence d’antécédent de néphropathie, de calculer la clairance de la créatinine, de vérifi er la phosphorémie et de vérifi er l’absence de protéinurie. On adaptera la posologie de l’analogue à la clairance de la créatinine comme précédemment indiqué et on corrigera une hypophosphorémie ou une carence en vitamine D par une substitution orale.

Sous traitement par analogues nucléotidiques, la fonction rénale doit être surveillée avec une mesure de la clairance de la créatinine et de la phosphorémie à jeun une fois par mois la première année puis tous les 3 mois avec là encore l’adaptation des doses en fonction de la clairance. Surtout, la glycosurie (en dehors du diabète) et la phosphaturie, mieux que la phosphorémie à jeun, seront régulièrement évaluées. Au-delà des atteintes tubulaires aiguës attribuées aux premières semaines d’utilisation du ténofovir, sans doute favorisées par les inhibiteurs de protéases associés [31], aux rares syndromes de Fanconi voire aux insuffi sances rénales directement liées au métabolisme des analogues nucléoti-diques et favorisées par une surveillance rénale insuffi sante [30], il semble indispensable de repenser la néphrotoxicité de ces médicaments.

L’hypophosphorémie (la mesure doit être effectuée à jeun) n’est pas constamment synonyme d’insuffi sance rénale ; a contrario des lésions tubulaires avec une glycosu-rie et une hyperphosphaturie peuvent ne pas s’accompagner d’hypophosphorémie. Il convient donc de dépister l’atteinte tubulaire précocement et d’en discuter le traitement. Le dépistage repose sur la mesure simple du taux de réabsorp-tion tubulaire du phosphore prenant en compte simplement une évaluation de la phosphaturie sur échantillon, de la phosphorémie, de la créatinurie et de la créatininémie. Cette évaluation complète devrait être faite avant traite-ment et au cours du traitement.

Atteinte osseuse et ténofovir

Des ostéopénies (voire d’exceptionnelles ostéomalacies) ont été rapportées lors des traitements au long cours par ténofovir [32]. L’hypophosporémie pré-existante associée à l’hépatopathie ou au traitement lui-même en l’absence de substitution phosphorée, l’hypovitaminose D fréquente dans la population générale et dont la fréquence peut encore être accrue par une hépatopathie chronique rendent en pratique diffi cile l’attribution directe de ces ostéopénies au ténofovir.

Traitement de l’hépatite chronique B : observance et tolérance S147

Myopathies et neuropathies associées aux analogues

L’arrêt du développement de la clévudine en 2009 a été du à la description de cas de myopathies cliniques, biologiques (augmentation des CPK), électriques (EMG) et histologiquement prouvées [33,34]. Ces cas sont survenus assez tardivement (8 à 13 mois de traitement) et corres-pondaient vraisemblablement à une atteinte mitochon-driale. En revanche, aucun cas rapporté n’était associé à une acidose lactique ou à une atteinte multiviscérale et tous régressaient après quelques semaines d’arrêt du traitement [16]. Des cas de myopathies et de neuropathies ont été décrits avec la telbivudine. Les études à 3 ans ont montré la survenue d’une augmentation des CPK de grade 3 ou 4 chez 1,4 % des malades traités et également de myalgies ou d’une myosite chez 1,4 % des malades. Des cas de neuropathies ont également été décrits avec la telbivudine. Le risque est augmenté par l’association avec l’interféron pégylé. En effet, une fréquence de 0,28 % était rapportée dans les études cliniques de la telbivudine en monothérapie contre 18,75 % en association avec l’interfé-ron [36]. Le mécanisme de ces myopathies et neuropathies reste inconnu.

Des cas de myalgies associées à une augmentation des CPK ont également été décrits de façon anecdotique avec d’autres analogues comme la lamivudine.

En conclusion, sous analogues de 2e génération, une viro-suppression complète est obtenue dans la majorité des cas. Les échecs sont habituellement dus à une mau-vaise observance plus qu’à un problème de résistance. À l’avenir, l’observance des patients doit être optimisée par des consultations d’éducation thérapeutique avec des infi r-mières dédiées qui viseront à une implication de la famille, à une optimisation de la délivrance (alarme quotidienne sur le téléphone portable) et à une prise en charge sociale associée. La tolérance à long terme doit être systématique-ment évaluée par de l’éducation médicale et le respect de bonnes pratiques cliniques. En premier lieu, plus que les risques neuro-musculaires voire d’acidose lactique, seront surveillés, prévenus et traités par le respect des bonnes pratiques cliniques les risques rénaux et osseux.

Confl its d’intérêts

S. Pol : Membre de Board : BMS, Boehringer Ingelheim, Tibotec/Janssen Cilag, Gilead, Roche, Merck/Schering-Plough, Abbott ; Orateur : GSK, BMS, Boehringer Ingelheim, Tibotec/Janssen Cilag, Gilead, Roche, Schering-Plough ; Bourses : BMS, Gilead, Roche, Merck/Schering-Plough.

P. Sogni : Membre de Board : Gilead, BMS, Roche, Schering-Plough.

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