Xéno-estrogènesPerturbateurs endocriniens

Maudelonde T et Martin PM

Xénoestrogènes ou perturbateurs endocriniens

Molécules de synthèse présentes dans l’environnement qui peuvent se lier aux récepteurs des oestrogènes et et interférer avec les systèmes de régulation endocrinienne

Propriétés des xénoestrogènes

• ils peuvent interférer dans le fonctionnement différencié des tissus cibles hormonaux et dans la cancérogénèse de ces tissus.

• Les xénooestrogènes ont des effets agonistes et/ou antagonistes des oestrogènes. Ils interfèrent en copiant, bloquant ou annulant les effets des oestrogènes.

• Ces molécules présentent une contamination environnementale actuelle non contrôlées à l’exception de quelques molécules interdites d’usage dans certains pays.

• La demi vie de ces molécules extrêmement longue est à la base d’une accumulation le plus souvent irréversible dans notre environnement actuel.

Xénoestrogènes-I

β Hexachlorocyclohexane (β HCH)

-Polychlorinated biphenyls (PcBs)

-O,p,p’,DDT

-4 Nonylphenol NP

Phtalates ( BBP): plastiquesCarbamates (Propoxur):insecticides

Structures chimiques de différentes classes de xénoestrogènes

Organochlorées: pesticides

Polychlorés Biphenyls:Isolants électriques, plastiqueslubrifiants

Dérivés phénoliques

Pesticide synthétique contenant de 10 à 25 % de DDT. DDT qui ,bien que prohibé aux USA et en Europe, est largement utilisé dans le tiers monde et les régions équatoriales entre autre pour le contrôle de la malaria (insecticides moustiques)

o,p’-DDT

a

aH

CCL3

C

Produit de dégradation des détergents présent dans la plupart des produits domestiques utilisés dans des applications industrielles et agricoles. La plupart des eaux usagées et rivières sont contaminées

4-nonylphénol (NP)

OH

C9H19

Pesticide prohibé aux USA et en Europe est largement utilisé dans le tiers monde

Képone (chlordecone)

Cl

Cl

Cl Cl

ClCl

Cl Cl Cl

O

Cl

Plus de 209 molécules différentes font parties de cette famille aux potentiels oestrogéniques variables. Ceci se trouve dans les transformateurs électriques et systèmes réfrigérants.

PCBs : (4-hydroxy,2’,4’,6’-trichloro biphényl)

HO

a

a

a

Produits utilisés comme isolants de la paroi acier ou aluminium des contenants des boissons alimentaires entre autres.

CO2CH2C6H5

CO2(CH2)3CH3BBP

Interférence des xénoestrogènes dans le modèle in vitro

Effet estrogénique du rougephénol utilisé comme indicateurde pH dans les milieux de culturecellulaire

Berthois Y et al. Proc Natl Acad Sci USA.1986;83:2496-24500.

Rouge phénol+ Rouge phénol-

Xénoestrogènes !

Contaminants environnementaux : Molécules de synthèse utilisées comme anabolisants dans l’agroalimentaire et dont sans maîtrise de leur rôle potentiel de contaminants environnementaux :

- Ethylnylestradiol

- Diethylstilbestrol (DES)

- Zearalonone (Zearagro)

In vivo

Modèle murin

- In vitro

Cellules sensibles aux oestrogènes : prolifération, induction de marqueurs (PS2, PR…)

Cellules transfectées stables : ERE associé à un gène reporter facilement détectable type luciférase.

Système rapide de screening envisageable pour tester 15 000 molécules potentielles.

Problème de ce modèle in vitro si nécessité d’activation métabolique des molécules contaminantes

Détection expérimentale de leur activité estrogénique

Concentration contrôle ou référente :Estradiol E2 en nM.

- Concentration active relative :

-Pnonyl Phénol

_Bisphénol A 10µ à 100 mM

-Méthoxychlore et DDT

- Interférence structure moléculaire / activité:

Ex: branchement des alkylphénols :

-dérivés para>meta>ortho

Activité oestrogénique relative

Jordan VC et al. Cancer Res.61:6619-6623, 2001

Structure de divers composés liant les REs

stilbène triphényléthylène

TACEDES

4OHT 4OHTPP

Chaîne secondaireantiestrogénique

Jordan VC et al. Cancer Res.61:6619-6623, 2001

Vues transversales de site de liaison au ligand du REavec différents ligands

DES 4-OHTam

4OHTTP greffésur la forme 4OHTam

4OHTTP greffésur la forme DES

Jordan VC et al. Cancer Res.61:6619-6623, 2001

Localisation de D351 avec différentes conformations de l’hélice H12

DES 4-OHTam 4OHTTP greffésur la forme 4OHTam

1970 : Interdiction d’utilisation aux USA des molécules DDT et PCB.

- 17 et 27 ans plus tard ces molécules sont parfaitement détectées dans des cohortes analysées .

- Détection d’une concentration de 100 à 500 fois plus élevée dans le tissu graisseux (molécules lipophiles) par rapport au taux circulant plasmatique.

Taux circulant et stockage tissulaire

A.A. Jensen et al. 1987; M.P. Longnecker et al. 1997.

DDT et son métabolite DDE : molécules lipophiles à stockage préférentiel dans les tissus graisseux dont le taux circulant plasmatique, relativement stable, est le reflet de l’exposition.1

Taux corrélé à la masse corporelle et augmentant avec l’âge2.

Elimination spécifique du tissu graisseux mammaire par la lactation

Problème : relation évoquée dans l’effet potentiel protecteur de la lactation dans l’épidémiologie des cancers du sein !

Exposition élimination

1:D.J. Hunter 1997.;2:E. Dewailly et al. 1994-1996

Hypothèse émise il y a 25 ans 1

Plus de 30 études rapportées ce jour, les molécules les plus étudiées sont :PCB pp’DDE ppDDT

Nombreuses études retrouvent une relation positive, un petit nombre d’études sont négatives démontrant la difficulté de le population contrôle et des tests d’évaluation.

1:M. Wasserman et al. 1976.

Epidémiologie: Relation xénoestrogènes et cancer du sein

Études 1990-1999

Molécules étudiées spectre plus large : PCB pp’DDE pp’DDT PBB OCDD PCDD PCDF Hexachlobenzène…

Technique des mise en évidence plurifactorielle

Études montrant une relation positive faible (une dizaine d’études), mais méta-analyses présentant des résultats contradictoires .

Études 2000-2002 1,2

Relation très positive entre DDE et cancer du sein dans la population post ménopausée.

Relation positive avec le PCB et associée au polymorphisme de CYP1A1.

Epidémiologie: Relation xénoestrogènes et cancer du sein

1:I. Romieu et al. 2000; 2:F. Laden et al. 2002

conclusions

• Les xéno-estrogènes sont légion!

• Leur affinité pour les récepteurs des estrogènes est très faibles et le danger est leur stockage progressif durant la vie car des expositions répétées peuvent donner des concentrations tissulaires non négligeables et démontrés;

• Leur effet potentiel en particulier sur la cancérogenèse reste encore au stade de la vérification car les études sont encore insuffisantes et les tests biologiques commencent à être utilisés;

• Ces études préliminaires cependant incitent à contrôler de façon plus efficace les produits de synthèse destinés à être largement diffusés dans le public