DANS LA MEME COLLECTIONAtlas de poche de physiologie, par S. Silbemagi et A. DespopoulosAtlas de poche d'anatomie, par Ch. Cabrol, W. Kahie, H. Leonhardt etW. PlatzerAtlas de poche d'anatomie en coupes sériées TDM-IRM, par T.B. Molleret E. ReifAtlas de poche de biochimie, par J. Koolman et K.H. RôhmAtlas de poche d'embryologie, par A. DrewsAtlas de poche de génétique, par E. PassargeAtlas de poche d'histologie, par W. KiinhelAtlas de poche de microbiologie, par T. Hart et P. ShearsAtlas de poche en couleurs de pathologie infectieuse, par N.J. Beechinget F.J. NyeAtlas de poche de cardiologie, par A. Timmis et S. BreckerAtlas de poche d'hématologie. Diagnostic pratique morphologique etclinique, par H. ThemiAtlas de poche de mycologie, par G. Midgiey, Y. Clayton et R.J. HayAtlas de poche de pharmacologie, par H. Ltillmann, K. Mohr et A. ZieglerAtlas de poche des méthodes d'analyse, par G. SchwedtAtlas de poche des maladies sexuellement transmissibles, parA. Wisdom et D.A. Hawkins

CHEZ LE MÊME ÉDITEURTraité de médecine interne Cecil, par J.C. Bennett et F. PlumBiologie moléculaire de la cellule, par B. Alberts, D. Bray, J. Lewis,M. Raff, K Roberts et J.D. WatsonImmunologie, par J.-F. BachBiologie moléculaire et médecine, par J.C. Kaplan et M. DelpechPrincipes de biochimie, par A.L. Lehninger, D.L. Nelson et M.M. Cox •Pneumologie, par M. Aubier, M. Foumier et R. ParienteMaladies du foie et des voies biliaires, 4e Ed., par J.-P. Benhamou etS. ErlingerComprendre la physiologie cardiovasculaire, par E.-P. d'AlchéEndocrionologie, nutrition et maladies métaboliques, par J.P. Luton,P. Thomopoulos et A. Basdevant

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Prof. Dr. med. Stefan SilbemagiInstitut de Physiologie de l'Université deWiirzburgRôntgenring 997070 Wlirzburg, Allemagnee-mail : silbemagl@mail.uni-wuerzburg.de

Prof. Dr. med. Florian LangInstitut de Physiologie de l'Université de TilbingenDépartement de Physiologie 1GmelinstraBe 57-2076 Tilbingen, Allemagnee-mail : florian.lang@uni-tuebingen.de

Figures et environnement graphique :Atelier Gay & Rothenburger, Stuttgart

1" édition française, 20002' tirage, 2002

L'édition originale de cet ouvrage a été publiée enallemand sous le titre :Taschenatlas der Pathophysiologie© 1998, Georg Thieme Verlag, Riidigerstrafie 14,D-70469 Stuttgart.

© 2000, Flammarion Médecine-Sciences pour ïatraduction française.ISBN : 2-257-15075-9Imprimé en France

Remarque importante : comme chaque connais-sance, la médecine est en développement permanent.La recherche et la pratique clinique élargissent nosconnaissances, surtout en ce qui concerne les traite-ments et l'utilisation des médicaments. Chaque foisque sera mentionnée dans cet ouvrage une concen-tration ou une application, le lecteur peut être assuréque les auteurs, l'éditeur et l'imprimeur ont consacrébeaucoup de soins pour que cette information cor-responde rigoureusement à l'état de l'art aumoment de l'achèvement de ce livre.

L'éditeur ne peut cependant donner aucune garantieen ce qui concerne les indications de dose ou deforme d'administration. Chaque utilisateur estdonc invité à examiner avec soin les notices desmédicaments utilisés pour établir, sous sa propreresponsabilité, si les indications de doses ou si lescontre-indications signalées sont différentes de cel-les données dans cet ouvrage. Ceci s'applique enparticulier aux substances rarement utilisées ou àcelles récemment mises sur le marché. Chaquedosage ou chaque traitement est effectué aux ris-ques et périls de l'utilisateur. Les auteurs et l'édi-teur demandent à chaque utilisateur de leur signalertoute inexactitude qu'il aurait pu remarquer.

Les marques déposées ne sont pas signalées par unsigne particulier. En l'absence d'une telle indica-tion, il ne faudrait pas conclure que le titre d'Atlasde Poche corresponde à une marque libre.Tous les droits de reproduction de cet ouvrage etde chacune de ses parties sont réservés, Toute uti-lisation en dehors des limites définies par la loi surles droits d'auteurs est interdite et passible de sanc-tions sauf accord de l'éditeur. Ceci vaut en parti-culier pour les photocopies, les traductions, la prisede microfilms, le stockage et le traitement dans dessystèmes électroniques.

Avant-propos

À ses débuts la médecine était un mélange singu-lier de superstitions, d'empirisme et d'observationsattentives (Abraham Flexner). La voie vers lamédecine moderne est issue des efforts des méde-cins pour éliminer les superstitions et pour baserles pratiques médicales de moins en moins surl'empirisme et de plus en plus sur les résultats dela recherche médicale. La physiopathologie est unélément indispensable de ces connaissances debase. Elle décrit les mécanismes qui conduisentdes causes primaires au tableau de la maladie parl'intermédiaire de certaines altérations fonction-nelles ainsi que les possibles complications. Cettecompréhension permet, lorsque cela est possible,de développer un traitement, de soulager les symp-tômes du patient et d'éviter les suites dangereusesde sa maladie.

Notre but avec cet atlas de poche de physiopa-thologie était de fournir aux étudiants des premieret second cycles des études médicales mais éga-lement aux médecins et à leurs aides, infirmierset personnels hospitaliers, une vue d'ensembleassociant le texte et l'image du noyau des connais-sances de la physiopathologie moderne et de par-ties de la biochimie pathologique. C'est à noslecteurs de décider si ce but a été atteint, et nousles prions dès maintenant de bien vouloir noustransmettre leurs observations critiques et leurssuggestions.

Ce livre débute avec les principes de base de lavie cellulaire et de ses altérations comme la divi-sion, la mort cellulaire, la croissance tumorale etle vieillissement. Viennent ensuite les descriptionsde l'influence de l'altération des équilibres ther-miques et énergétiques sur les mécanismes patho-logiques du sang, des poumons, des reins, dutractus gastro-intestinal, du cœur et de la circula-tion, et des maladies métaboliques parmi lesquel-les les maladies musculaires, celles touchant lesorganes des sens ainsi que le système nerveux cen-tral ou périphérique. Partant d'un court rappel desprincipes de physiologie nous avons décrit les cau-ses, le déroulement, les symptômes et les compli-cations du processus de la maladie ainsi que, danscertains cas, les possibilités de traitement. Unchoix de références bibliographiques peut aiderceux qui sont intéressés à approfondir et compléterleurs connaissances. Un index détaillé, qui con-tient aussi la liste des abréviations, doit permettrede trouver rapidement les thèmes et les termesrecherchés.

La réussite de cet atlas n'aurait pas été possiblesans l'engagement important, la compétence et leprofessionnalisme extraordinaire de l'équipe gra-phique, Mme Astried Rothenburger et M. RùdigerGay. Nous souhaitons les remercier à nouveau dufond du cœur pour ce travail en commun si pro-ductif. Notre reconnaissance va également à lamaison d'édition, en particulier MM. les docteursJiirgen Liithje et Rainer Zepf pour leur aide bien-veillante, Mme Marianne Mauch pour sa grandecompétence et son dynamisme comme rédactriceainsi que Mme Susanne Hauser pour son travailimportant lors de la fabrication. Mme Annette Zie-gler s'est surpassée lors de la composition, et MmeKatharina Vôlker a écrit et ordonné avec grandsoin l'index. Nous remercions également Mme ledocteur Heidi Silbemagi qui est restée à nos côtéspendant toutes ces années où le livre était en ges-tation avec son regard engagé et critique sur nosillustrations et notre manuscrit.

Plusieurs de nos collègues nous ont été d'unegrande aide. Parmi ceux-ci nous remercions en par-ticulier le professeur Niels Birbaumer pour ses avisprécieux concernant les chapitres sur le systèmenerveux, les organes des sens et les muscles, maiségalement les docteurs Michael Gekie. Erich Gul-bins, Albrecht Lepple-Wienhues, Carsten Wagneret Siegfried Waldegger. Nous remercions enfin lesprofesseurs Eva-Bettina Brôcker, Andréas Wamkeet Klaus Wilms pour l'usage amical de leurs pho-tographies.

Nous espérons maintenant que le lecteur trou-vera dans cet atlas ce qu'il y cherche, que ce quenous voulu faire passer dans le texte et les illustra-tions lui sera compréhensible et qu'il aura plaisir àtravailler avec le livre durant ses études et sa vieprofessionnelle.

Wiirzburg et Tilbingen, août 1998

Stefan Silbemagi et Florian Lang

Table des matières

Croissance et adaptation cellulaires 2Altérations de la transduction des signaux 6Mort cellulaire par nécrose 10Mort cellulaire par apoptose 12Formation de cellules tumorales 14Conséquences d une tumeur 16Vieillissement et espérance de vie 18

Fièvre 20Hyperthermie lésions dues a la chaleur 22Hypothermie lésions dues au froid 24Obésité troubles alimentaires 26

Vue d ensemble 28Érythrocytes 30Érythropolèse anémie 30Renouvellement des erythrocytes altérations, compensation et diagnostic 32Anémies megaloblastiques associées a une altération de la synthèse d'ADN 34Anémies dues a des altérations de la synthèse d'hémoglobine 36Anémies dues a une carence en fer 38Anémies hemolytiques 40Défense immunitaire 42Inflammation 48Réactions d hypersensibilité (allergies) 52Maladies auto immunes 56Déficiences immunitaires 58Coagulation (hémostase) et ses troubles 60

Vue d ensemble 66Ventilation perfusion 68Troubles de diffusion 70Troubles de répartition 72Maladies pulmonaires restrictives 74Maladies pulmonaires obstructives 76Emphysème pulmonaire 78Œdème pulmonaire 80Troubles de la régulation respiratoire 82

Hypoxie et hyperoxie 84Apparition d une alcalose 86Apparition d une acidose 88Effets d une acidose et d une alcalose 90

Vue d'ensemble 92Troubles de 1 excrétion rénale 94Physiopathologie des processus de transport rénaux 96Troubles de la concentration de 1 unne 100Troubles de la fonction glomérulaire 102Altération de la perméabilité sélective du gloménile, syndrome néphrétique 104Néphrite interstitielle 106Insuffisance rénale aiguë 108Insuffisance rénale chronique 110Hypertension rénale 114Nephropathie gravidique 116Syndrome hepatorénal 118Urolithiase 120Troubles de 1 homeostasie de 1 eau et du sel 122Troubles de 1 homeostasie du potassium 124Troubles de 1 homeostasie du magnésium 126Troubles de 1 homeostasie du calcium 128Troubles de 1 homeostasie des phosphates 130Physiopathologie des os 132

Fonctions du tractus gastro intestinal 134Œsophage 136Nausées et vomissements 140Gastrites 142Ulcères 144Troubles consécutifs à une opération de l'estomac 148Colique 150Mauvaise digestion et malabsorption 152Constipation et (pseudo )obstruction 156Pancréatite aiguë 158Pancreatite chronique 160Mucoviscidose (fibrose kystique) 162Calculs biliaires (cholelithiases) 164Ictère 168Cholestase 168Hypertension porte 170Fibrose et cirrhose du foie 172Insuffisance hépatique 174

Vue d'ensemble 176Phases de l'activité cardiaque (révolution cardiaque) 178Genèse et conduction de l'excitation dans le cœur 180Électrocardiogramme (ECG) 184Troubles du rythme 186Sténose mitrale 194Insuffisance mitrale 196Sténose aortique 198Insuffisance aortique 200Insuffisance des valves tricuspide et pulmonaire 202Shunts circulatoires 202Pression sanguine artérielle et sa mesure 206Hypertension 208Hypertension pulmonaire 214Circulation coronaire 216Maladie coronaire 218Infarctus du myocarde 220Insuffisance cardiaque 224Maladies du péricarde 228Choc circulatoire 230Œdèmes 234Athérosclérose 236Troubles de la circulation artérielle indépendants d'une athérosclérose 240Maladies veineuses 240

Vue d'ensemble 242Acides aminés 242Sucres 244Lipidoses 244Troubles du métabolisme des lipoprotéines 246Goutte 250Hémochromatoses 252Maladie de Wilson 252Synthèse de l'hème, porphyries 254

Hormones F. long

Pathophysiologie générale des hormones 256Altérations des boucles de régulations endocrines 258Hormone antidiurétique 260Prolactine 260Hormone de croissance (somatotropine). 262Hormones du cortex surrenalien : déficiences des enzymes de synthèse 264

Hormones du cortex surrenalien : causes des troubles de sécrétion 266Hypersécrétion des hormones du cortex surrenalien : maladie de Cushing 268Carence en hormones du cortex surrenalien : maladie d'Addison 270Causes et conséquences d'un excès ou d'une carence en androgènes 272 •Sécrétion des hormones sexuelles féminines 274Action des hormones sexuelles féminines 276Intersexualité 278Causes d'une hyperthyroïdie, d'une hypothyroidie et d'un goitre 280Conséquences et symptômes d'une hyperthyroïdie 282Conséquences et symptômes d'une hypothyroidie 284Origines du diabète sucré 286Effets aigus d'une carence en insuline (diabète sucré} 288Complications tardives d'une hyperglycémie prolongée (diabète sucré) 290Hyperinsulinisme, hypoglycémie 292Histamine. bradyldnine et sérotonine 294Éicosanoïdes 296

Vue d'ensemble 298Pathophysiologie des cellules nerveuses 300Démyéhnisation 302Troubles de la transmission neuromusculaire 304Maladies de l'unité motrice et des muscles 306Lésions des voies motrices descendantes 310Maladies des ganglions de la base 312Maladie de Parkinson 312Hyperkinésies 314Lésions du cervelet 316Troubles des voies sensorielles 318Douleur 320Maladies de l'œil 322Maladies de la rétine 324Physiopathologie des voies visuelles et du traitement des informations visuelles 326Troubles de l'audition 328Équilibre, nystagmus 330Odorat 330Goût 330Troubles du système nerveux végétatif 332Lésions de l'hypothalamus 334Électroencéphalogramme (EEG) 336Épilepsie 338Troubles du sommeil 340Conscience 342Aphasies 344Troubles de la mémoire 346Maladie d'Alhzeimer 348

• r

Dépressions 350Schizophrénie 352Dépendance, toxicomanie 354Liquide céphalorachidien, barrière hémato-encéphalique 356Pression intracrânienne, œdème cérébral 358Altérations de la circulation cérébrale, accident vasculaire cérébral 360

Naunyn B. Âizte imd Laien. In : Gesaœmcttc Abhandiungen U (1862-1908), WUraburg, Stttnz, 1909, p. 1348.Gerok W. Gmndiagen und Gfenzen der wisicnschaftiichen Medizin. In : 3 Kobberling. Die Wisscnschalt in der Medizin,2e Ed. Stuttgart, Schattaiier, 1993, p. 41.

La médecine sera une scienceou ne sera pas.

Bemhard Naunyn, » 1900

La science est une base nécessairemais non suffisante

de la pratique médicale.Wolfgang Gerok, 1993

pour Jakob

Stefan Silbemagi

pour Viktoria etUndine, Karl, Philipp, Usa

Florian Lang

Croissance et adaptation cellulairesC'est il y a plus d'un siècle que Rudolf Virchowa, dans sa thèse intitulée Pathologie cellulaire, pré-sente pour la première fois les maladies comme desaltérations des événements physiologiques, vitauxde la cellule La cellule est la plus petite unité duvivant (Wilheim Roux), c'est-à-dire que la cellule(et aucune unité plus petite) est capable d'accom-plir les fonctions de base de l'organisme, commele méîaboîifime. les mouvements, la croissance, lamultiplication et la transmission des caractèreshéréditaires Les trois derniers phénomènes ne sontpossibles que grâce à la division cellulaire, tandisque les cellules qui ne se divisent plus sont encorecapables de métabolisme ou de mouvements

A l'exception des cellules germinales dont ladivision réductionnelle {méiose) s'accompagned'une division par deux du nombre de chromo-somes, la plupart des cellules se divisent aprèsavoir subi au préalable un doublement du nombrede chromosomes division indirecte du noyau(mitose) associée à la division cellulaire (cytoki-nèse) Chaque cellule capable de se diviser suitainsi un cycle cellulaire (-> A), durant lequel unemitose (durée environ de 0,5 à 2 h) est toujoursséparée de la précédente par une interphase(durée de 6 à 36 h selon la fréquence des divi-sions) Le cycle cellulaire est régule, entre autres,.par certaines protéines spécifiques des phases ducycle, les cyclines Celles-ci forment un complexeavec une protéine kinase expnmée pendant toutesles phases nommée cdc2 ou p34c'k2 Après la fin dela cytokinèse (= fin de la télophase -> A), les cel-lules qui se divisent en permanence (encore appe-lées cellules labiles, voir ci-dessous) entrent dansla phase G, (gap phase 1), pendant laquelle ellespeuvent atteindre leur taille maximale, se différen-cier et accomplir les fonctions caractéristiques dutype cellulaire auquel elles appartiennent (synthèsed'ARN et donc synthèse protéique élevées) Vientensuite la phase S, d'une durée de 8 heures envi-ron, pendant laquelle le nombre de chromosomesest doublé (synthèse d'ADN élevée) Apres laphase suivante, la phase G y longue de 1 a 2 h (syn-thèse d'ARN et de protéine importante , mise enréserve d'énergie pour la mitose à venir , divisiondu centnole et formation du fuseau achromatique)débute la mitose suivante âpres la prophase(dédifférenciation de la cellule, par ex , perte desnucrovillosités et de l'appareil de Golgi , spiralisa- 'tion des chromosomes) vient la metaphase (dispa-rition de la membrane nucléaire, les chromosomesse disposent dans le plan équatonal), puis l'ana-phase (division des chromosomes et migration versles pôles) et enfin la télophase (formation de la

membrane nucléaire) La cytokinèse et l'étrangle-ment de la membrane plasmique débutent à la finde l'anaphase Commence alors une nouvellephase G,

Les cellules ayant une courte durée de vie,encore appelées cellules labiles, poursuiventcontinuellement ce cycle cellulaire, de façon àremplacer les cellules altérées et à maintenirconstant le nombre total des cellules Parmi lesorganes dont les cellules sont labiles. on trouve lesépithéliums superficiels comme ceux de la peau,de la muqueuse buccale, du vagin et du col, les epi-théliums des glandes salivaires, du tractus gastro-intestinal, du canal cholédoque, de l'utérus, celuide la partie basse des voies unnaires ainsi que lescellules de la moelle osseuse Dans la plupart deces tissus, les nouvelles cellules proviennent de ladivision de cellules souches peu différenciées(—> p 28 sqq ) Au cours de ce processus, une cel-lule fille demeure en général indifférenciée (cellulesouche) tandis que l'autre cellule fille se différen-cie en une cellule ayant perdu la capacité de sediviser, par ex , les erythrocytes ou les granulo-cytes (—> A). Une division différentielle de ce typeest également un signe caractéristique de la sper-matogenese

Les cellules de nombreux tissus et organes neprolifèrent pas en temps ordinaire (voir ci-dessous)De telles cellules stables, au repos, entrentaprès la mitose dans une phase de repos appeléephase Gy (-» A) Parmi ces cellules on trouve lescellules parenchymateuses du foie, du rein et dupancréas, ainsi que les cellules du tissu conJonctifou les cellules mésenchymateuses (fibroblastes,cellules endothéliales, chondrocytes, ostéocytes,cellules musculaires lisses) Ce sont surtout desstimuli particuliers, déclenchés par une sur-charge, une lésion ou la réduction d'un organe(par ex , néphrectomie unilatérale ou nécrosetubulaire , ablation ou nécrose d'une grande par-tie du foie) ou encore une lésion du tissu (blessurecutanée) qui poussent ces cellules à entrer de nou-veau en phase G, (-> A, B) En temps normal,moins de 1 p 100 des cellules hépatiques se divi-sent tandis qu'il y en a plus de 10 p 100 aprèsune hépatectomie partielle

Le passage de la phase G, a la phase G, et, defaçon plus générale, le déclenchement de la pro-lifération cellulaire nécessite entre autres laliaison de facteurs de croissance (growth fac-tors. GF) et d'hormones stimulant la croissance àdes récepteurs spécifiques situes en général sur lamembrane cellulaire, mais qui dans le cas des sté-roides sont localisés dans le cytoplasme ou dans le

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noyau (-> C). Les récepteurs des facteurs de crois-sance seront alors activés (le plus souvent des acti-vités tyrosine kinases (—> p. 7, A10), ce qui a pourconséquence la phosphorylation d'une successionde protéines. Le signal atteint finalement le noyau,la synthèse d'ADN est stimulée et la cellule sedivise (—> p. 14). À côté de facteurs de croissancespécifiques d'un tissu donné (comme l'HGF dansle foie), il en existe d'autres avec des spectresd'action plus larges, en particulier l'EGF (epider-mal GF), le TGF|3 (transforming GFp), le PDGF(platelet derived GF), les FGF (fibroblast GF) ansique certaines cytokines comme l'interleukine 1 etle TNF (tumor necrosis factor). On peut observerune inhibition de la croissance (—> p. 14), par ex.dans un épithélium où une lésion a été comblée parla division des cellules, lorsque les cellules voisi-nes entrent en contact les unes avec les autres (inhi-bition de contact). La croissance compensatrice dufoie (-> B) cesse également lorsque la taille origi-nale de l'organe est de nouveau atteinte. Lessignaux sont dans ce cas le TGF? et l'interféron p.

Ce n'est pas essentiellement le fait que la struc-ture initiale du tissu soit rétablie qui bloque la régé-nération des cellules labiles ou non labiles. Lefacteur indispensable est l'intégrité de la matriceextracellulaire qui constitue un guide contribuantà la forme des cellules, à leur croissance, à leurmigration et à leur différenciation (-> C). Lamatrice extraceïlulaire se compose de protéines destructure, fibreuses (collagène I, II et V ; élastine)et d'un ciment constitué de glycoprotéines d'adhé-sion noyées dans un gel de protéoglycanes et deglycosaminoglycanes. Sous forme d'une mem-brane basale, elle borde les cellules épithéliales,les cellules endothéliales et les cellules musculai-res lisses (-> E). Les inte'grines sont des protéinesde la membrane cellulaire qui relient la matriceextracellulaire au cytosquelette et transmettent àl'intérieur des cellules des signaux de croissance,de migration et de différentiation (-> C). Si lamatrice est en grande partie détruite, comme c'estle cas dans des lésions sévères (par ex., dans unulcère de l'estomac [voir p. 144 sqq.} ou dans uneblessure importante de la peau), le tissu initial seraremplacé par du tissu cicatriciel formé par la pro-lifération des cellules mésenchymateuses et descellules du tissu conjonctif, demeurées jusque-làau repos (voir ci-dessus).

Lorsque les cellules dites permanentes ontdisparu, elles ne peuvent pas être remplacées, carelles ne sont pas capables de se diviser. Parmi cescellules on trouve en particulier les cellules ner-veuses de l'adulte ; les capacités de régénérationdes cellules cardiaques et des cellules des musclessquelettiques sont également très limitées chezl'adulte (—> par ex., Infactus du myocarde, p. 220).L'adaptation à une variation des besoins physio-

logiques ou à des situations non physiologiquespeut être réalisée par une augmentation ou unediminution du nombre de cellules (hyperplasieou aplasie ; -> D, E). Cette adaptation peut êtredéclenchée par voie hormonale (par ex., dévelop-pement des caractères sexuels secondaires, crois-sance de l'épithélium des glandes mammairesdurant la grossesse), ou représenter une compensa-tion, comme c'est le cas lors de la cicatrisationd'une blessure ou après une diminution du paren-chyme hépatique (-> B). Lorsque la taille de lacellule se modifie, on parlera d'hypertrophie oud'atrophie (-> E). Cette adaptation peut aussi êtredéclenchée par un facteur hormonal ou bien parune augmentation ou une diminution des efforts.Alors que l'utérus subira pendant la grossesse à lafois une hypertrophie et une hyperplasie, la forcedes muscles squelettiques et du muscle cardiaquene peut être augmentée que par une hypertrophie.C'est ainsi que les muscles squelettiques vont subirune hypertrophie au cours d'un entraînement(bodybuilding) ou une atrophie en position derepos (jambe plâtrée, perte d'innervation). Unehypertrophie cardiaque se développe dans lessports demandant un débit cardiaque élevé(cyclisme, ski de fond!) ou de façon pathologique.par exemple, chez les patients hypertendus (—> p. 208sqq.). Les cellules atrophiées ne sont pas mortes etpeuvent être de nouveau réactivées, à l'exceptiondes cellules permanentes (atrophie cérébrale !).Cependant, ce sont les mêmes voies de signalisa-tion qui conduisent à l'atrophie comme à l'apop-tose, la « mort programmée » (-> p. 12), si bienque dans un tissu atrophié un nombre accru decellules peuvent aussi disparaître (—^ D).

La métaplasie est une transformation réversi-ble d'un type de cellule adulte à un autre (—> E). Ils'agit également dans la plupart des cas d'unévénement adaptatif. C'est ainsi que l'épithéliumintermédiaire de la vessie va être transformé enépithélium aplati par les traumatismes dus à un cal-cul, la même chose a lieu pour l'épithélium del'oesophage après un reflux œsophagien (-> p. 136sqq.), ou pour l'épithélium cilié des voies respira-toires exposé durablement à la fumée du tabac.L'épithélium de remplacement peut certes mieuxsupporter ces efforts non physiologiques, mais lesirritations qui entretiennent une métaplasie durablepeuvent aussi déclencher le développement decellules cancéreuses (-» p. 14).

Altérations de la transduction des !Les hormones n'agissent en général pas directe-ment sur les fonctions cellulaires mais par l'inter-médiaire de signaux secondaires intracellulaires.Cette transduction des signaux est modifiée dansquelques maladies et peut être influencée par destoxines ou des médicaments détermines

Une partie des hormones se lie a des récep-teurs membranaires (-> A1-3) L'interaction hor-mone-récepteur déclenche le plus souvent carl'intermédiaire d une protéine G (liant les nucléo-tides guanyliques) la libération d'un médiateurintracellulaire (fécond messager), qui transmet Ïesignal hormonal à l'inteneur de la cellule Lamême hormone peut, selon les cellules cibles et lesrécepteurs, déclencher la formation de différentsseconds messagers Des altérations se produisententre autres lorsque le nombre des récepteurs estdiminue (par ex , clown-régulation due a l'éléva-tion prolongée de la concentration hormonale),lorsque V a f f ï n i l e du récepteur pour l'hormone estabaissée ou lorsque le couplage à la chaîne intra-cellulaire de signaux est interrompu (-> A Défautdes récepteurs)

Les grandes protéines G, hétérotnménques, secomposent de trois sous unités, ce, p et y Lorsquel'hormone se lie au récepteur, une molécule deGTP se fixe à la sous-unité a en échange de GDP,et cette sous-umte se dissocie de P La sous-unitéa ainsi activée sera ensuite inactivée de nouveaupar déphosphorylation du GTP en GDP (activitéGTPase intrinsèque) et reassociation avec la sous-unité ?

Un grand nombre d hormones peptidi-ques utilisent l'adénosme monophosphatecyclique (AMPc) comme second messager parle biais d'une protéine G slimulatnce (Gg),Vadénylyl cyclase (AC) sera activée conduisantà une formation accrue d'AMPc (—> A1).L'AMPc active une protéine kinase A (PKA),qui phosphoryle entre autres des enzymes ou destransporteurs et peut ainsi les activer ou les inac-tiver Via la PKA et la phosphorylation d'un élé-ment de réponse a l'AMPc (CREB), l'AMPcpeut également moduler l'expression des gènes.L'AMPc sera transformée en AMP non cycliquepar des phosphodiesterases mtacellulaires inter-rompant ainsi le signal La corticotropine (ACTH),la lutropine (LH), la thyrotropine (TSH), la pro-lactine, la somatotropme, une partie des hbénnes(releasing hormones, RH) ou des statmes (reîeaseinhibitmg hormones, RIH), le glucagon, la para-thormone (= PTH), la calcitomne, l'hormoneanti diurétique (ADH, récepteur V^), la séroto-nine (récepteur 5-HT;), la gastnne, la sécrétine,la dopamme (récepteur D|), l'mstamine (récep-teur H^) et une partie des prostaglandines fonc-

signauxtionnent par exemple via une augmentation de laconcentration intracellulaire d'AMPc

D'autres hormones peptidiques ou des neuro-transmetteurs comme par exemple la somatosta-tme. i'adénosme (récepteur A|), la dopamine(récepteur D,). la sérotonine (récepteur 5 HT]^),l'angiotensine II, l'acétylcholme (récepteur M-,)fonctionnent en activant une protéine G mhibitnce{G) qui bloque l'AC, diminuant ainsi la concen-tration intracellulaire d'AMPc (—> A2) Quelqueshormones peuvent, en se liant a des récepteursdifférents augmenter (adrénaline récepteur P ,dopamine récepteur D,) ou diminuer (adrénaline .récepteur a,, dopamine récepteur D-,) les concen-trations d'AMPc

La chaîne de signalisation de l'AMPc peut êtreinfluencée par des médicaments ou des toxines •la choleratoxme issue de l'agent responsable ducholéra et d'autres toxines empêchent l'inactiva-tion de la sous-umte a, avec pour conséquence uneactivation incontrôlée de 1 AC et donc de canauxchlores AMPc-dépendants II se produit alors unesécrétion anormale de NaCl déclenchant ainsidans la lumière intestinale une diarrhée massive(—> p 150) La toxine pertussique, issue de l'agentresponsable de la coqueluche bloque la protéineG,, et augmente ainsi, entre autres, la concentrationd'AMPc (levée d'inhibition de l'AC) Laforsko-line stimule directement Ï'AC, tandis que lesdérives de1, meîhylxanthmes, par exemple la theo-phyllme, inhibent les phosphodiesterases et doncla dégradation de l'AMPc, ce qui entraîne une aug-mentation de la concentration d'AMPc (-^ A4)Les dérivés des xanthines sont utilisés sur le planthérapeutique, par exemple dans les cas d'asthme,pour augmenter la concentration d'AMPc etprovoquer ainsi une dilatation des muscles bron-chiques

A côté de ï'AMPc, le guanosine monophosphatecyclique (G M Pc) sert également de second messa-ger (—> A5) Le GMPc est formé par une guanviylcyclase Le GMPc exerce également son actionprincipalement via une activation d'une protéinekinase (kinase G) Le facteur atnal natnurétique(ANF) et le monoxyde d'azote (N0) agissent, entreautres, via le GMPc

L'mositol 1,4,5 tnphosphate (IP,), l'inositoltetrakisphosphate (IP^) et le diacyl glycérol sontd'autres transmetteurs intracellulaires une phos-pholipase C (PLC), présente dans la membrane, vacliver après activation par une protéine G(|, le phos-phatidylmositol diphosphate (PIP^) en IP^ et DAGCette réaction est déclenchée entre autres parl'adrénaline ((X|), l'acetylcholine (récepteur M|),l'histamme (H|), l 'ADH (récepteur V,) , CCK

(= pancréatozymine). l'angiotensine II, la thyroli"benne, la substance P et la sérotonine (récepteur5-HT,) L'IP, libère, entre autres, du Ca^ d partirde stocks intracellulaires La vidange des stocksouvre des canaux calciques de la membrane cellu-laire {—) A6) Par ailleurs le Ca^ peut pénétrerdans la cellule via des canaux stimules par unligand Le calcium par sa liaison a la calmodulineou par l'intermédiaire d'une kinase calmodulme-dépendante (CaM kinase) influence un grand nom-bre de fonctions cellulaires comme les transports àtravers les epithehums, l'excrétion d'hormones etla prolifération cellulaire Le DAG stimule entreautres la protéine kinase C (PKC), qui est égale-ment activée par le Ca^ La PKC régule a son tourd'autres kinases, des facteurs de transcription(voir ci-dessous), le cytosquelette et l'échangeurNa'VFT Ce dernier conduit a une alcahmsation ducytosol et a une augmentation du volume cellu-laire De cette manière, de nombreuses fonctionscellulaires seront a leur tour influencées comme lemétabolisme, l'activité des canaux K\ la divisioncellulaire, etc

La formation d'mositol a partir d'inositolmonophosphate sera inhibée par le lithium (Li),une molécule a effet antidépresseur (—> A7) La

F protéine kinase C sera activée par les esters de; phorbol (-> A8)| L'acide arachidonique, un acide gras polym-| saturé, peut être libéré par une phosphohpase A à| partir des lipides, y compris le DAG (—> A9)

L'acide arachidonique lui-même exerce quelqueseffets cellulaires (par ex , sur les canaux ioniques),mais peut également être transformé en prosta-glandmes et thromboxane par une cycîo-oxygé-nase Ces molécules exercent leurs actions via uneactivation de l'adénylyl cyclase ou de la guanylylcyclase L'acide arachidonique peut encore êtretransformé par la lipoxygénase en leucotnenes.Les prostaglandmes et les leucotnenes jouent unrôle très important par exemple dans les réactionsinflammatoires (-^ p 48 s,qq ) Ces molécules nejouent pas seulement un rôle de signaux intracel-lulaires mais également celui de médiateurs extra-cellulaires {-> p 296) Les inhibiteurs delipoxygénases et les inhibiteurs de cyclo-oxygenases, souvent utilises sur le plan thérapeu-tique (comme anti-inflammatoires et antiagrégantsplaquettaires) bloquent la formation des Ïeucotnè-nes ou des prostaglandmes

L'insuline et un grand nombre de facteurs decroissance activent des tyrosine kinases (—> A10)Celles-ci en phosphorylant d'autres kinases, desenzymes et des protéines de transport entraînentdes actions cellulaires Les tyrosine kinases peu-vent faire partie intégrante du récepteur ou s'asso-cier au récepteur après activation Les kinasesagissent souvent par phosphorylation d'autres

kinases et induisent ainsi une cascade de kinasesLa MAP (mitogen activated) kinase est ainsi acti-vée par une autre kinase (MAP kinase kinase)Grâce d cet effet « boule de neige », on obtient uneamplification exponentielle des signaux cellulairesLa p38 kinase et la Jun kinase, qui régulentl'expression des gènes, en particulier via des fac-teurs de transcription, seront également activéespar de telles cascades

D'autres molécules commme les petites proîei-nes G (p-,,Ras) ou les facteurs de transi ription (parex , c-Jun, c-Fos, c-Myc. NFicB, AP-1) jouent éga-lement un rôle dans la transduction des signaux desfacteurs de croissance (—> p 14) ou dans l'apoptose(-> P 12)

Les mutations des (proto-onco-)gènes desrécepteurs pour les facteurs de croissance, destyrosine kinases, de Ras, de Jun, de Myc en onco-gènes peuvent favoriser la prolifération autonomedes cellules ainsi que le développement de cellulestumorales (-> p 14)

Certains médiateurs (par ex , le tumor necrosisfactor [TNFj et le ligand CD95[Fas-Apol]) acti-vent une sphingomyéhnase acide, qui clive descéramides à partir des sphingomyélines (-> AU).Les céramides déclenchent à leur tour une succes-sion d'effets cellulaires, comme l'activation despetites protéines G (par ex , Ras), ou l'activationde kinases ou de phosphatases Les actions des céra-mides interviennent entre autres dans la transductiondes signaux conduisant à l'apoptose (—> p 12)

Les hormones stéroïdes (par ex , l'aldosté-rone) n'agissent habituellement pas sur des récep-teurs membranaires, mais traversent facilement lamembrane cellulaire à cause de leur caractère lipo-soluble et se lient à des récepteurs intracellulaires(—> A12) Le complexe hormone-récepteur s'asso-cie à l'ADN du noyau et régule ainsi la synthèsedes protéines.

Mort cellulaire par nécroseLa survie de la cellule est liée au maintien duvolume cellulaire et à celui du milieu intérieur (-> A).Comme la membrane cellulaire est en général aisé-ment perméable à l'eau et que l'eau suit le gradientosmotique (-» A1 ), la cellule doit pour maintenirson volume assurer un équilibre osmotique de partet d'autre de sa membrane Pour compenser la con-centration intracellulaire élevée en protéines ainsique la prise des substrats organiques qui lui sontnécessaires (par ex , les acides aminés, —> A7), lacellule va diminuer la concentration cytosoliquedes ions C'est le rôle de la NaVK* ATPase quipompe du Na* hors de la cellule en échange du K*(-> A2) Normalement, la membrane cellulaire estpeu perméable au Na* (-> A3) mais plus perméableau K*, de sorte que le K* diffuse a nouveau versl'extérieur (-> A4) Ce flux sortant de K* génèreun potentiel interne négatif (-> A5), qui maintenantpousse également le Cl hors de la cellule (-» A6)Grâce a ce système de transferts ioniques recla-mant de l'ATP, ta diminution des concentrationscytosoliques de Na* et Cl (au total environ230 mOsm/1) est nettement plus importante quel'augmentation de la concentration de K* (voisinede 140m0sm/l)

La réduction de la concentration intracellulairede Na* due à la Na*/K* ATPase n'est pas seulementindispensable a la diminution du gonflement cellu-laire, mais le caractère abrupt du gradient électro-chimique des ions Na* est également utilisé pourune série de mécanismes de transport L'échan-geur NaVH* (-> A9) élimine un H* contre un Na*,YéchangeurSNa^/Ca'' un Ça2* contre 3 Na* (—> A8).Les systèmes de transport couplés au Na* permet-tent aussi le captage (secondairement) actif par lacellule d'acides aminés, de glucose, etc (—> A7).Finalement, la dépolansation générée par l'ouver-ture de canaux sodiques (—> A10) sert a la genèseet à la propagation des signaux dans le systèmenerveux ainsi qu'au déclenchement des contrac-tions musculaires

Comme le Na* s'accumule constamment dansla cellule à cause de l'activité des transporteurs duNa* et de celle des canaux sodiques, la survie descellules réclame un fonctionnement constant de laNa'/K* ATPase On peut aboutir à des altérationsde cette homéostasie intracellulaire de Na*, lorsquela capacité de la NaVK* ATPase est affectée parune carence en ATP (ischémie, hypoxie, hypogly-cémie) Le K* intracellulaire va alors diminuer tan-dis que le K* extracellulaire augmente, dépolansantla membrane cellulaire et entraînant une entréede Cl dans la cellule et son gonflement (—> B).Ces altérations peuvent également se produire sil'approvisionnement énergétique est normal, maisque le flux entrant de Na* est tel que la NaVK*

ATPase est débordée Un grand nombre de subs-tances endogènes (comme par ex le glutamate, unneurotransmetleur) ou de poisons exogènes (parex , les oxydants) augmentent les influx de Na*et/ou de Ça2* via l'activation des canaux corres-pondants (-> B)

L'augmentation des concentrations intracellu-laires de Na* conduit non seulement à un gonfle-ment des cellules mais aussi à une altération deséchangeurs 3 Na*/Ca\ et à une augmentation dela concentration cytosolique de Ça2* Le Ça2*déclenche une séné de réactions cellulaires (-> p 6sqq ), entre autres, il pénètre également dans lesmitochondnes et conduit a une inhibition de larespiration mitochondnale et une carence enATP (-> B)

Lors d'une carence en oxygène, le métabolismeénergétique repose sur la glycolyse anaérobie Laformation d'acide lactique, qui se dissocie en lac-tate et H*, est à l'origine d'une acidose cytosoli-que qui interfère avec les activités des enzymesintracellulaires et aboutit ainsi a une inhibition dela glycolyse, tarissant de ce fait cette dernièresource d'ATP (-» B)

En cas de carence énergétique, la cellule estexposée à un nombre croissant d'altérations oxy-datives, car les mécanismes de défense cellulairescontre les oxydants (radicaux oxygénés) dépendentde l'ATP (—> B) Ces phénomènes entraînent unedégradation de la membrane cellulaire (peroxyda-tion lipidique) et la libération de macromolé-cules intracellulaires dans l'espace extracellulaireComme le système immunitaire n'est pas, en tempsnormal, exposé à ces macromolecules intracellulai-res, il ne présente à leur égard aucune toléranceimmunitaire II se produit alors une activation dusystème immunitaire et une réaction inflammatoirequi entraînent à leur tour de nouvelles altérations

Le temps séparant l'interruption de l'apporténergétique de la mort nécrotique dépend del'intensité de l'influx de Na*. mais aussi de l'acti-vité des cellules excitables ou des capacités detransport des cellules épithéliales par exempleComme les canaux sodiques, dépendants du poten-tiel, des cellules excitables sont activées par unedépolansation de la membrane cellulaire, la dépo-lansation peut accélérer la mort de la cellule

Mort cellulaire par apoptoseDes centaines de milliards de cellules de notreorganisme sont éliminées quotidiennement etremplacées par la division des cellules présentes(-> p. 2 sqq.}. À l'inverse de la nécrose (—> p. 10),l'apoptose est une mort cellulaire programméeet un mécanisme physiologique régulé de façontrès précise comme l'est la division cellulaire(-> p. 2 sqq., p. 14). Elle sert à {'adaptation dutissu à des efforts variables, à l'élimination descellules devenues superflues lors du développementembryonnaire ainsi qu'à l'élimination des cellu-les lésées, comme les cellules tumorales, lescellules touchées par un virus ou les cellulesimmunocompétentes dirigées contre leurs pro-pres antigènes.

L'apoptose est médiée par une cascade designaux (-> A) : des caspases clivant des protéi-nes, activent les sphingomyélinases, qui libèrentun céramide à partir d'une sphingomyéline. Onobserve, parmi d'autres événements, l'activationde petites protéines G, Ras et Rac, la formationd'O;, l'altération des mitochondries et la libéra-tion de cytochrome c. Par l'intermédiaire d'uneacdvation de lyrosine kinases, le céramide entraîneune inhibition de canaux potassiques, une activa-tion de canaux chlore et finalement une acidifica-tion de la cellule. Par ailleurs, la cascade des MAPkinases et la concentration cytosolique de calciumjouent un rôle dans l'apoptose.

L'apoptose peut être favorisée (par ex., box) ouau contraire inhibée par certains gènes (par ex.,bcl2). L'activation d'une endonuctéase conduitfinalement à une coupure (fragmentation) de l'ADN.La cellule perd ses électrolytes et ses osmolytesorganiques et dégrade ses protéines. Finalement,elle se rétracte et se sépare en petites particules(corps apoptotiques) qui seront phagocytées par lesmacrophages. La cellule va ainsi disparaître sansque son contenu intracellulaire n'ait été libéré etsans avoir déclenché de réaction inflammatoire.

Les inducteurs d'apoptose (-> A) sont en par-ticulier le tumor necrosis factor (TNFa), les glu-cocorticoïdes, une acdvation du récepteur CD95(Fas/Apoî) ou la privation en facteur de crois-sance. Par l'intermédiaire de la protéine p53, leslésions de l'AON favorisent l'apoptose Lors d'uneischémie par exemple, les cellules touchées expri-ment parfois le récepteur CD95 et s'exposent ainsiau risque d'apoptose. De cette manière, « elles pré-cèdent le processus de nécrose » et empêchent aumoins la libération dans le milieu des macromolé-cules intracellulaires, qui auraient déclenché uneinflammation (~> p. 10).

Dans le cas d'une apoptose pathologique(—> B), on aboutit à une réduction du nombre descellules, non planifiée par l'organisme. Ceci peut

être dû à la formation locale de puissants média-teurs pro-apoptotiques, à l'expression (erronée) derécepteurs pour ces médiateurs ou au déclenche-ment de la cascade de signalisation sans interven-tion des récepteurs. Les mécanismes responsablesde ces phénomènes sont par exemple l'ischémie,certaines toxines, une rétractation osmotique mas-sive des cellules, un rayonnement ou une réactioninflammatoire (infection ou maladies auto-immunes). Cette apoptose a pour conséquenceune perte exagérée de cellules aux fonctionsnécessaires et peut conduire à une insuffisance del'organe (-> B). L'apoptose conduit, par exemple,de cette façon au rejet d'une g r e f f e , à un processusneurodége'nératif (maladie de Parkinson, maladied'Alzheimer, sclérose latérale amyotrophique,paraplégie, sclérose multiple, etc.) ainsi qu'à uneperte des cellules hépatiques due à un processustoxique, ischémique et/ou inflammatoire (insuffi-sance hépatique), à une disparition des cellules [3du pancréas (diabète insuline-dépendant), des cel-lules hématopoïétiques (anémie aptasique) ou deslymphocytes (immunodépression, par ex., consé-cutive à une infection par le V1H).

Une diminution pathologique de l'apoptoseconduit à un excès des cellules atteintes (—* C).L'origine de cette anomalie peut être, par exemple,une altération de la régulation endocrine ou para-crine, un défaut génétique ou une infection virale(par ex., le virus d'Epstein-Barr). Les phénomènesphysiologiques d'apoptose peuvent être inhibéspar un excès d'un facteur de croissance anti-apoptotique, par la surexpression de Bcl2 par exem-ple, ou une diminution de l'expression de protéinesfonctionnelles comme p53 ou le ligand de CD95.Les cellules atteintes par un virus et ne subissantpas d'apoptose peuvent provoquer des infectionspersistantes. Les cellules qui échappent à l'apop-tose peuvent se transformer en cellules tumorales.Une apoptose insuffisante de cellules immuno-compétentes dirigées contre des structures propresde l'organisme peut être à l'origine de maladiesauto-immunes. Par ailleurs, un excès de cellulespeut provoquer des altérations fonctionnellescomme dans le cas d'une formation persistante deprogestérone par des cellules du corps jaune nesubissant pas d'apoptose. Finalement, un déficit enapoptose peut provoquer des altérations du déve-loppement embryonnaire (par ex., syndactylie).

Formation de cellules tumoralesLa régulation précise de la quantité de cellulesnécessaire par les divisions cellulaires ou mitosesest assurée par un apport local de facteurs de crois-sance (-> p. 4). Les facteurs de croissance (GF)stimulent des récepteurs situés sur la membranequi possèdent une activité tyrosine kinase propre

. ou stimulent des tyrosine kinases (-> A1 ). Grâce àdes protéines adaptatrices (GRB,), le facteur SOS,échangeant GDP contre GTP, vient maintenant sefixer sur certaines phosphotyrosines et active alorsla petite protéine G Ras. Ras stimule, via la serine/thréonine kinase Raf (-> A2), une cascade de kina-ses (cascade des protéines kinase kinase activéepar un mitogène, MAPK cascade) et provoqueainsi l'activation de facteurs de transcription con-trôlant à leur tour l'expression de gènes nécessairesà la division cellulaire. Les facteurs de transcrip-tion importants pour la division cellulaire sontentre autres Pos, Jun, Myc, Myb, Rel, E2F et DP1.Les hormones thyroïdiennes se lient à des récep-teurs cytosoliques (ErbA : —> A3). Le complexehormone-récepteur migre dans le noyau cellulaireet stimule également l'expression de gènes et ladivision cellulaire.

Il existe à côté des mécanismes stimulant lacroissance des facteurs inhibiteurs qui bloquenten temps normal les divisions cellulaires excéden-taires. Ils entrent en jeu, en particulier, lorsque lacellule subit des lésions de l'ADN et qu'une divi-sion pourrait alors conduire à des cellules fillesprésentant des défauts génétiques. Parmi ces fac-teurs inhibiteurs, on trouve la protéine Rb (protéinedu rétinoblastome), qui s'associe aux facteurs detranscription E2F et DP1 et les inactive (-> A4).De son côté, Rb est maintenue inactive par sonassociation avec la cycline E et la kinase CDK;(= E-CDiy ou avec le complexe entre la cyclineD et la kinase CDK^ (= D-CDK,). C'est de cettefaçon que E-CDK; et D-CDK, stimulent la divisioncellulaire, leur action, cependant, sera levée par laprotéine p21, qui est exprimée sous l'influence dufacteur de transcription p53, qui inhibe égalementla division cellulaire (—> A4).

Par suite de la mutation de gènes impliqués dans' les phénomènes de prolifération peuvent apparaî-tre des oncogènes, dont les produits, les onco-protéines, sont actifs en l'absence de stimulationsphysiologiques et peuvent ainsi provoquer desmitoses en l'absence des facteurs de croissancephysiologiques. On trouve parmi les oncoprotéines(—> A, cases violettes) :- les facteurs de croissance, formés par les cellules

tumorales et qui stimulent de façon autocrineleurs propres divisions cellulaires (par ex.. Sis,un fragment du PDGF, platelel derived growthfactor) ;

- les récepteurs de l'hormone thyroïdienne (ErbA) ;- les récepteurs des facteurs de croissance (par

ex., ErbB pour l'EGF [epidermal growth factor}et Fms pour le monocyle-colony stimulatingfactor) ;

- les tyrosine kinases (par ex., Abl, Src, Fes) ;- les protéines G (Ras) ;- les sérine/thréonine kinases (par ex., Raf, Mos) ;- les facteurs de transcription (Fos, Jun, Myc,

Myb. Rel).L'inactivation de Ras sera, par exemple, accéléréepar une protéine GAP, activant une GTPase (-> B).Certaines mutations de Ras diminuent sa sensibi-lité à GAP, et Ras demeure actif.

Les mutations peuvent également entraîner unealtération des protéines inhibant la proliféra-tion. Une perte de Rb ou de p53 favorise ainsi uneprolifération incontrôlée (-» A5). Un défaut de p53inhibe également l'apoptose (-> p. 13 A).

Les cancérogènes chimiques ou les rayonne-ments peuvent déclencher des mutations (-> A,à gauche), dans la mesure où des altérations de laréparation de l'ADN favorisent la persistance desmutations. Les cellules sont particulièrement sen-sibles aux mutations durant la mitose ; ceci signifieque les tissus qui prolifèrent sont plus souventexposés à des mutations que les tissus différenciés.Cela est valable, en particulier, pour les réactionsinflammatoires et les lésions titulaires, car cesdeux processus activent la division cellulaire. Lesmutations favorisant les tumeurs peuvent aussi êtrehéréditaires. Finalement, des virus peuvent aussiintroduire des oncogènes dans les cellules cibles(—> A6, B1 ) ou stimuler le développement de cel-lules modifiées via l'inactivation (Rb, p53) oul'activation (par ex., Bcl2) de protéines cibles spé-cifiques.

Une seule mutation n'est pas suffisante pour ledéveloppement d'une tumeur ; au contraire, plu-sieurs mutations doivent avoir lieu (-> C2) avantqu'une cellule ne se transforme en cellule tumo-rale. Les promoteurs de tumeur (par ex., lesesters de phorbol, -> p. 6) favorisent la proliféra-tion des cellules mutées et donc le développementdes tumeurs sans induire eux-mêmes de mutations(-> C3).

Conséquences d'une tumeurAu cours d'une division incontrôlée (-> p. 14) lescellules passent par des stades de dédifférencia-tion croissante. Les cellules modifiées seront doncsouvent reconnues et éliminées par le systèmeimmunitaire. Les cellules tumorales peuvent sesoustraire à l'action de ces défenses par exempleen exprimant à leur surface les ligands du récepteurCD95 (-» A1) et en déclenchant ainsi l'apoptosedes lymphocytes (-> p. 12). Un affaiblissement dusystème immunitaire (par ex., infection par le VIH,-> p. 58) favorise la survie des cellules tumorales.

Si les cellules tumorales prolifèrent, il se déve-loppe alors une tumeur, dont l'extension localepeut déjà avoir des conséquences sévères. Unetumeur cérébrale, par exemple, repousse les neu-rones voisins et peut ainsi déclencher une épilepsie(-> A2 et p. 338). Comme la calotte crâniennen'autorise aucune augmentation notable du volumedu cerveau, une tumeur au cerveau entraîne fina-lement une augmentation de la pression intracrâ-nienne qui peut être mortelle (—» p. 358). Uncarcinome bronchique peut bloquer l'apport d'airaux alvéoles touchés et provoquer ainsi un collap-sus des alvéoles (atélectasie, -> p. 72).

Les tumeurs très indifférenciées peuvent essai-mer dans d'autres tissus (Formation de métasta-ses, -> A3).

Les cellules tumorales doivent alors se détacherdes autres cellules, pénétrer dans les vaisseaux san-guins puis les quitter pour d'autres organes et fon-der de nouvelles colonies. Quitter le tissu initialnécessite la capacité de migrer et la dégradationdes enveloppes du tissu. Ce dernier point seraobtenu grâce à la sécrétion d'enzymes protéolyti-ques ou la réduction de l'expression ou de l'acti-vité d'inhibiteurs de protéases. Les cellulestumorales passées dans le vaisseau vont resteraccrochées dans le lit capillaire voisin. Pour pou-voir quitter la circulation sanguine, elles doivents'associer à des molécules d'adhésion spécifiquesde l'endothélium et se frayer un passage à traversla paroi vasculaire.

Une croissance de la taille de la tumeur ou deses métastases nécessitent une formation corres-pondante de capillaires sanguins pour permettrel'approvisionnement en 0; et en substrats.L'angiogenèse est stimulée par la libération demédiateurs et peut être inhibée par des inhibiteursde l'angiogenèse (angiostatine, endostatine). Dansle cas de tumeurs de grande taille, l'irrigation sup-plémentaire nécessaire surcharge le système cir-culatoire (î débit cardiaque - DC -, —> B).

Le besoin énergétique des cellules tumora-les est souvent couvert par la glycolyse anaérobie,en particulier lorsque l'apport en oxygène estinsuffisant. Dans ce cas, le rendement énergétique

par mole de glucose ne correspond qu'à 5 p. 100de celui fourni par la dégradation oxydative. Lesconséquences en sont une hypoglycémie et une aci-dose (—> B). L'hypoglycémie stimule la sécrétionde glucagon, d'adrénaline et de glucocorticoi'desqui stimulent la dégradation des graisses et desprotéines, entraînant finalement un amaigrissementimportant du patient : cachexie tumorale (-> B).Les cellules tumorales peuvent en partie activer lacoagulation et/ou la fibrinolyse, aboutissant ainsi àdes altérations de l'hémostase ou à des hémorra-gies. Les saignements, les besoins en fer élevés descellules tumorales ainsi que la cachexie provoquentsouvent une anémie (—> p. 38).

Les cellules tumorales provoquent souvent destroubles en stimulant fortement des fonctionscaractéristiques du tissu ou en suscitant des fonc-tions nouvelles.

C'est ainsi que les plasmocytes tumoraux for-ment souvent des quantités importantes d'anti-corps, en général anormaux, qui peuvent entreautres léser les reins (-» p. 102). Au cours de leurdédifférenciation, les cellules tumorales peuventexprimer des protéines « étrangères » contre les-quelles vont être formés des anticorps. Les anti-corps formés par ou contre les cellules tumoralespeuvent par exemple bloquer des canaux ioniquesou des récepteurs, déclenchant par exemple unemyasthénie (—> p. 304).

Des petites tumeurs localisées dans un tissuendocrinien, ou des tumeurs indifférenciées déve-loppées dans un tissu non endocrinien (par ex., lescarcinomes bronchiques à petites cellules) peuventdéjà conduire à des altérations hormonalesmassives (-» B). L'élévation de la sécrétion hor-monale peut déclencher des altérations diverses(—> chap. 9), comme par exemple une augmenta-tion de la pression artérielle, une hyperhydratationhypotonique, un catabolisme accru, une acroméga-lie, une hypoglycémie, une ostéoporose, une hyper-calcémie et des calculs, une polyglobulie, unehyperthyroïdie, une virilisation, une galactorrhée,des diarrhées et des ulcères. Inversement, les hor-mones pourront être utilisées en tant que marqueurtumoral pour diagnostiquer certaines tumeurs, parexemple la calcitonine (carcinome de la médullathyroïdienne), les gonadotrophines chorioniques(entre autres cancer des testicules) ou l'ACTH(cancer du poumon).

Lors de l'élimination des cellules tumorales, onobserve une hyperkaliémie due à la libération dupotassium cellulaire, et une hyperuricémie pro-voquée par la dégradation des acides nucléiques(-» B et p. 250).

Vieillissement et espérance de vieLe vieillissement est un processus normal et mévi^table qui se termine par la mort. Alors que l'espé-rance de vie moyenne d'un nouveau-né était ily a 50 000 ans estimée à seulement environ 10 anset autour de 25 ans dans la Rome antique (-> A1 ),elle atteint aujourd'hui entre 38 ans (en SierraLeone) et 80 ans (au Japon). Grâce à la diminutionde la mortalité infantile et au contrôle de principalesmaladies infectieuses (chez l'enfant), l'espérance devie dans les pays industrialisés a augmenté de façonconsidérable au cours des cent dernières années (parex., aux États-Unis, de 47 ans jusqu'à 72 chez leshommes et 79 chez les femmes). C'est pourquoi cesont les maladies des vieillards qui sont aujourd'huiparmi les principales causes de mortalité : envi-ron 50 p. 100 pour les accidents cardiovasculaires(hommes > femmes), et 25 p. 100 pour les tumeurs.

Ce sont également les maladies qui nous empê-chent d'atteindre notre espérance de vie maxi-male. qui aujourd'hui comme autrefois estd'environ 100 ans (-> A1). C'est ainsi que parmiles gens âgés de 98 ans, 10 p. 100 vont encore vivreaprès 3 ans et encore 0,005 p 100 après 10 ans(—> A2). Le « record du monde » atteint par JeanneCalment avec ses 122 ans est une exception extrê-mement rare.

Les origines du vieillissement sont peuclaires. Même les cellules isolées en culture« vieillissent » c'est-à-dire cessent de se diviseraprès un nombre donné de cycles (dans le cas defibroblastes issus de poumon embryonnaire, aprèsenviron 60 cycles, —> B), Quelques cellules seule-ment sont « immortelles » (prolifération illimitée,par ex,, les cellules germinales, les cellules tumo-rales et les cellules souches hématopoïétiques).Espérance de vie et vieillissement sont déterminésgénétiquement. C'est ainsi que la mutation dugène age-1 peut doubler l'espérance de vie chezun nématode tandis que celle d'un gène humaincodant pour une hélicase de l'ADN peut conduireà un vieillissement prématuré (progeria adulîo-rum, syndrome de Wemer). Dans le cas de la muta-tion age-1, on observe en particulier une résistanceaccrue contre les radicaux libres. Plusieurs élé-ments sont en faveur de l'intervention de lésionsoxydatives lors du vieillissement, en particulierle fait que les lipides membranaires, l'ADN et lesprotéines lésés par les radicaux oxygénés s'accu-mulent en fonction de l'âge et que simultanémentl'activité des enzymes anti-oxydants décroît. Enrevanche, lors d'une déficience de l'hélicase, desmutations somatiques lésant l'ADN s'accumulent,et la longueur des télomères diminue, ce qui réduitla capacité de division des cellules. On a récem-ment découvert un gène (MORF4), dont l'extinc-tion par mutation rend des cellules immortelles. Si

l'on transfecte le gène MORF4 normal dans descellules cancéreuses (immortelles), elles vont arrê-ter leur prolifération. L'expression de MORF4 estimportante dans des cellules « âgées », et inhibéedans des cellules en division.

De nombreuses maladies héréditaires et desfacteurs de risques (souvent polygénétiques)ont une influence secondaire sur l'espérance devie, par exemple dans le cas de certaines tumeurs,Des études effectuées chez des jumeaux ont cepen-dant montré qu'au moins les deux tiers de la varia-bilité de l'espérance de vie ne sont pas génétiquementdéterminés.

Au cours du vieillissement, on observe uneréduction des fonctions de l'organisme (-> C),comme par exemple de la capacité respiratoire, dudébit cardiaque, de la captation maximale d'oxy-gène, du taux de filtration glomérulaire, etc. Lamasse musculaire et la masse osseuse décroissenttandis que la masse graisseuse augmente, ce qui estessentiellement dû à un changement endocrinien(—> D). Pour la plupart des gens très âgés (parailleurs en bonne santé), c'est cette fragilité quidevient le facteur limitant. Cette « faiblesse duvieillard » est caractérisée par une diminution dela force musculaire, par un ralentissement desréflexes, par une mobilité réduite, par des altéra-tions de l'équilibre et un manque de résistance. Lesconséquences de ces altérations sont des chutes,des fractures, une réduction des activités quoti-diennes et une perte d'indépendance. L'origine decette faiblesse musculaire n'est pas seulement liéeaux altérations physiologiques du vieillissement(—» D), ou aux processus de détérioration (par ex.,lésions des articulations), mais aussi à un manquede mouvements, ce qui donne naissance à un cerclevicieux.

L'origine des troubles de mémoire purementliés à l'âge (par ex., problème d'orientation dansun environnement inhabituel) semble être unealtération des processus de potentialisation à longterme dans le cortex et l'hippocampe (diminutionde la densité des récepteurs glutamatergiques, detype NMDA, dans le gyrus denté). Le fait qu'il yait au cours du vieillissement normal une perteimportante des neurones, analogue à celle observéedans la maladie d'Alzheimer ou dans les déficitscirculatoires dus à l'athérosclérose, est aujourd'huidiscuté.

FièvreLe but de la thermorégulation est de maintenir lavaleur réelle de la température corporelle autourd'une «valeur de référence» d'environ 37 "C(avec des variations journalières). Contrairement àl'hyperthermie (—> p. 22), lors d'un accès de fièvrela valeur de référence est augmentée ; dans ce cas,les mécanismes de thermorégulation participentégalement à la lutte contre cette température élevée(-> AS, courbe verte). Ce phénomène est parti-culièrement visible lors d'une poussée de fièvre : àcause du décalage entre la valeur réelle et la valeurde référence, brusquement augmentée, la déper-dition de chaleur va être abaissée grâce à une dimi-nution de la circulation cutanée provoquant ainsiun refroidissement de la peau (sensation de froid).Par ailleurs, la production de chaleur sera augmen-tée par des frissons {fièvre accompagnée de fris-sons). Ceci va se prolonger jusqu'à ce que la valeurréelle (—> A5, courbe rouge) se soit ajustée à l'élé-vation de la valeur de référence (plateau). Lorsquela fièvre tombe, la valeur de référence diminue denouveau, si bien que la valeur réelle est trop élevéeet que l'on aboutit à une augmentation de la cir-culation cutanée avec une sensation de chaleur etdes suées (-> A5).

La fièvre se produit entre autres lors d'infec-tions dans le cadre d'une réaction de phase aiguë(—> p. 49 sqq.), où des substances provoquant unefièvre (pyrogènes) sont à l'origine d'un « déplace-ment de la valeur de référence ». Les pyrogènesexogènes sont des fragments d'agents pathogènes,parmi lesquels les lipopolysaccharides complexesde la paroi des bactéries à Gram négatif (« endo-toxine ») sont particulièrement actifs. Les agentspathogènes ou les pyrogènes sont opsonisés par lecomplément (-> p. 42 sqq.) et phagocytés par desmacrophages, par exemple les cellules de Kupfferhépatiques, grâce à des récepteurs du complément(-> Al ). Celles-ci déversent alors de nombreusescytokines, entre autres les pyrogènes endogènes,interleukines la, Ip, 6, 8 et 11, l'interféron a; ety, le TNFa (cachexine), le TNFp (lymphotoxine),et le MIP (macrophage inflammatory protein). Onadmet que ces cytokines (M,= ~15-30kDa) par-viennent via la circulation sanguine jusqu'auxorganes périventriculaires qui ne possèdent pas debarrière hémato-encéphalique pour déclencher surplace ou dans Y aire préoptique et les organes vas-cularisés de la lame terminale (OVLT) une réactionfébrile par l'intermédiaire de la prostaglandinePGE; (—> A2). Les médicaments abaissant la fièvre(antipyrétiques) agissent à ce niveau : c'est ainsi quel'acide acétylsalicylique inhibe les enzymes quicatalysent la formation de PGE, à partir de l'acidearachidonique (cyclo-oxygénases 1 et 2).

Commales cytokines citées ci-dessus apparais-sent dans les 30 minutes suivant l'induction de lafièvre par une injection intraveineuse de lipopoly-saccharides et que cette sécrétion peut en plus êtrebloquée par une vagotomie sous-diaphragmatique,il semble que les pyrogènes exogènes puissent acti-ver l'aire preoptique et l'OVLT via des afférencesnerveuses provenant de la cavité abdominale. C'estainsi que les signaux (cytokines ? PGE, ?) libéréspar les cellules de Kupffer du foie vont activer lesfaisceaux afférents du vague situés à proximité, quivont conduire le signal pyrogène via le noyau soli-taire jusqu'aux groupes de cellules noradréner-giques Al et A2. Ceux-ci vont de leur côté envoyerune projection jusqu'aux neurones générateurs dela fièvre de l'aire preoptique et de l'OVLT, via unefibre ventrale noradrénergique (—> A3). La nora-drénaline libérée va alors déclencher la formationde PGE, et donc une fièvre. Il se produit simulta-nément une sécrétion d'ADH (action sur des récep-teurs V,), d'Ct-MSH (melanocytes slimutating hor-mon) et de CRH (corticolibérine), qui vont luttercontre la fièvre (antipyrétiques endogènes,-> A4), via une boucle de rétrocontrôle négatif.

La fièvre va provoquer une élévation de fré-quence cardiaque (8-12 min''/°C) et un accroisse-ment des échanges énergétiques. Elle s'accompagneégalement de maux de tête, de frissons, de palpi-tations (voir p. 49 sqq.), d'épisodes plus nombreuxde sommeil à ondes lentes (qui ont une action répa-ratrice sur le cerveau) ainsi que le cas échéant depertes de connaissance et d'hallucinations (délirefébrile) ou de convulsions (voir ci-dessous).

L'utilité de la fièvre est essentiellement de luttercontre les infections. L'élévation de la températurebloque la prolifération de nombreux agents patho-gènes et en tue un certain nombre. On observeégalement une diminution des concentrations plas-matiques de métaux, tels le fer, le zinc et le cuivre,essentiels à la prolifération des bactéries. Finale-ment, l'apparition de cellules lésées par des virusva déclencher des mécanismes de défense qui fina-lement vont inhiber la prolifération virale. Pour cesraisons, les antipyrétiques ne doivent être utilisésen général que lorsque la fièvre provoque desconvulsions fébriles (souvent chez les nourrissonset les enfants) ou grimpe si haut (> 39 °C), que l'oncraint ces convulsions.

Lors d un effort physique intense (augmentationde la formation de chaleur) et/ou dans un environnement très chaud (diminution de là perte nette dechaleur) les mécanismes thermoregulateurs de1 organisme sont dépasses en particulier si 1 apporten eau est insuffisant et 1 atmosphère très humidela température du corps ne peut plus être maintenue a la valeur de référence de 37 C qui demeureinchangée contrairement a ce qui se passe lorsd une fièvre et on aboutit a une hypertherrme(-> A en haut) En position debout la vasodilatation due a la chaleur maintient une partie de lamasse sanguine emprisonnée > dans les jambeset la sudation diminue le volume extracellulaireCes phénomènes entraînent une diminution dudébit cardiaque et de la pression artérielle la vasodilatation cutanée diminue en particulier les resistances périphériques Pour une températurecentrale inférieure a 39 C la diminution de lapression artérielle peut déjà entraîner une sensationde faiblesse des etourdissements des nausées et desévanouissements (collapsus de chaleur -> A1)On peut faire remonter la pression artérielle enallongeant la personne et en compensant la pertede liquide

Cela devient beaucoup plus dangereux lorsquela température du corps atteint 40 5 C car le cerveau ne supporte pas ces températures Pour éviterun coup de chaleur le cerveau peut être maintenude façon préférentielle a une température inférieureà celle du reste du corps 1 augmentation de latempérature centrale (mais également la deshydratation) déclenche une sudation plus abondante auniveau de la tête et en particulier du visage (-> A2)Le sang ainsi refroidi atteint le système veineuxendocramen et le sinus caverneux ou il diminue latempérature sanguine des artères voisines C estseulement de cette manière que 1 on peut expliquerqu un coureur de marathon dont la températurecorporelle peut être mesurée pendant une courtepériode jusqu a 41 9 C ne soit pas atteint par uncoup de chaleur

Lors d une augmentation de longue durée de latempérature centrale pour atteindre 40 5 a 43 Con observe une défaillance des centres thermoregulateurs dans le cerveau médian (-> p 20) lasudation s arrête La personne atteinte est apathiqueconfuse et perd conscience (coup de chaleur) IIse produit un œdème cérébral avec des lésions dusystème nerveux central qui vont provoquer lamort en 1 absence d une aide extérieure rapide Lesenfants sont plus fragiles que les adultes car le rapport surface/masse est plus important dans leur casmais leur production de sueur est cependant plusfaible Le traitement des sujets atteints d un coupde chaleur consiste a les placer dans un endroit

frais et/ou a les plonger dans de 1 eau froide II fautcependant faire attention que la surface du corpsne devienne pas trop froide car la vasoconstrictionprovoquée par ce refroidissement cutané pourraitfreiner la baisse de la température centrale Les personnes ayant surmonte un coup de chaleur peuventcependant garder des altérations permanentes descentres thermoregulateurs qui restreignent par lasuite leur tolérance aux températures extrêmes

L hyperthermie maligne (-> B) est une conséquence potentiellement mortelle d affectionsgénétiques hétérogènes touchant les systèmes sarcoplasmiques de transport du calcium et en parti-culier un canal libérant le Ça connu sous le nomde récepteur de la r\anodine Certains anesthesiques inhales (halothane enflurane isoflurane) oucertains relaxants musculaires depolansants (typesuccinylcholme) déclenchent soudainement dansles muscles squelettiques une libération excessivede Ça2' a partir du reticulum sanoplasmique pro-voquant ainsi des contractions généralisées et noncoordonnées des muscles accompagnées d uneconsommation d 0 élevée et d une énorme production de chaleur Les conséquences de ce phénomene sont une acidose une hyperkaliemie unetachycardie une arythmie et une hyperthermied installation rapide Si elle est détectée a temps,une hyperthermie maligne peut être traitée avecsuccès en cessant 1 administration de 1 anesthé-sique ou du myorelaxant grâce a 1 administrationd'un bloqueur de la libération du calcium (daritrolène) et par un refroidissement de 1 organisme

Les crampes de chaleur surviennent lors d untravail physique intense dans un environnementchaud (par ex un haut fourneau) lorsque 1 eaumais également le chlorure de sodium perdus avecla sueur ne sont pas remplaces

L insolation qui resuite d une expositiondirecte de la tête et de la nuque aux rayons du soleilne doit pas être confondue avec 1 hyperthermieElle s accompagne de nausées d etourdissementsde maux de tête violents ainsi que d une hyperemiecérébrale et d une méningite séreuse et peut éven-tuellement être mortelle Le rayonnement ou lecontact avec une source de chaleur peuventprovoquer des brûlure!, cutanées du premiersecond ou troisième degré (rougeurs formations decloques ou nécroses) L exposition prolongée etfréquente au soleil augmente par ailleurs les nsquesde melanomes

Hyperthermie, lésions dues à la chaleur

Hypothermie, lésions dues au froidS'il arrive que la température du corps s'abaisse,une (contre-)regulation se met en place et produitde la chaleur (frissons et mouvements musculaires)(-> A). Les limites étroites de ces mécanismes nesont habituellement pas franchies car le refroidis-sement qui s'amorce déclenche une modificationdu comportement (mise à l'abri du vent, habits sup-plémentaires, sortie de la piscine). Si cette reactionpersiste, soit parce que le changement de situationn'est physiquement pas possible, que le dangerencouru n'est pas reconnu ou qu'il existe des per-turbations neurologiques ou hormonales, on abou-tit à une hypothermie, avec un refroidissement dela température centrale en dessous de 35 'C (-» A).Le séjour dans une eau à 5-10 'C peut déjà en 10minutes entraîner une hypothermie (en fonction ducapiton de graisse) ; le port de vêtements mouillésdans un vent violent et une température de l'airvoisine de 0 "C peut entraîner en moins d'uneheure une hypothermie irréversible. Les plus expo-sés sont avant tout les personnes âgées (amplitudede thermorégulation réduite) et les jeunes enfants(voire les prématurés), qui présentent un rapportsurface/masse corporelle assez important, une pro-duction basale de chaleur faible et possèdent unecouche de graisse sous-cutanée très mince. Tandisqu'un jeune adulte déshabillé peut maintenir satempérature centrale constante grâce à sa produc-tion de chaleur basale jusqu'à une températureextérieure de 27 °C, un nouveau-né va déclencherune hypothermie dès que la température extérieuredescend en dessous de 34 "C.

Les suites immédiates et les symptômesd'une hypothermie peuvent être divisés en 3 stades(-> A, I-III) :• stade d'excitation (hypothermie modérée,35-32 °C) : frissons musculaires importants ; lemétabolisme basai augmente donc de façon impor-tante, toutes les sources de glucose sont utilisées(hyperglycémie) et l'utilisation d'O, s'accroît(multiplication jusqu'à 6 fois). La tachycardie et lavasoconstriction font augmenter la pression arté-rielle, et la vasoconstriction provoque des douleursaux extrémités. Dans un premier temps, le patientest bien éveillé mais plus tard il sombre dans l'apa-thie, sa capacité d'analyse s'amenuise ;• stade d'épuisement (hypothermie massive32-28 "C) : les sources de glucose s'épuisent(hypoglycémie). On voit apparaître une bradycar-die, des arythmies et une dépression respiratoirechez des patients qui ont des hallucinations et secomportent de façon paradoxale. Les sujets sontbientôt sans connaissance et n'éprouvent plusaucune douleur ;• stade de la paralysie (hypothermie sévère,< 28 "C) : coma ; la réaction pupillaire disparaît

(dans ce cas il ne s'agit pas d'un signe de mortcérébrale !), finalement apparaissent des fibril-lations, une asystolie et une apnée. Cependant, plusla baisse de température a été importante avant lachute de la perfusion cérébrale et plus longue estla période pendant laquelle le cerveau peut tolérerl'arrêt circulatoire (30'C : 10-15 mm; 18 "C :60-90 min !). Certains patients ayant subi unehypothermie extrême (< 20 "C !) doivent leur vie àce fait, et il est également utilisé au cours d'unehypothermie thérapeutique (chirurgie à cœur ouvert,conservation d'organes en vue d'une greffe).

Il faut malgré tout tenter un réchauffementmême en cas d'hypothermie inférieure à 20 'C.Cependant, ce réchauffement est parfois accompa-gné de complications potentiellement mortelles, enparticulier s'il est réalisé de façon externe et troprapidement, c'est-à-dire à raison de plus de quel-ques degrés/h (-> B). Lors d'une phase 1 (> 32 "C),la chaleur sera apportée de façon passive et parvoie externe (chambre chaude, couvertures). Lorsd'une phase II, il faut apporter de la chaleur defaçon active (sous surveillance constante des para-mètres circulatoires) : couverture chauffante, infu-sions chaudes, le cas échéant hémodialyse. Dans lecas d'une hypothermie de phase III avec un arrêtcirculatoire, le réchauffement actif au moyen d'unecirculation extracorporelle est le plus efficace(machine cœur-poumons).

Parmi les conséquences à long terme d'unehypothermie prolongée, on trouve une insuffisancecardiaque et des insuffisances hépatiques ou réna-les, des altérations de l'érythropoièse, un infarctusdu myocarde, une pancréatite et des désordresneurologiques.

Gelures. La circulation sanguine dans les extré-mités ou la peau peut déjà être fortement réduitepour une hypothermie légère et/ou une faible tem-pérature ambiante, de façon à pouvoir être libéréede temps à autre pour un court instant (réactionde Lewis, pour une température cutanée < 10 "C,environ toutes les 20 min). Il peut cependant seproduire des gelures, de degré 1 (d'abord une déco-loration et une perte de sensibilité, suivie après unréchauffement de gonflements et de douleurs) ; dedegré 2 (formation de cloques après 12-24 h avecpar la suite une défoliation de la peau), ou de degré3 (après des jours ou des semaines : nécroses tis-sulaires profondes et mauvaise cicatrisation).

Obésité, troubles alimentairesPlusieurs boucles de régulation du poids corpo-rel ont été proposées où l'hypothalamus constituedans chaque cas le centre régulateur avec le noyauventromédian comme centre de la satiété et l'hypo-thalamus latéral comme « centre de l'appétit ». Lecircuit de régulation connu depuis le plus long-temps est le mécanisme de îipostase : la masse adi-peuse de l'organisme est fixée par le biais d'unesubstance contenue dans ies adipocytes (vraisem-blablement la leptme) et un rétrocontrôle maintientconstante la masse adipeuse au cours des variationsde l'appétit ou de celles des activités corporelles(-» A). C'est ainsi, par exemple, que la graisse reti-rée au cours d'une opération va être rapidementremplacée.

L'obésité (surpoids, adiposité, obésité) constitueun facteur de risque d'hypertension, de diabète detype II, d'hyperlipidémie, d'athérosclérose ainsique de calculs rénaux ou biliaires. Dans plus de40 p. 100 des cas, un surpoids est associé à uneprobabilité doublée de mort prématurée. L'obésitéest en partie d'origine (poly-)génétique et en partieliée à des facteurs de l'environnement. Les causesde l'obésité sont mal connues. Dans deux souchesde souris présentant une forte obésité et un diabètede type II, on a cependant découvert un gène défec-tueux : si le gène ob[ésité], qui n'est expriméque dans la graisse blanche, est muté, il manquedans le plasma une protéine de 16 kDa, la tep-tine, codée par ce gène. L'injection de leptine àdes souris présentant la mutation homozygote obnormalise les symptômes dus à la déficiencegénétique, son administration à une souris nor-male provoque son amaigrissement. Si au con-traire c'est le gène db qui est muté, on observedans l'hypothalamus (en particulier dans lenoyau arqué) une altération du récepteur de laleptine. Bien qu'il circule dans le plasma desconcentrations élevées de leptine, l'hypothala-mus n'y réagit pas. Chez de nombreux sujetsobèses, il existe effectivement une mutation dugène de la leptine, et chez la plupart des autresla concentration plasmatique de leptine est éle-vée. Chez ces sujets, il se pourrait que la chaînede rétrocontrôle en aval de la leptine soit inter-rompue quelque part (-> A, X rouges). On a éga-lement proposé les anomalies suivantes :• la leptine ne pourrait plus traverser la barrièrehémato-encéphalique (anomalie de transcytose ?) ;• l'action inhibitrice de la leptine sur la sécrétiondu neuropeptide Y (NPY) dans l'hypothalamusserait altérée. Ce peptide stimule la prise de nour-riture et diminue l'utilisation d'énergie ;

• la leptine ne déclencherait pas dans l'hypo-thalamus la sécrétion d'a-MSH (mélanocordne).Cette hormone agit sur des récepteurs MCR-4 etpossède un effet inverse de celui du NPY.

Très récemment on a découvert chez trois sœursprésentant une obésité sévère une mutation homo-zygote du récepteur de la leptine. Comme ellesprésentent un retard pubertaire et une diminutionde la sécrétion de STH et de TRH, il semble quela leptine joue également un rôle dans la régulationd'autres boucles endocriniennes.

Les troubles alimentaires touchent dans plusde 90 p. 100 des cas des jeunes femmes, chez les-quelles la boulimie est plus fréquente que l'ano-rexie. Les troubles alimentaires sont caractériséspar une distorsion de la perception de son proprecorps (sensation d'être trop gros en dépit d'unpoids normal ou faible) et une modification patho-logique des comportements alimentaires (relationentre la confiance en soi et le poids de son corps).Il existe parmi les causes une prédisposition géné-tique (50 p. 100 de concordance chez les quelquesjumeaux étudiés), sans que l'on connaisse la naturede l'altération primaire, mais également des fac-teurs psychologiques comme une relation familialeperturbée (surprotection, étouffement des conflits,rigidité) et les problèmes sexuels de la puberté,ainsi que des influences socioculturelles (idéal debeauté, attentes sociales).

Dans le cas d'une recherche de la maigreur(—> B), les troubles alimentaires se caractérisentpar l'observation d'un régime très sévère qui peutaller Jusqu'à un rejet complet de la nourriture ainsiqu'un abus des laxatifs, avec pour conséquenceune forte perte de poids pouvant aller jusqu'à lacachexie, ce qui nécessite une alimentation parperfusion. On aboutit à des troubles graves des sys-tèmes végétatif et endocrinien, par exemple à uneélévation de la sécrétion de cortisol et une dimi-nution de celle des gonadotrophines (aménorrhée ;chez l'homme, perte de la libido et impuissance),à une hypothermie, une bradycardie et une pertedes cheveux entre autres. Chez des personnestouchées depuis de longues années, on déplore untaux de mortalité qui peut atteindre 20 p. 100.

Dans les cas de boulimie, on observe des accèsde fringale suivis de vomissements volontaireschez des gens ayant à première vue un poidsnormal.

Vue d'ensembleLe volume total du sang est corrélé à la masse du corps(sans tenir compte de la graisse) (voir le tableau) etatteint en moyenne 3,61 chez les femmes et 4,51 chezles hommes. On compte parmi ses fonctions le trans-port de nombreuses substances (0,, COp aliments,produits du métabolisme, vitamines, électrolytes, etc.),le transport de chaleur (chauffage et refroidissement),la transmission de signaux (hormones), le pouvoirtampon ainsi que la défense de l'organisme contre lessubstances étrangères et les micro-organismes. Ce sontles cellules sanguines qui participent à ces fonctions(—> A et tableau), parmi lesquelles les érythrocytescontribuent au transport de l'O^ à une partie du trans-port du CO^, et des capacités tampons. Parmi les leu-cocytes, les granulocyles neutrophiles sont nécessairesaux mécanismes de défense immunitaire non spécifi-que tandis que les monocytes et les lymphocytes parti-cipent aux réactions spécifiques. Les thrombocytes ontune part essentielle dans la coagulation sanguine. Lerapport entre le volume des cellules sanguines et levolume sanguin total est nommé hématocrile (—> p. 31A). Il est constitué à 99 p. 100 d'érythrocytes.

Les électrolytes, les aliments, les produits dumétabolisme, les vitamines, les gaz ainsi que les pro-téines sont en solution dans la phase liquide du sang,le plasma (-> tableau). Parmi les fonctions des pro-téines plasmatiques on compte la défense immuni-taire humorale, le maintien de la pression colloïdeosmotique (oncotique), qui contribue à maintenirconstant le volume sanguin, ainsi que le transport denombreuses substances insolubles dans l'eau ou laprotection de nombreuses molécules contre unedégradation plasmatique ou une élimination urinaire(par ex., le groupement hème). La fixation aux pro-téines plasmatiques des petites molécules diminued'un côté leur activité osmotique mais leur permetd'un autre côté d'agir comme un haptène et d'acqué-rir une fonction antigénique (—> p. Sïsqq.). L'asso-ciation des hormones, des médicaments et dessubstances toxiques aux protéines plasmatiques dimi-

nue leur action thérapeutique, de signal ou toxiquemais bloque en même temps leur excrétion rapide.Finalement, de nombreuses protéines plasmatiquessont impliquées dans la coagulation sanguine et lafibrinolyse. Si le sang coagule, le fibrinogène dplasma est utiïisé et il se forme du sérum.

Formation des cellules sanguines (-> A). Letissu hématopoïétique, chez l'adulte la moelle osseuseet chez le fœtus le/oie et la rate, renferme des cellulessouches pluripotentes qui se différencient en précur-seurs, myéloides, érythroïdes et lymphoïdes sousl'action de facteurs de croissance hématopoietiques(voir ci-dessous). Ces cellules souches sont égale-ment capables de se reproduire, si bien qu'elles serontprésentes pendant toute la vie ( -» p. îsqq.). Les lym-phocytes provenant des précurseurs lymphoïdes doi-vent encore subir une « formation » (en partie dans lethymus, en partie dans la moelle osseuse) et pourrontplus tard être formés, proliférer et mûrir non seule-ment dans la moelle mais également dans la rate etles ganglions lymphoïdes Ifymphopoièse ). Tous lesautres précurseurs restent dans la moelle jusqu'audernier stade de maturation ( myélopo'ièse ) pour fina-lement aboutir dans le sang (—> A). Deux hormonesrénales participent à ce processus, en particulierYérylhropoiétine pour la maturation et la prolifératiordes érythrocytes ( ->Aetp. 32) et lathrombopolétinepour les mégakaryocytes ou les thrombocytes ( ->A)D existe également d'autres facteurs qui stimulent defaçon paracnne la formation des cellules sanguinesdans la moelle. Compte tenu de leur action sur descellules en cultures, une partie de ces facteurs sontégalement appelés CSF( colony-stimulalingfaclors ),Le SCF (stem cell factor =sleel factor =ligandc-kitet le FL (= ligand flt3) sont aussi des facteurs de crois-sance des cellules souches. Ils stimulent la libérationde facteurs agissant en synergie comme les CSF etles interleukines (DL-3, 6, 11 et 12) et seront, entreautres, inhibés par le TGF-13 (Iransforming growttfactor f ! ) et le TNF-a (tumor necrosis factor a).

Les érythrocytes sont formés dans la moelle à par-tir de précurseurs érythroïdes présentant un noyau(-> B et p. 29 A), et passent dans le flux sanguinsous forme de petits disques dépourvus de noyauet de mitochondries (environ 7,5 x 2 [im). Ils peu-vent être fortement déformés dans les capillairessanguins, ce qui facilite le passage dans ces capil-laires et les échanges de substances et de gaz avecles tissus avoisinants. Juste après leur passage dansle sang, les érythrocytes contiennent encore pen-dant un ou deux jours des restes d'organites for-mant un réseau (réticulocytes). Au cours de ladurée de vie normale des érythrocytes, d'environ110 à 120 jours, la proportion de réticulocytesatteint de façon habituelle 1 à 2 p. 100.

Les érythrocytes contiennent de l'hémoglo-bine (Hb) en grande quantité ; la concentrationcellulaire moyenne d'Hb atteint normalement 300-360 g/1 d'érythrocytes (-> A). Comme le volumemoyen d'un érythrocyte de taille normale est de80-100 fl, il contient 26-35 pg d'Hb.

Le contenu élevé des érythrocytes en Hbcontribue de façon considérable à l'osmolalitéintracellulaire, si bien que pour éviter un influxd'eau lié à la pression osmotique, la concentrationintracellulaire d'ions doit être maintenue à unevaleur plus faible que celle du plasma. La Nc^-îCATPase joue dans ce processus un rôle essentiel etVATP nécessaire provient dans les érythrocytes uni-quement de la glycolyse anaérobie (à cause del'absence de mitochondries). La véritable régulationdu volume des érythrocytes s'effectue indirecte-ment, entre autres via des transporteurs d'ions sen-sibles au volume, qui peuvent diminuer le contenudes érythrocytes en K* et CF grâce à un gonflementdes cellules (p. 10). Lors d'une chute de la produc-tion d'ATP ou d'une altération des membranes, lesérythrocytes vont gonfler et vont donc avoir unedurée de vie raccourcie (hémolyse prématurée).

Dans la pulpe de la rate, les globules rougesvont à intervalles réguliers quitter les artériolespour aboutir à travers des pores étroits jusque dansles sinus. Au voisinage de ces pores, les érythro-cytes âgés ou fragilisés par une maladie serontséparés et détruits. Les fragments seront phagocy-tés et dégradés par des macrophages dans la rate,le foie et la moelle osseuse : hémolyse extravas-culaire dans le système réticulo-endothélial (RES),ou mieux système phagocytaire mononucléaire(MPS ; -> p. 44). L'hème libéré sera dégradé enbilirubine (-> p. 168), le/er libéré sera réutilisé(-> p. 38). Lors d'une hémolyse intravasculairel'Hb libérée peut se lier dans une certaine mesureà l'haptoglobine (-> p. 38), ce qui empêche la fil-tration glomérulaire de l'Hb et donc son excrétion(hémoglobinurie).

On désigne sous le terme d'anémie une diminu-tion du nombre d'érythrocytes, de la concentra-tion d'Hb et/ou de Vhématocnte en faisantl'hypothèse que le volume sanguin total est nor-mal. Peu après une perte de sang importante, unedéshydratation ou une hyperhydratation, il estnécessaire pour pouvoir diagnostiquer une ané-mie de normaliser d'abord le volume sanguin. Enutilisant les caractéristiques des globules rouges(volume moyen VCM et contenu en Hb VMH, ->A), on peut classer les anémies selon le volumecellulaire (micro-, normo- ou macrocytaire) et lecontenu en Hb des globules rouges (hypo-,normo- et hyperchrome). Il existe une classifica-tion pathogénétique des anémies basée sur lesétapes individuelles de l'érythropoïèse et sur ladurée de vie des érythrocytes circulant dans lesang (anémie hémolytique, —> B). Enfin, les pertesde sang aiguës ou chroniques peuvent égalementprovoquer une anémie.

Les altérations de l'érythropoïèse (-> B)peuvent provenir 1) d'un manque ou d'une dif-férenciation anormale des cellules soucheshématopoïétiques plunpotentes {anémie anapla-sique due à une panmyélopathie ou une leucémiemyéloide aiguë) ; 2) d'une diminution transitoire(infection virale) ou chronique des seuls précur-seurs érythrocytaires (anémie anapîasique iso-lée) due à la présence d'autoanticorps dirigéscontre l'érythropol'étine ou des protéines mem-branaires des précurseurs) ; 3) d'une carenceen érythropolétine due à une insuffisance rénale(anémie d'origine rénale) ; 4) d'une réactioninflammatoire chronique ou de la présence d'unetumeur qui activent entre autres la synthèsed'interleukines inhibitrices de l'érythropoïèse(anémie secondaire) ; 5) d'une altération de ladifférenciation cellulaire (érythropoièse ineffi-cace) due par exemple à une mutation génétiquemais aussi à une carence en acide folique ouen vitamine B12 (anémie mégaloblastique,-» p. 34) ; 6) d'une altération de la biosynthèsede l'Hb (anémie microcytaire hypochrome,-> p. 36 sqq.).

Érythrocytes Érythropoièse, anémie

Renouvellement des érythrocytes ; altérations,compensation et diagnostic

origine théorique possible, un allongement de ladurée de vie des érythrocytes, n'est pas observée.D'un autre côté, la présence durable d'un nombreélevé de réticulocytes dans le sang (réticulocytose)est la preuve d'un raccourcissement du temps deséjour des érythrocytes dans la circulation (hémo-lyse ou saignement chronique). Une réticulose per-sistante est le signe d'une érythropoïèse stimulée,peut-être après une hémorragie, une hémolyseaiguë ou après cessation d'un trouble de la forma-tion des cellules (associé à un niveau élevéd'érythropolétine ; -> B2, B3) ;

La prolifération et la différenciation des précur-seurs érythroides jusqu'aux globules rouges fonc-tionnels durent un peu moins d'une semaine. Cettedurée peut être réduite de quelques jours lorsquel'érythropoïèse est stimulée, par exemple lorsd'une importante perte de sang (hémolyse, saigne-ment). Comme le temps de séjour des érythrocy-tes dans le sang périphérique est de plus de100 jours, une altération de courte durée de la for-mation des cellules ne se remarque pas, mais uneperte de cellule plus importante conduit rapide-ment à une anémie. (Dans le cas des granulocytesneutrophiles dont la durée de différenciation est dumême ordre, c'est tout à fait l'inverse, comme leurdurée de vie dans le sang périphérique est de10 heures, une neutropénie se manifeste lors d'unealtération aiguë de la formation des cellules maispas lors d'une hémorragie.)

Avec une durée de vie d'environ 107 s et unnombre total d'érythrocytes de 1,6 10" on peutcalculer une vitesse de formation des globulesrouges d'environ 1,6 million/s. Cette vitesse aug-mente en cas de besoin, jusqu'à dix fois, sans quecela provoque un épuisement de la moelle. Il estdonc possible de compenser largement une anémiehémolytique chronique.

Les altérations du renouvellement desérythrocytes, qu'elles soient dues à des perturba-tions d'une des étapes de l'érythropoïèse (-> A), àun raccourcissement de la durée de vie ou à un sai-gnement chronique, peuvent être distinguées parun ensemble de paramètres diagnostiques :• les cellules souches obtenues par ponction dela moelle osseuse peuvent être mises en culture enprésence d'érythropolétine. Dans ces conditions seforment des colonies plus ou moins différenciées,cellules contenant de l'hémoglobine (« E ») ;burst-forming umts (BFU-E), ou colony-formingunits (CFU-E). Leur nombre est diminué lorsquel'anémie est due à une perturbation de la formationdes cellules, il est augmenté lorsque les cellulessont bloquées à un stade de différenciation plus tar-dif (érythroblastes, érythrocytes ; -> Al) ;• les érythroblastes peuvent être reconnus mor-phologiquement et dénombrés après colorationd'un prélèvement de moelle : leur nombre estdiminué lors d'une aplasie ou d'un trouble de ladifférenciation des cellules souches, augmentélorsque l'érythropoïèse est stimulée par exempleen cas d'augmentation de l'hémolyse (-> A2) ;• la détermination du nombre de réticulocytes(_> p. 30), permet d'évaluer Vefficacité del'ensemble de l'érythropoïèse. Si les rétieulocytessont diminués, on doit conclure à une altération dela formation des cellules (-> A3), car la deuxième

• l'hème libéré lors de la dégradation des érythro-cytes dans les macrophages (-» p. 30), donne de labilirubine qui est excrétée avec la bile aprèsconjugaison dans le foie. La concentration de labilirubine non conjuguée dans le sérum (« indi-recte ») augmente après hémolyse (-> A4, voiraussi p. 164 sqq.). mais aussi, éventuellement, lorsd'un renouvellement accru de l'hémoglobine lié àune érythropoïèse inefficace ;• on peut évaluer la durée de vie des érythrocy-tes (raccourcie lors d'une anémie hémolytique ;•» A5) ainsi que leur volume total en marquant invitro des érythrocytes avec du chrome radioactif("Cr, qui se lie à la chaîne (i de l'Hb), et en lesréinjectant ensuite. Comme le "Cr est libéré paihémolyse et éliminé par les reins, on peut calculala durée de vie des érythrocytes en mesurant cha-que jour la diminution de la radioactivité dans 1(sang. Le volume total des érythrocytes peut êtr(évalué selon le principe de la dilution d'un indica

; . teur à partir de la quantité de radioactivité injectai et de la concentration initiale de "Cr dans le sang; • mesure de l'érythropoïétine (-> A6) : uni

diminution de la concentration d'érythropoïétim'; dans le plasma permet de conclure à une origiro; néphrogénique d'une anémie (-» B4). La plupar; des anémies sont cependant associées à une élevai tion (compensatrice) de la concentration d'érythro5 poïétme (-> B2, B3).

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Quelques formes d* anémie acquise proviennent detroubles de l'absorption ou du métabolisme del'acide folique et de la cobalamine (vit. B12) (—>A). Ces altérations entraînent une inhibition de lasynthèse d'ADN et provoquent un ralentissementdu cycle cellulaire au cours de l'érythropoïèse.Pendant ce temps, la synthèse d'hémoglobine sepoursuit dans le cytoplasme si bien que les érythro-blastes grossissent (mégaloblastes) et que l'ontrouve dans le sang des érythrocytes ovales, hyper-trophiés (mégaîocytes : volume moyen > 100 fl).La formation des granulocytes et celle des méga-caryocytes sont aussi altérées. À côté des troublesde la prolifération, la destruction anticipée desmégaloblastes dans la moelle osseuse (érythro-poïèse inefficace accrue ; -» p. 38) ainsi qu'un rac-courcissement de la durée de vie des mégaîocytespassés dans le sang (hémolyse prématurée} peu-vent aussi contribuer à l'anémie.

Acide folique. Le N^N'" méthylène tétrahy-drofolate, un métabolite de l'acide folique estnécessaire à la synthèse du désoxythymidylate(—> A3), la seule source de la thymine indispensa-ble à la synthèse de l'ADN. Une carence en acidefolique inhibe donc la synthèse de l'ADN, ce quiretentit en particulier sur la vitesse de formationdes cellules à renouvellement rapide et, entre autres,sur celle de l'érythropoïèse ou de la formation destumeurs. Les besoins en folate pour 2-4 mois sontstockés dans le foie. L'acide folique se trouve sur-tout dans l'alimentation sous la forme de ptéroyl-polyglutamate, dont les résidus glutamate en excèsdoivent être éliminés avant qu'il puisse êtreabsorbé par un transporteur, dans l'intestin grêle,sous forme de ptéroyimonoglulamate (-» A1 ).Dans la muqueuse intestinale se forme ensuite leN'-méthyltétrahydrofolate, le substrat nécessaire àla formation du tétrahydrofolate (->A2). Laméthylcobalamine est indispensable à cette étape(voir ci-dessous). Le N',N'°-méthylène tétrahydro-folate est formé à partir du tétrahydrofolate puisréagit avec le désoxyuridylate pour donner ledésoxythymidylate et le 7,8-dihydrofolate sousl'action de la thymidylate synthétase. Finalement,le tétrahydrofolate utilisé sera régénéré à partir du7,8-dihydrofolate (-> A3).

Les altérations du transport ou du métabo-lisme du folate que nous allons décrire inhibentla synthèse de l'ADN et donc l'érythropoïèse(-> A, flèche rouge) :• apport alimentaire trop faible de folate(< 50 u,g/j ; une cuisson trop longue, par ex.,dégrade le folate) ;• augmentation des besoins (grossesse) ;• mauvaise absorption, par ex. associée à des

maladies intestinales ou à une inhibition du trans-porteur du folate par le méthotrexate (-» Al) ;• carence en cobalamine (-» A4) ;• inhibition de la thymidylate synthétase par unmétabolite du fluoro-uracile, le fluorodésoxyuridy-late ;• inhibition de la dihydrofolate réductase parl'aminoptérine ou le méthotrexate dont l'affinitépour l'enzyme est 100 fois plus forte que celle dusubstrat naturel, le 7,8-dihydrofolate (-> A3).

Comme une inhibition du métabolisme du folatefreine aussi la croissance des tumeurs, les médica-ments que nous venons de citer, fluoro-uracile, arni-noptérine et méthotrexate, sont également utiliséscomme cylostatiques. Leurs effets sur l'érythropoïèsesont dans la plupart des cas indésirables et constituentsouvent un facteur limitant les doses utilisées.

La cobalamine (vitamine B12) doit être appor-tée chez l'homme par l'alimentation (besoin quoti-dien 3-5 u.g/j). Une quantité 1000 fois plusimportante environ est stockée dans le foie. Liée àdiverses protéines, elle sera transportée jusqu'au sited'action où, sous forme de méthylcobalamine, ellesert de cofacteur à la déméthylation du N'-méthyl-tétrahydrofolate (-» A2). Parmi les causes d'unecarence en cobalamine on pourra trouver (-» A4) :• un apport diminué (par ex., alimentation stricte-ment végétarienne) ;• une carence en facteur intrinsèque (FI, lorsd'une atrophie gastrique, voir aussi p 142) : le FIest indispensable à la liaison et à l'absorption de lacobalamine qui est libérée dans l'intestin de saliaison aux protéines de la salive ;• compétition pour la cobalamine ou dégradationdu FI par des bactéries (Blind loop syndrome,•» p. 148) ou un ver plat dans la lumière intestinale ;• l'absence (congénitale, résection) ou l'inflam-mation de l'iléon terminal qui est aussi le sited'absorption de la cobalamine (p. 152 sqq.) ;• une déficience en transcobalamine I I (TC II),qui participe au transport de la cobalamine dans lecytoplasme.

Compte tenu des réserves importantes de coba-lamine dans le foie, les symptômes d'une carenceen cobalamine (anémie pernicieuse, troubles neu-rologiques) ne surviennent que des années après leblocage de l'apport.

Anémies mégaloblastiquesassociées à une altération de la synthèse d'ADN

Les érythrocytes servent au transport d'O, et deC0,et contnbuent au pouvoir tampon. L'hémo-globine (Hb) est indispensable à ces trois fonc-tions, EIÏe est composée de 4 sous-unités (2 a, 2 p),dont chacune contient trois composants : la proto-porphyrine, ï c f e r (Fe2*) et la globme (a ou p). Si!e fer est incorporé dans la protoporphyrine, il seforme un groupement hème. Lors d'une carenceou d'une déficience de l'un de ces trois compo-sants, la synthèse d'Hb est diminuée. Les érythro-cytes sont alors plus petits (i VCM) et leurcontenu en Hb est diminué (i CMH) : anémiemicrocytaire hypochrome.

Les troubles de la synthèse des protopor-phyrines proviennent de défauts enzymatiqueshéréditaires (-> p. 254), comme par exemple l'ané-mie sidérobîastique héréditaire, dans laquelle laformation d'acide 6-aminolévulinique (5-ALA) àpartir de glycine et de succinylCoA est inhibée etdonc également la synthèse de l'hème (-> A1).L'hème exerce un rétrocontrôle négatif sur l'ALA-synthétase. Si maintenant la concentration d'hèmediminue, l'inhibition de l'enzyme sera levée et, endépit de la déficience, une quantité suffisanted'hème sera malgré tout formée. Les défauts tou-chant une chaîne d'enzyme se traduisent par uneaugmentation des produits intermédiaires. De cefait, la vitesse de synthèse de l'hème sera à nou-veau augmentée, mais ces produits déclenchentd'autres troubles : porphyries (-> p. 254).

Altérations de la synthèse de la globine.Normalement, l'Hb se compose de deux chaînes ade 141 acides aminés chacune, et de deux chaînesp de 146 acides aminés -> HbA, = Hba;?;). Seu-lement 2 à 3 p. 100 de l'hémoglobine contiennentà la place des chaînes p des chaînes 8 (HbA; =Hb0t;6,). Chez le fœtus est synthétisée une hémo-globine qui possède une affinité plus importantepour l'oxygène (adaptation à la faible PO; régnantdans le placenta). Cette hémoglobine fœtale (HbF)contient des chaînes dites y au lieu des chaînes ?(Hba,y,)

Les propriétés de l'Hb (solubilité, affinité pourOp sensibilité à l'oxydation, etc.) dépendent de laséquence en acides aminés. Dans la plupart des 300variants génétiques connus de l'Hb, la fonction dela protéine n'est cependant qu'à peine modifiée. Parailleurs, la présence de quelques acides aminés« erronés » (valine à la place du glutamate en posi-tion 6 de la chaîne P = HbS, -> A2) peut conduireà des perturbations importantes de la fonction.C'est ce que montre le cas de l'anémie falciforme,qui survient lors d'une mutation homozygote. Soussa forme désoxygénée, l'HbS s'agrège et entraînealors une modification de la forme des érythrocytesen forme de faux {—> A). Ces hématies en forme de

faux (falciforme) ne sont plus déformables ets'accumulent dans les capillaires ce qui aboutitfinalement à Vobturation des petits vaisseaux.L'agrégation de l'HbS demande quelques secondessi bien que ce sont en particulier les capillaires avecle temps de passage le plus important qui sont tou-chés (rate, vasa recta de la médulla rénale ; -»p. 106). Lors d'un ralentissement systémique duflux sanguin (choc) ou lors d'une hypoxie (séjouren altitude, voyage en avion, anesthésie), l'altéra-tion peut également toucher d'autres organes (parex., le cœur). A cause du rétrécissement des vais-seaux, le flux dans les régions atteintes sera encoreplus lent et la PO; va diminuer, provoquant un cer-cle vicieux (crise). La maladie touche presqueexclusivement les populations noires qui provien-nent elles-mêmes, ou leurs ancêtres, des régionsd'Afrique centrale où l'incidence de la malaria estélevée. La « persistance » de la mutation chez envi-ron 40 p. 100 des habitants de ces zones, et en dépitdu fait que (jusqu'à une date récente) les enfantshomozygotes mouraient dès l'enfance, s'expliquepar la protection conférée aux porteurs hétérozygo-tes contre la forme dangereuse de la malana (avan-tage de sélection).

Dans le cas d'une R-thalassémie, la synthèsedes chaînes P est réduite, ce qui entraîne unecarence en HbA. Celle-ci ne peut être que partiel-lement compensée par une synthèse accrue d'HbA;et d'HbF. L'incorporation du fer est diminuée sibien qu'il persiste dans les érythrocytes (sidéroa-chrésie) et s'accumule, le cas échéant, dans l'orga-nisme (hémochromatose secondaire ; -> p. 252).Bien que la résistance osmotique des érythrocytes(—> p. 40) soit même augmentée, ils sont mécani-quement plus fragiles (dégradation plus rapidedans la rate, hémolyse précoce). Tandis que laforme hétérozygote (thalassémie mineure) ne pro-voque que peu de symptômes, la forme homo-zygote (thalassémie majeure) est mortelle avant lapuberté. L'a-thalassémie, rare, conduit dans laplupart des cas à une mort du fœtus car, sans chaî-nes a, l'HbF ne peut pas non plus être formée.L'Hby, fœtale et l'Hbp4 formée chez le nouveau-né ne sont manifestement pas suffisantes pour rem-placer les formes normales d'Hb.

Anémies dues à des altérations de la synthèse d'hémoglobine

Anémies dues à une carence en ferSi l'on considère le contenu en fer (Fe) de l'orga-nisme (2 g chez la femme, 5 g chez l'homme), deuxtiers environ sont associés à l'hémoglobine (Hb), unquart est constitué de réserves de fer (ferritine, hémo-sidérine), le reste correspond à du f e r fonctionnel(myoglobine, enzymes contenant du fer). Les pertesen fer représentent environ 1 mg/j chez l'homme et2 mg/j chez la femme (menstruations, grossesse, nais-sance). Trois à 15 p. 100 du fer contenu dans la nour-riture seront en temps normal absorbés au niveau duduodénum (—> A), et jusqu'à 25 p. 100 en cas decarence en fer (voir ci-dessous). La quantité de ferprésente dans la nourriture doit donc représenter aumoins 10 à 20 mg/j (femme > enfant > homme).

Absorption du fer (-> A1). Le fer peut êtreabsorbé de façon relativement efficace sous formehéminique (viande, poisson). Le fer libéré del'hème va alors passer dans le sang ou demeurerdans la muqueuse sous forme de complexe Fe^-ier-ritme et repasser dans la lumière intestinale lors duremplacement des cellules. Le fer non héminiquepeut uniquement être absorbé sous forme Fe2*, viaun système de transporteur symport Fe^-H*(DTC1) : compétition avec Mn2*. Co2*, Cd2*, etc.).Il est important que la valeur du pH du chyme soitbasse, car cela a) augmente le gradient de protonsqui pousse le fer dans les cellules via DTC1 et b)libère le fer complexé aux aliments. Le fer (Fe3*)non héminique contenu dans les aliments doitd'abord être réduit en Fe2* à la surface luminale descellules de la muqueuse par une ferriréduclase (+ascorbate) (-> A1 : FR). Le passage du fer dans lesang sera régulé par la muqueuse intestinale : en casde carence en fer, la traduction de la ferritine dansla muqueuse sera inhibée par la liaison de la protéinerégulatrice IRP1 sur l'ARNm de la ferritine, permet-tant au fer de parvenir en plus grande quantité dansle sang. Il y sera oxydé en Fe3* par la céruloplasmine(+ cuivre) et associé à une apotransferrine quiassure le transport de fer dans le plasma (-> A).La transferrine (= apotransferrine + 2 Fe3*) sera cap-tée par endocytose via des récepteurs de îa trans-ferrine par les érythroblastes, les hépatocytes, lescellules du placenta, etc. Après délivrance du fer auxcellules cibles, F apotransferrine est de nouveau dis-ponible pour aller chercher du fer provenant del'intestin ou des macrophages (voir ci-dessous).

Réserve en fer (-> A2). La ferritine (dans lamuqueuse intestinale, le foie, la moelle osseuse, lesérythrocytes, le plasma) qui dispose d'une réserved'environ 4 500 ions Fe3*, constitue une réserve defer très rapidement disponible (environ 600 mg defer), tandis que le fer de 1' hémosidérine est plusdifficile à mobiliser (250 mg de fer dans les macro-phages du foie et de la moelle). Les complexes Hb-Fe et hème-Fe libéré des érythroblastes défectueux{érythropoïèse inefficace) ou des érythrocyteshémolyses seront liés par 1' haptoglobine ouVhémopexine, capturés par endocytose dans lesmacrophages de la moelle, du foie ou de la rateavec une réutilisation de 97 p. 100 du fer.

Une carence en fer (fer sérique < 0,4 g/ml ; iferritine sérique) inhibe la synthèse d'Hb (voiraussi p. 36) aboutissant à une anémie microcy-taire hypochrome : CMH < 26 pg, VCM < 70 fl,Hb < 110 g/1. Les causes de ce phénomène sont(-» A et tableau) :• une perte de sang (tractus gastro-intestinal, sai-gnement menstruel accru) représente chez l'adultela cause la plus fréquente d'une carence en fer(perte de 0,5 mg Fe/ml de sang) ;• diminution de la réutilisation du f e r . Cetteforme d'anémie (la deuxième par ordre de fré-quence dans le monde) se produit lors d'infectionschroniques. Dans ce cas, le fer récupéré par lesmacrophages n'est plus restitué de façon suffisanteéchappant ainsi au recyclage ;• apport trop faible en f e r (carence alimentaire,en particulier dans le tiers-monde) :• diminution de l'absorption du f e r due a) à uneachlorhydrie (gastrite atrophique après une gas-trectomie ; -> p. 142, 148), ainsi b) qu'à une mau-vaise absorption lors de maladies de la partiesupérieure de l'intestin grêle ou à la présence d'ali-ments liant le fer (phytate dans les céréales et leslégumes ; tannins du thé, oxalate, etc.) ;• besoins accrus en f e r (croissance, grossesse,allaitement) ;• déficience en apotransferrine (rare).

Une surcharge en fer de l'organisme peutentraîner des lésions au niveau du foie, du pancréaset du myocarde (entre autres) : hémochromatoses(-> p. 252).

Anémies hémolytiquesLes érythrocytes ne peuvent atteindre leur durée devie normale que lorsque leur déformabilité, leurrésistance osmotique et mécanique, leur potentielréducteur et leur approvisionnement en énergiesont normaux (—> p. 30). Si l'une de ces propriétésest défectueuse, on peut aboutir à un raccourcisse-ment de la durée de vie des globules rouges(jusqu'à atteindre quelques jours) : anémie hémo-lytique corpusculaire. D'un autre côté, il existe denombreuses causes qui peuvent diminuer la vie desérythrocytes normaux ; anémies hémolytiquesextracorpusculaires. Ces anémies sont associées àune élévation de la concentration d'érythropoié-fine qui stimule par compensation l'érythropol'èse(-> p. 33, A et B3).

Les causes des anémies hémolytiques cor-pusculaires (-> A) sont essentiellement desdéfauts génétiques :• les sphérocytoses héréditaires font partie desmembranopathies (anémies à cellules sphériques).Elles dérivent d'une altération fonctionnelle (anky-rine altérée) ou d'une carence en spectrine, un élé-ment constitutif essentiel du cytosquelette,indispensable à sa stabilité (-> A1 ). Les sphérocy-tes ont un volume normal mais les défauts ducytosquelette donnent aux érythrocytes une formesphérique au lieu de la forme normale et flexibleen disque. La résistance osmotique de ces cellulesest diminuée ce qui signifie que les cellules subis-sent une hémolyse pour une hypotonie relative-ment faible du milieu extérieur. Les cellules serontséparées transitoirement au niveau de la rate sibien qu'une splénectomie peut avoir un effet thé-rapeutique ;• certains défauts en^ymatiques altèrent lemétabolisme érythrocytaire du glucose (-> A2) :a) si c'est la pyruvate kinase qui est atteinte,l'approvisionnement en ATP s'arrête ; la carenceen énergie bloque la Na*-K* ATPase, provoquantun gonflement des cellules auquel les érythrocytessont plus sensibles ce qui entraîne alors unehémolyse précoce ; b) une déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase (Glu-6-PDH ;•f A3) ralentit le cycle des pentoses, de sorte quelors d'un stress oxydatif, le glutathion oxydé formé(GSSG) ne peut pas être regénéré à une vitesse suf-fisante en GSH réduit. Les ponts disulfures desenzymes et des protéines membranaires ainsi queles phospholipides ne sont pas assez protégés del'oxydation, ce qui conduit à une hémolyse préma-turée. Certaines nourritures (fèves —> favisme) oucertains médicaments (par ex., primaquine ou sul-fonamide) augmentent le stress oxydatif et aggra-vent donc la situation ; c) une déficience enhexokinase entraîne à la fois une carence en ATPet une déficience en GSH (-> A2, 3) ;

• l'anémie falciforme et la thalassémie (—> p. 36)ont également une composante hémolytique(->A4);• dans V hémoglobinurie nocturne paroxysmique(acquise) une partie des érythrocytes (qui provien-nent de cellules souches ayant subi une mutationsomatique) présentent une sensibilité accrue aucomplément. Elle est due à l'absence de certainesprotéines membranaires qui participent à la régu-lation du complément (voir en particulier DAF.decay accelerating factor ', —> A5). Une activationdu complément se termine par une perforation dela membrane érythrocytaire. On ignore pourquoil'hémolyse a lieu surtout pendant la nuit.

On trouvera parmi les causes des anémieshémolytiques extracorpusculaires :• des causes mécaniques comme une altérationdes érythrocytes due à une collision avec une val-vule cardiaque artificielle ou des prothèses vascu-laires, en particulier lorsque le débit cardiaque estimportant ;• des causes immunologiques, par exemple à lasuite d'une erreur de transfusion, ou lors d'uneincompatibilité Rhésus entre la mère et son enfant ;• des toxines comme par exemple certains veninsde serpent.

Dans la plupart des anémies hémolytiques, lesérythrocytes seront phagocytés de façon normalepar des macrophages de la rate, de la moelle et dufoie puis digérés (hémolyse extravasculaire), le fersera réutilisé (-» p. 38). Dans une faible propor-tion, l'Hb libérée dans la lumière vasculaire serafixée par l'haptoglobine (-» p. 38). Lors d'unehémolyse intravasculaire aiguë (—> B), l'hapto-globine sera surchargée et l'hémoglobine libre fil-trée au niveau rénal. Ce phénomène peut nonseulement provoquer une hémoglobinurie maispeut également induire une obturation des tubuleset une insuffisance rénale aiguë (—> p. 108). Unehémoglobinurie chronique a en plus pour consé-quence une anémie par carence enfer, le débit car-diaque augmente et l'hémolyse mécaniqueprovoquée par ces conditions boucle le cerclevicieux (-> B). Les fragments érythrocytaires pro-venant de l'hémolyse intravasculaire vont finale-ment provoquer des thromboses et des embolies,qui peuvent entraîner des ischémies cérébrales,cardiaques, rénales ou dans d'autres organes.

Défense immunitaireL'organisme possède une défense immunitairenon spécifique, innée et une défense spécifique,acquise ou adaptative (associée à la précédente)Contre les micro-organismes (bactéries, virus,champignons, parasites) ou contre les macromolé-cules identifiées comme « étrangères ». Les subs-tances étrangères de masse moléculaire élevée etles fragments d'agents pathogènes constituent desantigènes envers lesquels le système de défensespécifique réagit par une activation et une multi-plication de lymphocytes T et B monospécifiques(en abrégé cellules T et B). Les cellules B se dif-férencient alors en plasmocytes produisant desanticorps : immunoglobulines (Ig) de sous-groupe A, D, E, G, M. La fonction de ces molécu-les est a) de neutraliser les antigènes ; b) de lesopsoniser et c) d'activer le complément (voir ci-dessous). Ces mécanismes hautement spécifiquesdu système de défense servent à la reconnaissancedes antigènes correspondants, dont l'éliminationse fait alors de façon relativement peu spécifique.Par ailleurs, l'antigène est gardé « en mémoire »(dans des cellules mémoires T ou B) : mémoireimmunologique.

À partir des précurseurs des cellules lymphoï-des qui ne possèdent encore aucun récepteurantigénique, sera constitué par empreinte dansle thymus (cellules T) ou dans la moelle (cellulesB) un répertoire > 108 types de lymphocytesmonospécifiques, différents mais dirigés contreun antigène donné. De tels lymphocytes encore« naïfs » croisent dans l'organisme (sang -> tissulymphatique périphérique -> lymphe -> sang).S'ils découvrent alors « leur » antigène, ce quise produit en général dans le tissu lymphatique,

' le type de lymphocytes adapté va se multiplier(sélection clonale et prolifération) pour donnernaissance à de nombreuses cellules filles monos-pécifiques. Celles-ci se différencient en cellulesT « armées » ou en plasmocytes qui vont finale-ment s'occuper de l'élimination de l'antigène.

Les lymphocytes possédant des récepteurscontre les tissus propres de l'organisme serontéliminés peu après la reconnaissance de « leur »antigène dans le thymus ou dans la moelleosseuse. Cette délétion clonale entraîne égale-ment une tolérance immunoîogique (centrale).Le système immunitaire « apprend » cette façonde distinguer entre les antigènes étrangers et sespropres antigènes à partir de la naissance. Lessubstances avec lesquelles il a été en contactavant ce moment sont normalement reconnuescomme propres à l'organisme, toutes celles quisurviennent plus tard seront considérées comme« étrangères ». Si cette distinction ne fonctionne

pas, on aboutit à des maladies auto-immunes(->p.56).

À lui seul le système non spécifique ne peut querarement empêcher, par exemple lors d'une pre-mière infection de rougeole, la multiplication duvirus dans l'organisme et son extension, ceci signi-fie que la maladie va se développer. Le système dedéfense immunitaire spécifique avec les cellules Ttueuses (-» B2 ; figure B -> p. 46), et les immuno-globulines (d'abord les IgM, puis les !gG ; -> B5)n'entre que lentement en action (réponse pri-maire ou sensibilisation), s'il parvient par la suitecependant à rendre les agents pathogènes inoffen-sifs, la rougeole va alors guénr. Lors d'unedeuxième infection, la production d'anticorps(IgG) se déclenche d'un seul coup (réponsesecondaire), et les virus vont être éliminés dès ledépart sans déclencher une nouvelle poussée :immunité. (La réponse primaire ainsi que l'immu-nité qui l'accompagne peuvent être obtenues parinnoculation d'un antigène de l'agent pathogène :immunisation active )

Des molécules de défense solubles commele lysozyme et les facteurs du complément (-> A1 )ainsi que des phagocytes comme les macropha-ges (se forment dans les tissus à partir des mono-cytes résidents) et les granulocytes neutrophiles(-> A2) participent à la défense non spécifique(-» A). Les granulocytes sont formés dansla moelle osseuse comme les monocytes et les gra-nulocytes éosinophiles, ils parcourent l'organismeet seront finalement attirés par des chémokines(chimiotactisme) à l'endroit où se trouvent lesagents pathogènes. Us vont ensuite déclencherune réaction inflammatoire grâce à la sécrétiond'autres médiateurs (—> A2, 4 et p 48 sqq.). Lesphagocytes vont « avaler» l'agent pathogène etle détruire (surtout après avoir été activés, voir ci-dessous et B6), grâce au lysozyme et à des oxy-dants comme le peroxyde d'hydrogène (H;0^),les radicaux oxygénés (0;~, OH-,'0,) et lemonoxyde d'azote (N0), entre autres, et le digè-rent à l'aide de leurs enzymes lysosomiaux (lyse).Si l'antigène est trop important (par ex., des vers),les substances de défense que nous venons deciter seront déversées dans le milieu (dans ce caspar les granulocytes éosinophiles). En temps nor-mal, la concentration des divers oxydants estmaintenue à un faible niveau par des enzymesréducteurs comme la catalase et la superoxydedismutase. Ce « contrôle » sera levé lors de l'acti-vation des phagocytes de façon à ce que l'actionbactéricide des oxydants puisse se développerpleinement. Par la même occasion, le phagocytelui-même et, le cas échéant, d'autres cellules del'organisme seront pris dans la tourmente.

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La phagocytose et la digestion lysosomaleseront renforcées (et rendues possibles pour lesbactéries possédant une capside polysaccharidi-que), lorsque la surface de l'antigène sera recou-verte d'IgM, d'IgG ou du C3b, un composant ducomplément (Opsonisation, -> A1, 2) : les pha-gocytes possèdent des récepteurs pour le C3b et lefragment Pc des immunoglobulines, indépendantde l'antigène, sur lesquels peuvent venir s'associerles antigènes opsonisés (important en particulierpour les antigènes TI, voir ci-dessous). C'est ainsique la phagocytose, qui est en soi un phénomènenon spécifique, va participer à la défense immuni-taire spécifique. En allant plus loin, il semble quela protéine liant le mannose (mannose bindingpro-[ein : MBP), qui se lie aux groupements mannanesde la surface des bactéries ou des virus, puisseavoir une action opsonisante en tant qu'« anticorpsnon spécifique ».

Les agents pathogènes opsonisés (voie classi-que) par les Ig mais également non opsonisés (voiealterne) et éventuellement la MBP peuvent déclen-cher la cascade du complément (-> A1 ). À la finde cette cascade, sera formé à partir des compo-sants C5-C9 le complexe d'attaque membranairequi perfore la paroi externe des bactéries (à Qramnégatif) et provoque leur mort. En même temps, lelysozyme (également présent dans le plasma, lalymphe et les sécrétions) dégrade par voie enzy-matique la paroi bactérienne : cytolyse (-> A3).

Les cellules NK (natural killer) sont spéciali-sées dans la lutte non spécifique contre les virus,les mycobactéries et les cellules tumorales. Ellesreconnaissent leur « victime », la cellule infectéeou la cellule tumorale, grâce à leur surface« étrangère » (absence de HLA propre à l'orga-nisme, voir ci-dessous) ou bien s'associent parleurs récepteurs Pc aux antigènes opsonisés pré-sents à la surface des victimes (ADCC : antigendépendent cell-mediated cylotoxicity ; —> A3). .Dans chaque cas, les cellules NK trouent la mem-brane cellulaire des victimes grâce à la perforinelibérée, ce qui les fait mourir (cytolyse ; -> A3).Non seulement ce phénomène prive les virus ayantenvahi les cellules de leur capacité de se multiplier(équipement enzymatique de la cellule !), maisencore elle les rend accessibles (ainsi que les autresagents pathogènes vivant encore à l'intérieur de lacellule) au reste du système de défense. Les cellu-les NK sont activées par les interférons (IFN)notamment par l'IFNa et 1TOV/Î - qui sont libérés,entre autres, par les leucocytes et les fibroblastes -,ainsi que par 17/Wy sécrété par les cellules T acti-vées ou par les cellules NK elles-mêmes. Les inter-férons, qui peuvent être libérés en particulier parles cellules infectées, vont induire dans les cellulesencore saines une résistance accrue aux virus. Lesdéfensines sont des peptides (environ 30 amino-

acides) libérés par les phagocytes et qui ont uneaction cytotoxique non spécifique (via, entreautres, la formation de canaux ioniques dans lamembrane de la cellule cible) sur les agents patho-gènes résistant aux cellules NK.

Les macrophages proviennent des monocytesqui se sont infiltrés dans le tissu ou de monocytesrésidents (avec une mobilité locale), comme parexemple dans les sinus hépatiques {cellules étoi-lées de Kupffer), les alvéoles pulmonaires et laséreuse intestinale, dans les sinus de la rate, lesganglions lymphatiques, la peau (cellules de Lan-gerhans), les articulations (cellules A synoviales),dans le cerveau (microglie) et dans l'endothélium(par ex., dans les glomérules rénaux). L'ensemblede ces cellules est connu sous le nom de systèmephagocytaire mononucléé (SPM) ou encore sys-tème réticulo-endothélial (RES). Les macropha-ges reconnaissent de façon relativement nonspécifique les oligosaccharides présents à la sur-face des bactéries, phagocytent celles-ci et lesdigèrent. Pour pouvoir en terminer avec les agentspathogènes qui survivent dans les phagosomes,les macrophages doivent être activés (voir ci-dessous et B6).

La réponse immunitaire cellulaire spécifiquemédiée par des cellules T effectrices « armées »,dont l'activation est relativement longue (jours,immunité retardée}, suppose que l'antigène préparé(fragment peptidique) sera « présenté » aux cellulesT « naïves » qui passent par là par des cellules« professionnelles » de la présentation des anti-gènes (APC, antigen presenting cells) '. présenta-tion (—> B1). L'antigène sera ensuite introduit dansun « site » moléculaire des protéines MHC declasse l ou II, encore appelées chez l'homme pro-téines HLA (human leukocyte antigen) de classe 1et II. (Le complexe majeur d'histocompatibilité,MHC, fait partie du patrimoine génétique de l'indi-vidu.) Les cellules dendritiques, dont le siège estprincipalement situé dans les tissus lymphatiques,agissent comme des APC. Lors de la présentation,(-> B1 ), une molécule ICAM située à la surface dela cellule APC se lie à un complexe LFA1 (lympho-cyte function-associated antigen 1) sur la mem-brane de la cellule T. Si la cellule T qui survient estspécifique de l'antigène, la liaison sera renforcée etla cellule T sera activée par un double signaldéclenchant ainsi une sélection clonale (-» B1 ). Ledouble signal se compose 1) de la reconnaissancede l'antigène (lié au MHC-I ou au MHC-II) par lerécepteur de la cellule T, avec son corécepteur(CD8 pour les cellules T cytotoxiques ou CD4 pourles cellules T auxiliaires) et 2) du signal de costi-muîation c'est-à-dire de la liaison de la protéine B7(à la surface de l'APC) à la protéine CD28 de lacellule T. (Dans le cas d'une liaison de l'antigènesans costimulation [par ex., dans le foie où il

n'existe ordinairement pas d'APC], le lymphocytesera même inactivé, c'est-à-dire sera sans réac-tion : tolérance immune périphérique.) La celluleT peut également recevoir le double signal de'APC venant de macrophages infectés ou de cel-ules B, qui ont lié les antigènes grâce à leurs récep-eurs (par exemple des venins d'insectes ou deserpents, ou des allergènes). Le double signal de'APC déclenche dans la cellule T l'expression de'interleukine 2 (IL-2) ainsi que celle des récep-

teurs de l'IL-2 sur la membrane cellulaire. L'IL-2(ou encore l'IL-4,7,15) est le signal caractéristique(action autocrine et paracrine) gouvernant V expan-sion clonale de ces cellules T monospécifiques. Lescellules T se différencient ainsi en trois catégoriesde cellules T « armées » (cellules tueuses, T-killer,et les cellules Ty, et T^), qui n'ont plus besoin decostimulation et expriment de nouvelles protéinesd'adhésion (VLA-4 au lieu de L-sélectines), desorte que ces cellules vont maintenant se fixer àl'endothélium des fragments de tissu enflammés(au lieu de le faire dans les ganglions lymphatiquescomme leurs cellules mères « naïves »). La signifi-cation du signal des IL est également mise en évi-dence par le fait qu'il est possible d'obtenir uneimmunosuppression très importante en utilisant desinhibiteurs de l'IL-2 comme la ciclosporine A et larapamycine (par ex., lors des transplantationsd'organes).

Les cellules T cytotoxiques (T-killer) provien-nent de cellules T-CD8, « naïves », âpres présen-tation de l'antigène associé au MHC-I, au cours delaquelle le complexe MHC-I a en général prélevéson antigène dans le cytoplasme de l'APC (présen-tation endogène : virus, protéine cytosolique). Lescellules T cytotoxiques reconnaissent ensuite grâceà leur récepteur T associé au CD8 l'antigène enquestion lié au MHC-I de cellules de l'organismeinfectées (par des virus), de cellules tumorales ousur les cellules d'organes transplantés et les tuent(-> B2) : la perforine forme des pores à travers les-quels le granzyme B (protéase) aboutit à l'intérieurdes cellules déclenchant une apoptose et une cyto-lyse. L'association du ligand Fas et de la protéinePas (= CD95) déclenche également l'apoptose(-» B2 et p. 12).

Les cellules T-CD4, « naïves », se transformentâpres présentation de l'antigène associé au MHC-II (provenant de vésicules intracellulaires, parexemple bactéries phagocytées ou protéinesd'enveloppe virale : présentation exogène del'antigène) en cellules T effectrices immatures(T^o). Celles-ci donneront par différenciation descellules T auxiliaires et soit des cellules T inflam-matoires (TH]), qui vont activer les macrophagesgrâce à l'INFy (-> B6), soit des cellules T auxiliai-res de type 2 (Tu,) nécessaires à l'activation descellules B (-> B4). Ces deux types de celluless'inhibent mutuellement (suppression), si bien quelorsque le choix est fait, seul l'un des deux typessubsiste (-» B6).

La réponse immunitaire humorale spécifi-que démarre des lymphocytes B (-» B3). Surleur membrane sont ancrés des IgD et les mono-mères des IgM (les IgM en solution se trouventsous forme de pentamères), dont beaucoup selient à l'antigène qui leur correspond. Le réseaud'anticorps ainsi formé déclenche dans la celluleB 1'inlernalisation et l'assimilation des com-plexes antigènes-anticorps. Un deuxième signalest cependant nécessaire à l'activation définitivedes cellules B. Ce signal peut provenir de l'anti-gène lui-même (par ex., un lipopolysaccharidebactérien) dans le cas d'antigènes thymo-indé-pendants ou TI (thymus-independent) ', ou bienêtre issu des cellules T^, auxquelles les cellulesB présentent l'antigène TD associé au MHC-II,dans le cas d'antigènes thymo-dépendants ouantigènes TD (thymus dépendent) (—> B4). Si lerécepteur T de la cellule T^ « reconnaît » l'anti-gène, celle-ci exprime à sa surface le ligandCD40 (qui se lie à la protéine CD40 de la celluleB) et sécrète par ailleurs de l'IL-4. L'IL-4 et leligand CD40 (plus tard l'IL-5 et aussi l'IL-6)déclenchent la sélection clonale des cellules B,la sécrétion d'IgM monospécifiques ainsi que ladifférentiation en plasmocytes. Celles-ci vontproduire maintenant, selon le codage de la régionPc (saut de classe, « switch »), des IgA, des IgGou des IgE. Toutes les Ig provenant d'un mêmeclone de cellules B sont spécifiques d'un mêmeantigène.

InflammationL'inflammation est une réaction de défense del'organisme et de ses tissus contre des stimulinocifs. Le but est de supprimer la lésion ou aumoins de la limiter au niveau local, et par ailleursd'éliminer la cause du dommage, ainsi éventuelle-ment que les bactéries ou les corps étrangers.

La réaction inflammatoire peut être déclen-chée par :• des micro-organismes (—> A) comme des bacté-ries, des virus, des champignons ou des parasites ;• des corps étrangers (des protéines étrangères,par ex., les pollens, des cristaux de silice oud'amiante) ou• des lésions tissulaires avec formation de débrisde tissus comme après une atteinte mécanique(coupure, piqûre, frottement, ou corps étranger),chimique (acides et bases) ou physique (chaleur,froid ou rayonnement [UV, X, radioactifs]), ouencore sous l'influence d'inducteurs endogènescomme les cellules tumorales tuées, hémorragies,réactions auto-immunes (-> p. 56), ou cristaux for-més dans l'organisme (urée, oxalate ou phosphatede calcium, cholestérol).

L'inflammation aiguë se manifeste localementpar des symptômes, connus depuis les tempsanciens, douleur (dolor), gonflement (tumor), rou-geur (rubor) et échauffement (calor). Des réac-tions inflammatoires généralisées peuventégalement se produire (réponse de phase aiguë,voir ci-dessous).

L'activation brutale des mastocytes (dans lestissus) ou de leurs homologues circulants, lesgranulocyles basophiles, est un exemple dudéclenchement d'une réaction inflammatoireaiguë très puissante (-> A). Cette réaction est enparticulier au centre des réactions d'hypersensi-bilité de type 1 (—> p. 52). Si l'organisme a déjàété en contact auparavant avec un antigène(= allergène dans le cas d'une réaction d'hyper-sensibilité), par exemple, avec les protéines d'unvenin d'abeille, les lymphocytes B ont été sensi-bilisés selon les réactions décrites ci-dessus (co-opération avec les cellules T,,, ; -> p. 47, B4). Lesplasmocytes provenant des ces réactions produi-sent des IgE qui se lient aux récepteurs FCg, desmastocytes. Lors d'un contact nouveau avecl'antigène, celui-ci est maintenant lié aux extré-mités Fab des IgE, spécifiques de l'antigène. Ilsemble important pour la réaction ultérieure dumastocyte que l'allergène soit fixé à plusieursmolécules d'IgE (formation d'un réseau d'anti-corps) , les antigènes de grande taille, dont lesdifférentes parties peuvent agir comme autant dedéterminants antigéniques (polyvalents) sontparticulièrement actifs (par ex., parasites, protéi-nes avec plusieurs haptènes associés).

Les anticorps associés déclenchent dans le mas-tocyte la libération de seconds messagers (GMPc,inositol triphosphate. Ça**) qui provoquent unedégranulation rapide des mastocytes, c'est-à-direune exocytose de médiateurs de l'inflammationstockés dans les granules : hislamme, IL-S(interleukine 8), éolaxine, NCF (neutrophil chemo-tactic factor), entre autres. Le calcium active parailleurs une phospholipase A, qui libère l'acidearachidonique présent dans les phospholipidesmembranaires. Cet acide est le précurseur d'autresmédiateurs importants de l'inflammation, et enparticulier des prostaglandines (notamment E;) etdes leucotriènes (C4, D4 et E4, qui constituentensemble ce que l'on appelle le SRS-A [slow reac-ting substance of anaphyîaxis], ainsi que le leuco-triène B4). Un autre médiateur important del'inflammation et de la coagulation sanguine, lePAF (platelet activating factor), est égalementlibéré de la membrane des mastocytes.

Les leucotriènes et le PAF seront égalementlibérés dans la suite de la reaction inflammatoirepar les granulocytes éosinophiles et les neutrophi-les, par les macrophages ainsi que par les throm-bocytes (PAF), phénomène qui participe aurenforcement de la réaction ainsi qu'au démarragede la coagulation sanguine. Ces cellules sont atti-rées par des chémokines (chimiotactisme).L'éotaxine, le PAF et les leucotriènes exercent uneaction chimiotactique sur les granulocytes éosino-philes (et les cellules T^). Comme le PAF réactiveégalement les mastocytes, il existe une coopéra-tion entre les deux types cellulaires. Les granulo-cytes neutrophiles et les monocytes sont attirés parle leucotriène B4, le C5a (voir ci-dessous), le NCF,l'IL-8, le TNFa (tumor necrosis factor a) ainsi quepar l'IL-1, l'IL-4 et l'IL-8 (-> A).

L'histamine, le PAF et les leucotriènes C4, D4et E4 agissent avec d'autres médiateurs (prosta-glandine Ey bradykinine) pour provoquer a) unevasodilatation, b) une élévation de la perméabilitédes endothéliums ainsi c) qu'une stimulation desnocicepteurs (—> A).

La vasodilatation est à l'origine de la rougeuret de la chaleur qui touchent le site de l'inflamma-tion (voir ci-dessus) et fait décroître la vitesse duflux sanguin ce qui permet aux leucocytes attirespar chimiotactisme de nager jusqu'à proximité del'endothélium. L'endothélium de la région enflam-mée activé, entre autres, par l'IL-4 (provenant deslymphocytes T^) exprime la sélecline sur sa faceluminale. Cette molécule d'adhésion permet auxleucocytes de rouler le long de l'endothélium etd'activer ainsi de nouvelles molécules d'adhésion(intégrines ; ICAM 1. VCAM). Celles-ci facilitent

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f'adhésion des leucocytes à la paroi des vaisseaux(margination). Les leucocytes vont pouvoir s'infil-trer dans l'espace extravasculaire grâce à une aug-mentation des possibilités de passage àtravers l'endothélium (relâchement des interac-tions entre les cellules endothéliales) (diapêdèse,—> A). Un fluide riche en protéines s'accumulemaintenant en quantités importantes dans l'espaceextracellulaire (exsudât inflammatoire) provo-quant un gonflement œdémateux. Dans des casextrêmes, les érythrocytes peuvent également quit-ter le lit vascuïaire : inflammation hémorragique.Finalement, surviennent des sensations doulou-reuses qui vont révéler la lésion (modification ducomportement) et vont inciter la personne à ména-ger par réflexe la zone enflammée (par ex., uneextrémité).

Les granulocytes neutrophiles ayant migréjusqu'au site de la lésion et les macrophages, pro-venant de la différenciation des monocytes circu-lants, vont maintenant chercher à phagocyter lesresponsables de l'inflammation et à les « digérer »dans leurs lysosomes. Une opsonisation par desIgG ou le C3b (-» p. 44) va « ouvrir leur appétit ».

Lors de l'inflammation, le système du complé-ment va également être activé aussi bien par la voie« classique », rapide, en présence de complexesantigènes-anticorps que par la voie alterne, pluslente via la liaison peu spécifique à des bactéries oudes cellules infectées par des virus. Dans les deuxcas, il y aura formation du composant C3b. Il sertnon seulement à l'opsonisation des antigènes, maissuscite également la polymérisation d'autrescomposants (C5 à C9) sur la membrane de l'agentpathogène attaqué, formant ainsi le complexed'attaque membranaire et provoquant la lyse del'agresseur (-> p. 44). Le système du complémentpeut, de plus, mettre en pièces des particules viraleset des complexes antigènes-anticorps. Des produitssecondaires provenant de l'activation du complé-ment (C3a, C4a, et C5a encore appelés anaphyla-loxines) ont une action chinuotactique et activentles macrophages.

Les macrophages sont activés par les exo- etles endotoxines des agents pathogènes, ainsi quepar les complexes antigènes-anticorps, le C5a, descristaux (voir ci-dessus) ou le phénomène de pha-gocytose. Cette activation va alors libérer des oxy-dants tels que 0;', OH-, '0, et H,0y destinés àéliminer les agents pathogènes (-> A). De plus, lesmacrophages sécrètent des médiateurs de l'inflam-mation. À côté du PAF, des leucotriènes et desprostaglandines, ce sont l'IL-1, l'IL-6 et le TNFoiqui n'agissent pas uniquement sur le plan local parchimiotactisme mais font également participerl'ensemble de l'organisme à la réaction inflamma-toire : réponse de phase aiguë (-> A).

Via des récepteurs spécifiques, ces cytokinesvont, entre autres, déclencher :- dans le cerveau, des réactions d'assoupissement

{fatigue, abattement) ;-dans l'hypothalamus, une modification de la

valeur de référence de la température (fièvre ;-> P. 20) ;

- dans la moelle osseuse, une augmentation de lalibération de leucocytes ;

- dans le foie, une stimulation de la capture de fer(pour en pnver les bactéries présentes dans lesérum) ainsi qu'une augmentation de la synthèsedes protéines de phase aiguë (entre autres, laprotéine C réactive = CRP et la SAA, sérumamyloidA) ;

- une stimulation du système immunitaire (forma-tion d'anticorps, etc.) ;

- une activation de la lipolyse et du catabolisme(perte de poids).

Réparation des tissus. Apres formation tran-sitoire d'un tissu granulaire riche en cellules(macrophages entre autres) caractérisé par le bour-geonnement de vaisseaux, le PDGF (platelet-derived growth factoi) et d'autres médiateurs sti-mulent la multiplication et la migration de fibro-blastes. Ils produisent des glycosaminoglycanesqui gonflent et s'associent aux faisceaux de colla-gène. Du nouveau collagène est également forméqui en se rétrécissant va refermer les lèvres de laplaie. Les fibres de collagène (cicatrice) vont fina-lement être remplacées par le tissu habituel à cetendroit (restitution à l'identique ; -» B). Ce dernierpoint ne s'applique sans doute qu'à des lésions depetite taille et non infectées. Si l'origine del'inflammation ne peut pas être éliminée de cettefaçon (par ex., à cause d'un corps étranger oud'une infection de la plaie), la cicatrisation seralentit et le combat des phagocytes s'intensifie.Ceci nécessite beaucoup d'énergie (échauffementaccru), le système de coagulation activé simultané-ment obture les vaisseaux au voisinage, de sorteque l'ATP devient insuffisant à cause du manqued'oxygène et que la valeur du pH diminue (forma-tion anaérobie de lactate). Les oxydants libérésvont également léser les cellules de l'organismedont la dégradation libère à son tour des enzymeslysosomiaux si bien que les leucocytes et les cel-lules du tissu inflammatoire subissent eux aussiune lyse. Cette dégradation des tissus (nécrose,-» p. 10), qui peut aller jusqu'à la formation d'unecavité (abcès, -> B), est le prix à payer pour empê-cher l'extension de l'inflammation et laisse der-rière elle en général une cicatrice durable. Celle-ci se forme également lorsque la lésion est tropimportante (par ex., une plaie béante).

On aboutit également à une altération de lacicatrisation (-> B) lorsque les processus

d'inflammation et de cicatrisation se maintiennenten équilibre : inflammation chronique (par ex.,lors d'une bronchite chronique ou d'une lésionhépatique due à l'alcool). Si ce phénomènes'accompagne d'une formation importante de col-lagène, on aura une inflammation fibrosanïe (parex., cirrhose du foie, -> p. 172 sqq.), tandis que laformation excessive de tissu granulaire est carac-téristique d'une inflammation granulomateuse (parex., lors d'une tuberculose, ou en présence d'uncorps étranger).

Si le tissu cicatriciel est médiocre, par exemple,à la suite d'une inhibition de la synthèse de colla-gène par les corticoïdes ou d'une altération desinteractions entre les fibres de collagène, liée à unecarence en vitamine C, une forte tension peutconduire à la reouverture de la blessure, commepar exemple une « éventration » après une opéra-tion de l'abdomen. Des cicatrices plus importantes,

en particulier sur le visage, peuvent provoquer desproblèmes cosmétiques, entre autres, lors de laformation d'une cicatrice hypertrophiée (ke'loïde-> B). Les cicatrices peuvent aussi avoir pourconséquence des troubles fonctionnels impor-tants, par exemple au niveau de la cornée (troublesde vision), au niveau des valvules cardiaques (sté-nose, insuffisance ; -> p. 194 sqq.), ou dans laparoi abdominale (adhésions ; obstructions intesti-nales ; —> p. 156).

Si l'inflammation provoquée par un agentpathogène ne peut être limitée au niveau local, ellese répand à tout l'organisme essentiellement via lesystème lymphatique : septicémie. Elle peut éga-lement se produire lorsque le péritoine, dont la sur-face est importante, est submergé de façon aiguëpar des microbes (rupture de l'intestin, ouvertured'un abcès).

Réactions d'hypersensibilité(allergies)L'allergie est une réaction exagérée spécifique dusystème immunitaire vis-à-vis d'une substanceétrangère à l'organisme (par ailleurs souvent sansdanger), mais aussi vis-à-vis d'un antigène(-> p. 42), qui se comporte ainsi comme un aller-gène. En liant des molécules étrangères de petitpoids moléculaire (ou haplènes), les protéines endo-gènes peuvent avoir une action allergémque. Alorsque la réaction immunitaire renforcée (secondaire)exerce normalement une action protectrice lors decontacts répétés avec l'antigène (immunisation ;-> p. 42 sqq.), elle conduit lors d'une allergie et pardes mécanismes immunitaires très voisins à unedestruction des tissus intacts. Le premier contact adans ce cas provoqué également un e f f e t allergisant.Lorsque le système immunitaire, de façon erronée,ne reconnaît pas comme telles les protéines endo-gènes et génère des autoanticorps, on observe éga-lement des lésions du même genre (-> p 54). Danschaque cas, ce sont des réactions inflammatoiresqui provoquent les lésions (-> p. 48 sqq.).

Les réactions d'hypersensibilité sont diviséesen cinq types (I à V, partiellement chevauchants).La plus fréquente est la réaction de type I. Dansce cas, l'effet allergisant est l'effet majeur : via unecoopération entre cellules B et cellules T^, l'anti-gène est présenté, des interleukines sont libérées,entre autres l'IL-4 et l'IL-5. L'IL-4 provoque laprolifération de cellules B spécifiques de l'anti-gène (-> formation d'IgE ; -> p. 47, B4), l'IL-5 sti-mule la différentiation des granulocyteséosinophiles dans la moelle osseuse et leur passagedans le sang (-> p. 49, en haut). Lors d'undeuxième contact se produit alors une réactionimmédiate (anaphylaxie), en l'espace de quelquessecondes ou de quelques minutes, qui peut être sui-vie après quelques heures de réactions tardives. Laréaction immédiate a pour origine la libérationrapide de médiateurs de l'inflammation vasoactifspar des mastocytes garnis d'IgE, tandis que lesréactions tardives sont médiées par des granulocy-tes éosinophiles et neutrophiles attirés par chimio-tactisme et par des IgG (-> p. 49, en haut). Laréaction immédiate de type 1 peut, selon le typed'exposition à l'allergène, se dérouler de façonlocale ou de façon plus ou moins généralisée. Lesallergènes présents dans l'air (pollen, poussièresd'acariens, poils d'animaux) vont déclencher dansl'appareil respiratoire des réactions conduisant àun œdème de la muqueuse et à une hypersécrétion(par ex., rhume des foins) ou à un bronchospasme(asthme). Les allergènes alimentaires (par ex., cer-tains composants du lait, des fruits ou des pois-sons) conduisent en premier lieu à des symptômestouchant l'estomac ou Vinlestin comme des dou-

leurs abdominales, des nausées, des vomissemeniet des coliques. Les sécrétions de l'appareil respiratoire ainsi que les vomissements et les coliquepermettent dans ces conditions d'éliminer l'alleigène. La peau reagit vis-à-vis des allergènes (paex., un venin d'abeille) par des démangeaisons, u;gonflement, une urticaire voire une dermatite atopique. Si l'allergène parvient dans le sang painjection (par ex., un sérum ou un haptène commila pénicilline), on observe une reaction immédiatsystémique. qui peut entraîner une chute de tensio]artérielle, mettant la vie en danger via la libératiolde médiateurs vasoactifs : choc anaphylactique(—> p. 230 sqq.). Cette réaction peut également siproduire, bien que quelque peu retardée, après uniforte exposition du tractus gastro-intestinal ou dil'arbre respiratoire à un allergène ; de la mêmimanière, on peut aboutir à une urticaire après uniallergie à un aliment.

Dans l'hypersensibilité de type II enconappelée cytotoxique (-> A), ce sont des cellulesantigéniquement actives ou des protéines de limatrice extracellulaire qui sont au centre des réac-tions. Il peut s'agir d'haplènes (par ex., des médi-caments) qui se sont fixés sur les cellulesendogènes (sanguines) ou de cellules sanguinesétrangères ayant pénétré dans l'organisme. Aprèsun premier contact allergisant avec l'allergène, ilse produira lors des contacts suivants une synthèseimportante d'IgM et d'IgG spécifiques de l'anti-gène. Ces molécules vont se lier en quantitésimportantes (10" à 10'par cellule) à la surface dela cellule allergénique (opsonisation ; ~> A), ce quiva activer le système du complément (—> p. 43, Al),tandis que les cellules NK déploient leur actioncytotoxique (ADCC ; -> p. 43, A3). Les deux phé-nomènes conduisent après quelques heures à ladestruction des cellules allergéniques : cylolyse(-> A). La liaison d'un haptène sur les érythrocytesendogènes va entraîner une anémie hémolytique(-» p. 40) et une thrombopénie, si elle se produitsur les thrombocytes. (Ces deux types de cellulessont très exposées aux attaques du complément carelles ne possèdent pratiquement pas de protéinesle régulant ; voir p. 40.) Les érythrocytes étrangers(par ex., lors d'une incompatibilité ABO) serontagglutinés, c'est-à-dire liés les uns aux autres pardes IgM, et rapidement hémolyses (accident trans-fùsionnel ; -» p. 41 B). D'une manière à peu prèssemblable (bien que non complètement élucidée),les autoanticorps dirigés contre la membranebasale vont provoquer des lésions dans les reins etles poumons (syndrome de Goodpasture). Les IgGvont être déposées dans les reins le longdes capillaires du glomérule, provoquant ainsi des

Raclions inflammatoires aiguës (glomérulo-néphrite à progression rapide avec une insuffisancerénale dangereuse ; —> p. 102 sqq.), tandis quel'atteinte pulmonaire est caractérisée par des sai-gnements pouvant être mortels.

Les réactions de type I I I (-> B) sont déclen-chées par la formation et le dépôt de complexesimmuns (complexes antigènes-anticorps), dans les-quels les antigènes sont souvent associés les unsaux autres par les immunoglobulines présentesdans le complexe (IgG, IgM). De tels complexesimmuns activent le système du complément(->p.43. Al) avec la même efficacité que lesmacrophages, les granulocytes et les thrombocytes(via leurs récepteurs Fc). Lorsque les antigènes, enparticulier, sont en excès par rapport aux anticorps.de petits complexes immuns solubles vont circulerdans le sang pendant plus longtemps et ne serontdégradés que très lentement (-> B, courbes). Ils sedéposent en particulier dans les capillaires des glo-mérules rénaux mais peuvent également êtreretrouvés dans les articulations, la peau ou end'autres endroits La paroi des capillaires sera alorsattaquée par le système du complément mais aussipar les phagocytes attires par chimiotactisme etactivés. Ceux-ci libèrent des protéases, des oxy-dants et des médiateurs de l'inflammation, provo-quant ainsi des symptômes, glomérulonéphrites (àimmuns complexes), douleurs articulaires, urti-caire, inflammation des ganglions lymphatiques etfièvre, qui se sont manifestés après une immunisa-tion passive antérieure pratiquée avec ie sérumd'animaux (bœuf, mouton, cheval) et ont été dési-gnés sous le terme de maladie sérique

Les infections peuvent également déclencherune réaction systémique de phase III, et même,lorsque le système immunitaire ne parvient pas àéliminer de façon satisfaisante l'agent pathogène(streptocoque ou certains agents de la malaria), ilforme cependant suffisamment d'anticorps pourmaintenir élevée la concentration de complexesimmuns dans le sang. Le lupus érythémateux dis-séminé est également une réaction de type IIId'étiologie mal connue.

Une reaction locale de type III peut se produireau niveau de la peau (réaction d'Arthus), parexemple après une vaccination, ou se produireensuite dans les poumons lorsque de petites quan-tités d'antigènes ont été inhalées de façon répétée.Lors d'un autre contact, de grosses quantités d'IgGseront excrétées (excès d'antigène), il se formealors des complexes qui précipitent dans les pou-mons (alvéolites exogènes allergiques). Parmiquelques exemples citons la maladie des éleveursde pigeons (présence d'antigène dans la fiente depigeon) ou la maladie des fermiers (fièvre du bat-tage ; antigènes de moisissures dans le foin).

La réaction de type IV (-> C, D) est réaliséepar les cellules Tm, les cellules T cytotoxiques etles macrophages et atteint son maximum après 2 à4 jours (hypersensibilité retardée). Les facteursdéclenchants sont, entre autres, les protéines desagents pathogènes (virus, tuberculose, lèpre, leish-maniose, listériose, infections fongiques), d'autresprotéines étrangères (par ex., la gliadine, une pro-téine du blé, qui déclenche la maladie cœhaque),et des haptènes, médicaments, métaux (par ex., lenickel, -> D), des cosmétiques, certains compo-sants végétaux (par ex., le pentadécacatéchol deRhus radicans, ou celui du sumac vénéneux, Rhustoxicodendron}. Le rejet primaire d'un organetransplanté est également une réaction de type IV.

L'antigène est phagocyté par les macrophages,remanié et présenté aux cellules T^ (—> C). La sen-sibilisation dure plus de 5 jours. Lors du deuxièmecontact de nombreuses cellules T sont activées encellules Tu, (-> p. 45 sqq.). Celles-ci stimulent laformation des monocytes dans la moelle osseusevia l'IL-3 et le GM-CSF, attirent sur place lesmonocytes et les macrophages grâce au MIF et auMIC, les activent grâce à l'interféron y (INFy) etprovoquent en leur compagnie (et en présence deTNFp) une forte réaction inflammatoire, au coursde laquelle les tissus endogènes ou les tissus trans-plantés peuvent être détruits sur un périmètreimportant (tuberculose, lèpre, réaction de rejet).

Il existe des haptènes qui provoquent au niveaude la peau une forme particulière de reaction detype IV, la dermatite de contact. Libéré parexemple de montres-bracelets contenant du nickel,ce métal va pénétrer dans la peau et être phagocytépuis remanié, en tant qu'antigène fixé aux protéi-nes endogènes, par les macrophages cutanés (cel-lules de Langerhans) (-> D). Les macrophagesmigrent jusqu'aux ganglions lymphatiques régio-naux et y présentent (après s'être transformés encellules dendritiques, B7 positives) l'antigène auxcellules T spécifiques de l'antigène du sang et dela lymphe. Celles-ci prolifèrent et se différencient(en cellules T cytotoxiques ou en cellules T^)) pouratteindre maintenant en plus grande quantité le sited'exposition à l'antigène (via la voie sanguine, —>C,D).

Les réactions de type V sont provoquées pardes autoanticorps dirigés contre des neurotrans-metteurs ou des récepteurs hormonaux (—> p. 56).

Maladies auto-immunesLorsque le système immunitaire génère en perma-nence des autoanticorps dirigés contre un antigènede l'organisme ou active les cellules T, il peut seproduire des lésions touchant les tissus ou les orga-nes : maladie auîo-immune. (L'apparition d'auto-anticorps n'est pas à elle seule une preuve del'existence d'une maladie auto-immune, car lesautoanticorps apparaissent souvent de façon tran-sitoire à la suite d'une lésion tissulaire.)

Les maladies auto-immunes sont bloquées entemps normal car :- les cellules T immatures qui reconnaissent les

autoantigènes fréquents et ubiquistes, subissentdans le thymus la délétion clonale (-» p. 42) ;

- les cellules T matures subiront une inactivationclonale (anergie ; -> p. 45). Ce phénomènerepose sur le fait que les cellules associées à untissu ne donnent aucun signal de costimulation(par ex., la protéine B7, -> p. 46, Bl) ;

- les cellules T spécifiques des autoantigènes nevont en certains cas pas être activées bien qu'il yait eu reconnaissance (ignorance immunologi-que ; voir ci-dessous point 3).

L'étiologie et la pathogenèse des maladies auto-immunes ne sont pas encore totalement éclaircies,mais la formation des autoanticorps ou l'activationdes cellules T reposent sur les mêmes mécanismesque ceux qui se produisent lors des reactionsimmunes vis-à-vis des antigènes étrangers<-> p. 42 sqq., p. 52 sqq.). Les origines suivantes(partielles) ont été proposées pour le déclenche-ment des maladies auto-immunes (-> A) :1. une prédisposition génétique gouvernée par

certains allèles HLA : les porteurs de l'allèleHLA-II DR3 + DR4 auront 500 fois plus de ris-que de souffrir d'un diabète de type 1 que lesporteurs de l'allèle DR2 + DR2 (-> p. 286) ;

2. une dépendance vis-à-vis du sexe, visible à lapuberté, suggère une influence hormonale.C'est ainsi que dans le lupus érylhémaleux dis-séminé le rapport femme/homme est de 10/1, etde 1/3 dans le cas de la spondylile ankylosante ;

3. les autoantigènes des régions immunologique-ment privilégiées (cerveau, yeux, testicules, uté-rus) peuvent malgré tout quitter ces zones (par lesang et non par les voies lymphatiques) et interagiravec les cellules T. D n'y aura cependant pasdéclenchement de maladies auto-immunes, car lesautoantigènes sont accompagnés de TGFp qui vaprobablement entraîner une activation des cellulesTu, (au lieu des cellules Tu, destructrices). Cepen-dant, les autoantigènes provenant de ces régionspeuvent déclencher des maladies auto-immunescomme par exemple la sclérose multiple (une desmaladies auto-immunes les plus fréquentes) due àla MBP (myelin basic protein) cérébrale. Les

expériences effectuées chez les animaux montremque la MBP ne suscite aucune tolérance ni anergitmais plutôt une ignorance immunitaire ; celle-cise transforme en une destruction de la myéline,lorsque (éventuellement en association avec uneinfection) des cellules T,,, inflammatoires, spéci-fiques de la MBP, sont activées en d'autres sitespuis pénètrent ensuite dans le cerveau. De lamême manière, des protéines peuvent être libéréesà l'occasion d'une blessure à un œil de sorte quela réaction immunitaire ainsi provoquée mette endanger l'autre œil (ophtalmie sympathique).L'infertilité due à des autoanticorps antispermato-zoïdes est un autre exemple de ces reactions.L'embryon ou le fœtus sont au contraire totale-ment tolérés sur le plan immunologique en dépitde leurs nombreux antigènes étrangers (hérités dupère) car le placenta maternel rend les cellules Tanergiques (-> p. 45) ;

4. les infections peuvent être impliquées dansl'apparition des maladies auto-immunes. C'estainsi que les cellules T spécifiques de la MBPsont activées lorsque certaines bactéries sont pré-sentes (expérimentalement, on utilise pour sti-muler les cellules T l'adjuvant de Freundcontenant des mycobactéries). Ces agents patho-gènes peuvent éventuellement déclencher lesignal de costimulation manquant (voir ci-des-sous). Par ailleurs, des anticorps dirigés contrecertains antigènes bactériens ou des cellules Tpeuvent présenter une réaction croisée vis-à-visd'autoantigènes (« mimétisme moléculaire »).C'est le cas des réactions d'anticorps antistrep-tocoques avec des antigènes du cœur (endocar-dite), des articulations (polyarthrite) ou des reins(glomérulonéphrite) ;

5. une régulation défectueuse du systèmeimmunitaire, de nature inconnue (défaut descellules CD8 suppressives qui éliminent les cel-lules CD4 présentant l'antigène ?) peut égale-ment être impliquée dans ces phénomènes.Les mécanismes immunitaires de ces maladies

auto-immunes correspondent aux réactions d'hyper-sensibilité de type n à V (-» p. 52 sqq.). À côté decela, on distingue les maladies auto-immunes systé-miques (par ex., le lupus érythémateux disséminé,une réaction de type ffl) de celles spécifiques d'untissu ou d'un organe (-> B). Des exemples de réac-tion de type n sont les anémies auto-immunes hémo-lytiques et le syndrome de Goodpasture, pour le typeIV, l'arthrite rhumatoïde, la sclérose multiple (?) et lediabète de type 1 (au cours duquel les cellules CD8détruisent les cellules p de l'organisme ; -> p. 286).Les autoanticorps activant (maladie de Basedow) ouinhibant (myasthenia gravis) les récepteurs hormo-naux font partie des réactions de type V.

Déficiences immunitairesLes déficiences immunitaires se manifestent pardes infections fréquentes, de longue durée et pou-vant être dangereuses (également causées par desagents jusqu'ici sans danger), ainsi que par certai-nes tumeurs.

Parmi les déficits de la défense non spécifi-que, on trouvera ceux du système du complément(infections par des agents externes, entre autresNeisseria), ceux des cellules NK (infections pardes agents endogènes comme les Listenae ou lesHerpesvirus), ainsi que celui dû à la protéine deliaison du mannose (-> p. 44). Les troubles de laphagocytose peuvent être liés au nombre de cellu-les (par ex., neutropénie due à une carence en G-CSF ; agranulocytose due à une irradiation ou à untraitement par des cytostatiques) ou être fonction-nels : dans le défaut d'adhésion des leucocytes, unedéficience de la sous-unité d'une intégrine (CD18)empêche la margination ; dans le syndrome du leu-cocyte paresseux, la migration est ralentie ; dans lagranulomatose chronique (ou septique), la forma-tion d'oxydants est absente et dans le syndrome deChediak-Higashi, la fusion du phagosome avec lelysosome est altérée.

Des déficits immuns humoraux peuvent êtredus à des troubles de la maturation, des fonctionsou de l'activation des cellules B. Sans anticorpsl'organisme ne peut rien faire contre les virus carceux-ci, sans opsonisation, ne peuvent être phago-cytés à cause de leur enveloppe polysaccharidique.Citons comme exemple a) la carence sélective enIgA (très fréquente 1 p. 700 naissances) associée àune déficience de la protection des muqueuses etdonc à l'apparition fréquente d'infections des voiesrespiratoires ou du tractus gastro-intestinal ainsiqu'à une propension accrue aux allergies ;b) l'agammaglobulinémie qui se produit lors d'unedéficience de la tyrosine kinase de Bruton et altèrela maturation des cellules B ; c) un syndromecaractérisé par une augmentation des concentra-tions d'IgM (absence de saut de classe à caused'une déficience des ligands du CD40 ; —> p. 47,B4) ainsi que d) un syndrome encore appelé défi-cience immune variable (défaut de la stimulationdes cellules B par les cellules T CD4).

Des perturbations de la défense immune àmédiation cellulaire se produisent lors d'uneaplasie thymique (syndrome de DiGeorge) et sontcombinées avec des déficiences immunitaireshumorales. Celles-ci vont d'une altération de ladifférentiation des cellules souches (dysgênésieréticulaire), en passant par une déficience de laformation du HLA (syndrome des lymphocytesnus), jusqu'à des altérations combinées des cellu-les B et T, potentiellement dangereuses (SCID,sévère combined immunodeficiency disease, par

exemple, due à un déficit en adénosine déaminaseou à un déficit en purine nucléotide phospho-tylase).

Le SIDA (AIDS, acquired immunodeficiencysyndrome} est provoqué par le VIH-1 ou le VIH-2 (virus de l'immunodéficience humaine, —> A).Le génome de ce Rétrovirus est codé sous formede deux molécules d'ARN simple brin (ssRNA)presque identiques. On trouve, entre autres, ancréedans l'enveloppe virale la protéine gpl20 (-» A1)qui s'associe à la membrane de la cellule ciblesimultanément via le CD4 et un récepteur des ché-mokines (= CCR5 au début de l'infection ;=CXCR4 au stade tardif). Cette interactiondéclenche la fusion des membranes et l'endocy-tose des virions (-> A2). (Les individus présentantun défaut du CCR5 sont protégés de façon perma-nente contre une infection par le VIH.) À côté descellules CD8, les cellules T^CD4 sont égalementtouchées. Dans ces cellules, l'ARN simple brinsera transcrit en un ADN complémentaire parune Iranscriptase inverse virale pour finalements'insérer sous forme d'un ADN double brin(dsDNA) dans le génome de la cellule hôte (Pro-virus ; stade latent). L'activation des cellules CD4(lors du début de l'infection ou au stade tardif)déclenche l'expression du Provirus. Les protéinesainsi formées tat et rev ainsi que NF-KB apparte-nant à la cellule hôte participent à la formation desparticules virales qui seront alors libérées par exo-cytose (virémie ; -> A3, 4). La cellule CD4 peutainsi mourir (voir photo), surtout si elle est atta-quée par les systèmes de défense de l'organisme(IgG anti-gpl20 + complément, reconnaissancedes peptides du virus par les cellules T cytotoxi-ques). Les cellules CD4 non infectées vont égale-ment mourir (apoptose indépendante du MHC), sibien qu'au stade tardif apparaît une grave carenceen cellules CD4 (—> A4). Les modifications desconcentrations de cytokines (—» A5) provoquentune mort des cellules Tm et des cellules T cyto-toxiques. L'organisme est progressivement de plusen plus désarmé en face d'agents jusqu'à présentinoffensifs, par exemple des champignons, ou decertaines tumeurs comme le sarcome de Kaposi ouun lymphome (< 500 cellules CD4/ul de sang ;ARC= AIDS related comptes.; < 200: SIDAdéclaré). Entre la virémie initiale (niveau élevéd'antigène p24 avec formation d'IgM) et l'ARCavec une nouvelle virémie (plus d'IgM) peuvents'écouler plusieurs années (—> A4), pendant les-quelles les Provirus survivent dans un petit nombre(10') de cellules CD4 inactives (dans les ganglionslymphatiques).

Le'système d'hémostase auquel participent des fac-teurs plasmatiques, les thrombocytes et les parois desvaisseaux protège contre les saignements et les pertesde sang. Leurs interactions garantissent une obtura-tion locale de la déchirure vasculaire, d'abord grâceà un calfeutrage provisoire réalisé par les thrombocy-tes (« caillot blanc ») puis grâce à la formation par lesystème de coagulation plasmatique d'un joint defibrine (« thrombus rouge ») constituant une obtura-tion plus solide. D est cependant nécessaire d'éviterla formation d'un caillot trop important qui auraitpour conséquence l'obturation de vaisseaux plusimportants (thrombose) ou le déplacement dethrombi (embolie; —> p. 240). Pour maintenir cetéquilibre, le système d'hémostase sera, en cas debesoin, activé localement de façon très rapide (minu-tes), mais une activation anormale de l'hémostasesera empêchée par des facteurs inhibiteurs (rétrocon-trôle partiel). Le système defibrinolyse assure la dis-solution du caillot de fibrine en excès.

Les thrombocytes (plaquettes ; 170-400 x lOVulde sang) sont des fragments anucléés provenant desmégacaryocytes de la moelle osseuse (-> p. 28). Unelésion de l'endothélium entraîne, grâce au facteur devon Willebrand (vWF) synthétisé dans les cellulesendothéliales, une liaison immédiate (adhésion) desplaquettes au collagène mis à nu, ce qui nécessite,entre autres, la participation d'une glycoprotéine dela surface des thrombocytes, la protéine Ib (-> F1).Les plaquettes sont activées par cette adhésion, c'est-à-dire qu'elles s'associent fortement les unes auxautres (agrégation, provoquée par la thrombine),changent de forme et sécrètent entre autres des fac-teurs vasoconstricteurs (sérotonine, PDGF =platelet-derived growthfactor, uiromboxane A;) et des molé-cules favorisant l'agrégation (fibronectine, vWF,fibrinogène). Par ailleurs, le thromboxane A;, avecl'ADP, sécrété également, et un médiateur del'inflammation, le PAF (-» p. 48) activent les pla-quettes. Lors de l'agrégation les thrombocytes se con-tractent et changent de forme (formation demicrovillosités), ce qui va en particulier exposer àleur surface les glycoprotéines nb/nia. Celles-ci vontaussi bien permettre l'association à la fibronectine dela matrice sous-endothéliale que l'adhésion au fibn-nogène qui relie entre elles les plaquettes (-» F).

Le système de coagulation est formé de nom-breux facteurs dont font partie (-> D) :- le facteur 1 (fibnnogène) ;- le facteur II (prothrombine) ;- le facteur III (thromboplastine tissulaire) ;- le facteur IV (Ça") ;- les facteurs VU à XIII ;- la prékallikréine (PKK, facteur de Fletcher) ;- le kininogène de haut poids moléculaire (facteur

de Fitzgerald)

ainsi que les facteurs d'inhibition (-» E) :- antithrombine III ;- a;-macroglobuline ;-Oti-antitrypsine ;- la protéine C" ;- la protéine S".À l'exception du calcium il s'agit de protéines glo-bulaires avec une masse moléculaire comprise entre54 (Cti-antitrypsine) et 2000kDa (F VIII), dont lamajeure partie est synthétisée dans le foie (facteursI, ff-, V, Vn'4, IX", X", Xffl, kininogène) La vita-mine K est nécessaire à la synthèse des facteurs etdes protéines signalés par un ". Cette vitamine par-ticipe à la 'y-carboxylation post-transcnptionnelled'une série de résidus glutamine à l'extrémité N-ter-minale de la chaîne peptidique. Ces groupements y-carboxylgiutamiques sont indispensables à la fixa-tion, par l'intermédiaire du Ça", aux phospholipi-des, et en particulier ceux de la membrane desthrombocytes (formation d'un complexe).

Coagulation (-> D, E). La plupart des facteursde la coagulation ne sont pas activés en temps nor-mal. Leur activation (index à) s'effectue sousforme d'une cascade. Le plus souvent, le facteurest converti de sa forme inactive (= pro-enzyme =zymogène) en une endopeptidase active, qui à sontour active de la même manière le facteur suivant.La cascade d'activation débute au voisinage de lalésion de l'endothélium (charges négatives du col-lagène sous-endothélial et des groupements sulfa-tes) par l'activation du F XII en F XIIa (activationendogène). Le F XIIa active ensuite la PKK enkallikréine (KK), qui renforce l'activation duF XII (phase de contact avec rétrocontrôle posi-tif). Le F XIIa active le F XI en F XIa, qui à sontour active le F IX en FIXa, et ainsi de suiteJusqu'à ce que finalement des monomères defibrine soient formés à partir du fibrinogène (FI)et s'associent de façon covalente en un bouchonde fibrine sous l'action du facteur XIII (transami-dase). Lors d'une blessure plus importante, lathrombokinase tissulaire (F III) entre en contactavec le sang et active le F VII qui à son tour, sousforme d'un complexe avec le Ça" et les phospho-lipides, active le facteur X (activation exogène).

Une tendance au saignement (diathèse hémor-ragique) peut avoir comme origine une altérationdu système de coagulation ou du système de fibri-noiyse (D.H. plasmatique), une altération desplaquettes (D.H. thrombocytaire) ainsi qu'unedéficience vasculaire (D.H. vasculaire). Tandis quedans le cas des altérations plasmatiques, les effortsmécaniques quotidiens sont à l'origine d'hémato-mes (meurtrissures) et de saignements articulaires,les diathèses hémorragiques d'origine plaquet-taire ou vasculaire sont caractérisées par des

i.

Coagulation (hémostase) et ses troubles

Saignements cutanés ponctuels semblables à despiqûres d'insectes (pétéchies, -» A, photo).

Il est déjà possible à l'aide de quelques testsde coagulation simples de déterminer la causeprobable d'une diathèse hémorragique prononcée(-> B). Dans le cas du test de Quick, le plasmaest provisoirement rendu incoagulable à l'aide decomplexants du calcium (oxalate, citrate ouEDTA) ; on ajoute maintenant du calcium et de lathromboplastine en excès et l'on compare le tempsde coagulation ainsi obtenu avec celui d'une sériede dilutions provenant de plasma normal. Si leplasma à tester coagule dans le même tempsqu'une dilution 1 : 1 de plasma normal, on dit quele temps de coagulation est de 50 p. 100 (valeurnormale: 70-125 p. 100). Un temps de Quickdiminué signifie que le F VII (système exogène)ou la cascade en aval du F X sont altérés ou encoreperturbés par des antagonistes de la vitamine K(-» B, C, D). Lors de la détermination du tempsde thromboplastine partiel (TTP), on ajouteau plasma citrate (en plus du calcium) des cépha-lines et de du kaolin (substitut d'une activation decontact), et l'on mesure le temps de coagulationcorrespondant (normale : 25-38 s). S'il est allongé,la déficience est liée à l'activation endogène ou denouveau à la partie terminale commune à partir duFX (—> B, C). Pour déterminer le temps dethrombine (plasmatique) on ajoute de la throm-bine au plasma citrate et l'on mesure le temps decoagulation (normale : 18-22 s) ; de cette façon onpeut mettre en évidence une carence en fibrinogène(—» B), ou surveiller un traitement par l'héparinequi renforce l'action inhibitrice de l'antithrombtaeIII sur la thrombine (-> E). Une altération plaquet-taire va en général de pair avec un allongement dutemps de saignement (saignement > 5 min, parexemple après une piqûre au lobe de l'oreille). Onpeut distinguer entre une carence en plaquettes(thrombopénie ; < 50 x lO^u.l de sang) et un trou-ble des fonctions plaquettaires (thrombopathies)grâce au comptage des plaquettes (—> C).

Les diathèses hémorragiques plasmati-ques (coagulopathies) peuvent être dues à unecarence innée ou acquise en facteurs plasmatiques.Les coagulopathies héréditaires (-> D1 ) peu-vent toucher pratiquement n'importe lequel des fac-teurs plasmatiques, bien que l'absence de certainsfacteurs n'entraîne presque aucun symptôme (parex., les facteurs de la phase de contact, le F XI). Laforme héréditaire la plus fréquente (1 p. 104 nou-veau-nés mâles, récessive et liée au chromosomeX) est V hémophilie « classique » (type A), qui a étépar exemple transmise par la reine Victoriad'Angleterre à de nombreux descendants mâles desfamilles régnantes d'Europe (les femmes sont por-teuses). La localisation la plus fréquente des saigne-ments se situe au niveau des muscles et des

articulations des jambes, qui de ce fait seront forte-ment déformées (arthropathie hémophile). L'ori-gine de l'hémophilie A est un manque, unediminution de synthèse ou un défaut du F VIII.L'hémophilie de type B, cinq fois plus rare (carenceen F IX), ressemble à la forme A par son mode detransmission et ses symptômes. Les carences héré-ditaires en F I, homozygote (relativement rare, afi-brinogénémie), en F II (hypoprothrombinémie), enF V, F VII et F X conduisent, entre autres lors d'opé-rations ou de blessures graves, à des saignementsimportants. La survenue homozygote d'une carenceen c^-antiplasmine, un inhibiteur important de lafibrinoïyse (—» D3) conduit en particulier à une ten-dance au saignement voisine de l'hémophilie. Lacarence en facteur XIII est caractérisée par une ins-tabilité de la fibrine si bien que les saignements nese produisent qu'après un intervalle assez long(jusqu'à 1,5 j). Avec les tests de coagulation habi-tuels (-» B), on obtient la plupart du temps des résul-tats normaux dans le cas d'une carence en F Xin, carla coagulation proprement dite n'est pas altérée.

Les coagulopathies acquises (-> D2) sur-viennent lorsque la formation des facteurs estinsuffisante, par exemple après administrationd'héparine (—> E), ou lors d'une immunocoagulo-pathie (avec, par ex., des anticorps anti-facteurVIII), ou lorsque leur utilisation est trop impor-tante (coagulopathie d'utilisation). Comme lesprincipaux facteurs de coagulation sont formésdans le foie, les lésions hépatiques ont pourconséquence des troubles de coagulation (entreautres, cirrhose du foie ; —> p. 172 sqq.). Une élé-vation simultanée de la pression artérielle dans laveine porte augmente le danger de saignement(essentiellement à partir de varices œsophagien-nes ; —> p. 170) d'autant plus que les thrombocy-tes sont emprisonnés dans la rate congestionnée etqu'il se crée ainsi une thrombopénie (voir ci-des-sous). Comme toute une gamme de facteurs decoagulation dépend de la vitamine K (voir ci-des-sus), une coagulopathie peut également avoircomme origine une carence en vitamine K ou uneinhibition de son action (—> D2). Les causes d'unecarence en vitamine K sont :-un ictère obstrué empêchant l'absorption des

vitamines liposolubles (vit. K, provenant desvégétaux verts ou vit. K.3 synthétique) par suited'une carence en sels biliaires (—) p. 168) ;

- une mauvaise absorption globale (—> p. 152 sqq.) ',- une élimination par les antibiotiques de la flore

intestinale qui contribue de façon importante auxbesoins de l'organisme par la synthèse de vit. K,.

L'inhibition de l'action de la vitamine K par desdérivés coumariniques (phenprocoumone, warfa-rine, acénocoumarol) est utilisée dans la préventionorale des thromboses (traitement anticoagulant).

»•

Une coagulopalhie d'utilisation (= coagulationintravasculaire disséminée ; -> D2) est un troublede l'hémostase dû à une activation aiguë ou chro-nique de la thrombine, avec formation de caillotset activation des plaquettes, ce qui secondairementpeut être associé avec une hyperfîbnnolyse. Lescauses principales sont la circulation de grandesquantités de thromboplastme tissulaire éventuelle-ment après une embolie du liquide amniotique, àl'occasion d'une lésion cérébrale importante, danscertains cancers (leucémies) ou lors d'un choc sep-tique (par ex., pétéchies associées à une infectionà méningocoques : syndrome de Waterhouse-Fridenchsen). Les coagulopathies d'utilisation peu-vent avoir une cause vasculaire, par exemple lorsd'un anévrysme aortique (—> p. 236 sqq.) ou demalformations vasculaires, une origine immunolo-gique par incompatibilité ABO ou encore une ori-gine enzymatique dans le cas de certains venins deserpent.

Les diathèses hémorragiques d'origine pla-quettaire sont provoquées par des thrombopéniesou des thrombopatmes. Les thrombopéniesacquises sont les causes les plus fréquentes desdiathèses hémorragiques. Elles peuvent provenird'une diminution de la formation des plaquettes(thrombopénie aplasique, par ex., à la suite d'unetumeur de la moelle osseuse, d'une irradiation oud'une carence en cobalamine ou en acide folique),d'une dégradation accrue (thrombopénie cytoclas-tique) ou d'une séquestration des thrombocytesdans une rate hypertrophiée. On observe une ten-dance accrue au saignement lorsque le nombre deplaquettes descend en dessous de 20 x lO'/ul desang. La thrombopénie idiopathique (maladie deWerlhof), dont la forme aiguè se produit 1 à 3semaines après une infection virale (diminution dela durée de vie des plaquettes provoquée par descomplexes immuns) est relativement fréquente. Laforme chronique de cette maladie se manifestesous la forme d'une maladie auto-immune. Desthrombopénies médicamenteuses dues à des aller-gies aux médicaments (par ex., à la quinine ou auxsulfamides) proviennent de l'action de ceux-cicomme haptènes (-> p. 52). Des thrombopathiesacquises se manifestent chez des patients urénu-ques ou dysprotéménùques (agrégation des pla-quettes). Elles peuvent aussi être provoquées pardes médicaments, comme par exemple l'acide acé-tylsalicylique, un effet qui sera utilisé pour pré-vention des thromboses.

Parmi les diathèses hémorragiques innéesd'origine plaquettaire, on trouve les thrombopé-nies transmises de façon récessive ou dominante(défauts de formation) ainsi que les altérationsfonctionnelles suivantes :- un défaut membranaire comme a) une carence en

glycoprotéine Ib (-> F1), ce qui perturbe l'adhé-

sion (syndrome de Bernard-Soulier), b) une défi-cience du complexe IIb/IIIa (-> F2), ce quidiminue l'agrégation et l'adhésion (thrombasthé-nie de Glanzmann-Naegeli) ;

- diverses altérations du stockage ou de la sécré-tion, comme par exemple une déficience encyclo-oxygénase et en thromboxane synthétase,associée à une diminution de la libération d'ADP(storage pool deflciency ; -> F3).

Les différentes formes de la maladie héréditairede von Willebrand, une déficience de l'endothé-lium vasculaire dans laquelle le facteur de vonWillebrand est diminué ou altéré (-> F4) font partiedes diathèses hémorragiques d'origine vascu-laire. Cette maladie conduit à une dmunution del'adhésion plaquettaire ainsi que secondairement àune carence en facteur VIII, qui Joue un rôle detransporteur du vWF (formation d'un complexe).On aboutit finalement à une série de troubles fonc-tionnels et d'altérations des propriétés de la paroivasculaire et du tissu conjonctif, qui peuvent êtreinnées (purpura simplex, maladie de Rendu-Osler-Weber, purpura rhumatoide d'Henoch-Schonlein)ou acquises (scorbut par carence en vitamine C ;réactions immunes vis-à-vis de médicaments).

Vue d'ensembleLes fonctions de la respiration pulmonaire sontd'un côté l'approvisionnement du sang en oxygèneet de l'autre la régulation de l'équilibre acide-basepar l'intermédiaire de la concentration sanguine endioxyde de carbone. La mécanique respiratoirepermet la ventilation des alvéoles, à travers la paroidesquelles peuvent diffuser l'O; vers le sang et leCO; du sang vers les alvéoles. Le transport des gazrespiratoires dans le sang s'effectue pour la plusgrande partie sous forme liée, la quantité transportéedépend, entre autres, de la concentration dans lesang et du débit pulmonaire (perfusion). La régu-lation respiratoire a pour but d'adapter la venti-lation aux besoins.

Une série de troubles peut altérer la respirationde telle sorte qu'un apport suffisant en 0; et uneélimination satisfaisante du CO^ ne soient finale-ment plus garantis.

Dans le cas des maladies pulmonaires obs-trurtives (-» p. 76), la résistance des voies res-piratoires est augmentée ce qui diminue laventilation des alvéoles (—> A1 ). La conséquencepremière est une hypoventilation d'une partie (trou-bles de répartition, -> p. 72) ou de la totalité desalvéoles (hypoventilation globale). Si la ventilationd'un alvéole chute complètement, il se produitun shunt artérioveineux fonctionnel. L'hypoxieentraîne cependant une contraction des vaisseauximpliqués et diminue ainsi le flux sanguin à traversles alvéoles hypoventilés.

Dans le cas des maladies pulmonaires restric-tives (—^ p. 74), la perte de régions fonctionnellesdu poumon réduit la surface de diffusion et dimi-nue de cette façon les échanges gazeux. Onobserve également une réduction de la surface dediffusion lors d'un emphysème (-> p. 78), caracté-risé par des avéoles de grande taille mais en nom-bre réduit. Les troubles de diffusion peuvent aussi

être dus à un allongement de la distance de diffu-sion entre les alvéoles et les capillaires (—> A2 ;-» p. 70, 80). Si les alvéoles et les capillaires sontcomplètement séparés, apparaissent d'un côté unvolume mort fonctionnel (alvéole non irrigué) etde l'autre un shunt artérioveineux.

Les maladies pulmonaires obstructives et res-trictives ainsi que les maladies circulatoires ont encommun de pouvoir modifier la perfusion pulmo-naire (—> A3 ; —> p. 68). Une baisse de la perfusiona pour conséquence une diminution du transport degaz par le sang en dépit d'une saturation adéquatedu sang en 0^ et d'une libération correcte du CO;dans les alvéoles. Lors d'une élévation de la résis-tance à la perfusion, il faut également craindre desconséquences circulatoires notables, car la totalitédu débit cardiaque doit malgré tout traverser lespoumons (—> p. 214).

La respiration est affectée en outre par les ano-malies fonctionnelles des neurones régulant larespiration (-> p. 82) ainsi que par celles des moto-neurones, des muscles et des nerfs contrôlés par cesneurones (-> p. 68). Les altérations des mouvementsrespiratoires dues à des troubles de régulation (voirtableau I) ne conduisent pas obligatoirement auxmêmes altérations de la ventilation alvéolaire.

Les conséquences d'une respiration inadéquatepeuvent être une hypoxémie (-» A5 ; -» p. 84),une hypercapnie ou une hypocapnie (c'est-à-direune élévation ou une diminution de la concentra-tion de CO,) du sang artériel. L'approvisionne-ment des cellules en 0; ainsi que la collecte duCO, à la périphérie, à vrai dire, ne dépendent passeulement de la respiration mais également del'intégrité de la fonction de transport de l'oxygènepar le sang (-> chap. 3) et de l'appareil circula-toire (-> Chap. 7).

Ventilation, perfusionL'air inspiré doit, pour parvenir aux alvéoles, tra-verser les voies respiratoires dans lesquelles aucunéchange gazeux ne s'effectue (espace mon), ainsinormalement dans la bouche, la gorge, la trachée,les bronches et les bronchioles. Sur ce chemin, l'airsera réchauffé, saturé de vapeur d'eau et nettoyé.

Le volume courant (VT) comprend, à côté del'air qui parvient jusqu'aux alvéoles (VA), celui quireste dans les espaces morts (VD). Si le volumed'air inspiré est inférieur à VD (en temps normal150 ml), les alvéoles ne seront pas ventilés (-> A,à droite). Lorsque le volume courant est supérieurà VD, la part de la ventilation alvéolaire augmenteavec la profondeur de l'inspiration. Même en casd'hyperpnée, la ventilation alvéolaire peut êtrediminuée lorsque la profondeur de la respirationest faible et que c'est surtout l'espace mort qui estventilé.

Une augmentation de la ventilation peut êtredue à une augmentation physiologique (par ex.,travail) ou physiopathologique (par ex., acidosemétabolique, voir p. 88) des besoins (hyperventi-lation) ou à une hyperactivité inappropriée descellules régulant la respiration (-» p. 82).

Une diminution de la ventilation peut surve-nir, en dehors d'une réduction des besoins, à la suited'une lésion des cellules régulant la respiration oude troubles de la conduction nerveuse ou neuro-musculaire. Parmi les autres causes, on trouvera lesmaladies des muscles respiratoires, une mobilitéréduite du thorax (déformations, inflammation desarticulations), un accroissement de l'espace pleuraldû à un épanchement pleural ou un pneumothorax(-> p. 74) ainsi que les maladies pulmonairesrestrictives ou obstructives (p. 74 sqq.).

Les variations de la ventilation alvéolaire n'ontpas la même action sur la capture d'O, par le sanget le rejet de CO, au niveau des alvéoles : la formesigmoïde de la courbe de liaison de l'oxygène faitque la capture d'oxygène dans les poumonsdevient, aux limites, indépendante de la pressionpartielle de l'oxygène dans les alvéoles (PA(, ).Pour une hypoventilation de faible intensité, lapression partielle en 0, dans les alvéoles et doncaussi dans le sang est certes diminuée, mais lacourbe de fixation est dans sa partie aplatie de sorteque le degré de saturation de l'hémoglobine etdonc la capture de l'O, dans le sang ne sont prati-quement pas modifiés (-> B, à droite). D'un autrecôté, une augmentation simultanée de la pressionpartielle en CO; dans les alvéoles et le sang conduità une diminution sensible de la libération de CO(-» B, à gauche). Une hypoventilation importantedéplace cependant la pression partielle en 0, dansles alvéoles et le sang jusqu'à la partie abrupte dela courbe de saturation de l'hémoglobine et affecte

ainsi beaucoup plus la capture d'O, que la libé-ration de CO,. Une hyperventilation augmente lapression partielle en 0; dans les alvéoles et le sang,mais n'augmente pas de façon sensible la captured'O; dans le sang, à cause de la saturation presquecomplète de l'hémoglobine. Une hyperventilationstimule cependant la libération de CO,.

La perfusion pulmonaire est par exemple aug-mentée par le travail physique et peut être diminuéeà la suite d'une insuffisance cardiaque ou circula-toire (-> p. 224) ou de la contraction ou de l'obs-truction des vaisseaux pulmonaires (-> p. 214).

Une augmentation massive de la perfusion pul-monaire avec une ventilation constante accroît lacapture d'O; de façon pratiquement proportion-nelle à l'augmentation du flux sanguin (-> C, àdroite). En effet, bien que la pression partielle en0; des alvéoles baisse légèrement à cause de lacapture élevée de l'oxygène, ceci n'a tout d'abordaucun effet sur la saturation en 0,du sang (voir ci-dessus). Ce n'est que lorsque la pression partiellealvéolaire en oxygène chute dans la portionabrupte de la courbe de saturation, que la captured'O; peut être un peu augmentée par une augmen-tation supplémentaire de la pression de perfusion.Pour des niveaux très importants de perfusion, letemps de contact avec les alvéoles n'est plus suf-fisant pour aboutir à l'équilibre entre la pressionpartielle en 0; des alvéoles et celle du sang(—> p. 70). Si l'on diminue la perfusion pulmo-naire, la capture d'oxygène est diminuée propor-tionnellement.

La libération de CO; dépend moins des varia-tions de la perfusion pulmonaire que la captured'O; (-> C, à gauche). Si la perfusion pulmonaireest abaissée (sans que la ventilation et la concen-tration veineuse de CO, soient modifiées), la pres-sion partielle alvéolaire de CO; chute et favoriseainsi la libération de CO;, ce qui va affaiblir encoreplus l'effet de la réduction de la perfusion. Si laperfusion pulmonaire est accrue, la concentrationalvéolaire en CO, augmente et empêche une élé-vation proportionnelle de la libération de CO,.

Troubles de diffusionL'O; doit diffuser des alvéoles vers l'hémoglobinedes érythrocytes et le CO^ des érythrocytes vers lesalvéoles. Les quantités de gaz (Q) capables depasser par unité de temps à travers les barrières dediffusion existant entre les alvéoles et le sang sontproportionnelles à la surface de diffusion (S) et àla différence des pressions partielles entre l'airalvéolaire (PA) et le sang (PS), et inversement pro-portionnelles à la distance de diffusion (d) :

Q= K x S(PA - Ps)/d.Le facteur de proportionnalité K (coefficient dediffusion de Krogh) est environ 20 fois plus grandpour le CO; que pour Oy La capacité de diffusionD = K x S/d atteint chez les bien-portants unevaleur d'environ 230 ml/min • kPa.

On parlera d'un trouble de diffusion lorsd'une diminution du rapport entre la capacité dediffusion et l'irrigation pulmonaire (ou le débit car-diaque).

La capacité de diffusion peut tout d'abord êtrediminuée en raison d'un allongement de la dis-tance de diffusion (-> A) : dans le cas d'unœdème pulmonaire (-> p. 80), une augmentationde la pression intravasculaire provoque l'exsu-dation du liquide plasmatique dans l'espace inter-stitiel du tissu pulmonaire ou des alvéoles etallonge ainsi la distance de diffusion. Les réactionsinflammatoires vont entraîner, via la formationd'un œdème et de tissu conjonctif, un élargisse-ment de la fente séparant les capillaires sanguinsdes alvéoles. Lors d'une fibrose pulmonaire inters-titielle (-> p. 74), le tissu conjonctif écarte lescapillaires et les alvéoles les uns des autres. L'écartentre l'hémoglobine et l'air alvéolaire est primor-dial, la longueur de diffusion peut donc être aussilégèrement allongée par une dilatation des vais-seaux (inflammation) ou par une anémie.

Une réduction de la capacité de diffusion peutpar ailleurs être provoquée par une réduction dela surface de diffusion (-» A), comme par exem-ple après résection d'un lobe pulmonaire, lors dela perte des parois alvéolaires (emphysème pulmo-naire, -» p. 78) ou de la destruction des alvéoles àla suite d'une pneumonie, d'une tuberculose oud'une fibrose pulmonaire (voir ci-dessus). Lecollapsus des alvéoles (atélectasie, —> p. 72), unœdème ou un infarctus pulmonaire (—> p. 80)peuvent réduire la surface de diffusion.

Un trouble de diffusion devient particulière-ment notable lorsque le débit cardiaque estimportant (—> A), le sang traverse rapidement lespoumons et le temps de contact entre le sang et lesalvéoles est alors faible. Finalement, la diminutionde la surface de diffusion (par ex., après résectiond'un lobe pulmonaire) provoque de la mêmemanière une diminution du temps de contact dans

le tissu résiduel, car une quantité plus importantede sang doit maintenant passer par unité de tempsdans le tissu restant. L'augmentation du besoin enoxygène liée à celle du travail musculaire entraîneune augmentation du débit cardiaque et peut ainsirévéler un trouble de diffusion.

Les répercussions d'un trouble de diffusiontouchent en premier lieu le transport d'oxygène .pour que la même quantité de gaz diffuse, le gra-dient pour l'oxygène doit être 20 fois plus impor-tant que celui du CO,. Si maintenant la capacité dediffusion dans un alvéole diminue, pour une ven-tilation demeurant constante, la pression partielleen 0, dans la branche veineuse pulmonaire de cetalvéole décroît. Si l'ensemble de cet alvéole estatteint, la pression partielle en 0, dans le sangartériel baisse. Pour une consommation constanted'Oy la pression partielle en 0; dans le sang désoxy-géné doit, par conséquent, également décroître(-> B2). Dans ces conditions, les patients souffrantd'un trouble de diffusion vont rapidement avoir leslèvres bleues lors d'un effort physique (cyanosecentrale ; -> p. 84). Les conséquences premièressur le transport de CO^ et sur l'équilibre acide-basesont nettement plus faibles. L'hypoxie provoqueune stimulation des centres respiratoires avec pourconséquence une augmentation de la ventilationqui peut entraîner une hypocapnie. L'hypoxémieconsécutive à un trouble de diffusion n'est que fai-blement influencée par une hyperventilation. Dansl'exemple (-> B3), un doublement de la ventilationpulmonaire pour une utilisation constante d'O,n'augmente la pression partielle d'O; dans lesalvéoles que de 4 kPa pour atteindre 17 kPa, l'aug-mentation du gradient d'O, ne permet cependantpas de normaliser la saturation du sang en Oy Enmême temps, on aboutit, en dépit du trouble de dif-fusion, à une aîcalose respiratoire provoquée parl'expiration accrue de CO; (—> p. 86). L'hypoxé-mie due à un trouble de diffusion peut être com-pensée en inspirant un air enrichi en 0; (—* B4).L'hypoxémie peut également être réduite en dimi-nuant la consommation d'O;.

Troubles de répartitionLes concentrations d'O; et de CO; dans un alvéoleet dans le capillaire associé dépendent du rapportentre la ventilation (VA) et la perfusion (Q ). Dansle cas idéal, ce rapport VA/Q et donc les concen-trations d'O^et de CO; sont identiques dans tousles alvéoles. Les vaisseaux pulmonaires se contrac-tent lors d'une hypoxie et garantissent ainsi entemps normal une adaptation globale de la perfu-sion à la ventilation de chaque alvéole. Durant lastation debout, la ventilation et la perfusion dansles zones basales du poumon sont supérieures àcelles dans les parties apicales. La perfusion estplus fortement affectée et le rapport VA/Q estdonc, en temps normal, un peu plus élevé dans lapartie apicale que dans la partie basale.

On parlera de trouble de répartition lorsquele rapport entre la ventilation et la perfusiond'alvéoles isolés s'écarte d'une façon significativesur le plan fonctionnel, de celui de l'ensemble dupoumon. On peut, en théorie, envisager deux pos-sibilités :• une réduction de la perfusion d'alvéoles iso-lés par rapport à la ventilation peut survenir à lasuite d'une obturation des vaisseaux, comme parexemple dans le cas d'une embolie pulmonaire(-» p. 214). Par ailleurs, les capillaires peuvent êtreécartés des alvéoles correspondants par la prolifé-ration de tissus conjonctifs, ce qui se produit lorsd'une fibrose pulmonaire (-> p. 70, 74). Finale-ment, la disparition des parois alvéolaires peut éga-lement aboutir à une diminution du réseaucapillaire irrigant ces alvéoles, comme onl'observe en cas d'emphysème (-> p. 78)

L'absence de perfusion au niveau d'alvéolesventilés augmente l'espace mort fonctionnel carl'air situé dans ces alvéoles ne prend plus aucunepart aux échanges gazeux. Cette dégradation peutêtre compensée par une respiration plus profonde.Si une partie plus importante des alvéoles ventilésn'est plus perfusée, la diminution de la surface dediffusion devient sensible (-> p. 70), et ne peut plusêtre compensée par une respiration profonde.• Dans le cas d'une ventilation insuffisanted'alvéoles perfusés (-> A), le sang n'est plus saturéen 0; m débarrassé du CO, de façon suffisante.Dans les cas extrêmes, on aboutit à un shunt arté-rioveineux fonctionnel Dans les maladies pulmo-naires obstructives (par ex., asthme, bronchitechronique , -> p. 76), les bronches sont en partierétrécies et ne laissent pas parvenir dans leursalvéoles une quantité d'air normale. La ventilationde bronches ou de bronchioles isolées peut êtregênée par le passage à travers une tumeur. Ledéploiement et donc l'aération de parties des pou-mons peuvent être empêchés par des adhérences,comme dans le cas d'une suppuration de la plèvre.

Une paralysie du diaphragme a les mêmes consé-quences en empêchant le déploiement de la portionbasale des poumons. Des shunts artérioveineuxfonctionnels peuvent finalement se produire égale-ment dans le cas de fibroses pulmonaires.

Le déficit en perfusion d'alvéoles ventilésconduit à un mélange de sang non arte'rialisé avecle sang de la veine pulmonaire. Cette situationentraîne une hypoxémie (-> A , PA = pression par-tielle dans l'air alvéolaire), qui ne peut pas nonplus être compensée par une hyperventilation desalvéoles « intacts » (la capture d'O; dans le sangqui traverse les alvéoles ventilés peut en effet àpeine être augmentée par une hyperventilation ;-> p. 68). Dans la plupart des cas, on n'observecependant pas d'hypercapnie car la réduction de lalibération de CO; dans les alvéoles, dont l'aérationest insuffisante (-> A, à droite) est compensée parune libération accrue dans les alvéoles hyperventi-lés (-» A, à gauche). Au contraire, l'hypoxémieprovoque souvent une hyperventilation excessiveavec développement d'une hypocapnie. Dans lecas d'un mélange veineux plus important, l'hypo-xémie artérielle ne peut pas être abolie par la respi-ration d'oxygène pur.

Lors de l'occlusion complète des voies respira-toires les alimentant, les alvéoles vont subir uncollapsus (atélectase). En temps normal, il y aplus d'O; capté par les tissus que de CO; libéré, lapression partielle en 0; diminue plus fortement quene croît la pression partielle en CO, (-> B1 ). Lesang prend dans les alvéoles plus de CO; qu'il n'enreçoit, et le volume des alvéoles décroît. Ce phé-nomène augmente dans les alvéoles la concentra-tion de N; qui va diffuser en même temps dans lesang, en suivant son gradient. Finalement, la totalitédu volume de l'alvéole sera résorbée. Le processussera retardé par la diminution de la concentrationalvéolaire d'O; et la contraction vasculaire qui suit(voir ci-dessus). La respiration d'0;peut favoriserle développement de l'atélectasie (-> 82). En effet,la capture d'O; sera augmentée par la pression par-tielle élevée régnant dans les alvéoles, et la con-traction des vaisseaux afférents n'a plus lieu.

Maladies pulmonaires restrictivesOn parle de maladies pulmonaires restrictives lorsd'une pêne anatomique ou fonctionnelle de lasurface d'échange des gaz.

Une perte anatomique est observée après unerésection du tissu pulmonaire ou de l'occupationde ce tissu (par ex., par un carcinome). Une atélec-tasie (-> p. 72) entraîne, entre autres, une diminu-tion de la surface de diffusion.

Une limitation fonctionnelle de la surface deséchanges gazeux a lieu lors de Y exsudation deliquide plasmatique dans les alvéoles, comme parexemple lors d'un œdème pulmonaire (-> p. 80) oulors d'une inflammation (augmentation de la per-méabilité vasculaire, par ex., lors d'une pneu-monie). Lors d'une fibrose pulmonaire, le tissuconjonctif activé et proliférant envahit le paren-chyme pulmonaire intact (diminution de la surfacede diffusion), s'infiltre entre les capillaires et lesalvéoles (augmentation de la distance de diffusion)et empêche le dépliement normal du poumon (limi-tation de la ventilation des alvéoles). Une fibrosepulmonaire peut être déclenchée par une réactioninflammatoire dirigée contre le tissu conjonctif(maladies du collagène) ou par l'inhalation depoussières contenant de la silice ou de l'amiante.Parfois il n'y a aucune cause reconnue (fibrose pul-monaire idiopathique d'Hamman-Rich). Un blo-cage local ou généralisé du repliement des poumonspeut, de plus, être provoqué par une déformation duthorax, une paralysie du diaphragme ainsi qu'uneassociation des deux parois de la plèvre (à la suited'une inflammation).

Le pneumothorax fait également partie desmaladies pulmonaires restrictives (—> B). Lorsd'une jonction ouverte entre l'espace pleural etl'air extérieur (lésions thoraciques ; —> B, en haut)ou les alvéoles (déchirure de la paroi alvéolaire parsuite d'une élongation), l'air pénètre dans la fentepleurale et entraîne un collapsus du lobe situé dumême côté. Mais la respiration dans le lobecontrolatéral va également être empêchée, car lapression décroissante de la plèvre au moment del'inspiration du côté sain va attirer le médiastin dece côté. Lors de l'expiration, la dépression seréduit, et le médiastin va de nouveau se déplacerdans la direction du côté malade. Ce flottement dumédiastin diminue les mouvements respiratoiresdu lobe situé du côté sain. Lorsque la zone blesséeconstitue un mécanisme ventilatoire, qui laissequand même entrer de l'air mais ne le laisse passortir, on obtient ce que l'on appelle un pneumo-thorax d'expansion (—) B ; en bas). Les alvéolescrevés jouent souvent le rôle d'un clapet, car lelobe pulmonaire collapsé se déplie à chaque inspi-ration et laisse pénétrer l'air à travers les alvéoleslésés dans l'espace pleural, tandis que le poumon

et les alvéoles collapsent lors de l'expiration etempêchent un échappement de l'air. Le médiastinest repoussé de plus en plus du côté sain et empêchela respiration correspondante. L'augmentation dela pression intrathoracique réduit, en outre, leretour du sang veineux vers le cœur droit. La dimi-nution du remplissage du ventricule droit réduit ledébit cardiaque. L'air contenu dans la plèvre etl'air alvéolaire ne peuvent être distingués l'un del'autre dans une pléthysmographie du corps entier,car tous les deux diminuent de la même façon lorsd'une expiration. Un gaz-test inspiré ne se répartiracependant que dans le poumon. En cas de pneumo-thorax, le volume intrathoracique mis en évidencepar pléthysmographie à travers l'ensemble ducorps est donc plus important que le volume alvéo-laire évalué avec un gaz-test.

Les conséquences d'une maladie pulmonairerestrictive sont une diminution de la compliance,de la capacité vitale (CV), de la capacité résiduellefonctionnelle (CRF) et de la capacité de diffusion(-^ p. 66). Cette dernière entraîne des troubles dediffusion (—» p. 70) et donc une hypoxémie (—> A ;So^ = saturation en oxygène du sang). Le débitexpiratoire maximal (V^,,) et le volume expira-itoire maximum seconde (VEMS, volume maximalsusceptible d'être expiré en une seconde) sont sur-tout diminués ; la capacité relative seconde (nor-malement 80 p. 100 de VC) est cependantpratiquement normale. Pour aspirer un volumedonné, il faudra une dépression dans l'espace pleu-ral (P i) plus importante que chez les individus enbonne santé, et il sera donc nécessaire de dépenserglobalement une énergie plus importante pour res-pirer (travail respiratoire) (—> A ; V = intensitéventilatoire). La diminution du lit vasculaire due àune perte du tissu pulmonaire ou à l'encombrementdes vaisseaux sanguins augmente la résistance vas-culaire. Pour pomper le débit cardiaque à traversla circulation pulmonaire, il faut donc une pressionplus importante qui doit être assurée par le cœurdroit avec, pour conséquence, une surcharge ducœur droit (cor pulmonale, -» p. 214).

Maladies pulmonaires obstructivesPour parvenir jusqu'aux alvéoles, l'air doit tra-verser les voies respiratoires (-> p. 68) qui oppo-sent une résistance au flux. Cette résistance estimposée par la lumière de la voie respiratoire eten particulier celle des bronches moyennes. Cettelumière peut être rétrécie par du mucus et par lacontraction des muscles bronchiques. Le mucussera sécrété pour capturer les agents pathogèneset les particules en supension dans l'air. Ce mucussera transporté vers le pharynx par les cils bron-chiques où il sera ensuite avalé. Comme les cilsbronchiques ne peuvent pas battre dans un mucusvisqueux, une solution d'électrolytes est sécrétéeen temps normal pour décoller le mucus des cilsbronchiques. Le mucus se déplace ensuite endirection de la bouche sur une mince coucheliquide. L'activation de la musculature bronchi-que peut rétrécir la lumière des bronches et aug-menter la probabilité que l'agent pathogène resteenglué dans le mucus. La contrepartie est uneaugmentation de la résistance. Dans le cas d'aug-mentations de la résistance, on parlera de mala-dies pulmonaires obstructives.

Une augmentation intrathoracique de larésistance est le plus souvent reliée à un rétrécis-sement ou une obstruction des bronches, que cesoit à la suite d'une compression d'origine externe,d'une contraction des muscles bronchiques, d'unépaississement de la muqueuse recouvrant les voiesrespiratoires ou d'une obstruction de la lumière pardu mucus. Les modifications que nous venons deciter sont le plus souvent la conséquence d'unasthme ou d'une bronchite chronique. Dans le casd'un asthme, il existe une allergie contre un antigèneinhalé (pollen, poussières). Ces antigènes déclen-chent une inflammation de la muquese bronchiqueet la libération d'histamine et de leucotriènes(encore appelés slow reacting substance of ana-phylaxis = SRS-A). Sous l'influence de ces média-teurs, les muscles bronchiques se contractenttandis que la perméabilité vasculaire (œdèmemuqueux) et la sécrétion de mucus sont augmen-tées (-> A, en haut). À côté des antigènes inhalés,des micro-organismes présents dans la muqueusepeuvent agir comme antigène (asthme allergiqueinfectieux). On est dans ce cas à la limite d'unebronchite chronique. La mucoviscidose peut aussiavoir pour conséquence une maladie pulmonaireobstructive : à la suite d'une altération génétiquede la protéine CFTR (-> p. 162), la réabsorption defluide devient plus importante et le mucus ne peutplus être éliminé. Une baisse de la force de rétrac-tion du poumon (poumon paresseux -> p. 78) peutprovoquer des maladies obstructives, car il estnécessaire, lors d'une augmentation de la com-pliance à l'expiration, d'utiliser une surpression

qui peut comprimer les voies respiratoires intratho-raciques (voir ci-dessous).

Une augmentation extrathoracique de larésistance se produit par exemple en cas de para-lysie des cordes vocales, d'un œdème de la glotteet d'une compression de la glotte d'origine externe(par ex., tumeurs, goitre [voir p. 280 sqq.}). Lorsd'une trachéomalacie, la paroi de la trachée estamollie et collapse lors de l'inspiration.

La conséquence d'une maladie pulmonaireobstructive est une réduction de la ventilation.Dans le cas d'obstacles extrathoraciques, c'estessentiellement l'inspiration qui est touchée (ins-piration sifflante), car l'augmentation de la pres-sion présténotique dans la lumière des voiesrespiratoires lors de l'expiration élargit la zone res-serrée. Les blocages intrathoraciques affectentprincipalement l'expiration, car la baisse de lapression intrathoracique lors de l'inspiration élar-git les voies respiratoires. Le rapport des duréesrespiratoires (durée d'expiration/durée d'inspira-tion) augmente. L'expiration plus difficile gonflede façon anormale les alvéoles (emphysème cen-trolobulaire, —> p. 78), la force de rétraction dupoumon diminue (augmentation de la compliance),et la position d'équilibre respiratoire sera déplacéeen direction de l'inspiration (thorax en tonneau,-» p. 78). La capacité résiduelle fonctionnelle estdonc augmentée. Compte tenu de l'augmentationde la compliance et de la résistance, il est néces-saire de créer une surpression thoracique pour pou-voir expirer. Cette augmentation de pressionprovoque une compression des artérioles qui aug-mente encore la résistance des voies respiratoires.Tandis que le travail nécessaire pour vaincre lesrésistances élastiques du poumon est normal voirediminué, celui nécessaire pour surmonter les résis-tances visqueuses et donc le travail respiratoireglobal sont massivement augmentés (-^ A, milieu).L'obstruction limite la <'„„ et la VEMS, la venti-lation variable des divers alvéoles provoque destroubles de répartition (-> p. 72). L'hypoxie desalvéoles hypoventilés déclenche une vasoconstri-ction, une augmentation des résistances dans lapetite circulation, une hypertension pulmonaire etune surcharge du cœur droit (cor pulmonale,->p.214).

Emphysème pulmonaireL'emphysème pulmonaire est caractérisé par uneaugmentation du volume de l'espace occupé parl'air en aval des bronchioles. On distingue l'emphy-sème centrolobulaire avec surtout un gonflementdes conduits alvéolaires et des bronchioles respira-toires et l'emphysème panlobulaire, où ce sontavant tout les alvéoles terminaux qui sont élargis(-> A). Dans le cas du « poumon paresseux », ils'agit uniquement d'une diminution de la force derétraction. La maladie peut affecter une zone déli-mitée du poumon (emphysème local) ou l'ensem-ble du poumon (emphysème généralisé).L'emphysème fait partie des maladies mortellesles plus fréquentes.

L'emphysème centrolobulaire peut, entreautres, être provoqué par une maladie pulmonaireobstructive ; dans le cas du poumon paresseux, onconstate un appauvrissement en tissu conjonctifsans aucune cause identifiable, dans le cas d'unemphysème panlobulaire s'y ajoute une disparitiondes cloisons alvéolaires. Avec l'âge, on observede façon générale une augmentation du volume desalvéoles par rapport à leur surface. Chez certainssujets (environ 2 p. 100), on a trouvé une carenceen inhibiteur de l'o.i-protéinase (a,-antitryp-sine), une protéine qui normalement inhibe l'actiondes protéases (par ex., élastases leucocytaires).L'enzyme est synthétisé dans le foie, et des muta-tions peuvent entraîner des modifications de sasécrétion et/ou de sa fonction. Dans les deux cas,la baisse de l'inhibition des protéases provoqueune destruction et donc une perte d'élasticité dutissu pulmonaire. Dans le cas d'une anomalie desécrétion, l'accumulation dans les cellules hépati-ques des protéines modifiées peut en plus léser lefoie. Finalement, l'absence d'inhibition des protéa-ses peut également devenir perceptible dansd'autres tissus, entraînant par exemple, des lésionsdes glomérules rénaux ou du pancréas. Chez lesfumeurs, l'inhibiteur des di-protéases sera oxydéet donc bloqué. Fumer favorise également le déve-loppement d'un emphysème chez des sujets sansaltération génétique.

À côté d'une carence en inhibiteur, une aug-mentation de la production d'élastase pourraitêtre à l'origine d'un emphysème (entre autres, uneserine éïastase granulocytaire, une métallo-élastaseproduite par les macrophages alvéolaires), ouencore différentes protéases provenant d'agentspathogènes. L'excès d'élastase conduit, entre autres,lors d'une inflammation chronique à la destructiondes fibres élastiques du poumon.

Parmi les effets de ces phénomènes on trouveen premier lieu les conséquences de la diminutionde la force de rétraction. La rétraction du poumongénère, en fin de compte, la surpression des alvéoles

par rapport à l'air extérieur, nécessaire pour uneexpiration normale. Une surpression dans les alvéo-les peut également être créée par une compressionexterne ou encore par l'activité des muscles expi-ratoires, cette compression provoque cependantune compression des bronchioles et donc une aug-mentation massive de la résistance. Le débit maxi-mal expiratoire (V^,,) est donc une fonction durapport entre la force de rétraction (F) et la rési-stance (R,) (—> A, à droite). Une diminution de laforce de rétraction peut ainsi avoir les mêmeseffets qu'une maladies pulmonaire obstructive(-> p. 76). La force de rétraction peut être augmen-tée grâce à des inspirations plus profondes (-> A,à droite). L'élévation de la compliance conduitégalement à un déplacement de la position derepos respiratoire en direction de l'inspiration(thorax en tonneau, -» B). Pour le même volumed'inspiration, la capacité fonctionnelle résiduelle etle volume résiduel, et parfois également la capacitétotale, sont augmentés. La capacité vitale estcependant diminuée à cause de la réduction del'expiration. La perte des parois alvéolairesconduit à une diminution de la surface de diffusion(—> p. 70), la perte des capillaires pulmonairesentraîne une augmentation de l'espace mort fonc-tionnel ainsi qu'une augmentation de la résistanceet de la tension dans la petite circulation, condui-sant au développement d'une insuffisance cardia-que droite (cor pulmonale, -> p. 214). En casd'emphysème centrolobulaire mais non d'emphy-sème panlobulaire, on observe en plus, des trou-bles de distribution (—> p. 72) en raison desdifférences de résistance dans différentes bron-chioles. Le trouble de distribution provoque unehypoxémie, les patients avec un emphysème centro-lobulaire résultant de maladies pulmonaires obs-tructives seront donc cyanoses (bleus) (-» A). Aucontraire, les patients ayant un emphysème panlo-bulaire présenteront au repos l'image d'individus« bouffis et rosés », car chez eux, l'augmentationde l'espace mort fonctionnel impose une respirationplus profonde. Ce n'est qu'en cas d'une réductionmassive de la capacité de diffusion ou d'uneaugmentation de l'utilisation d'O; (effort) que letrouble de diffusion entraînera également unehypoxémie (-» p. 70).

Œdème pulmonaireComme dans les capillaires périphériques(-> p. 234), c'est la pression de filtration effective,c'est-à-dire la différence entre les gradients de pres-sion hydrostatiques et oncotiques qui gouverne lafiltration dans les capillaires pulmonaires. Lorsd'une augmentation de la pression dans les vais-seaux pulmonaires on parlera de congestion pul-monaire, lors d'une filtration de l'eau plasmatiquedans l'espace interstitiel d'un œdème pulmonaireinterstitiel et lors d'une filtration de l'eau plasma-tique dans les alvéoles d'un œdème pulmonairealvéolaire (A, au milieu).

On observe une augmentation de la pressionhydrostatique dans les capillaires pulmonaireslors d'une insuffisance des capacités motrices ducœur gauche (-> A, à droite), donc les causes sontune diminution des capacités de travail ou une sur-charge du muscle cardiaque (insuffisance cardiaque,-» p. 224), et un rétrécissement ou une mauvaiseétanchéité de la valve mitrale (-> p. 194 sqq.).L'augmentation de la pression dans l'oreillettegauche due à ces troubles se répercute dans lesvaisseaux pulmonaires.

La formation d'un œdème pulmonaire est favo-risée par une altération du drainage lymphatique(-» A, à gauche). En temps normal, le liquide filtréen excès est éliminé par le système lymphatiquepulmonaire, mais la capacité de ce système est déjàlimitée dans des conditions physiologiques. Si enplus de l'insuffisance gauche survient une insuffi-sance du cœur droit, la pression va également aug-menter dans les veines de la grande circulation et,par là même, à l'endroit où les vaisseaux lympha-tiques se déversent dans le circuit veineux, empê-chant ainsi le drainage lymphatique.

La pression oncotique dans les capillairesest diminuée en cas d' hypoproléinémie (-> A, àgauche), ce qui favorise le développement d'unœdème pulmonaire. L'hypoprotéinémie est le plussouvent la conséquence d'une hyperhydratation,peut-être liée à un apport inadapté d'une quantitéimportante de liquide chez des patients dont lescapacités d'excrétion rénales sont diminuées(par ex., dans le cas d'une insuffisance rénale,—> p. 110 sqq.). Naturellement, une diminution dela synthèse des protéines plasmatiques dans le foie(insuffisance hépatique, -» p. 174) ou leur élimi-nation par exemple au niveau des reins (syndromenéphrétique, -> p. 104) entraîne également unediminution de la concentration des protéinesplasmatiques.

Finalement, une augmentation de la perméa-bilité capillaire peut également provoquer unœdème pulmonaire (—> A, à droite). Le passage desprotéines à travers la paroi capillaire diminue legradient de pression osmotique et augmente par là

même la pression de filtration effective. Laperméabilité capillaire sera par exemple augmen-tée à la suite de l'inhalation de gaz irritants ou dela respiration prolongée d'oxygène pur (-> p. 84).

Les effets d'une congestion pulmonaire sontune diminution de la perfusion pulmonaire et, dece fait, une réduction de la capture maximaled'O^. Le gonflement des vaisseaux congestionnésempêche l'élargissement des alvéoles et diminuel'élasticité (compliance) du poumon. De plus, lesbronches seront étranglées par les vaisseauxcongestionés, augmentant ainsi la résistance res-piratoire (-> p. 76). Ce phénomène est caractérisépar une diminution de V^,, et une diminution dela VEMS (-> p. 66).

Dans le cas d'un œdème pulmonaire inter-stitiel, l'espace entre les capillaires et les alvéolesest élargi, ce qui a pour conséquence un trouble dediffusion, qui touche essentiellement la capture del'oxygène (—> p. 70). Si en plus, un effort physiqueaugmente le besoin en oxygène, la concentrationd'O; dans le sang va alors diminuer (hypoxémie,cyanose ; -> A, en bas).

Une augmentation supplémentaire de la pres-sion et une lésion de la paroi alvéolaire conduisentà un passage de filtrat dans l'espace alvéolaire.Les alvéoles remplis de liquide sont indisponiblespour la respiration et il apparaît des shunts artério-veineux fonctionnels avec une diminution de lasaturation en 0; dans le sang mélangé artérialisé(cyanose centrale). Le liquide pénètre dans les voiesrespiratoires et augmente ainsi la résistance. L'aug-mentation de la filtration de liquide dans l'espacepleural (épanchement pleural) diminue encore plusla respiration.

L'œdème pulmonaire incite le patient à respireren se tenant debout (orthopnée) : le passage de laposition couchée à la position debout (orthostase)abaisse la pression veineuse centrale (-> p. 178),dans la région de l'oreillette droite, ce qui entraîneun meilleur drainage lymphatique du poumon,diminue l'effort demandé au cœur droit et entraîneainsi une diminution de la pression hydrostatiquedans les capillaires pulmonaires. Dans cette posi-tion, la congestion pulmonaire, l'œdème interstitielet l'œdème alvéolaire seront atténues.

De nombreux facteurs peuvent influencer lescellules régulant la respiration dans la medullaoblongata (-> A).

La ventilation sera augmentée par une aci-dose, une hypereapnie, une hypoxie, et une dimi-nution du Ça" et du Mg" dans le liquidecéphalorachidien (LCR). La douleur, la stimula-tion de la peau par une chaleur ou un froid intense,une augmentation ou une importante diminution dela température corporelle, une chute de la pressionartérielle, ainsi que le travail musculaire renforcentla ventilation. Parmi les autres facteurs stimulants,on trouve l'adrénaline et la noradrénaline circulan-tes, l'histamine, l'acétylcholine et les prostaglan-dines dans le système nerveux central (SNC) ainsique la progestérone, la testostérone et l'ACTH.

Inversement, la ventilation sera diminuée parl'alcalose, l'hypocapnie, l'hyperoxie périphériqueet l'augmentation du Ça" et du Mg" dans le LCR.L'hypoxie du SNC, une hypothermie profonde, uneaugmentation de la pression artérielle, les Moqueursganglionnaires, ainsi que des concentrations éle-vées en atropine, catécholamines, endorphines etglycine dans le SNC diminuent la ventilation.Pendant le sommeil la ventilation est égalementabaissée.

En temps normal c'est le pH autour desneurones régulant la respiration ou celui duLCR, qui exercent une influence prépondérantesur la ventilation. Les variations de pH dans lecerveau lors de changements rapides de la PCOseront favorisées par la faible capacité tampon duLCR (faible concentration en protéines). Commele COy mais non le HCO^ ou les H*, traverseires rapidement la barrière hémato-encéphaliqueou celle entre le sang et le LCR, les variations dela teneur en CO, dans le sang conduiront à uneadaptation très rapide de la ventilation, tandisque cette adaptation ne se produit que très lente-ment lors d'un changement de la concentrationd'HCO,' ou du pH sanguin, avec un retard dequelques heures à quelques jours. Lors de la sur-venue soudaine d'une acidose métabolique (—»B. en haut, voir aussi p. 88 sqq.), la compensa-tion respiratoire ne se met en place que lente-ment. Inversement, après le traitement d'uneaeidose, partiellement compensée par voie respira-toire, par exemple par une perfusion de HCO,',il persiste souvent une alcatose respiratoire (-> B,en bas). De même, lors d'une chute brutale dela PO, dans l'air inspiré (séjour en altitude), laventilation n'est pas immédiatement augmentéede façon adéquate : l'hyperventilation initialeconduit à une hypocapnie et l'alcalose intracé-rébrale qui en résulte inhibe alors au passagetoute augmentation ultérieure de la ventilation.

Une adaptation complète de la respiration à ladiminution de l'apport en 0, demande uneexcrétion rénale accrue de HCO,' avec pourconséquence une diminution de la concentrationde HCO,' dans le plasma et (de façon atténuée)dans le LCR.

Les barbituriques (somnifères) et une insuf-fisance respiratoire chronique diminuent lasensibilité des neurones régulant la respiration aupH du LCR ou au CO;. C'est alors la carence en0, qui devient le stimulus respiratoire majeur.Dans les deux cas, l'apport d'un air enrichi en 0,provoque une hypoventilation et une acidose res-piratoire (-> p. 88 sqq.). L'urémie (-> p. 110sqq.} ou le sommeil renforcent ce phénomène.Comme la capture d'O, est à la limite indépen-dante de la ventilation alvéolaire (-> p. 68), il seproduit d'abord une stimulation respiratoire pourune diminution significative de la concentrationd'O; alvéolaire associée à une diminution de lasaturation en 0; du sang. L'augmentation de laventilation qui en résulte sera de nouveau stoppéedès que la saturation du sang en 0,est de nouveaunormalisée, si bien que la respiration est irrégu-lière.

La diminution de la sensibilité des neuronesrégulateurs au CO; peut également déclencher uneapnée du sommeil, un arrêt de plusieurs secondesde la respiration pendant le sommeil. Ce phéno-mène est favorisé par une alcalose métabolique.

Une lésion ou une stimulation massive des neu-rones régulateurs peut également déclencher unerespiration pathologique (-> C).

La respiration de Kussmaul (-> C1) est uneréaction appropriée de la régulation respiratoire àune acidose métabolique. Les mouvements respi-ratoires sont de forte amplitude, mais la respirationreste régulière.

La respiration de Cheyne-Stokes (-> C2) estau contraire irrégulière : l'amplitude de la respi-ration devient périodiquement plus forte puis denouveau plus faible. La cause de ce phénomène estune reaction retardée de la régulation respiratoireaux variations des gaz du sang, qui suscite unereaction trop importante. Ceci se produit par exem-ple en cas d'irrigation insuffisante du cerveau oulorsque la respiration est régulée par une carenceen oxygène (voir ci-dessus)

La respiration de Biot (-> C3) est interrompuepar des pauses. Elle reflète une lésion des neuronesrégulateurs. La respiration haletante (-> C4)indique également une altération massive de larégulation respiratoire.

Troubles de la régulation respiratoire

Hypoxie et hyperoxieDans le cas d'une inhibition du transport de l'O,depuis l'air extérieur jusqu'aux cellules, on aboutità une hypoxie. Les causes de cette inhibitionpeuvent être les suivantes (—) A) :• une hypoventilation diminue le gradient de dif-fusion jusqu'au sang pulmonaire artériel et gêne decette façon la capture de l'oxygène. Cependant, laventilation doit être bloquée de façon importantepour pouvoir réduire de façon perceptible la cap-ture de l'O; (-» p. 68) ;• une diminution de la capacité de diffusion(-> p. 70) empêche l'équilibre des concentrationsentre les alvéoles et le sang capillaire ;• une diminution de la capacité du sang àcapter l'O; peut se produire en cas d'anémie(-» p. 30 sqq.), ou lors d'une incapacité de l'hémo-globine à fixer ou à libérer l'Oy C'est ainsi, parexemple, que le CO se fixe à l'hémoglobine avecune affinité 200 fois supérieure à celle de l'O,. Unemolécule de CO liée à l'un des groupements hèmesaugmente l'affinité pour l'O^des trois autres grou-pements de l'hémoglobine atteinte de sorte quecelle-ci va non seulement lier moins d'O, maisencore aura plus de mal à libérer celui qui lui estfixé. Une augmentation de l'affinité associée à unediminution de la libération est également observéedans le cas d'une alcalose ou d'un déficit en 2,3DPG;• une insuffisance circulatoire (-> p. 224) vaaffecter le transport de l'oxygène dans le systèmevasculaire ;• la diffusion dans les tissus est empêchée parun accroissement de la distance séparant unecellule du capillaire le plus proche, comme dans lecas d'une hypertrophie tissulaire non accompagnéedu développement capillaire correspondant oud'un œdème. La contraction des sphincters pré-capillaires des capillaires les plus proches va éga-lement allonger la distance de diffusion carl'alimentation doit s'effectuer par le capillairesuivant ;• certains inhibiteurs de la chaîne respiratoirepeuvent bloquer l'utilisation de l'oxygène.

La conséquence la plus importante de tous cesphénomènes est la mise en danger de l'approvi-sionnement énergétique des cellules par la voieaérobie.

Dans le cas d'un apport insuffisant en 0, quel-ques cellules peuvent couvrir leurs besoins énergé-tiques grâce à la dégradation du glucose en acidelactique. Cependant, le rendement énergétique decette réaction est faible (2 ATP par glucose contre36 ATP par glucose dans le cas de la combustionoxydative) et la dissociation de l'acide lactiqueconduit à une acidose métabolique (et non respi-ratoire) (-^ p. 88). La carence énergétique pro-

voque d'abord une limitation réversible desfonctions cellulaires puis conduit à une lésion irré-versible des cellules (voir par ex., p. 218).

Une hypoventilation, des troubles de la diffu-sion pulmonaire et une insuffisance circulatoireconduisent à une cyanose (coloration de la peauen bleu), lorsque la concentration en hémoglobinedésoxygénée dans les capillaires atteint enmoyenne environ 0,7 mmol/1 (5 g/100 ml) (-> A).En cas d'hypoventilation et de troubles de la dif-fusion pulmonaire, le sang artérialisé est déjàhypoxique, on parle donc de cyanose centrale. Ilfaut souligner qu'une cyanose n'est pas toujoursassociée a une carence en 0, : si la concentrationd'hémoglobine dans le sang est élevée, il se produitassez facilement une cyanose, sans qu'il y aitbesoin d'avoir une carence en 0, (pseudo-cyanose). Inversement, lors d'une carence enhémoglobine (anémie), il peut se produire unecarence en 0,, sans que la concentration en hémo-globine désoxygénée nécessaire pour qu'il y aitcyanose soit atteinte.

Ce n'est pas seulement l'hypoxie mais égale-ment l'hyperoxie qui peut présenter un dangerpour l'organisme à cause de la réactivité élevée del'O, (-> B). L'hyperoxie due à une respiration souspression élevée au cours d'une plongée sous-marine ou à la respiration pendant de longuespériodes d'O, pur peut inhiber Y oxydation cellu-laire du glucose. Une pression partielle élevée en0; diminue le débit cardiaque et l'irrigation desreins et du cerveau. Les conséquences cliniquessont des étowdissements et des crampes. La stimu-lation des voies respiratoires provoque des toux etdes douleurs, les lésions oxydatives des épithé-liums alvéolaires et des endothéliums capillairesentraînent une augmentation de la perméabilité etla formation d'un œdème pulmonaire (-> p. 80). Lesurfactant, qui en temps normal abaisse la tensionsuperficielle des alvéoles et garantit leur déplie-ment égal, peut être oxydé et donc inactivé. Desmodifications variables des paramètres des alvéo-les peuvent déclencher des troubles de répartition.De plus, la respiration d'oxygène favorise le col-lapsus des alvéoles (atétectasie, -> p. 72). Chez lesnouveau-nés, la respiration d'un mélange conte-nant plus de 40 p. 100 d'O; peut déjà conduire à laformation de membranes hyalines dans les pou-mons et empêcher les échanges gazeux. Dansl'humeur vitrée et la rétine, on observe une proli-fération des vaisseaux et du tissu conjonctif quipeut conduire à la cécité (fîbroplasie rétrolentale).

Apparition d'une alcaloseLe pH sanguin dépend du rapport des concentra-tions de CO, et de HCO, :

pK est relié à la constante de dissociation de H,CO,et la constante de réaction de CO; en H^COy Unealcalose (pH > 7,45) apparaît donc lorsque laconcentration en CO; est trop faible (hypocapnie,alcalose respiratoire) ou que la concentration deHCO, est trop élevée dans le sang (alcalose méta-bolique).

Une alcalose respiratoire se produit en casd'hyperventilation (-» A3 et p. 82). Les causespossibles sont une stimulation psychique, uneintoxication aux salicylates ou une lésion des neu-rones régulateurs (entre autres à la suite d'uneinflammation, d'une blessure ou d'une insuffi-sance hépatique). Un apport insuffisant en 0; dansl'air inspiré (altitude) déclenche parfois une venti-lation plus importante qui a pour conséquence uneexpiration accrue de CO;.

De nombreux troubles peuvent entraîner unealcalose métabolique 1= non respiratoire) :• lors d'une hypokaliémie, le gradient chimiquedu K* augmente au niveau de la membrane, ce quientraîne dans certaines cellules une hyperpolarisa-tion qui pousse l'ion HCO, chargé négativementhors de la cellule. Dans les tubules proximaux, parexemple, l'hyperpolarisation augmente le flux sor-tant de HCO,' via le cotransport Na'tHCO,-),(-> A4). L'acidose intracellulaire qui s'ensuit sti-mule l'échangeur luminal Na*/H* et provoqueainsi la sécrétion d'H* et la production de HCO,"au niveau du tubule proximal. Les deux processusaboutissent finalement à une alcalose (extra-cellulaire) ;• le vomissement du contenu de l'estomacentraîne pour l'organisme une perte d'ions H*(-)A6). Mais il reste les ions HC^" produits dansles cellules accessoires lors de la sécrétion d'acidechlorhydrique. En temps normal, l'HCC^' formédans l'estomac sera utilisé pour neutraliser lecontenu acide de l'estomac dans le duodénum etne produit donc qu'une alcalose transitoire et defaible amplitude ;• lors d'un vomissement, on aboutit de plus à unediminution du volume sanguin. Les œdèmes, lespertes liquidiennes rénales et extrarénales abou-tissent également à une hypovolémie (->A4,p. 122). L'hypovolémie stimule l'échangeur Na+/H+

dans le tubule proximal et provoque dans lesreins, même en alcalose, une réabsorption accruede HCO,'. Lors d'une hypovolémie se produiraégalement une sécrétion d'aldostérone qui sti-mule la sécrétion d'H* dans la partie distale du

néphron (-» A5), avec pour conséquence unealcalose hypovolémique. Un hyperaldostéro-nisme produira aussi une alcalose même si levolume sanguin reste normal ;• la parathonnone inhibe la réabsorption deHCO,' dans le tubule proximal si bien qu'unehypoparathyroïdie peut déclencher une alca-lose ;• le NH4* provenant de la dégradation des acidesaminés dans le foie aboutit à la formation de glu-tamine ou bien d'urée. La formation d'urée néces-site, à côté de deux NH/, l'utilisation de deuxHCO;' qui seront perdus au moment de l'excré-tion de l'urée (la dégradation de la glutamine dansle rein libérera au contraire des ions NH/ quiseront excrétés sous cette forme). En cas d'insuf-fisance hépatique, la production d'urée par lefoie est diminuée (-> A7) ; le foie utilise moins deHC03', et il se développe une alcalose. Il est vraique lors d'une insuffisance hépatique on observeessentiellement une alcalose respiratoire due à unelésion des neurones régulant la respiration (voir ci-dessus) ;• une augmentation de l'apport de sels alcalins ouleur mobilisation à partir des os (-> A2), parexemple, lors d'une immobilisation, peuvent pro-voquer une alcalose ;• des acides organiques comme l'acide lactiqueou les acides gras peuvent s'accumuler dans cer-taines réactions métaboliques. Au pH sanguin, cesacides sont presque complètement dissociés, et ilapparaît un H* pour chaque molécule d'acide. Siles anions correspondants sont métabolisés, l'H*disparaît à nouveau (-» A1 ). L'utilisation des acidespeut donc déclencher une alcalose ;• la dégradation de la cystéine et de la méthioninefournit normalement SO^ + 2 H*, celle de l'argi-nine et de la lysine libère un H*. Une diminutionde la dégradation protéique (par ex., à la suited'une alimentation pauvre en protéines, -» A8)diminue la formation métabolique des H* et favo-rise ainsi l'apparition d'une alcalose.

L'importance des variations du pH sanguindépend, entre autres, de la capacité tampon dusang, qui est réduite lorsque la concentration desprotéines plasmatiques diminue.

Apparition d'une acidoseLe pH sanguin est une fonction de la concentra-tion de HCO,' et de CO; (-> p. 86). Une acidose(pH < 7,35) apparaît en cas de concentration éle-vée en CO, (hypercapnie, acidose respiratoire)ou de concentration trop faible en HCO^ (aci-dose métabolique ou non respiratoire) dans lesang.

Les maladies de l'appareil respiratoire (->p.66-80) ainsi que les altérations de la régulation respi-ratoire (-> p. 82) peuvent déclencher une acidoserespiratoire (-» A3). L'inhibition de l'anhydrasecarbonique érythrocytaire entraîne une acidose res-piratoire, car la formation de CO; à partir de HCO,'dans les poumons est ralentie, et l'expiration deCO; est donc touchée.

Les causes d'une acidose métabolique sontles suivantes :• lors d'une hyperkaliémie (—> A4) le gradientdes ions K* au niveau des membranes cellulairesdécroît. La dépolarisation qui s'en suit diminue laforce électrique nécessaire au transport électrogé-nique de HCO," en dehors de la cellule. Dans letubule proximal, elle freine l'efflux de HCO, viale cotransport Na (HCO;'), avec pour conséquenceune alcalose intracellulaire qui inhibe l'échangeurluminal Na'/H* et bloque ainsi la sécrétion d'H* etla production de HC03 . Ces phénomènes condui-sent finalement à une acidose (extracellulaire) ;• d'autres causes possibles d'une diminution del'excrétion rénale d'H* et de la formation de HCO^sont une insuffisance rénale (-» p. 110 sqq.), undéfaut du transport tubulaire (-> p. 96 sqq.) et unhypoaldostéronisme (-> A5). (L'aldostérone sti-mule en temps normal la sécrétion d'H* dans lapartie distale du néphron ; -» p. 270.) ;• la parathormone inhibe la réabsorption deHCO]' dans le tubule proximal ; en cas d'hyper-parathyroïdie, l'excrétion rénale de HCO,' estdonc augmentée. Comme la parathormone pro-voque en même temps une mobilisation de selsminéraux alcalins dans les os (-> p. 132), on abou-tit cependant rarement à une acidose. L'inhibitionde l'anhydrase carbonique dont l'activité estindispensable à la reabsorption de HCO,' dans letubule proximal entraîne une perte massive deHCCÏ3" au niveau des reins ;• une perte de bicarbonates au niveau de l'intes-tin (-> A6) se produit en cas de vomissement ducontenu de l'intestin, en cas de diarrhées ou deliaisons ouvertes de l'intestin ou des canaux glan-dulaires vers l'extérieur (fistules). De grandesquantités de suc pancréatique alcalin sont ainsiperdues en cas de fistule pancréatique ;• comme le foie utilise deux ions HCO, pour latransformation de deux NIL* en urée (-> p. 86),une augmentation de la production d'urée peut

ainsi conduire à une acidose. De la même manière,un apport de NN40! génère une acidose (-> A7).

Le cas échéant, la perfusion de grandes quan-tités d'une solution de NaCI peut conduire à uneacidose car le HCO^" extracellulaire est ainsi« dilué ». Par ailleurs, l'augmentation du volumeextracellulaire inhibe l'échangeur NaTH* du tabuleproximal, si bien que non seulement la reabsorp-tion proximale de Na*, mais encore la sécrétiond'H* et la réabsorption de HCO, sont touchées ;• lors d'une perfusion de Cad; une partie duÇa2* sera déposée dans les os sous forme de selsalcalins (phosphate ou carbonate de calcium). Lesions H* libérés par la dissociation du bicarbonateou du phosphate peuvent déclencher une acidose ;• même sans qu'il y ait de perfusion de Cad;, laminéralisation osseuse favorise le développe-ment d'une acidose (-> A2) ;• on peut de plus aboutir à une acidose via uneaugmentation de la synthèse ou une diminution dela dégradation d'acides organiques (-> A1). Lesacides se dissocient presque complètement au pHsanguin si bien qu'il apparaît un H* par acide.L'acide lactique sera ainsi formé lorsque l'appro-visionnement en énergie est assuré par la glycolyseanaérobie, comme dans le cas d'une carence enoxygène (-» p. 84), d'une insuffisance circulatoire(-» p. 232), d'un travail musculaire intense, d'unefièvre (-> p. 20), de tumeurs (-> p. 16) ou d'un dia-bète sucré (-> p. 288) La dégradation de l'acidelactique est diminuée en cas d'insuffisance hépa-tique et dans certaines déficiences enzymatiques.Les acides gras, l'acide p-hydroxybutyrique etl'acide acétoacétique s'accumuleront dans certainesdéficiences enzymatiques mais surtout lors de lamobilisation des graisses, comme en cas de faim,de diabète ou d'hyperthyroïdie ;• une nourriture riche en protéines déclenche uneacidose métabolique car la dégradation des acidesaminés contenant du soufre (méthionine, cystine,cystéine) libère SO,2' + 2 H*, et celle de la lysineet de l'arginine un H* (-> A8).

L'importance de l'acidose dépend, entre autres,de la capacité tampon du sang.

Effets d'une acidose et d'une alcal<La respiration et les reins vont chercher à compenserles altérations de l'équilibre acidobasique et àmaintenir constant le pH sanguin. Les change-ments du pH ainsi que des concentrations deHCO,' et du CO; dans le sang lors d'altérations del'équilibre acide-base et leurs compensationspeuvent être représentés graphiquement. Commeexemple, on a présenté la courbe donnant laconcentration de HCO,' en fonction de la Pço(-» A, à gauche), ou le logarithme de Pco, enfonction du pH (A, à droite, diagramme deSiggaard-Andersen : la ligne grise représente laligne d'équilibre pour le CO;). Sur ces graphiqueson peut visualiser les altérations et leurs compen-sations correspondantes suivantes ;• une alcalose respiratoire (-» A1 ) sera compen-sée par une diminution de la réabsorption rénale deHCO, ;• une alcalose métabolique (-> A2) peut théori-quement être compensée par une hypoventilation.La nécessité de capter suffisamment d'oxygènemaintient cependant cette compensation dans deslimites étroites ;• une acidose métabolique (-> A3) peut êtrecompensée par une diminution respiratoire de laconcentration de CO, dans le plasma, ainsi que parune hyperventilation. Plus la concentration de CO;dans le plasma est faible et moins la quantité deCO; expirée à chaque cycle inspiration-expirationsera grande. Pour pouvoir malgré tout expirer laquantité de CO^ présente, l'hyperventilation doitégalement être maintenue jusqu'à ce que la concen-tration plasmatique de HCO,° soit de nouveaunormalisée, que ce soit via une augmentation del'excrétion rénale d'acides ou via une dégradationdes anions organiques (-> p. 86) ;• une acidose respiratoire (—> A4) sera com-pensée par une excrétion rénale accrue d'acides(ou une formation de HCO]'). L'élévation de laconcentration plasmatique de HCO," a pour con-séquence une augmentation de la quantité deHCO, à filtrer par le rein. Les reins doivent parconséquent reabsorber en permanence une chargeplus importante de HCO, filtré, si l'on veut éviterune perte rénale de HCO, .

Les conséquences d'une alcalose sont avanttout une hypokaliémie, car les cellules qui libèrentmoins de HCC^" sont moins dépolarisées et per-dent donc moins de K*. Si les ions H* sont trans-portés hors de la cellule par l'échangeur Na*/H*,du sodium pénètre dans la cellule et sera de nou-veau pompé hors de la cellule en échange de K*(->B).

Lors d'une alcalose, la quantité de Ça** liée auxprotéines plasmauques sera plus importante (-> B,à droite), avec pour conséquence une diminution

nede la concentration de calcium libre dans leplasma. Comme une partie du Ça** sanguin estégalement liée au HCO, . le calcium libre décroîtplus fortement en cas d'alcalose métabolique qu'encas d'alcalose respiratoire. Une autre conséquenced'une alcalose respiratoire (hypocapnie) est uneaugmentation de l'excitabilité neuromusculaireassociée à des crampes, dues en partie à une dimi-nution de la concentration du calcium dans leplasma, mais surtout à une contraction des vais-seaux cérébraux, diminuant l'irrigation du cerveau.D'un autre côté, l'alcalose intracellulaire peut inhi-ber l'excitabilité neuromusculaire via une activationdes canaux potassiques. L'hypocapnie peut, de plus,stimuler la contraction des muscles bronchiques etaugmenter de ce fait la résistance respiratoire.L'alcalose inhibe la néoglucogenèse et stimule laglycolyse si bien que l'on peut aboutir à une hypo-glycémie et une lactatémie. Finalement, l'alcaloseintracellulaire favorise la division cellulaire.

Les effets de l'acidose métabolique et res-piratoire (—> B, flèche rouge) s'étendent assez lar-gement. Lors d'une acidose métabolique, lescellules perdent des ions HCO," et plus d'ions K*à cause de la dépolansation. En dehors de cela,l'acidose inhibe la Na*/K* ATPase. Il se développeune hyperkaliémie (-> p. 124). L'acidose intracel-lulaire stimule par ailleurs l'échangeur Na*/ H*, cequi a pour conséquence une entrée de Na* et ungonflement des cellules.

De surcroît, l'acidose intracellulaire inhibe lescanaux potassiques et exerce une action motropenégative (via un blocage des interactions inter-cellulaires) et une action dromotrope négative surle cœur (-» B, à droite). L'hypercapnie stimule unevasodilatation (chute de la pression sanguine, aug-mentation de la pression intracrânienne) et unedilatation des muscles bronchiques. L'acidoseintracellulaire inhibe l'enzyme limitant de la gly-colyse, et on aboutit à une hyperglycémie. Une aci-dose persistante déclenche une déminéralisationosseuse (-> B, à droite), car les sels minéraux del'os passent en solution en milieu acide (-> p. 132).Lors d'une acidose intracellulaire, les ions H*seront captés par les mitochondries en échange desÇa**. De plus, les ions H* vont inhiber l'adénylatecyclase et par là même l'action des hormones.L'acidose cellulaire va finalement inhiber la divi-sion cellulaire et favoriser la mort cellulaire.

Vue d'ensembleUne atteinte rénale peur affecter l'irrigation san-guine, la fonction glomérulaire et/ou la fonctiontabulaire (-^ A). De plus, une composition inadé-quate de l'unne peut provoquer des précipités1 urolithiases, calculs) qui vont interrompre l'écou-lement de l'urine. Une altération de la fonctionrénale peut avoir pour conséquence une diminutionde l'excrétion rénale de substances inutiles oudangereuses (par ex., acide urique, urée, créatinine,vanadate [VnC^], substances étrangères, toxinesurémiques), dont la concentration plasmatique vaaugmenter de façon correspondante (-> A3). Unedéficience de la filtration glomérulaire peut, àl'inverse, conduire à une perte de protéines par lerein, une réabsorption tabulaire anormale peutentraîner une excrétion accrue de substancesimportantes pour l'organisme (électrolytes, miné-raux, bicarbonate, glucose, acides aminés). Unediminution de la fonction d'élimination rénaleaffecte la participation fondamentale des reins à larégulation des équilibres hydrique, élertroly-tique, minéral et de l'équilibre acidobasique(-> p 122 sqq.). Par le biais de la régulation del'eau et des électrolytes, les reins sont au centre dela régulation à long terme de la pression arté-rielle (-> p. 208 sqq.).

La capacité des reins de réguler la compositiondu liquide extracellulaire est fonction du volumequi subira le contrôle de leurs épithéliums par unitéde temps. Dans le cas des substances qui ne sontpas sécrétées par les cellules tabulaires, le volumecontrôlé correspond au taux de filtration glomé-rulaire (TFG). Toutes les substances dissoutesdans le plasma vont être soit réabsorbées au niveaude l'épithélium tubulaire soit excrétées. Dans lecas des substances qui peuvent être sécrétées parl'épithélium (par ex., le potassium), le volumecontrôlé correspond en fin de compte à la totalitédu plasma sanguin passant par les reins (flux plas-matique rénal, FPR).

L'excrétion rénale est régulée ou stimulée pardes hormones (par ex., l'hormone antidiurétique[ADH], l'aldostérone, le facteur atrial natriurétique[ANF], la parathormone, le calcitriol, la calci-tonine, le cortisoï, la prostaglandine E;, l'insuline,la progestérone, les œstrogènes, la thyroxine, lasomatotropine), et donc ajustée aux besoins. Lestroubles de la sécrétion des hormones vont ainsialtérer les fonctions d'excrétion rénale.

En temps normal, la quantité d'eau et de sub-stances dissoutes filtrée est plusieurs fois supé-rieure à la quantité excrétée : quoi qu'il en soit, latotalité de l'eau plasmatique va traverser l'épithé-lium rénal toutes les 20 minutes, et l'ensemble duvolume extracellulaire toutes les 3 heures. La capa-

cité d'excrétion des reins n'est pas atteinte et deloin. Par conséquent, il peut se produire une limi-tation notable du taux de filtration glomérulaire etdu volume contrôlé, sans que cela ne déclenche deseffets négatifs sur l'organisme. Cependant, unediminution du taux de filtration glomérulaire estassociée dès le début avec une diminution de laplage de régulation, qui peut être visible en casde surcharge.

Les reins ne sont pas seulement un organe cibled'actions hormonales mais ils influencent via laformation d'hormones aussi bien leurs propresfonctions que des sites extrarénaux participant aucontrôle de l'équilibre minéral (calcitriol) ou de lapression artérielle (rénine/angiotensine) (-> A2).Les kinines et les prostaglandines formées dansles reins participent au contrôle des fonctionsrénales. En cas de lésions rénales, s'ajoutent leseffets d'une altération des fonctions d'excrétion etceux d'une déficience de la sécrétion hormonale.L'érythropoiétine, une hormone synthétisée dansle rein, contrôle l'érythropolèse et sa diminutionprovoque une anémie (—> p 32).

Finalement, les reins exercent des fonctionsmétaboliques (—> A1). C'est ainsi par exemplequ'ils dégradent lors d'une acidose la glutamine enammoniaque (l'ammoniaque sera excrété sousforme de NIL*, —> p. 86), et qu'ils synthétisent duglucose à partir des squelettes carbonés (néogluco-genèse). Du glucose sera, de plus, formé dans lestubules proximaux à partir du lactate réabsorbé.D'autre part, des acides gras seront dégradés à ceniveau. Les reins jouent un rôle important dansl'inactivation des hormones. C'est ainsi que40 p. 100 de la dégradation de l'insuline va avoirlieu dans les reins, qui dégradent également leshormones stéroïdes. Les oligopeptides filtrés (entreautres les hormones) seront dégradés dans lalumière tubulaire et les acides aminés seront alorsréabsorbés. Une réduction du tissu rénal fonction-nel affecte obligatoirement l'ensemble des fonc-tions métaboliques que nous venons de citer.

Troubles de l'excrétion rénaleL'élimination rénale d'une substance est réduitepar diminution de la filtration ou réduction de lasécrétion tubulaire et augmentée par une dimi-nution de la réabsorption ou une sécrétion accrue.Ces changements peuvent modifier la concentra-tion plasmatique de la substance. Celle-ci dépendégalement de facteurs extrarénaux (-> A), commela production ou la dégradation, l'absorption ente-raie, l'élimination extrarénale (par ex., intestin,sueur), ainsi qu'un dépôt ou une mobilisation. Laquantité de substance résultant par unité de tempsde l'ensemble de ces processus extrarénaux cons-titue la charge prérénale.

L'interprétation exacte des changements deconcentrations plasmatiques nécessite la connais-sance des relations existant entre la concen-tration plasmatique et l'excrétion rénale (-> B).

Cette relation est simple pour des substancesqui sont filtrées mais pas sécrétées ou réabsorbéesde façon notable (par ex., créatinme). La quantitéexcrétée (Mç) est identique à la quantité filtrée (M{)et correspond donc au produit de la concentrationplasmatique (C) par le taux de filtration gïoméru-laire (TFG) : M. = M, = C x TFG (-> B1 ; ligneverte) La clairance (M^/C) est identique au TFGet donc indépendante de la concentration plasma-tique (—> B2, ligne verte). Dans le cas d'une pro-duction constante de créadnine, une baisse duTFG conduit transitoirement à une diminution del'excrétion rénale de créatinine (-> B3a). La quan-tité produite et alors plus importante que la quantitééliminée de sorte que la concentration plasmatiqueet avec elle la quantité excrétée par unité de tempsaugmentent (-> B3b), jusqu'à ce qu'il y ait autantde créatinine excrétée qu'il y en a de produite parl'organisme. L'excrétion rénale est de nouveau aumême niveau que la charge prérénale. Pour dessubstances exclusivement filtrées, il existe une cor-rélation linéaire entre la concentration plasmatiqueet l'excrétion rénale et donc également entre lacharge prérénale et la concentration plasmatique(-> B4, ligne verte).

Dans le cas d'une réabsorption médiée pardes systèmes de transport à haute affinité (parex., glucose, la plupart des aminoacides, les anionsphosphate et sulfate), la totalité de la quantité fil-trée est pratiquement réabsorbée et donc nonexcrétée, aussi longtemps que la concentrationplasmatique est faible (—> B1, courbe bleue). Si laquantité filtrée dépasse cependant les capacitésmaximales de transport, la totalité de la quantitéfiltrée en excès sera éliminée. La concentrationplasmatique au moment où la quantité filtrée estidentique à la capacité maximale de transport cor-respond au seuil rénal (-> B1, zone rouge de lacourbe bleue).

Les systèmes de transport dont l'affinité estplus faible (par ex., urée, glycine) ne reabsorbentpas la totalité des quantités filtrées même à faibleconcentration plasmatique. Lorsque la concen-tration plasmatique augmente, le taux de réabsorp-tion ainsi que l'excrétion rénale augmententégalement (-» B1, courbe jaune).

En cas de sécrétion (par ex., l'acide para-aminohippurique, PAH), seront éliminées nonseulement la substance filtrée mais encore la sub-stance excrétée (-> B1, courbe violette). Dans lecas d'une affinité élevée du système de transportet d'une faible concentration plasmatique la totalitéde la substance parvenue jusqu'au rein sera élimi-née. La clairance rénale correspond alors au fluxplasmatique rénal c'est-à-dire à la quantité deplasma sanguin s'écoulant à travers les reins parunité de temps. Si la quantité de substance proposéedépasse la capacité maximale de transport, la quan-tité de substance éliminée ne peut augmenterencore que grâce à l'augmentation de la quantitéfiltrée, et la clairance rénale diminue (-» B2).

Une altération de facteurs prérénaux peutaugmenter l'excrétion d'une substance donnée viaune augmentation de la concentration plasmatiqueet de la quantité filtrée en dépit d'un transport tubu-laire intact. Même si le transport rénal de glucoseest normal, on peut cependant observer une glyco-surie si la concentration plasmatique de glucose estaugmentée au-dessus du seuil rénal comme dans lecas d'un diabète (glycosurie d'excédent). Demême, les altérations de la dégradation des acidesaminés conduisent à des aminoaciduries par débor-dement. Inversement, une variation de la concen-tration plasmatique peut être empêchée par desmécanismes de régulation extrarénaux en dépitd'une altération du transport rénal (-» A). C'estainsi qu'en cas d'une altération de la réabsorptionrénale de Ça2*, l'hypocalcémie est évitée grâce àune sécrétion de parathormone. Cette hormonemobilise le calcium à partir des os et augmentel'absorption entérale de Ça2*, via une sécrétion decalcitriol (—> p. 128). La conséquence de ce phéno-mène est une calciurie mais pas une hypocalcémie.

Des causes génétiques, des produits toxiques, desmédicaments ou des altérations hormonales peuvententraîner des altérations des processus de transporttubulaires (voir aussi Protéinurie tubulaire, p. 104).

Deux transporteurs lummaux, au moins, réali-sent la réabsorption du glucose au niveau du tubuleproximal. Un défaut génétique touchant les trans-porteurs Na*-glucose/galactose rénaux ou intesti-naux (-> A1), conduit à une mauvaise absorptiondu glucose et du galactose. Un défaut dudeuxième transporteur rénal du glucose conduit àun trouble classique, la glycosurie rénale, danslequel ce sont soit la capacité maximale de trans-port (type A) soit l'affinité du transporteur (typeB) qui sont diminuées (—> 03). Si la concentrationplasmatique s'élève au-dessus du seuil rénal dansle cas d'un déficit de type A, on observe une éli-mination quantitative de la quantité de glucose fil-trée en trop ; si la concentration plasmatique estinférieure au seuil, le glucose sera complètementréabsorbé Dans une glycosurie rénale de type B,au contraire, du glucose sera déjà éliminé pour defaibles concentrations plasmatiques.

Le cotransport Na*-phosphate peut être diminuéen cas de déficit génétique (diabète rénal)(—> A2), ou par une carence en calcitriol. La dimi-nution de la réabsorption rénale de phosphateconduit, à cause d'une carence en phosphate, à unedéminéralisation des os (rachitisme, -> p. 132).Une augmentation de la réabsorption rénaledu phosphate, par exemple à la suite d'unecarence en parathormone (hypoparathyroïdie) oud'une altération de l'action de la parathormone(pseudo-hypoparathyroidie), entraîne une hyper-phosphatémie (-> p. 130).

Une déficience du cotransport Na'-acides aminésneutres au niveau des reins et de l'intestin (-» A3)provoque le syndrome d'Hartnup associé à uneélimination accrue des acides aminés. Comme letryptophane est nécessaire à la biosynthèse del'acide nicolinique, on peut aboutir à une carenceen acide nicolinique et donc à des lésions de lapeau et du système nerveux.

Un défaut de l'échangeur des acides aminéspour les acides aminés neutres et dibasiques(-> A4) augmente l'élimination de l'omithine, dela lysine, de l'argmine et de la cystine (cystinurie).La cystine difficilement soluble va alors précipiteret provoquer des calculs urinaires (—> p. 120). Dansle cas d'une intolérance familiale aux protéinesc'est la réabsorption des acides aminés basiquesqui est altérée.

Un défaut du cotransport Na*-acides aminésacides (-> AS) conduit à leur élimination dansl'urine (inoffensive) ; un défaut du système decotransport Na'-acides aminés cycliques, telle la

prolme, conduit à une iminoglycinurie bénigne(-» A6).

Une activité insuffisante des éehangeurs Na*/H*(-> A7), des cotransporteurs Na*, 3HCO,- (-> AS),ou une inhibition de l'anhydrase carbonique (AC)entraînent une acidose tubulaire proximale(-> p. 88 sqq.). Comme la diminution de la réabsor-ption de HCO,' dans les tubules proximaux ne peutêtre compensée par la capacité de transport destubules distaux (également faible en temps nor-mal), il se produit une élimination unnaire debicarbonates pour une charge normale en bicarbo-nates (—> E2). Lorsque la concentration plasma-tique en HCC>3 est diminuée, le néphron proximalest cependant capable de réabsorber la majeurepartie des bicarbonates, et le néphron distal génèrealors une urine acide normale (-> E3)

Le cotransport Na*, 3HCO, dépend essentiel-lement du potentiel de membrane et donc du fluxd'ions K* à travers, les canaux K* (-> A15), et dela concentration extracellulaire de K*. Une hyper-kaliémie dépolarise la membrane cellulaire etinhibe la réabsorption de HCO^ au niveau dutubule proximal, tandis qu'une hypokaliémiel'augmente. L'excrétion rénale d'ions H* et doncl'équilibre acidobasique est également une fonc-tion de la concentration extracellulaire de K*(-> p. 86 sqq.).

La déshydratation stimule les éehangeurs Na*/H* (-> A7) et donc la réabsorption de HC03' auniveau du tubule proximal, avec pour conséquenceune alcalose liée à une hypovolémie L'inhibi-tion des éehangeurs Na*/H* ou bien de l'anhydrasecarbonique augmente l'élimination du NaCl (saliu-rèse). L'inhibition de la réabsorption de Na* dansle tubule proximal pourra cependant être compen-sée en partie par une augmentation de la réabsorp-tion, entre autres au niveau de l'anse de Henle.

Dans le syndrome de Fanconi lié à des causesgénétiques ou toxiques, plusieurs systèmes detransport couplés au Na* sont altérés (-> A1 -A7),avec pour conséquences une glycosurie, une élimi-nation des acides aminés dans l'urine, une phos-phaturie, une acidose tubulaire proximale et unehypokaliémie (voir ci-dessous)

Une augmentation de la réabsorption d'eau etde Na* concentre l'acide urique dans la lumière etstimule donc sa réabsorption par les éehangeursd'anions et les canaux luminaux et basolatéraux(-> A9). Ce phénomène a pour conséquence unehyperuricémie avec précipitation de l'acide urique,peu soluble, au niveau des articulations (goutte ;-> p. 250).

Lors d'une carence énergétique (par ex., une im-gation insuffisante), la NaVK* ATPase (-> ABC10)

»

Physiopathologie des processus d« transport rénaux

est affectée, ce qui entraîne une altération de laréabsorption des électrolytes (perte de sels auniveau des reins), un gonflement et une mort cel-lulaire.

Dans le tubule proximal et l'anse de Henle, laréabsorption du Ça" est en partie assurée par desprocessus paracellulaires (—) AB11 ), par descanaux calciques dans la membrane lummale(->AC12) et par l'échangeur 3Na*/Ca" dans lamembrane péritubulaire (—> AC13). Une augmen-tation de la concentration intracellulaire de Na*diminue le gradient sodique gouvernant l'échan-geur 3Na*/Ca" (-> Cl 3) et affecte ainsi la réab-sorption du Ça**. La parathormone stimule laréabsorption du Ça**, si bien qu'un hypopara-thyroïdisme entraîne une hypercalciune. La voiede shunt paracellulaire (-> B11 ) sera bloquée pardes concentrations élevées de Ça** (hypercalcé-mie), ce qui provoque non seulement une altérationde la reabsorption de Ça**, mais aussi de celle duMg** (perte de magnésium !) et de celle du Na*(natriurèse, perturbation du processus de concen-tration de l'unne, —> p. 100). A côté d'une perte deÇa**, la conséquence d'une hypercalciurie est uneprécipitation de sels de Ça** dans l'urine (—> p. 120).

L'inhibition du cotransport Na*-K*-2Cr (-> B14)par les diurétiques de l'anse bloque la reabsor-ption de NaCl dans l'anse de Henle et donc laconcentration de l'urine (-> p. 100). On aboutit àune saliurèse et une diurèse massives. Le tubuledistal et le tube collecteur vont être submergés pardu Na* et vont réabsorber Na* en échange de K*(voir ci-dessous), ce qui provoque une kaliurèse etune hypokaliémie. Le cotransport Na*-K*-2Cl' abesoin comme substrat d'ions K*, qui doiventrecirculer via des canaux potassiques (ROMK,-» B15). Lors d'une carence en K* ou d'une hypo-kaliémie, les canaux K* sont fermés, ce qui altèrela reabsorption du NaCl au niveau de l'anse deHenle. Une déficience génétique du cotransportNa*-K*-2CF ou des canaux chlore ou potassiquesest à l'origine du syndrome de Bartter, associé àune altération de la concentration de l'urine, à unenatriurèse, à une hypokaliémie et à une diminutionde la pression artérielle en dépit d'une augmen-tation de la production de renine, d'angiotensine etd'aldostérone (-> p. 114). Par suite de l'altérationde la réabsorption du sodium, les reins synthétisentde grandes quantités de prostaglandines, qui pro-voquent une vasodilatation périphérique pouvantêtre mortelle. La réabsorption du sel au niveau del'anse de Henle est finalement altérée par unehypercalcémie, entre autres via le blocage de lavoie de shunt paracelluiaire (voir ci-dessus) ainsique via l'activation d'un récepteur du Ça**(—> B16). Dans la partie proximale du tubule distal,le NaCl est réabsorbé par un cotransport Na*Cr~(—> C17). Les diurétiques thiazidiques en bloquant

ce transporteur provoquent une diurèse et unesaliurèse (voir ci-dessus). En diminuant la concen-tration intracellulaire de Na*, ils augmentent le gra-dient qui meut l'échangeur 3Na*/Ca** et stimulentainsi la réabsorption rénale de Ça** (voir ci-dessus,-> D1). Un défaut génétique du transporteurconduit au syndrome de Gitelman, une variantemodérée du syndrome de Bartter.

Dans la partie terminale du tubuïe distal et dansle tube collecteur, le Na* sera réabsorbé par l'inter-médiaire de canaux sodiques luminaux (-> C18)et des Na*/K* ATPases basolatérales. Le fluxentrant de Na* dépolarise la membrane luminale etstimule ainsi la sécrétion de K* via des canauxpotassiques luminaux. Lors d'une inhibition de laréabsorption du Na* dans le tubule proximal, l'anseou la partie proximale du tubule distal, une quantitéplus importante de Na* aboutit alors dans la partiedistaîe du néphron et y sera réabsorbée en échangede K*. Les conséquences de ce phénomène sontune perte rénale de K* (voir ci-dessus). Les canauxsodiques et les ATPases Na*/K* seront activées parl'aldostérone (-> D1). Une carence (hypoaldo-stéronisme) ou une diminution de l'action del'aldostérone {pseudo-hypoatdostéromsme, parexemple, à la suite d'une déficience des canauxsodiques) conduisent à des pertes rénales desodium, à une hypovolémie et une diminution dela pression artérielle. Les diurétiques à actiondistaîe agissent en bloquant les récepteurs del'aldostérone (antagonistes de l'aldostérone) oupar un blocage direct des canaux sodiques. Ils pro-voquent une natriurèse modérée et une rétentionrénale de K*. Inversement une hyperréactivité ducanal Na* (syndrome de Liddie) conduit à unerétention de sodium et une hypertension.

La sécrétion de H* au niveau du tubule distalest réalisée par les ATPases H* (-> C19) et K*/H*(-» C20). Une déficience conduit à une acidosetubulaire distaîe (—> 02, E4). Les personnesatteintes ne peuvent produire qu'une urine modé-rément acide, même lors d'une diminution de laconcentration plasmatique de bicarbonates. Deplus, elles présentent des calculs de CaHP04, carle phosphate précipite facilement dans une urinealcaline (-» p. 120).

En dehors de la partie ascendante de l'anse deHenle, l'eau peut être réabsorbée dans la totalitédu néphron. La réabsorption de l'eau dans le tubuledistal ou le tube collecteur nécessite essentielle-ment de l'ADH. Une carence en ADH ou uneinsensibilité du néphron à l'ADH entraînent undiabète insipide (-> p. 100).

En temps normal les reins peuvent, selon les besoins,éliminer une urine hypotonique (< 100 mOsmol/1)ou hypertonique (> 1 200 mOsmol/1). La concen-tration ou la dilution de l'urine sont essentielle-ment la conséquence des événements survenantdans la branche ascendante large de l'anse deHenle, laquelle transporte le NaCl dans le paren-chyme rénal médullaire (-> A, flèche rouge, voirégalement p. 96), sans que l'eau ne puisse suivre(flèche bleue). Le liquide intratubulaire sera donchypo-osmotique jusqu'à la fin de la branche ascen-dante (50-100 mOsmol/1) et le parenchyme hyper-tonique. Ce parenchyme hypertonique attire lelong de la branche descendante de l'anse deHenle plus d'eau (flèche bleue) que d'électrolytes(flèche rouge), si bien que l'osmolarité du liquideintratubulaire descendant va croître jusqu'au creuxde l'anse.

L'organisation en boucle des vaisseaux de lamedulla rénale (vasa recta) empêche la dissi-pation de l'hyperosmolarité qui y règne.

L'urée (flèche violette) ne suit que partielle-ment l'eau réabsorbée dans le tubule proximal,l'anse de Henle et le fabule distal, de sorte que saconcentration luminale augmente jusqu'au tubecollecteur. La perméabilité du tube collecteur àl'urée est élevée et celle-ci diffuse dans le tissuinterstitiel. Les concentrations élevées d'urée dansle parenchyme médullaire attirent de l'eau prove-nant de la branche descendante de l'anse de Henle.L'urée diffuse en partie dans la lumière tubulaireet parvient de nouveau dans le tube collecteur vial'anse de Henle et le fabule distal.

L'ADH stimule la formation de pores laissantpasser l'eau dans les membranes des cellules dutubule distal et du tube collecteur et met ainsi enplace les conditions nécessaires à une reabsorptionde l'eau dans ces segments du néphron. L'eauquitte la lumière tubulaire en suivant le gradientosmotique. Dans le tubule distal, l'osmolarité duliquide tubulaire est d'abord hypotonique (voirci-dessus), mais atteint cependant l'osmolarité dusang vers la fin du tubule distal. Dans le paren-chyme rénal, de l'eau est encore absorbée du tubecollecteur, jusqu'à ce que l'osmolarité de l'urine etcelle du tissu interstitiel soient en équilibre.

Dans le cas d'une carence en ADH (diabèteinsipide d'origine centrale) ou d'une insensibilitédu néphron distal à l'ADH (diabète insipide d'ori-gine rénale), la perméabilité à l'eau du tubule distalet du tube collecteur est faible (-> A1), et jusqu'à201 d'urine hypotonique peuvent alors être excrétés.L'élimination de sodium et d'urée peut égalementêtre augmentée.

Lors d'une inhibition de la réabsorption auniveau de l'anse, l'hyperosmolarité de la medulla

rénale s'effondre. Les diurétiques de l'anse utiliséssur le plan thérapeutique inhibent le cotransportNa*-K*-2Cl. L'hypercalcémie inhibe la reabsor-ption via un récepteur du Ça** au niveau du tubule,et via une inhibition de la réabsorption paracel-lulaire. Une hypokaliénùe ou une déficience descanaux potassiques (ROMK) inhibent la recircu-lation de K* et donc indirectement le cotransportNa*-K*-2Cr (-> p. 97 B).

Une augmentation du flux sanguin dans lamedulla rénale atténue l'hyperosmolarité (-» A3)Lors d'une inflammation les médiateurs libérés(entre autres, les kinines et les prostaglandines)vont provoquer une vasodilatation et diminuentégalement l'hyperosmolarité médullaire et donc leprocessus de concentration de l'urine. La caféine aégalement une action vasodilatatrice sur les vasarecta. Finalement, une augmentation de la pressionartérielle peut augmenter la perfusion dans les vasarecta et laver la medulla rénale (diurèse due à unehypertension).

La reabsorption de l'eau peut également êtrediminuée par une augmentation de l'osmolaritéintraluminale. lorsque des substances peu ou pasabsorbées sont présentes dans le liquide tubulaire.Ces substances sont concentrées lors de la réab-sorption du liquide et retiennent alors l'eau(—> A4). Il se produit alors une diurèse osmotique.L'altération de la réabsorption d'eau conduitsecondairement à une diminution de la reabsor-ption de NaCl et d'urée ce qui diminue l'osmola-rité dans la medulla rénale et perturbe le processusde concentration de l'unne. La diurèse osmotiquepeut être suscitée à titre thérapeutique en utilisantle manmtol, un sucre dont la réabsorption est dif-ficile. Elle se produit, en outre, lors d'une élimina-tion accrue de glucose, de bicarbonate, d'urée etde phosphate.

Une alimentation pauvre en protéines altèrela capacité de concentration de l'urine à caused'une diminution de la participation de l'urée aumécanisme de concentration (-> A5).

Une altération de la capacité de concentrationde l'urine se manifeste par une perte nocturned'urine (nycturie), une soif ou un volume impor-tant d'urine peu concentrée.

Troubles de la concentration de l'urine

La fonction des glomérules est d'engendrer un tauxde fîltration glomérulaire suffisant (TFG) et de pro-duire le même volume d'eau plasmatique que celuiqui a été envoyé par le système de contrôle à tra-vers l'épithélium rénal. La perméabilité sélectivedu filtre (-> p. 104) garantit ainsi la formation d'unfiltrat pratiquement dépourvu de protéines. Commela totalité du sang traversant le rein doit passer parles vaisseaux des glomérules, la résistance de cesvaisseaux conditionne également le flux plasma-tique rénal (FPR).

Le TFG est dicté par la pression effective de fil-tration (P,((), la capacité hydraulique (k) et la surfacede fîltration (S) : TFG = k x S x P^(. La pressionde filtration effective prend en compte de nouveaula chute de pression hydrostatique (AP) et oncotique(Ait) à travers le filtre (-> A) : P,,;= AP - An. Mêmeen cas de défaut du filtre, la valeur de it dans la cap-sule glomérulaire est pratiquement négligeable, cequi signifie que An est pratiquement égale à la pres-sion oncotique dans le plasma (n^p). Lors de la fîl-tration, la concentration de protéines dans le plasmaaugmente, et n^ atteint en général à la fin du reseaude capillaires glomérulaires la valeur de la chute depression hydrostatique (équilibre de fîltration)

Une diminution de la capacité hydraulique(—> A2) ou une réduction de la surface de fîltrationdiminuent le TFG. Il ne peut s'établir aucun équi-libre de filtration ; l'augmentation plus faible de71 , augmente finalement P,,,.

Une contraction du vaisseau afférent (-> A3)pour une pression sanguine systémique constantediminue la pression de filtration et donc la pro-portion de l'eau plasmatique filtrée (fraction de fil-tration = TFG/FPR). L'imgation rénale et avec elle •le TFG diminuent simultanément à cause d'uneaugmentation de la résistance.

Une contraction du vaisseau efférent (-» A4),augmente la pression de filtration effective et doncle rapport TFG/FPR. En même temps, elle diminuecependant l'irrigation glomérulaire, de sorte qu'unecontraction du vaisseau efférent (par ex., à la suited'une perfusion d'angiotensine II) ou une inhibi-tion de l'écoulement veineux (par ex., thrombosedes veines rénales) peuvent cependant réduire fina-lement le TFG.

Les glomérules peuvent être lésés par des réac-tions inflammatoires (glomérulonéphrite —> B)dont les causes peuvent être le dépôt dans les glo-mérules de complexes antigènes-anticorps. Cescomplexes vont déclencher une inflammationlocale en activant le système du complément(-> p. 48 sqq.). Ce phénomène bloque les capillairesglomérulaires et détruit le filtre (néphrites àcomplexes immuns). Les antigènes en questionsont un grand nombre de médicaments, d'aller-

gènes et d'agents pathogènes. Les streptocoques(groupe A, type 12) sont très fréquemment respon-sables. Les anticorps sont des IgG, des IgM et sou-vent des IgA (néphrites à IgA).

Les néphrites dites de Masugi sont nettementplus rares que les néphrites à complexes immuns.Elles sont provoquées par des autoanticorps dirigéscontre la membrane basale. Les conséquencesd'une inflammation locale sont une hypérémie ini-tiale, une infiltration de granulocytes neutrophiles(phase exsudative) et une altération de la mem-brane basale, qui est souvent fortement épaissie.On observe fréquemment une prolifération descellules endothéliales, des cellules mésangiales oudes cellules de l'épithélium de la capsule et fina-lement une formation anormale de la matricemésangiale (sclérose).

Une altération des glomérules est égalementpossible en l'absence d'inflammation locale, parexemple à la suite de dépôt d'amyloide (amyloi-dose), de la présence dans le plasma de concentra-tions élevées de protéines susceptibles d'être filtrées(par ex., plasmocytome), d'une pression élevéedans les capillaires glomérulaires (par ex., hyper-tension artérielle, thrombose des veines rénales,« retour » veineux dû à une insuffisance cardiaquedroite, hyperfiltration due à une néphropathie dia-bétique), ainsi que par une filtration insuffisante(athérosclérose, sclérose des arténoles).

Lors d'une glomérulonéphrite, la résistance desvaisseaux afférents et efférents augmente, et leFPR diminue par suite d'une augmentation de lapression de filtration. La réduction de la capacitéhydraulique empêche d'atteindre l'équilibre defiltration et diminue le TFG. L'altération de l'im-gation rénale stimule la sécrétion de remue, quiaugmente la pression artérielle via la formationd'angiotensine et d'aldostérone. De plus, l'alté-ration de l'excrétion de NaCl et d'H^O due à unediminution du TFG favorise le développementd'une hypertension (-> p. 114).

La lésion des filtres glomérulaires entraîne uneperte de la perméabilité sélective, il apparaît uneprotéinurie et un œdème (—> p. 104).

Les lésions du rein peuvent entraîner la destruc-tion des cellules synthétisant l'érythropoïérine etconduire à une anémie.

Troubles de la fonction glomérulaire

Le filtre glomérulaire (fenêtre des cellules endo-théliales, membrane basale, membrane rainuréedes podocytes) n'est pas perméable de la mêmefaçon à tous les composants du sang (perméabilitésélective). Les molécules dont le diamètre estsupérieur à celui des pores du filtre ne passerontpratiquement pas à travers. Les molécules ayant undiamètre nettement plus petit traverseront prati-quement comme l'eau, ce qui signifie que leurconcentration dans le filtrat est proche de celleexistant dans le plasma. Si ces substances ne sontpas réabsorbées, leur clairance (C) est identique auTFG et l'élimination fractionnelle (C/TFG) a unevaleur de 1. Les molécules dont le diamètre estjuste inférieur à celui des pores ne vont que par-tiellement pouvoir suivre l'eau, et leur concentra-tion dans le filtrat est inférieure à celle du plasma<-»A1).

C'est, cependant, non seulement la taille maiségalement la charge de la molécule qui influen-cent la perméabilité ; en condition normale, lesmolécules portant une charge négative passentbeaucoup moins bien que les molécules neutres ouchargées positivement (—> Al ). Ce sont les chargesfixes négatives qui sont responsables de ce phéno-mène et qui rendent plus difficile le passage desparticules négatives.

Lors d'une glomérulonéphrite (—> p. 102),l'intégrité du filtre glomérulaire peut être détruite.de sorte que les protéines du plasma et même lesérythrocytes aient accès à la capsule (—^ A2). Laconséquence de ce phénomène est une protémurieet une hématurie. Dans ces conditions c'est essen-tiellement la perméabilité pour les protéines char-gées négativement qui augmente. Ce phénomènepeut en particulier être montre grâce à l'injectionde polysaccharides de charges différentes. Entemps normal, les dextrans chargés négativement(-) seront filtrés nettement plus mal que les dex-trans neutres (n) ou canoniques (+). Cette sélecti-vité est perdue lors d'une glomérulonéphrite, et lafiltration des dextrans chargés négativement aug-mente de façon massive (—> A2). L'origine est,entre autres, une dégradation des protéoglycaneschargés négativement par les enzymes lysoso-miaux provenant des cellules inflammatoires.Comme le montre l'électrophorèse ce seront sur-tout les albumines relativement petites et avec unecharge négative forte qui vont pouvoir passer(-> A3). Un glomérule intact peut également laisserpasser les protéines de petites tailles mais celles-ciseront ensuite réabsorbées dans le néphron proxi-mal. En cas de lésion du filtre glomérulaire, lafaible capacité de transport ne va cependant paspouvoir faire face à un afflux massif de protéines

filtrées, et l'on observe une protéinurie. En casd'altération de la réabsorption proximale de protéi-nes, on observe en particulier une excrétion desprotéines de faible masse moléculaire (protéinurietubulaire).

La perte de protéines à la suite d'une lésion glo-mérulaire conduit à une hypoprotéinémie. Ce quiest frappant sur l'électrophorèse des protéines séri-ques c'est une diminution du pic d'albumine (->A4), tandis que la concentration des protéines deplus grande taille augmente plutôt. La diminutionde la pression oncotique dans le système vasculaireconduit en effet à une augmentation de la filtrationde l'eau plasmatique et donc à une concentrationdes autres composants du plasma.

La filtration dans les capillaires périphériquesest non seulement favorisée par la diminution dela pression oncotique mais aussi par les lésions dela paroi capillaire, qui peut être soumise aussi lorsd'une glomérulonéphrite à des modifications duesà l'inflammation. La filtration des protéines vers lapériphérie augmente la concentration protéique etla pression oncotique dans le tissu interstitiel desorte que l'équilibre de filtration se déplace aubénéfice de l'espace interstitiel (—> A5). Si l'écou-lement via le système lymphatique n'est pas suffi-sant, un œdème peut alors se développer (—> A7).

En présence d'une protéinurie, d'une hypopro-téinémie et d'un œdème, on parlera d'un syn-drome néphrétique. Comme les lipoprotéines nesont pas filtrées, même par les capillaires lésés,mais que leur formation est cependant stimuléedans le foie par l'hypoprotéinémie, on aboutit àune hyperlipidémie et donc également à unehypercholestérolémie (—> A6) La participationéventuelle à ce phénomène de la perte d'une lipo-protéine lipase glomérulaire reste controversée.

Le passage d'eau plasmatique dans le tissuinterstitiel entraîne une .roi/due à une insuffisancedu volume sanguin, la sécrétion d'hormone anti-diurétique (ADH) ainsi que celle à'aldoste'ronevia une sécrétion de rénine et d'angiotensine(->p. 122). L'apport accru d'eau et l'augmenta-tion de la réabsorption de NaCl et d'eau four-nissent les éléments nécessaires à la formationd'un œdème. Comme l'aldostérone stimule l'éli-mination rénale de K* et d'H* (-> p. 98), on aboutità une hypokaliémie et une alcalose.

Altération de la perméabilité sélective du glomérule,syndrome néphrétique

Néphrite interstitielleOn parle de néphrite interstitielle en présence demodifications du rein dues à une inflammation,lorsque celle-ci ne provient pas des glomérules. Letissu rénal est alors envahi de cellules inflamma-toires (en particulier des granulocytes). La réactioninflammatoire peut entraîner une destruction localedu tissu rénal.

La forme la plus fréquente de néphrite intersti-tielle est celle d'origine bactérienne (pyélo-néphrite). Dans la plupart des cas, l'infectionprovient des voies urinaires (vessie —> uretère—> rein : pyélonéphrite ascendante}, plus rarementelle est issue du côté sanguin (pyélonéphritedescendante) (-» A1). C'est la medulla rénale quiest presque toujours atteinte en premier car lesmécanismes de défense de l'organisme sont affaiblisà cause de îa valeur plus élevée de l'acidité, de latonicité, et de la concentration d'ammoniaque. Unlavage de la medulla rénale atténue ainsi le risqued'infection L'infection est favorisée par une alté-ration de l'écoulement vésical (calculs des voiesurinaires [-> p. 120], une grossesse [—> p. 116],une hyperplasie prostatique, une tumeur) et par unabaissement des défenses immunitaires (par ex.,diabète de type 1 [-> p. 290]).

Une néphrite interstitielle peut aussi être provo-quée, sans qu'il y ait infection, par un dépôt dansla medulla d'éléments minéraux (sels de calcium,acide unque) (—> A2). Les dépôts d'acide unqueau niveau des reins surviennent en premier lieucomme conséquence d'un apport alimentaire tropimportant en purines, qui sont dégradées en acideunque dans l'organisme, ou encore à la suite d'uneproduction endogène massive d'acide uriquecomme il s'en produit sous l'action du traitementdes leucémies, par exemple, par des cytostatiquesou, plus rarement, à la suite d'un défaut enzyma-tique du métabolisme de l'acide urique. Les dépôtsde calcium sont la conséquence d'une hyper-calciurie survenant à la suite d'une augmentationde la réabsorption entérale de calcium (par ex., sur-dosage en vitamine D), ou bien après une mobili-sation accrue de calcium à partir des os (par ex.,tumeurs, immobilisation, -> p. 132).

Une néphrite interstitielle peut enfin se produireà la suite d'une réaction toxique (par ex., phéna-cétine), allergique (par ex., pénicilline), après uneirradiation ou une réaction de rejet d'un reingreffé. La medulla rénale est en particulier hypo-xique car l'oxygène diffuse de la branche descen-dante vers la branche ascendante des vasa recta Encas d'anémie falciforme (-> p. 36), la désoxy-génation entraîne donc, principalement dans lamedulla, une polymérisation de l'hémoglobine etune obturation des vaisseaux.

Une utilisation massive d'inhibiteurs de lasynthèse des prostaglandines peut produire

une ischémie et une lésion de la medulla rénale :en temps normal, l'irrigation sanguine de cettemedulla est maintenue constante, en cas de baissede la pression de perfusion, par îa libération deprostaglandines vasodilatatnces. Une inhibition dela synthèse des prostaglandines bloque ce méca-nisme protecteur.

Compte tenu de la localisation des événementsinflammatoires, les premiers effets se manifestentpar une lésion des segments médullaires du néphron(anse de Henle et tube collecteur). On observe, defaçon relativement précoce, une diminution de lacapacité de concentration de l'urine, qui résulted'une lésion de la branche ascendante, un lessivagede la médullaire par l'hyperémie inflammatoireainsi qu'une insensibilité de la partie distale léséedu néphron à l'ADH. L'augmentation du volumede l'urine provoque chez les patients des pertes un-naires nocturnes (nycturie). La diminution de lasécrétion de K* dans le tube collecteur peut déclen-cher une hyperkaliémie, tandis que la diminutionde la réabsorption de Na+ va entramer une hypo-volémie (—> A3). Cependant, l'altération de laréabsorption de Na* dans l'anse de Henle, peutégalement conduire à une sécrétion distale accruede K* et à une hypokaliémie lorsque la sécrétiond'aldostérone est augmentée en raison de l'hypo-volémie (—> p. 266).

La sécrétion des acides peut être altérée, ce quiconduit chez les uns à la formation d'une unnealcaline et chez les autres à une acidose systémique.

Les fonctions du tubule proximal (reabsor-ption de glucose et d'acides aminés, sécrétion del'acide para-ammohippunque, PAH) et celles desglomérules (TFG) seront touchées en premier lorsdu développement d'une pyélonéphrite.

Les infections provoquées par des micro-organismes hydrolysant l'uréase conduisent àune dégradation de l'urée en ammoniaque dansl'unne. Comme l'ammoniaque fixe des protons(—> A4), il se forme une unne alcaline qui stimulela précipitation de sels contenant des phosphates(—> p. 120). Ces précipités peuvent à leur tour pro-voquer une altération de l'écoulement et doncfavoriser le développement d'une pyélonéphriteascendante (cercle vicieux).

Insuffisance rénale aiguëUn grand nombre d'altérations distinctes peuvententraîner une interruption plus ou moins soudainede la fonction rénale (-> Al ).

L'excrétion de l'urine par des reins au départintacts peut également être interrompue par le blo-cage des voies urinaires efférentes, par exemplepar des calculs urinaires (—^ p. 120).

Lors d'une hémolyse ou de la fonte de cellulesmusculaires (myotyse), l'hémoglobine ou la myo-globine seront filtrées et précipitent dans la lumièreacide du tubule, leur concentration dans le tubuleaugmente en particulier par suite du processus deconcentration. L'obstruction qui en découle peutinterrompre la formation de l'urine.

Certaines maladies rénales à évolution rapide(par ex., les glomérulonéphrites, -> p. 102) et lesatteintes toxiques des reins peuvent conduire àune interruption des fonctions rénales.

Les pertes de sang et de plasma touchentl'irrigation rénale et la filtration glomérulaire, carles reins sont traités comme un organe périphé-rique par le système de coordination de la circula-tion (~> p. 230). Ceci signifie que l'activation dusystème sympathique conduit à une contractiondes vaisseaux rénaux, via une stimulation desrécepteurs a, avec pour conséquence une insuffi-sance rénale aiguë d'origine ischémique.

Plusieurs mécanismes physiopathologiquespeuvent aussi, après avoir surmonté un choc etrétabli la pression artérielle, empêcher un rétablis-sement du TPG ou l'excrétion normale de substan-ces filtrées par les glomérules (—> A1 ) :• Contraction des vaisseaux afférents :•une carence en énergie altère la Na*/K*

ATPase, l'augmentation de la concentrationintracellulaire de Na* qui en resuite provoqueégalement via l'échangeur 3Na*/Ca" une aug-mentation de la concentration intracellulairede Ça" (-> p. 10, 112) et une vasoconstriction ;l'ischémie stimule, de façon directe et par lebiais d'une augmentation de la fourniture deNaCl dans la macula densa (diminution de lareabsorption de Na" dans la branche ascendante),l'excrétion de rénine et donc la formation intra-rénale d'un peptide à action vasoconstnctrice,l'angiotensine :

• lors d'une carence en énergie, de l'adénosineest libérée à partir d'ATP. Contrairement à cequi se passe dans d'autres organes, cette molé-cule a dans le rein une action vasoconstrictriceforte,

• colmatage du filtre glomérulaire par la fibrine;t les érythrocytes agrégés. ;• disparition du liquide filtré dans les tabuleslésés ;• étranglement de la lumière tubulaire par des

cellules tabulaires détachées, des cristaux ou à lasuite du gonflement des cellules tabulaires ;• stase intravasculaire {sludge), qui ne peut plusêtre évacuée du réseau vasculaire situé entre lamedulla et le cortex rénal, même lorsque la pres-sion de perfusion augmente de nouveau.

Dans les 1-3 premiers jours d'une insuffisancerénale algue, l'élimination urinaire est nulle (anu-rie) ou faible, avec une urine peu concentrée (oli-gurie) (phase oligurique. -> A2). Le volumeunnaire lui-même est un très mauvais indicateur dela capacité rénale en cas d'insuffisance rénale, car lesprocessus de transport tabulaire sont massivementaltérés, ce qui abaisse par là même la reabsorptiondu liquide filtré. En dépit d'un volume urinaireapparemment normal, l'excrétion rénale des subs-tances à destination urinaire peut être fortementdiminuée. L'estimation de la concentration decreatinine plasmatique donne dans ce cas une indi-cation de l'altération fonctionnelle réelle des reins.

Apres la phase oligurique, peut se produire lorsde l'évolution vers un rétablissement une phasepolyurique caractérisée par une augmentation gra-duelle du TFG, associée à une capacité de réab-sorption encore altérée (-> A3). Lors d'une lésiondes tabules rénaux, par exemple par des métauxlourds, on aboutit dès le début à une insuffisancepolyurique, c'est-à-dire à l'élimination d'un volumed'urine plus élevé en dépit d'un TFG très altéré.

Les dangers d'une insuffisance rénale aiguërésident dans l'incapacité des reins à réguler lebilan hydrique et électrolytique. Durant la phaseoligurique se produisent surtout une hyperhydra-tation (en particulier par perfusion de quantités tropimportantes de liquide) et une hyperkaliémie (pro-venant essentiellement d'une libération du K* intra-cellulaire, comme chez les brûlés, les gens atteintsde contusions, d'hémolyse, etc.). Dans la phasepolyurique, les pertes d'eau, de Na^, de HCO,~ eten particulier de K* peuvent atteindre un niveau cn-tique.

Une série de maladies rénales peut finalementaboutir à une perte de tissu rénal (—> p. 102 sqq.,p. 114). Un tableau d'insuffisance rénale se déve-loppe lorsque le tissu rénal résiduel n'est pas capa-ble de remplir de façon satisfaisante ses fonctions.

La diminution de l'excrétion rénale a un rôlecritique. La diminution du TFG entraîne une aug-mentation inversement proportionnelle du niveaude créatinine dans le plasma (-» A, en haut etp. 94) La concentration plasmatique des substan-ces réabsorbées croît également, bien que defaçon moins importante, car la réabsorption tubu-laire est altérée par l'insuffisance rénale. En casd'insuffisance rénale, la reabsorption de l'eau et duNa* est ainsi inhibée par toute une séné de facteurs,comme l'hormone natnuretique, la parathormoneet le vanadate (-> p. 112). La diminution de laréabsorption de Na* dans le tubule proximal dimi-nue de façon directe ou indirecte la réabsorptiond'autres substances comme les phosphates, l'acideurique, HCO,', Ça", l'urée mais aussi le glucose etles acides aminés. La reabsorption des phosphatesest par ailleurs inhibée par la parathormone.

La diminution de la réabsorption de NaCl dansla branche ascendante réduit à néant le mécanismede concentration (—> p. 100). L'importance duvolume et de l'apport de NaCl provenant des seg-ments proximaux du néphron stimule la réabsor-ption distale de Na* et favorise la sécrétion distaled'H* et de K*. La concentration d'électrolytes peutainsi rester proche de la normale même pour uneréduction importante du TFG (insuffisance rénalecompensée). Les altérations ne se produisent quelorsque le TFG est descendu en dessous du quartde la valeur normale. L'ajustement s'effectue àvrai dire aux dépens de l'amplitude de régulation,et le rein lésé ne peut plus augmenter de façon adé-quate (par ex., lors d'une augmentation d'un apportoral) l'excrétion d'eau, de Na^, K*, H^ phosphate,etc.

L'altération de l'excrétion rénale d'eau et d'élec-trolytes est au moins en partie responsable dudéveloppement des principaux symptômes.L'excédent de volume et les variations des concen-trations à électrolytes vont directement ou vial'activation d'hormones (—> p. 112) conduire à unœdème, une hypertension, une ostéomalacie,une acidose, un prurit, et une arthrite. D'autresaltérations des cellules excitables (polyneuropa-thies, confusion, coma, crampes, œdème cérébral),des fonctions du tractus digestif (ulcère gastri-que, nausées, diarrhées), et des cellules sanguines(hémolyse, altérations des fonctions leucocytaires,troubles de la coagulation) relèvent des mêmescauses.

L'acide unque peut certes, à fortes concentra-tions, précipiter au niveau des articulations etdéclencher la goutte (—> p. 250), cependant lesconcentrations d'acide unque suffisantes sont rare-ment atteintes en cas d'insuffisance rénale Le rôlede la diminution de l'élimination des toxines uré-miques (par ex., cétones, 2,3-butylène glycol,guanidinosuccinate, méthylguanidine, indoles, phé-nols, aminés aliphatiques ou aromatiques ) ou des« moyennes molécules » (lipides ou peptides avecune masse moléculaire de 300-2 000 daltons) dansla symptomatique de l'insuffisance rénale est trèscontroversé. L'urée peut à fortes concentrationsdénaturer les protéines et provoquer une rétrac-tation des cellules mais son action est cependantbloquée par la capture cellulaire d'osmolytes sta-bilisateurs (par ex., bétaine, ou glycérophospho-choline).

L'altération de la production rénale d'e'rythro-polétme provoque le développement d'une ané-mie rénale (-» p. 30 sqq.), la diminution de lasynthèse de calcitnol participe aux troubles deminéralisation (-^ p. 112). Selon l'origine et ledéveloppement de la maladie, la production intra-rénale de rénine ou de prostaglandines peut êtreaugmentée (-> p. 114) ou diminuer (disparition descellules synthétisant la rénine ou les prostaglan-dines). Une formation accrue de rénine stimule,tandis qu'une diminution de la synthèse ralentit ledéveloppement d'une hypertension, fréquente encas d'insuffisance rénale (-» p. 112 sqq.). Lesprostaglandines déclenchent au contraire plutôtune vasodilatation et une chute de la pressionartérielle (—> p. 296). La diminution de Ymactiva-tion rénale des hormones (—> p. 92) devraitaugmenter l'inertie des boucles de régulation hor-monale. Le rôle de ces altérations dans le dévelop-pement des symptômes reste cependant mal connu.

La diminution de l'utilisation des acides graspeut provoquer une hyperlipidémie. la baisse dela gluconéogenèse favorise l'apparition d'unehypoglycémie.

Insuffisance rénale chronique : troubles fonctionnels

La diminution de l'excrétion rénale d'eau etd'électrolytesjoue un rôle majeur dans le dévelop-pement des symptômes de l'insuffisance rénale(voir p. 110). L'excès d'eau et de NaCI (-» A)entraîne une expansion du volume extracellulaireet provoque une hypervolémie et des œdèmes(—> p. 122), parmi lesquels {'œdème pulmonaireconstitue la complication la plus dangereuse(-> p. 80). Lorsque l'excès est essentiellement unexcès d'eau, le volume intracellulaire augmente enraison d'un influx d'eau dû à la pression osmotique(-> A), entraînant le développement d'un œdèmecérébral (-> p. 358).

L'hypervolémie conduit à la sécrétion du fac-teur atrial natriurétique (ANF) et vraisemblable-ment d'ouabaïne. L'ouabaine inhibe la Na*/K*ATPase (-» A1). Le vanadate (VnO,), un oligo-élément excrété principalement par les reins,exerce le même rôle. Sa clairance se situe dans lamême zone que le TFG, et son niveau plasmatiqueest fortement augmenté en cas d'insuffisancerénale.

L'inhibition de la NaVK* ATPase entraîne unediminution de la reabsorption rénale de Na*. Deplus, la concentration intracellulaire de K* diminueet les cellules dépolarisent. La concentration intra-cellulaire de Na* augmente ce qui affecte l'échange3Na*/Ca" (-> A2) et entraîne l'augmentation de laconcentration intracellulaire de Ça**. Les consé-quences de la dépolarisation sont des troubles del'excitabilité neuromusculaire, une accumulationcellulaire de Cl , et un gonflement cellulaire (->A, voir aussi p. 10). L'élévation de la concentrationde Ça" provoque également une vasoconstrictionainsi qu'une élévation de la sécrétion (entre autresgastnne, insuline) ou de l'action d'hormones(adrénaline).

La modification de l'équilibre minéral parti-cipe également de façon importante aux symptômesd'une insuffisance rénale (—> B). Pour une dimi-nution du TFG de moins de 20 p. 100 par rapportà la normale, on observe que la filtration de phos-phate est inférieure à l'absorption entérale. Mêmelorsque la totalité de la quantité de phosphate fil-trée est excrétée, et que la réabsorption est complè-tement bloquée, l'excrétion rénale ne peut plusfaire face à l'absorption entérale, et la concentra-tion plasmatique de phosphate augmente. Lorsquele produit de solubilité est dépassé, le phosphates'associe au Ça** pour former du phosphate de cal-cium très peu soluble. Les précipités de phosphatede calcium vont alors se déposer dans les articula-tions et la peau (douleurs articulaires, déman-geaisons).

La complexation avec le phosphate diminue laconcentration de Ça**. L'hypocalcémie stimule

dans les glandes parathyroïdes la sécrétion deparathormone qui mobilise le phosphate de cal-cium à partir des os (-> B). La conséquence dece phénomène est une déminéralisation osseuse(ostéomalaciel. En temps normal, la parathormonepermet, en inhibant simultanément la reabsorptionrénale de phosphate, une diminution de la concen-tration plasmatique de phosphate. Elle permet éga-lement, en dépit de la mobilisation de phosphatede calcium à partir des os, que le produit de solu-bilité ne soit pas dépassé dans le plasma et que laconcentration de Ça** puisse monter. Lors d'uneinsuffisance rénale, l'excrétion rénale de phos-phate ne peut plus être encore augmentée, le phos-phate de calcium provenant de la déminéralisationosseuse précipite, et la concentration de Ça** restebasse. Le stimulus déclenchant la sécrétion deparathormone persiste donc. Dans ces conditions destimulation persistantes, les glandes parathyroïdess'hypertrophient et sécrètent des quantités toujourscroissantes de parathormone (cercle vicieux).

Comme on a trouvé des récepteurs de la parat-hormone dans bien d'autres organes que les reinset les os (système nerveux central, estomac, cellulessanguines, gonades), on pense que la parathor-mone jouerait un rôle dans le développement detroubles dans ces tissus. En fait, l'ablation desparathyroïdes devrait provoquer une améliorationconsidérable d'un grand nombre des symptômesde l'insuffisance rénale.

Lors d'une insuffisance rénale, la diminution dela synthèse du calcitriol est également à l'originede troubles de l'homéostasie ionique. En tempsnormal, l'hormone stimule l'absorption entérale decalcium et de phosphate (-> B). La carence encalcitriol diminue certes l'absorption entérale dephosphate mais elle aggrave cependant l'hypocal-cémie. On a également trouvé des récepteurs ducalcitriol dans différents organes. Un traitement desubstitution par du calcitriol n'améliore pas lessymptômes de façon notable et met en péril lespatients souffrant d'une insuffisance rénale enstimulant l'absorption entérale de phosphate.

Insuffisance rénale chronique : troubles de régulation

Hypertension rénaleLa plupart des maladies rénales peuvent déclen-cher une hypertension, et, environ 7 p. 100 de tou-tes les hypertensions peuvent être attribuées à desmaladies rénales. Par ailleurs, les reins jouent unrôle prépondérant dans le développement et ledéroulement des hypertensions, même s'il n'existeaucune cause rénale primaire (—> p. 208 sqq.).

L'ischémie rénale est une cause importantedes hypertensions dues à des maladies rénales :une diminution de la pression de perfusion rénaleconduit également chez l'animal d'expérience àune hypertension (de type Goldblatt). En fait,l'emplacement où se situe cette inhibition du fluxsanguin rénal n'a pas d'importance : à l'intérieurdu rein comme conséquence de maladies rénales(par ex., glomérulonéphrite [-> p. 102], pyélo-néphnte [-> p 106]), au niveau de l'artère rénale(sténose de l'artère rénale) ou de l'aorte au-dessusdes reins (sténose de l'isthme aortique) (—> A1).

L'insuffisance de l'irrigation sanguine auniveau rénal va déclencher une hypertension via lastimulation du système rénine-angiotensine(-> A2) : la rénme sera libérée par l'appareil juxta-glomérulaire, entre autres lors d'une ischémierénale, et hydrolyse une protéine plasmatique pro-venant du foie, l'angiotensinogène, pour donnerl'angiotensine 1. Ce peptide sera hydrolyse, à sontour, par l'enzyme de conversion présent dans denombreux tissus pour donner l'angiotensine II,L'angiotensine II a une forte action vasoconstric-trice et augmente ainsi la pression sanguine. Enmême temps, l'angiotensine II stimule la libérationd'aldostérone et d'ADH, qui vont provoquer unerétention de sel ou d'eau via l'activation de canauxsodiques ou de canaux hydriques (—> A3).

La concentration pïasmatique de l'angiotensi-nogène formé dans le foie est, en temps normal,inférieure à celle de la rénine, ce qui signifiequ'une augmentation de la concentration d'angio-tensinogène va augmenter la pression artérielle. Lasurexpression d'angiotensinogène favorise donc ledéveloppement d'une hypertension de la mêmemanière que la surexpression de rénine.

La rétention de sodium et d'eau déclencheégalement une hypertension, sans intervention dusystème rénine-angiotensine. Une augmentationprimaire de la sécrétion d'aldostérone (hyperaldo-itéronisme, -» p. 266) entraîne une hypertensionie la même façon qu'une hyperactivité des canauxiodiques (syndrome de Liddie, -> p. 98), ou uneirise de sel excessive chez des personnes dites sen-sibles au sel. L'hypervolémie stimule vraisembla-îlement la sécrétion d'ouabaine, qui augmente leonus des muscles lisses vasculaires via une mhi->ition de la Na*/K* ATPase et donc une augmen-ation de la concentration cellulaire de sodium, qui

bloque l'échangeur 3Na*/Ca" et provoque uneaugmentation de la concentration cytosolique deÇa" (-> p. 112). Cette hypothèse n'a certes pas étédémontrée de façon irréfutable, mais une hypervo-lémie provoque cependant de façon habituelle unehypertension (—> p. 208 sqq.).

D'autres maladies rénales peuvent égalementdéclencher une hypertension, sans que les causesprimaires que nous venons de citer y soient impli-quées. C'est ainsi par exemple qu'une tumeurrénale produisant de la rénine peut provoquer unehypertension, ou encore qu'un kyste rénal peut,d'une façon obscure et sans qu'il y ait ischémie,déclencher une hyperreninémie et donc une hyper-tension.

La chute de la production rénale de prostaglan-dines vasodilatatnces (-> p. 296) ne joue proba-blement qu'un rôle mineur dans le développementd'une hypertension rénale.

Les conséquences d'une hypertension sont enpremier lieu des lésions du cœur et des vaisseaux(-> A, en bas). Chaque forme d'hypertension abou-tit également à des lésions rénales. Une hyperten-sion de longue durée lèse les artérioles rénales(-> p. 208 sqq.) et les glomérules (néphrosclérose)et a pour conséquence une ischémie rénale.Compte tenu du développement d'une néphrosclé-rose, une hypertension dont l'origine primaire estextrarénale peut ainsi se transformer en hyperten-sion rénale. On aboutit ainsi à un cercle vicieux,où hypertension et ischémie rénale se renforcentmutuellement. Un rein présentant une sténose del'artère rénale ou les deux reins en cas de sténoseaortique sont exclus de ce cercle vicieux, car ilrègne en effet derrière la sténose une pression arté-rielle normale voire abaissée, de sorte que les arté-rioles ne sont pas lésées. Il existe un cas particulierdans lequel la sténose d'une artère rénale déclencheune hypertension qui va affecter le rein controlaté-ral, à l'origine normal. Après suppression de la sté-nose, l'hypertension peut alors être maintenue parle rein controlatéral.

Néphropathie gravidiqueAu cours d'une grossesse normale (-> A), dessubstances vasodilatatrices, prostaglandines (entreautres POE,) et vraisemblablement d'autres sub-stances, sont synthétisées par le placenta et dimi-nuent la réactivité des vaisseaux aux stimulivasoconstricteurs. La résistance périphérique (R)sera donc abaissée, et la pression sanguine chute.La résistance vasculaire décroît également dans lesreins, le flux plasmatique rénal (FPR) et le tauxdefiltration glomérulaire (TFG) sont nettementaugmentés.

La réabsorption de Na* dans le tubule proximalne va pas de pair avec le TFG élevé. De plus, lesœstrogènes inhibent le canal IsK, un canal potas-sique du tubule proximal. La dépolarisation qui enrésulte retient le HCO, dans la cellule, et l'alca-lose intracellulaire inhibe l'échangeur Na*/H*(-> p. 97A). La dépolarisation inhibe égalementles mécanismes de transport électrogénique pour leglucose, les acides aminés, etc. La diminution dela réabsorption de Na* et de liquide va entraînerune baisse de la concentration intraluminaled'acide urique et également une diminution de saréabsorption. Les conséquences d'une baisse de laréabsorption dans les tubules proximaux sont entreautres une baisse du seuil rénal pour le glucose(tendance à la glycosurie) et pour les bicarbonates(diminution de la concentration plasmatique debicarbonates).

L'augmentation de l'apport de sel à la maculadensa va vraisemblablement stimuler la sécrétionde rénine. Les niveaux plasmatiques de rénine etdonc d'angiotensine II et d'aldostérone sont aug-mentés. L'aldostérone stimule la réabsorption dis-tale de Na*. Globalement, on observe dans le casd'une grossesse normale, et en dépit d'un TFGélevé, une rétention d'eau et de sel. Les volumesextracellulaires et le volume plasmatique aug-mentent. Compte tenu de la faible réactivité desvaisseaux périphériques aux stimuli vasoconstric-teurs, il ne se développe aucune hypertension, endépit du niveau plasmatique élevé d'angioten-sine II et de l'hypervolénue.

Dans 5 p. 100 des grossesses environ apparais-sent des œdèmes, une protéinurie et une hyperten-sion, on parle de prééclampsie. Les symptômesindiquent une lésion rénale, et c'est pourquoi l'onparle aussi de néphropathie gravidique (-> B).La pathogenèse de ce syndrome n'est pas encorebien connue.

Un des facteurs pourrait être le passage dethrombokinase dans le placenta. La stimulation dela coagulation sanguine (-> B1) entraînerait undépôt de fibrine, entre autres au niveau des glomé-"ules, qui provoquerait un épaississement de lanembrane basale et des cellules endothéliales. La

lésion des glomérules pourrait expliquer la protéi-nurie. Une lésion correspondante des vaisseauxpériphériques conduirait à un œdème aux dépensdu volume plasmatique qui serait alors réduit.

Chez les patientes présentant un état prééclamp-sique, on observe de plus une diminution de lacapacité du placenta à synthétiser des prosta-glandines vasodilatatrices (et d'autres vasodila-tateurs ?) (-» B2). La sensibilité des vaisseaux auxinfluences vasoconstnctrices (par ex., angio-tensinell) est, de ce fait, nettement augmentée.Cette situation entraîne d'une part une vasoconstric-tion périphérique et une hypertension et, d'autrepart, une augmentation de la résistance des vais-seaux rénaux (-> B3). Le FPR et le TFG sont dimi-nués. Une des conséquences de l'hypovolémie estla réabsorption dans le tubule proximal d'unequantité plus importante de Na*, le débit luminalest diminué, le temps de contact avec l'épithéliumoù a lieu l'absorption est plus grand, et la réabsor-ption de l'acide urique est donc augmentée. Leniveau plasmatique d'acide urique augmente, cequi donne une indication diagnostique précieuse.

L'augmentation ou non de la concentration derénine et d'angiotensine Illots d'une prééclampsiereste controversée. Une stimulation de la sécrétionde rénine pourrait être expliquée par une altérationde la circulation rénale. En tout cas, l'action vaso-constrictrice de l'angiotensine II est massivementaugmentée, en cas de prééclampsie, par l'élévationde la réactivité vasculaire (voir ci-dessus). À côtéd'une augmentation des résistances périphériques,l'élévation de la réactivité vasculaire conduit éga-lement à l'apparition de vasospasmes locaux.Ceux-ci peuvent se produire dans différents organes,et aussi dans le cerveau, où ils peuvent entraînerdans quelques cas des convulsions et un coma(éclampsie). Déjà quelques jours avant le déclen-chement de l'éclampsie, on peut parfois observer auniveau de la rétine un rétrécissement des vaisseaux.

Syndrome hépatorénalChez les patients ayant une cirrhose du foie, onobserve relativement souvent une ischémie rénaleet finalement une insuffisance rénale oligurique,une évolution de maladie que l'on décrit sous leterme de syndrome hépatorénal. Une série de fac-teurs participe au développement d'un syndromehépatorénal, mais on ne sait pas encore très bien,à l'heure actuelle, lequel de ces facteurs a uneinfluence majeure, ou si d'autres facteurs jouentégalement un rôle.

Lors d'une cirrhose hépatique, le rétrécissementdu lit vasculaire entraîne d'abord un reflux sanguindans le système porte (-> p. 170). La pressionhydrostatique dans les capillaires augmente et unequantité plus importante de liquide sera filtrée dansla cavité abdominale (ascites, -> p. 170). Comptetenu de la perméabilité importante des sinusoïdeshépatiques aux protéines, des protéines plasmati-ques seront également perdues dans le volumeextracellulaire. De plus, le parenchyme hépatiquelésé produit une quantité plus faible de protéinesplasmatiques. L'hypoprotémémie qui en résulteentraîne une augmentation de la filtration de l'eauplamatique et donc le développement d'œdèmespériphériques (-> p. 234). La formation d'asciteset d'œdèmes s'effectue aux dépens du volumeplasmatique circulant avec pour conséquence unehypovolémie.

En outre, une vasodilatation périphérique estinduite dans le système circulatoire. En temps nor-mal, les médiateurs vasodilatateurs formés dansl'intestin (entre autres la substance P) et les endo-toxines libérées par les bactéries sont éliminés parle foie. En cas de cirrhose, la perte de tissu hépa-tique et l'augmentation du passage du sang de laveine porte à la circulation systémique en contour-nant le foie (-> p. 170) font que ces substances par-viennent librement dans la circulation systémique.Les médiateurs exercent une action vasodilatatricedirecte, les endotoxines agissent via une stimu-lation de l'expression de la N0 synthase induc-tible. Il se produit alors une chute de la pressionartérielle qui conduit à une activation massive dusystème sympathique. Ce phénomène associé àl'hypovolémie provoque une diminution de la cir-culation rénale et donc une diminution du TFG.La diminution de l'irrigation rénale stimule la libé-ration de rénine et donc la formation d'angio-tensine II, d'ADH et d'aldostérone (-> p. 266).L'ADH et l'aldostérone augmentent la réabsor-ption tubulaire d'eau et de sel (perte de potassium !-f p. 124), et les reins excrètent un petit volumed'une urine très concentrée (oligurie).

L'élimination hépatique incomplète de média-teurs qui exercent une action vasoconstrictricedirecte dans le rein (par ex., les leucotriènes) par-ticipe aussi à la vasoconstriction rénale.

L'ischémie rénale stimule en temps normal lalibération de prostaglandines vasodilatatnces,qui empêchent une réduction supplémentaire duflux sanguin rénal (-> p. 296). Si la synthèse deprostaglandines est insuffisante (par ex., en cas deprise d'inhibiteurs de synthèse des prostaglan-dines), ce mécanisme de défense est bloqué, ce quifavorise le développement d'une insuffisancerénale. Chez les patients souffrant d'un syndromehépatorénal on observe dans les faits une dimi-nution de la capacité de synthèse des prostaglandines(carence en précurseurs ? ).

Une vasoconstriction rénale peut également êtredéclenchée par une encéphalopathie hépatique(—> p. 174). La diminution des capacités métabo-liques du foie conduit à une modification de laconcentration des acides aminés et à une augmen-tation du niveau de NH,* dans le sang et dans lecerveau. La conséquence de ce phénomène est ungonflement des cellules gliales et une. altérationprofonde du métabolisme cérébral des neuro-transmetteurs, qui provoque une vasoconstrictiondes vaisseaux du rein, via une activation du sys-tème nerveux sympathique.

En raison de l'altération des capacités de syn-thèse hépatique, on aboutira de plus à une synthèseplus faible de kininogène et donc à une synthèseplus faible de kinines vasodilatatnces (par ex.,bradykinine), ce qui favorise la vasoconstriction.dans le rein.

En cas d'insuffisance hépatique, une altérationdu métabolisme des graisses peut finalementparticiper aux lésions rénales : le foie synthétise,entre autres, moins de lécithme-cholestérol-acyltransférase (LCAT), un enzyme qui estérifie lesacides gras au cholestérol (—> p. 246) et joue unrôle fondamental dans la synthèse et la dégradationdes lipoprotéines. En cas de carence familiale enLCAT (déficience de l'enzyme), on observe engénéral une insuffisance rénale, due probablementà des dépôts lipidiques intrarénaux.

UrolithiaseLes substances lithogènes (-> A1 ) peuvent attein-dre dans l'urine des concentrations supérieures àleurs limites de solubilité. Dans ce domaine ditmétastable, la formation de cristaux peut, malgréla saturation du milieu, ne pas avoir lieu ou se dérou-ler très lentement. Si les concentrations dépassentcependant le domaine métastable, on aboutit alorsà une cristallisation. La dissolution de cristaux déjàformés n'est possible qu'en abaissant lesconcentrations en dessous de la région métastable.

Les substances les plus fréquemment trou-vées dans les calculs rénaux sont l'oxalate decalcium (~70 p. 100), le phosphate de calcium ouun phosphate d'ammonium et de magnésium(~30 p. 100), l'acide unque ou un urate(~30 p. 100) ainsi que la xanthine ou la cystme(< 5 p. 100). Plusieurs substances participent sou-vent à la formation des cristaux, car des cristauxdéjà formés peuvent servir de noyaux de cristal-lisation, favorisant le dépôt d'autres substancesdissoutes métastables (ce qui explique pourquoi lasomme est supérieure à 100 p. 100)

Certains complexants, comme le citrate, lepyrophosphate et le phosphate (acide), peuventfixer le calcium et empêcher ainsi la précipitationd'oxalate ou de phosphate de calcium en diminuantla concentration de Ça".

Causes de la formation de calculs. L'aug-mentation de la concentration des substances litho-gènes peut avoir une Origine prérénale aussi bienqu'une origine rénale.

Les causes prérénales reposent sur une éléva-tion de la concentration plasmatique. une aug-mentation de la filtration et de l'élimination desubstances lithogènes (-> p. 94). C'est ainsi quel'hypercalciurie ou l'hyperphosphaturie prérénalessont la conséquence d'une augmentation del'absorption entérale ou d'une mobilisation accrueà partir des os, par exemple en cas d'un excès deparathonnone ou de calcitriol (—> A2). Une hyper-oxalémie peut être déclenchée par une déficiencemétabolique touchant la dégradation des acidesaminés ou par une augmentation de l'absorptionentérale (—) A3). Un apport excédentaire de punnes,une augmentation de la synthèse de novo ou de ladégradation des punnes peuvent entraîner unehyperuricémie (—> A3). Les calculs contenant de laxanthine peuvent se produire lorsque la synthèsedes noyaux punques est massivement augmentéeet que la dégradation de la xanthine en acide uriqueest inhibée. La xanthine est cependant nettementplus soluble que l'acide unque, et ces calculs sonttrès rares.

L'augmentation de l'excrétion rénale est sou-vent due, en cas de calciurie et toujours en cas decystinurie, à une altération de la réabsorption

rénale (-> p. 96). La concentration sanguine deÇa** sera ensuite maintenue par l'absorption enté-rale et une mobilisation à partir des os, la concen-tration de cystine par une diminution de ladégradation.

La sécrétion d'ADH (hypovolémie, stress, etc.,-> p. 260) conduit, via une concentration del'acide urique à une augmentation de la concen-tration des substances lithogènes (—> A4).

La solubilité de quelques substances dépend dupH de l'urine : les phosphates sont solubles esmilieu acide mais peu solubles en milieu basique.On ne trouve en général des calculs contenant desphosphates que dans les urines alcalines. Inverse-ment, l'acide urique dissocié (urate) est plus solu-ble que la forme non dissociée, et la formation decalculs contenant de l'acide urique est donc favo-risée en milieu acide. Dans le cas d'une diminutionde la formation de NH-, une acidification plus fortede l'urine est nécesaire pour éliminer tes acides, cequi va favoriser la formation de calculs.

Finalement, la persistance de cnstaux déjàformés dans une unne sursaturée est importante.Elle dépend de la diurèse et de la proportion desûux dans la partie descendante du tractus urogéni-tal, qui peut par exemple aboutir à un maintien ensuspension des cnstaux {origine post-rénale).

L'effet d'une urolithiase est le blocage desvoies unnaires en aval (-> AS). L'extension de lamusculature de l'uretère déclenche finalement descontractions douloureuses (coliques néphrétiques).Le blocage du flux conduit à un reflux qui peutremonter jusqu'aux reins et bloquer l'élimination.Même après extraction des calculs, les reinspeuvent conserver des lésions. La stase favonse lamultiplication des micro-organismes pathogènes(infection des voies unnaires, pyélonéphrite,->p.l06). Les micro-organismes hydrolysantl'urée vont former de l'ammoniaque à partird'urée, alcalimsant ainsi l'urine (-> p. 106) et favo-risant à leur tour la formation de calculs contenantdes phosphates (cercle vicieux). Le dépôt intra-rénal d'acide urique (goutte rénale) ou de sels decalcium (ne'phrocalcinose) peuvent, même enl'absence d'infection bactérienne, provoquer uneinflammation et des lésions des tissus rénaux.

Une surcharge hydrique inhibe normalement, viaune diminution de l'osmolarité (récepteurs dans lefoie et le cerveau) et par le biais d'une hypervolé-mie (récepteurs dans l'oreillette droite), la sécré-tion d' ADH et déclenche ainsi une diurèse(—> p. 100). L'élévation de la pression artérielledue à rhypervolémie inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone. Simultanément, la libé-ration d'ANF (facteur atrial natriurétique) et vrai-semblablement celle d'ouabaïne sont égalementstimulées. La conséquence de ces phénomènes estune natriurèse et donc, avec retard, une correction del'osmolarité et du volume plasmatique. L'hyper-osmolarité due à un excès de NaCl provoque unestimulation de la sécrétion d'ADH qui s'oppose àla diurèse et conduit également à un équilibreosmotique.

Un excès d'eau et de sel (-> A) se produit,entre autres, lors d'un apport de liquide dontl'osmolarité dépasse l'osmolarité maximale del'urine (consommation d'eau de mer durant unnaufrage). L'élimination rénale d'eau et de NaClest en outre affectée par une altération des fonc-tions rénales (-i TFG). La perfusion non contrôléede solutions isotoniques de NaCl peut alors entraî-ner un excès d'eau et de NaCl, la perfusion de solu-tions isotoniques de glucose peut provoquer unesurcharge hydrique, qui persiste après utilisationmétabolique du glucose dans l'organisme. Unexcès d'eau et de sel peut se produire égalementdans des conditions où les fonctions rénales sontnormales, s'il existe une élévation inadéquate dela sécrétion d'ADH et d'aldostérone (par ex.,tumeurs produisant des hormones, —> p. 260, 266).Si l'équilibre de filtration dans les vaisseaux péri-phériques est déplacé, il se produit un œdème auxdépens du volume plasmatique (—> p. 234), avecpour conséquence une diminution de ce volumeplasmatique qui provoque une inhibition de lasécrétion d'ANF et une stimulation de la sécrétionde rénine. La rétention rénale de sel conduit alorsà une correction du volume plasmatique, et donc à

•une augmentation du volume extracellulaire.Une carence d'eau et de sel (-» B) peut être

la conséquence d'une perle de liquide vers l'exté-rieur, comme dans le cas d'une sudation excessive(fièvre !), de coliques, de pertes de sang, de brûlu-res ou de pertes rénales de sel {—> p. 108). Des per-tes rénales d'eau se produisent, en outre, lors d'unecarence en ADH (diabète insipide d'origine cen-trale, -^ p. 260) ainsi que lors d'une insensibilitédu rein à l'ADH (diabète insipide d'origine rénale,-» p. 100). Même dans le cas d'un bilan complè-tement équilibré vers l'extérieur, des « pertes versl'intérieur », dangereuses, peuvent égalementavoir lieu. comme un passage du plasma dans la

lumière intestinale (paralysie intestinale, « iléus »->p.l56), dans la cavité abdominale (ascites,-> p. 170), ou à la périphérie (œdème, —> p. 234).

L'excès hydrique (hyper-hydratation) conduitobligatoirement à une augmentation d'un compar-timent de l'organisme (—> C). S'il y a en mêmetemps un excès de NaC! (hyperhydratation isoto-nique ou hypertonique), c'est l'espace extracellu-laire qui augmente. Lors d'une hyperhydratationhypertonique, l'espace extracellulaire augmente,en partie par suite d'une captation osmotique del'eau cellulaire. Si le contenu en NaCl est normalou diminué (hyperhydratation hypotonique} c'estessentiellement l'espace intracellulaire qui est aug-menté.

En cas de carence hydrique (déshydratation),l'espace extracellulaire est diminué principalementlorsqu'il existe en même temps un manque desel (déshydratation hypotonique ou isotonique).L'espace intracellulaire est diminué en cas decarence hydrique isolée (déshydratation hyperto-nique), et augmenté en cas se carence en sel seule(déshydratation hypotonique).

La diminution de l'espace exîraceîlulaire estsurtout dangereuse en raison de la diminution duvolume plasmatique (hypovolémie). Les signescliniques sont une diminution de la pressionveineuse centrale, une tachycardie et une tendanceau collapsus. Dans le cas d'une chute de la pressionartérielle, la fonction rénale est affectée ; la sécré-tion d'ADH et d'aldostérone entraîne une oligurie(danger d'urolithiase !). Inversement, une augmen-tation du volume de l'espace exîraceîlulaire aboutità une augmentation de la pression artérielle,lorsqu'une fraction du volume demeure dans le litvasculaire (—> p. 114). La dilution des protéinesdans la lumière vasculaire favorise par ailleurs lafiltration au niveau des capillaires périphériques etdonc la formation d'œdèmes (--> p. 234), dansles cas graves se forme un œdème pulmonaire(-> p. 80).

En cas d'augmentation du volume intracellu-laire c'est essentiellement la formation d'unœdème cérébral qui est dangereuse (-> p. 358).Une diminution de l'espace intracellulaire entraîneégalement des troubles du système nerveux quipeuvent conduire à la perte de conscience et à lamort.

Troubles de l'homéostasie de l'eau et du sel

Un niveau plasmatique pathologique de potassiumest la conséquence d'une altération du bilan potas-sique ou de la répartition de K* entre l'espace intra-cellulaire et l'espace extracellulaire.

Les troubles du bilan potassique vers l'exté-rieur se produisent par exemple lors d'un apportinapproprié (—) A1 ). Un apport intraveineux de K*retentit en premier lieu dans un compartiment(plasma) où la concentration en K* est faible. Uneperfusion rapide de K+ peut donc conduire à unehyperkaliémie dangereuse, même en cas decarence en K*. En ce qui concerne Y éliminationrénale de K*, c'est la sécrétion dans le tubule dis-tal, en échange de Na* qui est l'élément majeur (—>A2, voir aussi p. 96 sqq.). Des pertes rénales de K*se produisent, entre autres, en cas d'hyperaldosté-ronisme (—> p. 266) ou d'une augmentation del'apport de Na* au niveau distal (-> p. 98 D). L'éli-mination rénale de K* est diminuée inversementpar une altération de la réabsorption distale de Na*,comme elle l'est, en cas d'hyperaldostéronisme,par un traitement avec des diurétiques à action dis-tale ou une diminution de l'apport de Na* (par ex.,en cas d'insuffisance rénale). En cas Salcalose, ily a plus d'ions H* sécrétés au niveau distal et lespertes de K* sont donc accrues. Au contraire, uneacidose diminue la sécrétion distale de K*. Despertes de K* sont également possibles au niveau del'intestin (-> A3) : en cas d'augmentation del'apport en Na* ou lors d'un hyperaldostéronisme,on observe au niveau du côlon une augmentationde l'absorption de Na* en échange de K*.

Des déplacements de peu d'ampleur entre lesliquides intra- et extracellulaires peuvent entraî-ner des variations massives de la concentrationplasmatique de K*. En effet, il y a dans les cellulesenviron 30 fois plus de K* qu'il n'y en a dansl'espace extracellulaire. Des pertes cellulaires deK* et une hyperkaliémie se produisent, par exemple,en cas de carence énergétique au niveau cellulaire(-> A4), lors d'un travail musculaire intense (pertemusculaire de K*), un perte cellulaire (par ex., encas d'hémolyse ou de myolyse), ou lors de la trans-fusion de produits sanguins conservés longtemps(perte érythrocytaire de K*). Par ailleurs, l'hémo-lyse survenant au cours d'une prise de sang peutaugmenter la concentration de K* dans le plasmaprélevé et simuler une hyperkaliémie.

Dans le cas d'une alcalose (extracellulaire) lescellules donnent plus d'H* en échange de Na*(échangeur Na*/H*) et repompent alors le Na* pré-levé en échange de K* (Na*/K* ATPase) (-> AS).La prise de K* provoque ainsi une hypokaliémie.Inversement, une acidose entraîne une hyperkalié-mie. Le glucose stimule la sécrétion d'insuline quiaccroît la capture cellulaire de K* via une activa-

tion de l'échangeur Na*/H*, du cotransport Na*,K*, 2Cl" et de la Na*/K* ATPase. En cas de carenceen insuline ou d'une hypoglycémie (jeûne), les cel-lules perdent du K*. Une administration d'insulinelors d'une hyperglycémie diabétique (-> p. 286sqq.) ou un apport de nourriture chez des patientsaffamés peut conduire ainsi, via une capture cellu-laire de K*, à une hypokaliémie dangereuse.

Les catécholamines stimulent la capture cellu-laire de K* par l'intermédiaire de récepteurs P, etson efflux via les récepteurs a.

Les effets d'une variation de la concentrationplasmatique de K* s'exercent en partie par le biaisd'altérations du potentiel des membranes. L'hypo-kaliémie hyperpolarise et l'hyperkaliénue dépola-rise le potentiel d'équilibre du K* et donc lepotentiel de membrane des cellules plus sélectivesdu K*. L'hypokaliémie diminue ainsi l'excitabilitédes cellules nerveuses (hyporéflexie), celle desmuscles striés (adynamie) et celle des muscleslisses (vessie, intestin, etc.) (~> A6). L'hyperka-liémie peut, au contraire, augmenter l'excitabilitédu système nerveux (hyperréflexie) ou celle desmuscles lisses (-> A7).

D'un autre côté, une diminution de la concen-tration de K* diminue la conductance des canauxK*, et l'influence hyperpolarisante de K* sur lepotentiel de membrane décroît. Ce phénomènefavorise l'automatisme hétérotopique au niveau ducœur, ce qui peut déclencher le cas échéant desfibrillations ventriculaires (-» p. 188 sqq.). Ladiminution de la conductance potassique est éga-lement responsable de la repolarisation tardive desfibres de Purkinje, ce qui se traduit par l'apparitiond'une onde U sur l'électrocardiogramme (—> A6).Inversement, une hyperkaliémie augmente laconductance potassique ce qui diminue le potentield'action et donc le segment ST dans l'électro-cardiogramme (-» A7).

Une carence potassique stimule la capturecellulaire des protons et la sécrétion d'H* par letubule distal, ce qui entraîne une alcalose (—> p. 86).Inversement, un excès d'H* conduit à une acidose(-» p. 88). Une hypokaliémie déclenche en outreune polyurie (—> p. 100) et peut entraîner deslésions irréversibles des tubules rénaux. En cas decarence en K*, on observe finalement une pertur-bation de la sécrétion d'une série d'hormones,entre autres l'insuline (-» p. 286) et l'aldostérone(-> p. 266).

Troubles de l'homéostasie du potassium

Troubles de l'homéostasie du magnésiumLa moitié du magnésium de l'organisme est liéeaux os, l'autre moitié se trouve à l'intérieur des cel-lules Le Mg** est indispensable à l'activité de trèsnombreux enzymes II agit comme antagoniste duÇa** dans toute une séné de fonctions, car il estcapable de le déplacer de ses sites de liaison surles protéines C'est ainsi que le magnésium peutinhiber la libération de transmetteur par les synap-ses du système nerveux et bloquer de ce fait latransmission synaptique Comme dans le cas du K*(-> p 124), la mesure de la concentration plasma-tique du Mg** après une prise de sang constitue unindicateur incertain

• Une diminution du magnésium ionisé peut seproduire en cas de pancréatite aiguë (—> A4) les

; lipases activées libérées par le pancréas lésé hydro-i lysent les tnglycéndes du tissu adipeux (TG) ett hbèrent des acides gras libres (AG) qui forment

avec le Mg'* des complexes insolubles (MglAG);).t Les effets d'une carence en magnésium sont

une augmentation de l'excitabilité neuromus-i culaire, une hyperréflexie et des crampes (-> A5).

Les crampes ressemblent parfois à une perte desganglions de la base (-> p 312 sqq ) Au niveau

] cardiaque peuvent se produire une tachycardie etdes troubles du rythme pouvant aller jusqu'à unefibnilation ventnculaire, et l'on observe parfois

; une augmentation de la pression artenelle Ces, symptômes (lorsqu' ils ne sont pas dus à une hyper-; calcémie) sont renforcés par une hypocalcémie,; qui est vraisemblablement due à une diminution de

la synthèse de parathormone (le magnésium sti-mule la sécrétion de parathormone) Dans la plu-part des cas, une carence en Mg** est associée à

^ une carence en K* (ongme commune-> p 124) etil s'y associe donc les symptômes d'une hypoka-liémie

Un excès de magnésium est le plus souvent laconséquence d'une insuffisance rénale (—> A6).Lors d'une diminution de la filtration glomérulaire(.1. TFG), l'excrétion de Mg** peut dans un premiertemps être maintenue par une diminution de laréabsorption Ce n'est que lorsque le TFG tombeen dessous de 30 ml/mm que cette diminution nepeut plus être compensée au niveau tubulaire Unehypermagnésémie (non associée à une excès demagnésium) survient en cas de diabète (-> A7)Finalement, un apport excessif de magnésium(nutntion parentérale, lavement contenant dumagnésium ou administration thérapeutique deMg** pour diminuer l'excitabilité neuromusculaire)peut déclencher une hypermagnésémie

Les effets d'un excès de magnésium sont unediminution de l'excitabilité neuromusculaire(hyporéflexie) pouvant aller jusqu'au blocage, destroubles de la formation et de la propagation del'excitation cardiaque, des vomissements et uneconstipation (-> A8) ^

Une carence en Mg** survient en cas d'apportinsuffisant ou de pertes par l'intestin ou les reins(malabsorption, —> A1, voir aussi p 152 sqq ) Laréabsorption rénale de magnésium s'effectue, entreautres, au niveau de la branche ascendante del'anse de Henle et a lieu selon un mode paracellu-laire, à travers les « tight junctions » Elle est muepar le potentiel transépithélial, forme indirecte-ment par la réabsorption de NaCl (-» A2) Laperméabilité des tight Junclions est diminuée parune hypercalcémie et une alcalose avec pourconséquence une magnésune De plus, le Ça**inhibe via un récepteur au calcium le cotransportNa*-K*-2Cl et diminue donc le potentiel trans-épithélial et la reabsorption de Mg** Un défautgénétique du cotransport Na*-K*-2CI , du canal Clou du canal potassique lummal (syndrome de Bart-ter) conduit de la même façon à une magnésune

La réabsorption de sel et donc le potentiel trans-épithélial dans la branche ascendante sont augmen-tés par l'ADH En cas d'alcoolisme, la sécrétiond'ADH est bloquée, ce qui diminue la réabsorptionde NaCl et de Mg**

La réabsorption de Mg" est de plus réduite encas de pertes rénales de sel, en cas de diurèse osmo-tique (par ex , gîycosune associée à un diabètesucré) et sous l'action de diurétiques de l'anse Encas d'hyperaldoste'romsme, on aboutit même à despertes rénales de Mg**, vraisemblablement via uneexpansion volumique, qui provoque une diminutionde la reabsorption de Na* et de Mg** dans le tubuleproxunal et la branche ascendante (--> A2)

Même lorsque le bilan externe du Mg** est enéquilibe, des déplacements du Mg** entre lesespaces intra- et extracellulaires peut modifierla concentration plasmatique de magnésiumComme l'insuline stimule non seulement la capturede K* (-» p 124) par les cellules, mais encore cellede Mg** (-> A3, A7). il se produit en cas de diabèteou d'un jeûne prolongé des pertes de magnésium.Un traitement de substitution par l'insuline ou uneréalimentation conduit à une hypomagnésémie

En tant que « transmetteur intracellulaire », le Ça**permet le couplage électromécanique. Il stimulel'excrétion des neurotransmetteurs (transmissionsynaptique) et des hormones, favorise la capacitéde sécrétion des glandes exocrines et active touteune série d'enzymes (entre autres ceux de la glyco-génolyse, les phospholipases A, l'adénylate cyclase,les phosphodiestérases). Le Ça** active certainscanaux potassiques comme c'est le cas dans lecœur où des canaux K* sensibles au Ça** partici-pent à la repolarisation. Le calcium extracellulairestabilise les canaux sodiques, diminue la perméa-bilité de la membrane basale ou des « nghtjunc-twns » et participe à la coagulation sanguine.

C'est la parathonnone qui est responsable enpremier lieu de la régulation de la concentrationextracellulaire de Ça" : la parathonnone est nor-malement sécrétée en cas d'hypocalcémie et seseffets aboutissent à une augmentation de la concen-tration plasmatique de Ça" (-> A1, A2). Elle sti-mule la mobilisation du phosphate de calcium àpartir des os, diminue la concentration plasmatiquede phosphate en inhibant sa réabsorption rénale etstimule la formation de calcitriol. Cette hormoneaugmente l'absorption entérale de Ça** et de phos-phate et favorise donc la minéralisation des os.

Une hypocalcémie (-> A1 ) peut être la consé-quence d'une inhibition de la sécrétion de para-thonnone (hypoparathyroïdisme) ou d'une dimi-nution de son action (pseudo-parahypothyroi-disme). En outre, une carence en vitamine Dentraîne une hypocalcémie via une diminution dela synthèse du calcitriol. Lors d'une insuffisancerénale, l'élimination rénale de phosphate est alté-rée, le niveau plasmatique de phosphate aug-mente, et le phosphate de calcium précipite dansl'organisme (-> p. 110) entraînant, entre autres,une hypocalcémie. Une carence en Mg** conduitégalement à une hypocalcémie, en particulier viaune stimulation insuffisante de la sécrétion deparathonnone.

Même pour une concentration sanguine nor-male de Ça**, la concentration du calcium ioniséactif peut être diminuée à cause d'une complexa-tmn plus importante par les protéines (alcalose),les bicarbonates (alcalose métabolique), les phos-phates (en cas d'insuffisance rénale) ou encore lesacides gras (pancréatite aiguë, -> p. 126,158 ; A3).

Une hypercalcémie (-> A2) peut survenir encas d' hyperparathyroïdie et d'excès en vitamine D.Les tumeurs cancéreuses ayant des métastasesosseuses provoquent une mobilisation accrue dephosphate de calcium à partir des os et entraînentdonc une hypercalcémie. De temps à autre, mêmeles tumeurs cancéreuses qui n'ont pas de métasta-ses osseuses synthétisent des hormones mobilisant

la trame osseuse, comme l'OAF (osteoclast-acti-vating factor). La trame minérale sera enfin mobi-lisée à la suite d'une immobilisation aiguë dusquelette aboutissant à une atrophie. Une augmen-tation de l'absorption entérale de Ça*' sera provo-quée par un apport excessif de calcium et dessubstances alcalines (syndrome du lait et desbases).

L'effet le plus significatif d'une hypocalcé-mie sur le plan clinique est une augmentation del'excitabilité des muscles et du système nerveuxavec survenue de spasmes musculaires involontaires(tétanie) ainsi que de paresthésies (-> A4). L'aug-mentation de l'excitabilité est due à une diminutiondu seuil des canaux sodiques en cas d'hypocal-cémie. Dans les cas graves, il peut se produire descrises d'épilepsie (-> p. 338) Au niveau cardiaque,l'hypocalcémie entraîne un allongement du poten-tiel d'action à cause d'une activation retardée descanaux potassiques, ce qui se traduit sur l'électro-cardiogramme par un allongement du segment ST.

Les effets d'une hypercalcémie sont des dou-leurs gastro-intestinales (activation du récepteurau calcium : => malaise, nausée, constipation), unepolyurie (inhibition de la réabsorption rénale parsuite de la fermeture des tightjunctions et de l'acti-vation des récepteurs au Ça**), une augmentationde la soif avec une polydipsie et des altérationspsychiques (.-> AS). Il apparaît de plus une néphro-lithiase. Lorsque la concentration de Ça** dépasse3,5mmol/l (syndrome hypercalcémique) sedéclenchent un coma, des troubles du rythme car-diaque et une insuffisance rénale (en particulier àla suite de dépôts de Ça** dans le tissu rénal). Surle plan clinique il faut faire particulièrement atten-tion en cas de syndrome hypercalcémique à la pré-cipitation de phosphate de calcium au niveau de lacornée rendue localement alcaline par l'expirationde CO, (kératite «en ruban»). Au niveau del'ECG, le segment ST est raccourci, ce qui corres-pond à une activation accélérée du canal K* repo-larisant. En cas d'hypercalcémie, il faut se rappelerque le cœur présente une sensibilité accrue auxdigitaliques, car l'action des digitaliques est médiéepar une augmentation des concentrations ultracellu-laires de Ça** (^ p. 182).

Troubles de l'homéostasie du calcium

Les phosphates sont des composants de nombreusesmolécules comme par exemple les nucléotides(ATP, AMPc, GMPc, etc.), les acides nucléiques,la créatine phosphate, les substrats intermédiairesdu métabolisme des sucres (par ex., glucose phos-phate) et les phospholipides. Le groupementphosphate sert à l'activation ou l'inactivation denombreux enzymes et constitue un tampon fonda-mental dans les cellules et l'urine. Il participe enfinde façon majeure à la minéralisation des os.

Les facteurs importants de la régulation desphosphates sont la parathormone et le calcitriol.Si les reins sont intacts, la parathormone diminuele niveau plasmatique de phosphates en inhibantleur réabsorption rénale mais stimule cependant,en même temps, leur mobilisation à partir des os.Le calcitriol augmente ]e niveau plasmatique dephosphates en stimulant leur absorption entérale etleur réabsorption rénale.

Les troubles de l'homéostasie des phospha-tes peuvent être provoqués par un déséquilibre dubilan externe ou un changement de repartition àl'intérieur de l'organisme (espace intracellulaire,espace extracellulaire, os). Le bilan externedépend du rapport entre l'absorption entérale etl'élimination rénale.

Une carence en phosphate peut être la consé-quence d'une absorption entérale insuffisante,éventuellement via un apport nutritionnel trop fai-ble (alcooliques !), une malabsorption, une carenceen vitamine D ou une administration chronique decomposés tels l'hydroxyde d'aluminium, liant lesphosphates (—) A1). Les pertes rénales de phos-phates peuvent se produire en cas d'hyperparathy-roïdie, de carence en vitamine D ou de déficiencesde certains transports au niveau du tubule proximal(diabète avec perte de phosphates, syndrome deFanconi, -> p. 96), et, en proportion moindre, dansle cas de reins perdant du sel, lors d'une expansiondu volume extracelîulaire, en cas d'un traitementpar des diurétiques et sous l'influence des gïuco-corticoïdes.

Un excès de phosphates peut être provoquépar un apport oral excessif ou une intoxication parla vitamine D (-» A2). L'élimination rénale desphosphates est altérée par une diminution de la fil-tration (insuffisance rénale) ou une augmentationde la réabsorption tabulaire (hypoparathyroï-disme).

La concentration de phosphates dans les cellulesest nettement plus élevée que celle dans l'espaceextracellulaire (voir Potassium, p. 124), si bien queles déplacements entre les espaces intra- etextracellulaires ont une influence considérablesur la concentration plasmatique de phosphates.Une entrée de phosphate dans les cellules se pro-

duit à la suite de l'intégration de groupementsphosphates dans le métabolisme, par exemple laformation de glucose phosphate à partir de glu-cose. Une augmentation considérable de cet influxest observée après un apport alimentaire chez dessujets affamés et des alcooliques, après une injec-tion d'insuline lors d'un coma diabétique ainsiqu'en cas d'une alcalose sévère (—> A3) avec pourconséquence de temps à autre une hypophosphaté-mie massive. Inversement, des phosphates serontlibérés des cellules lors d'une acidose, d'un comadiabétique ou d'une lésion cellulaire (—> A4).

Finalement, un excès de phosphates peut seproduire via une mobilisation à partir des os(par ex., en cas de tumeur, d'immobilisation oud'hyperparathyroïdisme), lorsque l'excrétion rénalen'est pas augmentée en même temps. En casd'insuffisance rénale, une augmentation de lamobilisation osseuse de phosphates (-> p. 132) dueà un hyperparathyroïdisme participe à l'hyper-phosphatémie.

Les conséquences cliniques d'une hypophos-phatémie dépendent de l'importance et de ladurée de l'altération. Lorsque la teneur en phos-phate du sérum est inférieure à 0,3 mmol/1 se pro-duisent des myopathies (faiblesse musculaire,myolyse), une insuffisance cardiaque, une hémo-lyse et des troubles du système nerveux (crampes,coma) (-» A5). Ces troubles peuvent s'expliquer,en particulier, par une altération de l'équilibreénergétique des cellules (ATP). La chute du 2,3DPG érythrocytaire entraîne une diminution de laquantité d'oxygène délivrée aux tissus. Lors d'unehypophosphatémie de longue durée, on aboutità une déminéralisation osseuse (ostéomalacie,-> p. 132).

Les effets d'une hyperphosphatémie sontprincipalement la précipitation de phosphate decalcium et le développement d'une calcificationdes parties molles dans des tissus comme les glandessalivaires, les articulations et la peau. Les consé-quences correspondantes sont un prurit et unearthrose. La concentration plasmatique de calciumionisé décroît, ce qui stimule la sécrétion de parat-hormone. En cas d'insuffisance rénale se déve-loppe de cette façon un véritable cerc^vicieux(->p. llOsqq.).

Troubles de l'homéostasie des phosphates

Physiopathologie des osLes os se composent d'une trame osseuse de base(protéoglycanes contenant des sulfates, glycopro-téines, fibres de collagène renfermant de l'hydro-xyproline) et de composes minéraux (sels alcalinsdu Ça", phosphates, Na*, CO,2', Mg", K* et F').

Formation et minéralisation. La formation dela trame osseuse est, entre autres, stimulée parl'insuline et inhibée par les glucocorticoides.

La minéralisation de l'os est inhibée par lepyrophosphate (deux acides phosphoriques estéri-fiés). Cette réaction est vraisemblablement précé-dée par une hydrolyse du pyrophosphate par laphosphatase alcaline. La concentration plasmati-que de cet enzyme, formé par les ostéoblastes estune indication de l'activité des ostéoclastes. Laminéralisation est favohsée par les phosphates etle Ça", dont les concentrations plasmatiques sontaugmentées sous l'action du calcitriol. La forma-tion de calcitriol (\,25[OH^}D^ s'effectue en plu-sieurs étapes (-> A1 ) : la vitamine D, est forméedans la peau à partir du 7-déhydrocholestérolsous l'action de la lumière (rayonnement UV).Cette molécule est transformée dans le foie en25(OH)D,, entre autres sous l'action des œstro-gènes, puis au niveau des reins en 1,25(OH),D,sous l'influence de la parathormone. La formationet la minéralisation des os sont par ailleurs stimu-lées par une contrainte mécanique.

La dégradation de la trame osseuse conduit àune augmentation de l'élimination rénale d'hydro-xyproline (—> A2). La déminéralisation s'accom-pagne d'une augmentation de l'élimination rénalede Ça" et de phosphates (urolithiase, -» A3).

On observe par exemple une dégradationosseuse lors d'une stimulation mécanique insuffi-sante (immobilisation). Une dégradation locale del'os peut être déclenchée par l'OAF (osteoclastactivaîing factor), qui peut conduire en cas detumeur à une déminéralisation osseuse.

Les principales maladies des os sont cependantl'ostéopénie (ou ostéoporose) et l'ostéomalacie (ourachitisme). L'ostéopénie correspond à une dimi-nution de la masse du squelette en dessous de lavaleur normale correspondant à l'âge et au sexe dusujet, en raison d'un déséquilibre durable entre laformation et la dégradation des os. Sous le termed'ostéoporose, on rassemble les maux cliniquesrésultant d'une réduction de la masse du squelette(-> A4). Les causes de cette affection peuvent êtreun excès de glucocorticoïdes, une carence enœstrogènes (post-ménopause), un diabète (de typeI) et l'inactivité (plâtre, tétraplégie, surpoids), maisrestent encore mal connues dans la plupart des cas(ostéoporose primaire).

Les effets d'une ostéoporose sont des dou-leurs osseuses statiques, un écrasement des vertè-

bres, une fracture de l'avant-bras ou du col dufémur. Dans des cas extrêmes, on peut aboutir àune hypercalcémie. L'ostéoporose peut, selon sacause, être localisée (fracture) ou généralisée (parex., excès de glucocorticoïdes).

Dans le cas d'une ostéomalacie ou d'un rachi-tisme, la minéralisation de la trame osseuse(ostéoïde) ou des cartilages de croissance est alté-rée (—> A5). Avant l'arrêt de la croissance en lon-gueur et la fermeture des épiphyses, cettealtération conduit en priorité au rachitisme (élar-gissement des jointures épiphysaires et croissanceinsuffisante), après l'arrêt de cette croissance enlongueur, elle entraîne une réduction de la minéra-lisation de la trame osseuse nouvellement forméedans le contexte d'une synthèse normale du sque-lette (ostéomalacie). La cause de ces deux affec-tions peut être une diminution de la formation decalcitriol, éventuellement en cas de carence envitamine D ou en lumière UV, une carence enœstrogènes (post-ménopause) et une insuffisancerénale (-» p. 110 sqq.). Même en l'absence d'unecarence en calcitriol, une hypophosphatémie (dia-bète avec perte de phosphate, syndrome de Fan-coni, -» p. 96, p. 110 sqq.) ou une acidose rénalechronique peuvent entraîner une ostéomalacie.L'ostéomalacie associée à une dialyse se produitchez des patients souffrant d'une insuffisancerénale et avec une intoxication par l'aluminium.Finalement, un tableau clinique comparable à celuid'une ostéomalacie et d'un rachitisme peut êtreobservé dans une maladie génétique rare aveccarence en phosphatase alcaline (hypophospha-tasie).

Les effets du rachitisme sont une petite taille,des jambes cagneuses ou arquées, des déforma-tions de la colonne vertébrale, un gonflement descartilages de côtes, et une faible solidité des os ducrâne L'ostéomalacie conduit à des douleursosseuses (douleurs associées aux mouvements), àdes pseudo-fractures ainsi qu'à une faiblesse mus-culaire (manque de Ça2*).

Fonctions du tractus gastro-intesthnalrelativement rarement en dépit de prises de nour-riture assez fréquentes

Les deux plexus situés dans la paroi de l'œso-phage, de l'estomac et de l'intestin assurent larégulation de la motilité et des sécrétions duttactus gastro-intestinal C'est par leur intermé-diaire et celui du système nerveux végétatif et desvoies viscérales afférentes que les réflexes interré-gionaux et les influences modulatnces peuvent seproduire Par ailleurs, le tractus gastro-intestinalsécrète de nombreuses hormones peptidiques etdes transmetteurs qui participent à la régulation dutractus gastro-intestinal et de ses glandes annexes.

De nombreux mécanismes spécifiques et nonspécifiques participent à la défense contre lesmicro-organismes des quelque 100 m2 de la sur-face intérieur du tractus gastro-intestinal Déjà auniveau de la bouche, certains composants de lasalive comme le mucus, les immunoglobulines A(IgA), le lyso^yme inhibent la pénétration desmicrobes Dans l'estomac, Vacide chlorhydnqueet la pepsine ont une action bactéricide Le tubedigestif possède avec les plaques de Peyer untissu lymphoide propre, immunocompétent Descellules spéciales, cellules M (« membraneuses »),favorisent l'accès des antigènes jusqu'aux plaquesde Peyer, qui peuvent alors y répondre par unesécrétion d'IgA (immunisation orale, ou de façonpathologique, allergisation) Dans l'épithéliumintestinal, un composant secrétaire sera associéaux IgA, pour protéger les IgA sécrétées contre lesenzymes digestifs Les macrophages de la paroiintestinale ou ceux situés dans les sinusoïdes hépa-tiques (cellules étoilées de K u p f f e r ) forment unebarrière supplémentaire contre l'entrée des micro-organismes

Pour couvrir les besoins de l'organisme en matiè-res et en énergie, la nourriture doit être avalée, pré-parée et hydrolysée (digestion), mais aussi captéedans l'intestin (absorption) Les aliments solidesseront mâches par les dents et les bouchées mélan-gées avec de la salive provenant des glandes sali-vaires La salive grâce a son contenu en mucus sertde film lubnfiant et contient, à côté de substancesde défense (voir ci-dessous), de l'a-amylase quiparticipe à la digestion des polysacchandes Lafonction de l'oesophage est d'assurer un transportrapide des bouchées, du pharynx vers l'estomacLe sphincter situé à la base de 1 œsophage s'ouvrebrièvement mais empêche normalement un refluxdu suc gastique corrosif La partie proximale del'estomac sert principalement a la mise en réservede la nourriture pnse pendant le repas Son tonusindique l'approvisionnement destiné à la partiedistale de l'estomac C'est dans cette zone que lanoumture sera préparée (découpée et émulsifiée),les protéines seront dénaturées par l'acidité du sucgastrique et hydrolysées par la pepsine, et les lipa-ses débuteront la digestion des graisses C'est auniveau de la partie distale de l'estomac que s'effec-tue le fractionnement du chyme Par ailleurs,l'estomac sécrète également le facteur intrinsèque,indispensable à l'absorption de la cobalamme

L'hydrolyse complète des composants de lanoumture sera achevée dans l'intestin grêle grâceaux enzymes du pancréas et de la muqueuse intes-tinale Les ions HCO, du suc pancréatique sontnécessaires a la neutralisation du chyme acide Lessels biliaires libérés avec la bile sont, de plus,indispensables a la digestion des graisses Les pro-duits de digestion (monosacchandes, acides ami-nés et dipeptides ainsi que les monoglycéndes etles acides gras) seront absorbés au niveau del'intestin grêle en même temps que l'eau, les selsminéraux et les vitamines

En même temps que la bile sécrétée par le foieplusieurs produits d'élimination parviennent dansles selles (par ex , bilirubine) Par ailleurs, le foieoccupe de nombreuses fonctions métaboliques. I]est, entre autres, un intermédiaire obligé pour pres-que toutes les substances provenant de l'intestin etest également capable de détoxifler de nombreusessubstances étrangères ainsi que des produits termi-naux du métabolisme et d'assurer leur élimination

Le gros intestin est le dernier site d'absorptionde l'eau et des ions , il est occupé par des bactériesqui remplissent une fonction physiologique Legros intestin et en particulier le caecum et le rec-tum constituent un site d'accumulation pour lesfèces, si bien que la défécation ne se produit que

ŒsophageLa paroi musculaire de l'œsophage est en partiestriée (sur le tiers supérieur) et en partie lisse. Aumoment de la déglutition, le sphincter supérieurde l'œsophage s'ouvre de façon réflexe, et uneonde (primaire) péristaltique réflexe fait passerla bouchée dans l'œsphage La distension déclen-che d'autres ondes péristaltiques (secondaires) quine cessent que lorsque la bouchée a atteint l'esto-mac. Dès le début de la déglutition le sphincterinférieur de l'œsophage est ouvert par un réflexevagovagal. Cette relaxation réceptive s'effectuepar l'entremise des neurones inhibiteurs non cho-linergiques-non adrénergiques (NANC) du plexusmésenlénque (-> A).

La motilité œsophagienne, par exemple le che-minement de l'onde péristaltique, est évaluée grâceà des mesures de pression dans les différents seg-ments de l'œsophage (-> A1, A2). La pression derepos à l'intérieur du sphincter inférieur est d'envi-ron 20-25 mmHg. Au cours de la relaxation récep-tive, elle tombe aux quelques millimètres demercure qui régnent dans l'estomac (—> A3), ce quipermet l'ouverture du sphincter.

Le sphincter inférieur de l'œsophage estfermé la plupart du temps comme l'est le sphinctersupérieur. Cette barrière contre le reflux du sucgastrique corrosif (pepsine et HC1) est renforcéelorsque la pression au niveau du sphincter aug-mente (—> B), sans doute via 1' acétylcholine libéréeà partir des cellules ganglionnaires du plexusmésentérique, via des agonistes a-adrénergiques,via des hormones comme la gastrine (réflexe dedéfense au moment des mouvements digestifs del'estomac), la motiline (réflexe de défense contredes mouvements entre deux stades digestifs), lasomatostatine et la substance P, via des influencesparacrines (histamine, PGF^), par des nourrituresriches en protéine ainsi que par une pression intra-abdominale élevée (pression abdominale, adipo-sité, ascites). Cette pression pourrait enfoncer lesphincter, si un morceau de 3 à 4 cm de long dusphincter œsophagien inférieur n'était pas situé lui-même à l'intérieur de la cavité abdominale. Decette façon, la pression au niveau du sphincter(externe) augmente en même temps que la pressionintra-abdominale. D'autre part, une partie dudiaphragme forme une pince autour du sphincterinférieur de l'œsophage, de sorte que le sphincterest automatiquement étranglé au moment del'extension du diaphragme causée par la pressionabdominale. La présence d'un ligament phréno-œsophagien intact (-> E1) ainsi que l'existenced'un coude relativement aigu entre la fin del'œsphage et l'estomac sont importants pour unebonne protection contre le reflux au moment de ladéglutition.

Les influences qui diminuent la pression auniveau du sphincter facilitent le reflux. À côté duVIP et de l'ATP (le transmetteur des neuronesNANC inhibiteurs), font partie de ces influences lesagonistes p-adrénergiques, les hormones comme lasécrétine, la CCK et le GIF, les signaux paracrines(N0, PGL, PGE;, dopamine), la grossesse (effetde la progestérone), une alimentation riche engraisses, etc.

Un reflux sporadique du suc gastrique dans lapartie distale de l'œsophage est un phénomènephysiologique quotidien. Il peut se produire à lasuite d'une pression inopinée sur l'ensemble del'estomac, au moment de la déglutition (ouverturedu sphincter durant plusieurs secondes ; —> B5, àdroite) ou bien lors d'ouvertures transitoires dessphincters (-> B5, à gauche), qui peuvent durerjusqu'à 30 s et être déclenchées par un étirementimportant de la paroi de l'estomac et non par ladéglutition elle-même. Ces ouvertures transitoiresdu sphincter font probablement partie des renvoisréflexes qui permettent d'expulser de l'estomacl'air et le CGs avalés. Le fait qu'un reflux nonnégligeable se déclenche à cette occasion est pro-bablement lié à la diminution importante du pHdans la partie distale de l'œsophage (—> B4).

Trois mécanismes participent à la défense de lamuqueuse œsophagienne après un reflux :• une clairance du volume, c'est-à-dire le retourrapide du renvoi dans l'estomac, par le biais duréflexe péristaltique de l'œsophage. En temps nor-mal, un volume de reflux de 15 ml ne demeure(à l'exception d'un petit résidu) que 5-10 s dansl'œsophage (-> B1 ) ;• le reste de suc gastrique, laissé derrière lui parce phénomène de clairance, présente une valeur depH inchangée, basse. Ce pH va d'abord augmenterpar paliers (-> B2), à chaque déglutition (-> B3),ce qui signifie que la salive avalée contribue à laneutralisation du résidu du renvoi : clairance dupH. Cette action dépend de la quantité et du pou-voir tampon de la salive ; ^• la paroi de l'œsophage possède un épithéliumprésentant des propriétés de barrière. La cou-che cornée (stratum corneum), située du côté lulîli-nal, représente une épaisseur d'environ 10 couchesde cellules (sur les 25-30 couches de l'épithélium,•» E, à droite) et est particulièrement épaisse. Lapénétration des composants agressifs du suc gas-trique (ions H*, pepsine et sels biliaires) est ainsifortement gênée. Par ailleurs, comme dans le casde la muqueuse gastrique (-» p. 144), les ions H*ayant pénétré dans la cellule sont transportés trèsefficacement vers l'extérieur (échangeur Na'TH*),tandis que des ions îiCO,' sont sécrétés dans unpérimètre plus faible.

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1Les altérations fonctionnelles les plus impor-

tantes de l'œsophage ont pour origine une mobi-lité anormale (hyper- ou hypomobilité, troubles decoordination), ou le fait que les mécanismes dedéfense contre le reflux ne sont plus adaptés (mala-die du reflux gastro-œsophagien).

Les causes d'une hypermotilité peuvent êtreun épaississement de la couche musculaire, unesensibilité musculaire accrue aux transmetteursexcitateurs (acétylcholine) ou aux hormones (gas-trine, entre autres) ainsi qu'une diminution de lasensibilité aux influences inhibitrices (par ex.,VIP). Une augmentation de l'activité des neuronescholinergiques et une diminution de l'activité desneurones inhibiteurs NANC peuvent égalementêtre à l'origine de ces troubles. Finalement on peutaboutir à une achalasie (-> C), dont est responsa-ble une diminution du nombre des neurones NANCintramuraux, ainsi que des capacités de reaction deces neurones à l'acétylcholine libérée au niveaupréganglionnaire. La conséquence de ces troubleschez des patients achalasiques est une élévationnotable de la pression de repos dans le sphincterinférieur. La relaxation réceptive se met en placetardivement et est surtout trop faible de sorte quela pression au niveau du sphincter est égalementplus forte que celle régnant dans l'estomac aumoment de la phase de relaxation réceptive (-> C,en bas). Ce phénomène se traduit par une accumu-lation de la nourriture avalée dans l'œsophage etune augmentation de la pression globale avec pourconséquence, le cas échéant, une dilatation énormede l'œsophage (-> C). Le déplacement de l'ondepéristaltique s'arrête également (comparez A1, A2et C, à droite). Les symptômes de l'achalasie sontdonc une dysphagie (difficultés à avaler), unerégurgitation de la nourriture (rien à voir avec unvomissement !), des douleurs au niveau du ster-num et une perte de poids. Les complicationsaggravantes d'une achalasie sont une œsophagiteet une pneumonie, qui apparaissent à cause del'aspiration du contenu de l'œsophage (contenantdes bactéries).

Une hypomotilité de l'œsophage a les originesinverses de celles décrites ci-dessus pour l'hyper-motilité. Une maladie auto-immune, la scléroder-mie (-> D), repose à un stade précoce sur un défautneuronal qui a pour conséquence ultérieure uneatrophie des muscles lisses de l'œsophage et unedisparition du péristaltisme dans la partie distale del'œsophage. Au contraire de ce qui se passe dansl'achalasie, la pression au niveau du sphincterdiminue de sorte que se développe une maladie dureflux œsophagien (voir ci-dessous).

Maladie du reflux oesophagien (-» E). Lereflux du suc gastrique est dans une certaine mesureun phénomène physiologique (voir ci-dessus),cependant les brûlures d'estomac indiquent l'exis-

tence d'une œsophagite due aux reflux. Les fac-teurs déclenchants peuvent être :- les influences qui peuvent diminuer la pression

au niveau du sphincter inférieur de l'œsophage(-»B,D);

- une augmentation de la fréquence des ouverturestransitoires du sphincter (aérophagie, boissonscontenant du CO^) ;

- une diminution de la clairance du volume (trou-ble du péristaltisme de la partie distale de l'œso-phage) ;

- une clairance du pH plus courte ou ralentie, parexemple en cas d'une diminution du flux sali-vaire (sommeil, carence chronique en salive[xérostomie]) ou une diminution de la capacitétampon de la salive (fumeurs de cigarettes) ;

- une hernie hiatale qui a pour conséquence que lapartie abdominale de l'œsophage est déplacéevers l'espace thoracique (-» E, à droite). Il man-que alors un important mécanisme de fermeturedu sphincter en cas d'élévation de la pressionintra-abdominale ;

- une irritation ou une lésion directe de lamuqueuse de l'œsophage, par exemple par descitrons, une alimentation à base de tomates, desépiées, des alcools forts, des anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (-> p. 142).

La conséquence d'une maladie chronique dureflux gastro-œsophagien est une métaplasie deVépithéïlum dans la partie distale de l'œsophage,phénomène précancéreux qui peut aboutir à uncarcinome.

Nausées et vomissementsLe vomissement et ses signes avant coureur, lanausée et l'étranglement sont des réflexes dedéfense, mais également des symptômes impor-tants. Les vomissements chroniques peuventdéclencher des troubles sévères.

Le centre du vomissement situé dans lamedulla oblongata (-» A, en haut) est, entre autres,gouverné par les chémorécepteurs de l'area post-rema dans le plancher du quatrième ventricule(zone de stimulation riche en chémorécepteurs,ZSC), un emplacement où la barrière hémato-encéphalique est moins épaisse. Cette zone estactivée par les agonistes dopaminergiques commel'apomorphine lémétique utilisé sur le plan théra-peutique), par de nombreux médicaments ou destoxines comme les digitaliques, la nicotine, l'enté-rotoxine du staphylocoque ou encore l'hypoxie,l'urémie et le diabète. Les cellules de la ZSC pos-sèdent également des récepteurs pour les neuro-transmetteurs (par ex., noradrénaline, sérotonine,GABA, substance P) qui permettent une régulationneuronale de ce centre.

Le centre du vomissement peut également êtreactivé sans intervention de la ZSC, par exemple parune stimulation non physiologique des organes del'équilibre : kinétoses. De même, des maladiesvestibulaires comme la maladie de Ménièredéclenchent des nausées et des vomissements.

Le centre du vomissement peut être activé parl'intermédiaire d'afférences vagales provenant dutractus gastro-intestinal par :-une dilatation anormale de l'estomac ou une

lésion de la muqueuse gastrique, par exemplepar l'alcool ;

- par un ralentissement de la vidange gastriquecausé par des efférences végétatives (provenantégalement du centre du vomissement), par desaliments difficiles à digérer ainsi que par un blo-cage de la sortie de l'estomac (sténose du pylore,tumeur) ou de l'intestin (atrésie, maladie deHirschsprung, iléus ; -> p. 156) ;

- par une dilatation exagérée ou une inflammationdu péritoine, des voies biliaires, du pancréas etde l'intestin.

Finalement, les afférences viscérales en prove-nance du cœur peuvent également déclencher nau-sées et vomissements par exemple lors d'uneischémie coronaire. Au premier trimestre de lagrossesse, se produisent souvent des vomisse-ments matinaux, qui peuvent exceptionnellementprovoquer des troubles liés aux vomissements(voir ci-dessous). Les vomissements psychogè-nes se produisent le plus souvent chez des jeunesfilles (non enceintes) et peuvent avoir pour causedes conflits sexuels, des problèmes domestiques oula perte d'un soutien parental. Il est possible de

déclencher un vomissement sans motif, en enfon-çant son doigt dans sa gorge (afférences des détec-teurs de contact au niveau du pharynx). Ce gestepeut à l'occasion, être libérateur mais il est réalisési souvent par les malades souffrant de boulimie(—> p. 26) qu'il peut occasionner des conséquencesgraves (voir ci-dessous).

Finalement, l'exposition aux rayonnements(par ex., traitement d'une tumeur) et une augmen-tation de la pression intracrânienne (hémorragiecérébrale, tumeur) sont sur le plan clinique des fac-teurs importants du déclenchement de nausées etde vomissements.

Les conséquences de vomissements chroniques(—> A, en bas) sont dus à la diminution des apportsalimentaires (malnutrition), ainsi qu'à la pertedes sucs gastriques. Par la même occasion serontégalement perdues la salive avalée, les boissonsainsi, le cas échéant, que les sécrétions de l'intestingrêle, entraînant une hypovolémie. La sécrétiond'ADH initiée par le centre du vomissement retientcertes l'eau, mais le risque est maintenant celuid'une hyponatrémie, due à une dilution plasmati-que et encore renforcée par une élimination rénalesupplémentaire de NaHCO,. Cette dernière estdéclenchée par une aîcalose non respiratoire.Celle-ci provient du fait que les cellules accessoi-res de l'estomac libèrent dans le sang un ion HCO.,"pour chaque ion H+ sécrété dans la lumière.Comme les ions H* (10-100 mmol/1 de suc gastri-que) sont vomis, et que leur neutralisation dans leduodénum ne nécessite plus de HCC^", celui-cis'accumule dans l'organisme. L'alcalose sera ren-forcée par une hypokaliémie '. les ions ÏC serontperdus aussi bien avec les vomissures (nourriture,salive et suc gastrique) qu'avec l'urine (Vhyperal-dostéronisme dû à l'hypovolémie conduit en mêmetemps qu'une reabsorption accrue de Na* à une éli-mination accrue de K*, -> p. 98 et 122 sqq.).

Le fait de vomir et les vomissures occasionnentd'autres lésions : une rupture de l'estomac, les cre-vasses de la paroi œsophagienne (syndrome deMallory-Weiss), les caries (acidité !), les inflam-mations de la muqueuse buccale ainsi que lespneumonies d'aspiration en sont les exemples lesplus importants.

GastritesEn simplifiant, il est possible de distinguer troistypes principaux de gastrites :- la gastrite érosive et hémorragique ;- la gastrite chronique active mais non érosive ;- la gastrite atrophique (atrophie des glandes gas-

triques).(Comme dans de nombreuses gastrites onn'observe pas de réaction inflammatoire complète,on utilise souvent le terme récent de gasïropa-thies.)

La gastrite érosive et hémorragique (-> A1 )peut avoir de nombreuses causes, par exemple :-la prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens

(AINS) dont l'action délétère locale et systémi-que sur les muqueuses est décrue en détails à lapage 146 ;

- une ischémie (vasculante ou course de fond delongue durée) ;

- un stress (défaillances multiples, brûlure, opé-ration, traumatisme crânien) au cours duquella gastrite est effectivement liée en partie àl'ischémie ;

-un abus d'alcool ou l'absorption de produitscaustiques ;

- des traumatismes (sonde gastrique, ingestiond'un corps étranger, étranglement et vomisse-ment, etc.) ,

- un traitement par des rayonnements.Ce type de gastrite peut conduire rapidement à unulcère aigu (par ex., après un stress ou un traite-ment par des AINS ; -> p. 146), avec le dangerd'un saignement gastrique important ou d'une per-foration de la paroi de l'estomac (—> A1).

La gastrite chronique active mais non éro-sive (« type B », —> A2) est le plus souvent locali-sée au niveau de 1'' antrum. Comme on l'a mis enévidence de plus en plus nettement au cours de cesdernières années, la cause majeure est une coloni-sation de l'antre par la bactérie Helicobacterpylon, qui peut être soignée par un traitement anti-biotique (voir aussi Ulcère, -» p. 144 sqq.). Lacolonisation par Helicobacter diminue non seule-ment les mécanismes de défense mais peut égale-ment stimuler la sécrétion antrale de gastrine etdonc celle du suc gastrique dans le fundus, uneconjonction d'événements qui favorise l'apparitiond'un ulcère chronique

Une quatrième forme dite encore gastriteréactive (-> A4), apparaît à proximité des gastritesérosives (voir ci-dessus), des ulcères ou des inci-sions d'opération. Lors d'une opération de l'antreou du pylore, cette gastrite réactive peut en partieêtre liée à un reflux entérogastrique (gastrite dereflux), au cours duquel les enzymes intestinauxou pancréatiques ainsi que les sels biliaires atta-quent la muqueuse gastrique. £>'un autre côté,

lepH alcalin du suc intestinal lève l'inhibition dela sécrétion de gastnne. Ces conditions représen-tent un milieu hostile pour Helicobacter pylori.(Pour les mêmes raisons, l'invasion d'Helicobac-ter est diminuée en cas de gastrite atrophique.)

La gastrite atrophique (« type A », -> A3),localisée principalement au niveau du fundus, ades causes totalement différentes. Chez cespatients, on trouve dans le suc gastrique et en géné-ral au niveau plasmatique des autoanticorps(principalement de type G, des infiltrations deplasmocytes et de lymphocytes B) dirigés contredes fragments ou des produits des cellules acces-soires (—> A, en haut à droite), tels que les lipo-protéines microsomiales, le récepteur de lagastrine, l'anhydrase carbonique, l'ATPase H*/K*et le facteur intrinsèque (FI). Les cellules accessoi-res vont alors s'atrophier tandis que la sécrétiond'acide et celle du facteur intrinsèque diminuentfortement (achlorhydne). Les anticorps anti FIvont bloquer la liaison de la cobalamme (vit. B|;)au FI ou l'endocytose du complexe FI-cobalamineau niveau de l'iléon, ce qui va susciter à long termeune carence en cobalamine et une anémie perni-cieuse (-> Sang, p. 34). Lors d'une gastnte atro-phique, la sécrétion de gastnne augmente parreaction provoquant une hypertrophie des cellulesG. Vraisemblablement comme conséquence duniveau élevé de gastrine, on observe une hyperpla-sie des cellules ECL {enterochromaffin like cells),qui portent les récepteurs de la gastrine et sont res-ponsables de la production d'histamine dans laparoi de l'estomac. Cette hyperplasie des cellulesECL peut, le cas échéant, dégénérer en un carci-noïde. Le danger principal en cas de gastrite atro-phique est en effet l'extension des zonesmétaplasiques de la muqueuse, qui, étant précan-céreuses, peuvent aboutir à un carcinome del'estomac.

Les gastrites provoquées par des parasi-tes spécifiques, comme le bacille de la tubercu-lose, les virus de l'herpès ou le Cytomégalovirus,les champignons comme le Candida albicans, sontrelativement rares. Ces gastrites se produisent sou-vent chez des patients immunodéprimés (SIDA,traitement immunosuppresseur à la suite d'unetransplantation).

UlcèresLes ions H* contenus dans le suc gastrique sontsécrétés par les cellules accessoires qui possè-dent à cet effet dans leur membrane luminale,une H*/K* ATPase, tandis que les cellules princi-pales enrichissent les sécrétions glandulaires avecdu pepsinogène (-> A). Les protéines alimentairesseront dénaturées par la concentration élevée enions H* (pH 1-2), et le pepsinogène sera activé enpepsine. Ces endopeptidases vont ensuite clivercertaines des liaisons peptidiques des protéinesalimentaires.

Le contrôle de la sécrétion du suc gastrique(—> Al ) est effectué par voie nerveuse et par voieendocrine, paracrine et autocrine Parmi les fac-teurs stimulants, on trouve 1'' acétylcholme (récep-teurs muscariniques Ml, neurones à GRP [gastrmreleasing peptide}, au niveau desquels le GRPlibère de la gastnne), la gastrine (action endocrine)qui provient des cellules G de l'antre, et l'hista-mme (action paracnne, récepteurs H,) sécrétée parles cellules ECL (enterochromaffin like cells) et lesmastocytes de la paroi gastrique. Parmi les inhibi-teurs on trouve la sécrétine (action endocrine)issue de l'intestin grêle, la SIH (inhibe la sécrétionde la gastrine), ainsi que les prostaglandines (entreautres E; et I,), le TGFa et l'adénosine (tous parvoie paracrine et autocrine). L'inhibition de lasécrétion de gastrine par la concentration élevéed'ions H* régnant dans la lumière gastriqueconstitue un important mécanisme de régulation(rétrocontrôle négatif, -> A1, à gauche).

Protection de la muqueuse gastrique etduodénale. Comme le mélange acide-pepsinecontenu dans les sécrétions gastriques dénature etdégrade les protéines, la paroi gastrique et la paroiduodénale qui, en effet, contiennent des protéinesdoivent être protégées contre ce suc agressif. Lesmécanismes suivants vont participer à cette protec-tion (-> A2) :1. un film muqueux gélifié d'une épaisseur de 0,1

à 0,5 mm protège la paroi supérieure de l'épi-thélium gastrique. Le mucus est sécrété par lescellules accessoires (estomac) ou les cellules engobelet (intestin) (ce mucus peut être dépolymé-risé par les pepsines et donc passer sous formesoluble) ;

2. l'épithélium sécrète des ions HCO^ qui vontnon seulement s'accumuler dans la couche deliquide en contact direct avec l'épithélium maisvont également diffuser dans le mucus, oùils vont tamponner les ions H* provenant dela lumière de l'estomac. Les prosîaglandinesconstituent un important stimulant de cettesécrétion d'HCO; ;

3. l'épithélium lui-même (membrane cellulaireapicale, tight junction) possède également des

propriétés de barrière. Il peut empêcher defaçon importante l'entrée des ions H* ou refoulertrès efficacement vers l'extérieur les ions H*ayant pénétré (présence d'un «changeur NaWsur la seule face basolatérale). Ces propriétéssont, entre autres, régulées par YEGF (epilhelialgrowth factor) contenu dans la salive et qui vase fixer à des récepteurs situés sur la membraneapicale des cellules épithéliales. Des mécanis-mes antioxydants, dépendants du glutathion,participent également à cette cytoproteclion ;

4. la dernière ligne de défense est enfin une bonneirrigation sanguine de la muqueuse. Le sangemporte rapidement les ions H* ou fournit unapport d'ions HCO,' et les substrats du métabo-lisme énergétique.Réparation et cicatrisation de l'épithélium.

Plusieurs mécanismes existent pour réparer leslésions de l'épithélium survenues malgré la pré-sence de ces dispositifs de protection (-> B, en basà gauche):• les cellules voisines de la lésion s'aplatissentet ferment la lacune en migrant latéralement lelong de la membrane basale. Ce mécanisme derestitution dure environ 30 min ;• la fermeture de la lésion par multiplication cel-lulaire dure plus longtemps. Les facteurs stimu-lants sont ici l'EGF, le TGFa, l'IGF-1 (insulin likegrowth factor 1), la bombésine et la gastrine. Lorsd'une blessure épithéliale, ce sont les cellules quirenferment un facteur de croissance semblable àl'EGF qui prolifèrent particulièrement rapidement ;• si la membrane basale est également lésée, desmécanismes de cicatrisation aigus se mettent enplace : attraction de leucocytes et de macrophages,phagocytose des résidus cellulaires nécrosés,revascularisation (angiogenèse), régénération de lamatrice extracellulaire et, finalement, après laréparation de la membrane basale, fermeture de lalésion par restitution et division cellulaire.

Les risques d'une érosion de l'épithélium et parvoie de conséquence d'un ulcère sont toujoursassociés à des situations où les mécanismes de pro-tection et de réparation sont affaiblis et/ou l'agres-sion chimique du mélange acide-pepsine est tropforte ou dure trop longtemps (-» A3 et B, en haut).Les ulcères gastnques ou duodénaux peuvent doncavoir plusieurs origines.

L'infection par Heîicobacter pylori est lacause d'ulcère la plus fréquente. L'administrationd'antibiotique s'est donc logiquement imposéedepuis quelques temps comme le traitement le plusefficace des ulcères non liés aux AINS (voir ci-dessous). La bactérie survit à l'environnementacide de la couche de mucus vraisemblablement

du CO; et du NH, ou des ions HCO, et NH,* etpeut ainsi neutraliser eile-même les ions H+ quil'entourent H pyîon peut être transmis d'un indi-vidu à un autre et provoque une inflammation dela muqueuse gastnque (gastrite en particulier dansl'antre , p 142), à partir de laquelle un ulcère del'estomac ou du duodénum a 10 fois plus de ns-ques de se développer que chez une personne neprésentant pas une telle gastrite La cause del'ulcère est en premier lieu a rechercher dans['altération de la fonction de barrière de l'éprthé-lium lors de l'infection (-> A, B)

II est probable que soit associée également àcette formation d'ulcère liée à l'infection uneagression chimique accrue, peut-être via des radi-caux libres oxygénés produits par la bacténe elle-même ou par les leucocytes et les macrophagesparticipant à la défense anti-inflammatoire, ouencore via la pepsine car H pylon stimule la sécré-tion de pepsmogène

Le fait que l'infection de l'antre gastnqueconduise fréquemment à un ulcère duodénal estvraisemblablement lié à {'augmentation de lasécrétion de gastnne dans l'antre lors de l'infec-tion La sécrétion d'acide et de pepsmogène estdonc augmentée, et l'épithéïium duodénal estexposé à une agression chimique plus importanteCelle-ci provoque la transformation de l'épithé-ïium (melaplaste) qui, à son tour, facilite îa nida-tion d'H pylon, conduisant à une duodemte et unemétaplasie renforcée et ainsi de suite

La pnse d'anti-inflammatoires non stéroidiens(A1NS) comme l'indométacme, le diclofénac etl'acide acétylsalicylique à fortes doses fait partiedes causes d'ulcères les plus fréquentes Leuraction anti-inflammatoire et analgésique repose surleur capacité à inhiber la cyclo-oxygénase et doncà bloquer la synthèse de prostaglandines (à partird'acide arachidonique) Un des effets secondairesdes AINS est d'inhiber également par voie systé-mique la synthèse des prostaglandmes dans l'épi-thelium gastnque et duodénal. ce qui d'un côtédiminue la sécrétion d'HCO^ (affaiblissement dela défense de la muqueuse , —f B, en haut et a gau-che), et d'un autre côté désmhibe la sécrétiond'acide (—> A1) De plus, ils lèsent localementl'épithéïium par une diffusion non ionique dans lescellules de la muqueuse (le pH du suc gastnque esttrès inféneur au pKa des AINS ') Lors d'un trai-tement par les AINS un ulcère aigu peut ainsi sedévelopper au fil des jours ou des semâmesCompte tenu de l'action mhibitnce des AINS surl'agrégation des plaquettes le nsque de saignementde l'ulcère est accru

Les ulcères aigus se produisent également encas de surcharges importantes de l'organisme(stress), par exemple après une grave opération,lors de brûlures étendues ou lors d'un choc associe

à des défaillances multiples Dans ce cas, la causepnncipale est vraisemblablement la concentrationélevée du corlisol plasmatique qui est associé avecdes perturbations de l'irrigation de la muqueuse

Des facteurs psychologiques prennent sou-vent une part dans la genèse d'un ulcère Unetension psychologique forte sans possibilité d'exté-riorisation (cortisol élevé) et/ou une altération de lacapacité à supporter des difficultés « habituelles »,par exemple sur le plan professionnel, en sont sou-vent la cause L'élévation psychogène des niveauxde sécrétion d'acide ou de pepsmogène ansi que descomportements erronés (tabagie importante,comprimés contre les migraines [AINS '], alcoolsforts) sont souvent impliqués

La tabagie est un facteur de nsque pourl'apparition d'un ulcère II semble dans ce cas quese cumulent un ensemble de facteurs, dont chacunn'a qu'un effet modère (-> B) L'alcool en grandesquantités ou à concentrations élevées lèse lamuqueuse, tandis qu'une consommation modéréede vin ou de bière va, par le biais de composantsnon alcoolisés, augmenter la sécrétion gastnque

Parmi les causes plus rares d'ulcère, on vatrouver des tumeurs, qui sécrètent de la gastnnede façon autonome (gasînnome, syndrome deZollmger-Ellison), une mastocytose systémiqueou une basophilie avec une concentration élevéed'histamme dans le plasma

À côté du traitement par les antibiotiques (voirci-dessus) et de l'opération (rarement indispensa-ble), le traitement de l'ulcère repose sur un blo-cage de la sécrétion de pepsmogène et d'acidepar des inhibiteurs des récepteurs H, et M, (-> A1 )et/ou de la H*/K* ATPase (-> p 143. à droite et enhaut) Les produits appelés antiacides agissent enpartie comme tampons du pH dans la lumière maisaussi sur la muqueuse, par d'autres mécanismesencore mal connus

L'ablation de l'estomac (gastrectomie) avec miseen place d'un estomac artificiel à l'aide d'une bou-cle duodénale, ainsi que la résection de l'estomac(Biliroth 1 et II, ou Roux) font partie des traite-ments des tumeurs gastriques. Les ulcères à l'esto-mac résistants aux traitements ont été traitéségalement par vagotomie sélective (VT). Lavagotomie non sélective est souvent inévitable lorsd'ablations de tumeurs ou en cas de saignements.Ces atteintes conduisent parfois à des altérationsfonctionnelles non désirées (-> A).

Le rétrécissement chirurgical de l'estomac etl'altération des réflexes d'accommodation et derelaxation réceptive (VT) augmentent la tension dela paroi stomacale lors d'un repas ce qui peutconduire à un sentiment de satiété, des nausées etdes vomissements ainsi qu'à un rassasiement pré-maturé La vidange trop rapide de l'estomac estlourde de conséquence. Elle est due 1) au fait quele réflexe d'accommodation est absent et donc quele gradient de pression de l'estomac vers l'intestingrêle est augmenté ; 2) à l'absence de l'antre et dupylore qui assurent une fonction de segmentation ;3) au fait que la vidange de l'estomac n'est plusinhibée par l'intestin. C'est en particulier le caslors d'une vagotomie (disparition du réflexe vago-vagal) ou d'une résection, Biliroth II ou Roux(contoumement des chémorécepteurs duodénaux).

Les conséquences d'une vidange trop rapidede l'estomac sont (—> A, en bas) :• le volume trop élevé de chyme par unité detemps distend la paroi de l'intestin et déclenche desnausées, des vomissements, des crampes et desdouleurs ainsi qu'une dilatation des vaisseauxcutanés (flush), une tachycardie, des palpitationset des troubles de la régulation orthostatique ;• l'hypertonicité du chyme, trop rapidement éva-cué. est également responsable de ce syndromeprécoce de Dumping (qui intervient 30-60 minaprès le repas). La sécrétion d'eau dans l'intestingrêle provoquée par ces conditions osmotiques 1)renforce la distension de l'intestin, 2) provoque descoliques et 3) conduit à des reactions cardiovascu-laires ultérieures en raison de la survenue d'unehypovoîémie ,• par ailleurs, l'eau ainsi sécrétée dilue les enzy-mes et les sels biliaires dans la lumière intestinale,ce qui peut être critique, entre autres, pour la libé-ration du fer héminique à partir de l'hémoglobinecontenue dans les aliments ou pour l'absorptiondes graisses (voir ci-dessous Vitamine D) ;• les concentrations élevées d'hydrates de carbo-nes et en particulier de sucres (confiture) contenuesdans le chyme conduisent également à des malai-ses, car l'absorption rapide de glucose provoque unpic d'hyperglycémie, qui déclenche 90-180 minu-

tes après le repas une hypoglycémie réactionnelleliée à l'insuline (confusion, perte de conscience),encore appelé syndrome tardif de Dumping ;• la vidange rapide du chyme aboutit à ce que lescapacités de digestion de la partie supérieure del'intestin ne suffisent plus à la tâche, ce qui est éga-lement accentué par le fait que, lors d'une vagoto-

" nue, la sécrétion de suc pancréatique est diminuéede moitié. De même, lors d'une opération deBiliroth ou de Roux, le duodénum n'est pas sur letrajet du chyme, de sorte que le signal normal pourla sécrétion de sécrétme ou de CCK est maintenantabsent. La conséquence est que la partie distale del'intestin grêle est également impliquée dans ladigestion et l'absorption. Les chémorécepteurssitués dans cette zone participent fortement audéclenchement des signaux hormonaux et desréflexes qui suscitent la satiété. On renforce doncla sensation de satiété prématurée (voir ci-des-sus), si bien que ces patients ne mangent pas assez(perte de poids). La préparation insuffisantedu chyme joue également un rôle dans le déplace-ment du processus de digestion vers la partie distalede l'intestin. Après une résection distale de l'esto-mac, des morceaux de nourriture trop gros(> 2 mm) quittent l'estomac. Comme un bon tiersdu fer alimentaire provient de l'hémoglobine(viande), une digestion incomplète des gros mor-ceaux de viande diminue la biodisponibilité du ferde l'hème. L'opération de Biliroth II (mais pascelle de Roux) conduit le cas échéant au syndromede la boucle aveugle (blind-loop syndrome, ->p. 34 et 152).

La diminution de la sécrétion d'ions H* parl'estomac diminue la libération du fer alimentaireà partir de complexes ainsi que l'absorption du fer(II). La disparition des sources de fer conduit fina-lement à une anémie par carence en fer (->p. 38). De plus, la diminution du nombre et del'activité des cellules accessoires aboutit à unediminution de la sécrétion du facteur intrinsèque(FI). Si elle descend en dessous de 10 p. 100 de lavaleur normale, Y absorption de cobalamine ensouffre et l'on obtient à long terme une carenceen cobalamine, qui renforce encore l'anémie(-» p. 34). La carence en Cfl" et en vitamine Dprovoque enfin une ostéomalacie (-> p. 132).

Troubles consécutifs à une opération de l'estomac

ColiqueOn parle de colique ou de diarrhée lorsque les sellesperdent leur consistance normale, ce qui va engénéral avec une augmentation du poids (> 235 g/jchez l'homme, > 175 g/j chez la femme) et de lafréquence (> 2/j) des selles. La colique peut avoirdifférentes causes.

La colique osmotique survient lors de la priseen grandes quantités de substances mal absorbéesen temps normal ou en cas de malabsorption(-> p. 152 sqq.). Appartiennent à ce premier groupedes substances comme le sorbitol (dans des prépa-rations médicamenteuses ou des friandises « sanssucre » ou encore certains fruits), le fructose (dansla limonade, différents types de fruit, le miel), dessels de magnésium (laxatifs, antiacides), des unionsmal absorbés comme le sulfate de sodium, le phos-phate et le citrate de sodium.

Les substances mal absorbées sont osmotique-ment actives dans l'intestin grêle et « pompent »donc de l'eau dans la lumière : « sécrétiond'H,0 » (-> B, à gauche). Le tableau A met ce phé-nomène en évidence au cours d'une étude expéri-mentale : la prise de 150 mmol d'une substance nonabsorbable (dans ce cas, le polyéthylène glycol :PEG) dans 250 ml d'eau ([PEG] = 600 mmol/1)déclenche dans le duodénum une sécrétion d'eauosmotique qui augmente le volume jusqu'à 750 ml([PEG] diminue jusqu'à 200 mmol/1). L'osmolarités'est adaptée à celle du plasma (290 mOsmol/1),avec à cette occasion le transport de 90 mOsmol/1de Na*, K* et des anions associés (influx ioniquedans la lumière à cause des gradients chimiquesplus élevés). Au milieu de l'intestin grêle, levolume a atteint 1 000 ml, la [PEG] a chuté à150 mmol/1, et la quantité d'ions importée atteint140 mOsmol/1. Compte tenu de la reabsorption plusimportante, entre autres du Na* (+ anions"), dansl'iléum et le côlon (épithélium plus épais que dansle jéjunum), l'osmolarité des ions importés tombeà 90 ou 40 mOsmol/1 respectivement. Dans les sel-les, le cation principal est le K* (absorption élevéede Na* dans l'iléum et le côlon). En conclusion :avec 150 mmoles de PEG dans 250 ml d'eau, on aprovoqué une colique de 600 mi. S'il n'y avait paseu une absorption ionique dans l'iléum et le côlon(résection, maladie), la colique aurait même atteint1 000 ml. (Le PEG sera administré, par exemple,pour nettoyer l'intestin avant une coloscopie.)

En cas de malabsorption des hydrates decarbone (HC) (-1 B, à droite et p. 152 sqq.), ladiminution de l'absorption de Na* dans la partiesupérieure de l'intestin grêle (inhibition du Na*symport par le glucose et le galactose) provoqueune diminution de l'absorption d'eau. L'activitéosmotique des HC non absorbables conduit entreautres à une sécrétion d'eau. Certes, les bactéries

du gros intestin peuvent métaboliser jusqu'à80 g/j d'HC non absorbables (répartis en 4 repas)en acides organiques utilisables sur le plan éner-gétique, qui seront absorbés dans le côlon en mêmetemps qu'H;0 (-> B, au milieu). Seule la produc-tion élevée de gaz (flatulence) montre dans ce casl'existence d'une mauvaise absorption des HC. Sicependant plus de 80 g/j (c'est-à-dire un quart del'apport quotidien normal d'HC) ne sont pas absor-bés ou si les bactéries intestinales sont déciméespar des antibiotiques, il se produit alors une diar-rhée.

Une colique sécrétoire survient lorsque lasécrétion de Cl' de la muqueuse intestinale eststimulée (-> C). Les cellules de la muqueuse sontenrichies en ions Cl' grâce à un symport basolaté-ral Na*-K*-2Cr, actif de façon secondaire, et cesions sont sécrétés à travers des canaux chlore surla face luminale. Ces canaux sont activés parl'AMPc, qui est formé en quantités plus importan-tes sous l'influence de certains laxatifs et de cer-taines toxines bactériennes (Clostridium difficile.vibrion du choléra). La toxine cholérique conduità des diarrhées extrêmement violentes (jusqu'à1 000 ml/h) qui peuvent rapidement mettre la viede l'individu en péril à cause de la perte d'eau deK* et de HCO," (choc hypovolémique, hypokalié-mie, acidose non respiratoire). Il en est de mêmelorsqu'une tumeur des îlots pancréatiques sécrétantdu VIP provoque une élévation d'AMPc (cholérapancréatique).

Apres résection de l'iléon et d'une partie ducôlon, on peut observer des diarrhées pour denombreuses raisons (—> D). Les sels biliaires nor-malement absorbés dans l'iléon passent plus rapi-dement dans le côlon (diminution de l'absorptiond'eau). D'autre part, les sels biliaires non absorba-bles seront déshydroxylés par les bactéries ducôlon. Les métabolites ainsi formés vont stimulerdans le côlon la sécrétion de NaCl et d'H^O. Fina-lement, la réabsorption de Na* dans le fragmentd'intestin réséqué n'a naturellement pas lieu.

Une déficience dans le traitement et dansl'hydrolyse enzymatique au niveau du tractus gas-tro-intestinal sera appelée une mauvaise digestion,tandis qu'une altération de l'absorption sera nom-mée malabsorption. Comme ces deux phénomènessont étroitement imbriqués on les rassemblera icisous le terme de malabsorption.

Les trois types d'apports énergétiques de l'ali-mentation, les graisses, les protéines et les sucres,ainsi que les vitamines, le fer, le calcium, lemagnésium et les oligoéléments comme le zincpeuvent être affectés par une malabsorption (-> C).La malabsorption des sels biliaires qui suivent uncycle entérohépatique a également une significa-tion clinique (-» D). Le site d'absorption respec-tif des substances que nous venons de citer (-» A)dépend 1) du nombre et de la durée des étapes depréparation et d'hydrolyse préalables et 2) de laprésence dans les différents segments de l'intestinde mécanismes d'absorption spécifiques.

Les monosaccharides comme le glucose et legalactose peuvent ainsi être absorbés dès le débutdu duodénum ; les disaccharides, au contraire, doi-vent d'abord être hydrolyses par les enzymes de labordure en brosse, et les polysaccharides (commeles protéines et les graisses) doivent d'abord être encontact avec les enzymes pancréatiques, de sorteque leur absorption ne s'effectue que tardivementdans le jéjunum (—> A). Une vidange accélérée del'estomac peut repousser loin vers la partie distaiele site d'absorption (-> p. 148), si bien que des seg-ments d'intestin situés en aval peuvent maintenantprendre en charge l'absorption, induisant même àlong terme une transformation de la muqueuse.L'iléon peut ainsi acquérir des propriétés compara-bles à celles du jéjunum. Ceci n'est pas possibledans le cas de substances, pour lesquelles seull'iléon terminal possède des mécanismes d'absorp-tion spécifiques (cobalamine, sels biliaires).

La digestion et l'absorption normales compren-nent différentes étapes successives (—» B) :1. la préparation mécanique de la nourrirure (mas-

tication, muscles de la partie distale de l'esto-mac) ;

2. la digestion luminale (sucs gastrique, intestinalet pancréatique, bile) ;

3. la digestion muqueuse par les enzymes de la bor-dure en brosse ;

4. l'absorption à travers l'épithélium de lamuqueuse ;

5. la transformation dans les cellules de lamuqueuse ;

6. le transport, et le passage dans le sang et la lym-phe par l'intermédiaire desquels les substancesabsorbées vont parvenir dans la circulation sys-témique ou dans le foie.

Les causes d'une malabsorption peuvent êtreliées à une atteinte de chacune de ces étapes(-><:, D):• après une résection de l'estomac et/ou unevagotomie (-» p. 148), la stimulation de la sécré-tion entérale d'hormones (entre autres CCK) estréduite, et la synchronisation entre la partition duchyme d'une part et la stimulation de la sécrétionpancréatique, de la vidange de la vésicule biliaireet de la cholérèse d'autre part, est altérée. Parailleurs, le passage dans l'intestin grêle est accéléréet la valeur du pH dans la lumière duodénale esttrop acide, ce qui peut y perturber sensiblement leprocessus de digestion (inactivation des enzymes.précipitation des sels biliaires). Pour les mêmesraisons, un gastrinome (syndrome de Zollinger-Ellison) peut provoquer une malabsorption ;• les maladies du pancréas comme une pancréa-tite chronique (-> p. 160), un carcinome pancréati-que, une mucoviscidose (-> p. 162) ou la résectiondu pancréas provoquent une malabsorption, car ellesentraînent une carence des enzymes les plus impor-tants (lipase, colipase, trypsine, chymotrypsine,amylase entre autres) ainsi que des ions HCO, quisont nécessaires à la neutralisation du chyme acide ;• une gastrite atrophique avec une achlorhy-drie (-> p. 142) 1) provoque une diminution de ladigestion dans l'estomac et 2) facilite une coloni-sation de l'intestin grêle par des bactéries ; unestase du contenu de l'intestin grêle en cas de diver-ticulose ou un shunt de l'intestin grêle peuventégalement être responsables de ce phénomène(-» p. 148, blind-loop syndrome). Les bactériesvont déconjuguer les sels biliaires (-> D) et atta-quent les liaisons entre la cobalamine (vit. B];) etle facteur intrinsèque (FI). La malabsorption de lacobalamine qui en résulte conduit à une carenceen cobalamine comme le fait une prise insuffi-sante (alimentation strictement végétarienne, cerisque s'applique également aux nourrissons de cesmères, car leur lait est pauvre en cobalamine) ouencore une carence en FI (achlorhydrie, -> p. 142),

Mauvaise digestion et malabsorption

• la déficience de transporteurs spécifiquesde la muqueuse provoque des malabsorptions,Dans la maladie d'Hartnup, par exemple, c'est untransporteur particulier pour les acides aminés neu-tres qui est absent, dans le cas de la cystmune, c'estun transporteur pour les acides aminés canoniques(basiques) et la cystme (La capture des acides ami-nés touchés sous forme de dipeptide reste inaltérée,car la muqueuse possède un transporteur proprepour les dipeptides ) ,•» des déficiences globales de la digestion et del'absorption se produisent lors de maladies diffusesde la muqueuse, comme la maladie cœliaque, lasprue tropicale, la maladie de Crohn ou la maladiede Whipple, le SIDA, des infections (par ex , pardes salmonelles), une entente consécutive à untraitement par les rayons, ainsi que la résectiond'un segment important de l'intestin grêle ,• à côté de l'alcool (insuffisance pancréatique,maladie chronique du foie), une séné de médica-ments peuvent provoquer une malabsorption lacolchicme (inhibe la division des cellules des cryp-tes et les disacchandases), la néomycine et les anti-biotiques de la même famille (inhibent la divisiondes cellules des cryptes et les disacchandases, fontprécipiter les sels biliaires et les micelles d'acidesgras), le méthotrexale (inhibe l'absorption dufolate), la cholestyramine (s'associe aux sels biliai-res), certains laxatifs, les biguanides, etc ,• la transformation à l'intérieur des cellules dela muqueuse (formation de chylomicrons) est uneétape importante, en particulier dans le cas del'absorption des graisses, dont l'altération en casd'' abêtalipoprotéinémie conduit à une mauvaiseabsorption des graisses (-> D) Une autre cause demalabsorption des graisses est un obstacle à l'écou-lement lymphatique (lymphangiectasie, lymphome),• finalement, une malabsorption a lieu, demanière compréhensible, lorsque l'irrigation del'intestin est altérée (ischémie, par ex , en cas devasculante)

Les conséquences d'une malabsorptiondépendent du type de substances dont l'absorptionest altérée• une malabsorption des protéines (-» C) peutprovoquer une carence protéique avec une fontemusculaire et une perte de poids, l'hypoprotémé-mie qui en résulte va déclencher un oedème(->p 234),• la malabsorption des hydrates de carbonedans l'intestin grêle a pour conséquence (—> C) queces sucres vont être partiellement métabolisés parles bacténes du gros intestin en acides gras à courtechaîne et en gaz (COy H,), provoquant des flatu-lences et des ballonnements. Si plus de 80 g desucre/j échappent à l'absorption se produisentdes coliques aqueuses dues à des problèmes osmo-tiques (-> p. 150) ;

• la malabsorption des graisses (-> D) se 'manifeste par des selles grasses (stéatorrhée) etentraîne une perte de poids à cause de l'absence deces composants alimentaires très énergétiquesLorsque la malabsorption des graisses est, en par-ticulier, due à une carence en sels biliaires ou à undéfaut ultérieur de la formation des micellei(-> D), survient une malabsorption des vitami-nes liposolubles A, D, E et K En effet, ces molé-cules ne peuvent atteindre la muqueuse et donc êtreabsorbées que si le milieu lipidique est continu, cequi nécessite la présence de micelles Lors d'unecarence en vitamine K, les résidus glutamyl dela prothrombine et d'autres facteurs de coagulationne seront pas y-carboxylés dans le foie, ce qui peutentraîner des saignements La carence en vita-mine D conduit chez les enfants au rachitisme etchez les adultes à 1'osléomalacie Lors d'unecarence en vitamine A, apparaît une hyperkéra-tose et une mauvaise vision nocturne ,• la malabsorption des vitamines hydrosolu-bles, cobalamine (vitamine B12, voir les causesci-dessus) et folate (par ex , lors d'une malabsorp-tion globale ou l'administration de méthotrexate)conduit à une anémie macrocytaire (-> p 34), quel'on nomme anémie pernicieuse en cas de carenceen cobalamine, et conduit également à des aphteset des glossites ainsi, dans le cas de la cobalamine,qu'à des troubles neurologiques (dégénérescencenerveuse),• la malabsorption du fer conduit à une anémiehypochrome (-> p 38)

La constipation est un symptôme qui peut avoirune signification différente selon ce que chacunconsidère comme une selle « normale » : selle troppeu importante, trop dure, trop rare, défécationdifficile ou dont on a la sensation qu'elle estincomplète. La constipation est souvent sans dan-ger, mais peut aussi être le signe de nombreusesmaladies.

Les causes d'une constipation sont :• une nourriture pauvre en ballast, car la moti-lité intestinale dépend du volume du contenu del'intestin : plus ce volume est important et plus lamotilité est grande ;• des troubles réflexes et/ou psychogènes,parmi lesquels on va rencontrer 1) une fissureanale douloureuse qui augmente par voie réflexe letonus du sphincter, ce qui accroît la douleur et ainside suite ; 2) une contraction anale (au lieu de ladilatation normale du plancher pelvien provoquéepar une dilatation du rectum). Un tel réflexe erronés'observe souvent des jeunes filles qui ont subiétant enfant des abus sexuels mais aussi chez despatients souffrant de la maladie de Parkinson ;3) un iléus paralytique (pseudo-obstructionaiguë) provoqué de façon réflexe par une opération(surtout dans l'abdomen), un traumatisme ou unepéritonite et qui peut persister dans le côlon durantplusieurs jours ;• des altérations fonctionnelles du transport,qu'elles soient d'origine neurogène, myogène,réflexe (voir ci-dessus), médicamenteuse (par ex.,opiacés) ou ischémique (traumatisme ou artério-sclérose de l'artère mésentérique). On observedans ce cas un fermeture fonctionnelle de l'intes-tin : pseudo-obstruction ;• origines neurogènes. Une absence congénitaledes cellules ganglionnaires proches de l'anus(aganglionose dans la maladie de Hirschsprung)entraîne à cause de l'absence de la relaxationreflexive un spasme persistant du segment atteint(-> A, à droite et en bas) et une absence du réflexeinhibiteur recto-anal (le sphincter anal interne nes'ouvre pas lors du remplissage du rectum). Dansla maladie de Chagas, le parasite (Trypanosomacruzi) entraîne une dénervation des ganglions, cequi entraîne essentiellement une dilatation ducôlon (mégacôlon, voir ci-dessous). Les maladiesnerveuses systémiques (maladie de Parkinson,polyneuropathie diabétique, névrites virales, tabèsdorsal, sclérose multiple) ou les lésions des nerfset de la colonne vertébrale, qui interrompent lesréflexes intestinaux lointains peuvent causer unepseudo-obstruction ;• origines myogènes : dystrophies musculaires,sclérodermie (voir Fig. 6-3), dennatomyosis etlupus érythémateux disséminé,

• un obstacle mécanique dans la lumière intes-tinale (corps étranger, calcul biliaire, ascaris), dansla paroi de l'intestin (tumeur, diverticule, sténose,striction, hématome, infection) ou provenant del'extérieur (grossesse, adhésion, hernie, volvulus,tumeur, kyste) avec pour conséquence une ferme-ture mécanique de l'intestin : obstruction ;• on observe finalement chez de nombreuxpatients une constipation (alternant avec des diar-rhées) sans qu'aucune des causes mentionnées ci-dessus ne soit présente. Cette situation est souventdéclenchée par un stress émotionnel ou physique,on parle d'un côlon irritable.

Conséquences d'une obstruction ou d'unepseudo-obstruction. Une fermeture complèteentraîne une accumulation de gaz et de liquide enamont de l'obturation et une dilatation de l'intestin,dont la première conséquence est une contractiondouloureuse plusieurs fois par minute. La dilata-tion progressive réduit l'irrigation sanguine etdéclenche, en particulier lorsque l'intestin grêleproximal est affecté, des vomissements et un ris-que d'hypovolémie consécutive à la déshydrata-tion. Celle-ci peut se produire rapidement car unequantité accrue de fluide est sécrétée dans l'intes-tin. À côté de la dilatation, une ascension des bac-téries du gros intestin dans l'intestin grêle peutégalement être une des causes de ces vomisse-ments. Les endotoxines bactériennes vont déclen-cher la sécrétion de VIP, de PGI; et de PGF^. Uneinflammation d'origine bactérienne avec forma-tion d'un œdème dans la paroi intestinale et d'unepéritonite ainsi que l'apparition éventuelle d'uneischémie (voir ci-dessus) peuvent rapidement pro-voquer une situation périlleuse. Si l'obstruction(pseudo-obstruction) est située nettement en posi-tion anale, il peut se développer un mégacôlon(-» A), qui peut se produire de façon aiguë lorsd'une colite fulminante, d'un volvulus ou sanscause caractéristique (syndrome d'Ogilvie). La dis-tinction avec un iléon paralytique (voir ci-dessus)s'effectue surtout par les antécédents médicaux.

Constipation et (pseudo-) obstruction

Pancréatite aiguëLa plupart des enzymes du pancréas sont d'abordactivés dans la lumière intestinale par une entéro-peptidase. L'activation d'un trypsinogène en tryp-sine est une étape clé de ce processus, car latrypsine active ensuite d'autres enzymes. Si latrypsine est activée dans les cellules acineuses, uneprotéine pancréatique, l'inhibiteur de la trypsine,permet qu'elle n'y exerce pas d'activités. Si cemécanisme de défense ne se met pas en place enmême temps que l'activation de la trypsine, ou sila trypsine est active dans la lumière des voies pan-créatiques, on aboutit à une autodigestion dupancréas, ainsi qu'à une pancréatite aiguë.

Bien que l'on retrouve dans près de 80p. 100des cas des antécédents de consommation élevéeet chronique d'alcool et de calculs biliaires, lesmécanismes pathogénétiques de cette affectionne sont pas clairs. Nous allons discuter plusieurspossibilités qui peuvent jouer un rôle, soit simul-tanément soit alternativement selon les cas.• Une élévation de la pression dans le canalpancréatique (résistance à l'écoulement et/oudébit trop important) peut participer au déclenche-ment d'une pancréatite aiguë (-> A1 ). Une obtura-tion du canûî excréteur après l'orifice des voiesbiliaires (par ex., par un calcul biliaire, -> A2)entraîne de plus un reflux de la bile dans le pan-créas, avec lésion de l'épithélium du canal et accé-lération de la digestion des graisses.• Tandis que l'on ne sait pas comment est activéela trypsine lors de la fermeture du canal pancréati-que, les enzymes activés dans le duodénum vontrefluer vers le pancréas lors d'un reflux duodé-nopancréatique (par ex., associé à une obturationdu duodénum) (-> A3).• L'alcool, l'acide acétylsalicylique, l'histamine,entre autres, augmentent la perméabilité de l'épi-thélium du canal pancréatique, de sorte qu'ildevient perméable aux grosses molécules. Lesenzymes sécrétés par les acini vont donc diffuserdans l'interstitium péricanalaire et y occasionnerdes lésions (-> A4). En outre, l'alcool semble pré-cipiter les protéines dans les voies pancréatiquesce qui déclenche une augmentation de la pressionen amont (—> A4).^ Des études effectuées sur des modèles animauxprésentant des pancréatites aiguës ont montré queles enzymes pancréatiques peuvent également, lecas échéant, être activés à l'intérieur même descellules. Le système d'adressage, présent norma-lement dans l'appareil de Golgi, etqui oriente d'uncôté les enzymes lysosomiaux et les FT ATPases(vers les lysosomes) et de l'autre les enzymes pan-créatiques à sécréter, semble altéré (-» A5). Lesprotéines exportées sont alors empaquetées avecles protéases lysosomiales dans lamême vésicule,

si bien que la trypsine peut y être activée. Il suffitde quelques traces, car la trypsine peut s'activer defaçon autocatalytique.

La trypsine active d'autres enzymes (phos-pholipase A;, élastase entre autres), des facteursde coagulation (prothrombine en thrombine), deshormones tissulaires (la kallikreine va activer labradykinine et la kallidine) et des protéines cyto-toxiques (système du complément). La premièreconséquence au niveau du pancréas (-> A6, P dansl'image scanner) est un gonflement cellulaire géné-ral {œdème pancréatique ', —> A7, P + E). L'effetprincipal est dû à l'élastase qui provoque uneérosion vasculaire accompagnée de saignements(pancréatite hémorragique) et une ischémie dans larégion de l'organe. La formation de thrombi due àl'activation de la thrombine élargit cette zoneischémiée et entraîne une nécrose. Les îlots deLangerhans endocrines sont également altérés cequi entraîne une carence en insuline et une hyper-glycémie (—> p. 286 sqq.). Autour du pancréasapparaissent des nécroses du tissu adipeux avecformation de savons, un processus qui nécessite duCa^ (séquestration de calcium) et entraîne unehypocalcémie (voir ci-dessous). La liaison des ionsMg** du plasma aux acides gras ainsi libérésentraîne une hypomagnésémie (->p. 126). Toutesces lésions peuvent également toucher les organesrétropéritonéaux voisins, la rate, le mésentère,l'omentum, le duodénum, etc.

Comme les enzymes activés apparaissent éga-lement dans le plasma (où leur présence joue unrôle dans le diagnostic), on observe une hypo-albuminémie avec pour conséquence une hypo-calcémie ainsi qu'une vasodilatation systémiqueet une exsudation plasmatique (déclenché par labradykinine et la kallidine) qui peut aller jusqu'auchoc vasculaire. La phospholipase A, et les aci-des gras libres (provenant d'une lipolyse accrue)du plasma altèrent le surfactant de l'épithéliumalvéolaire entraînant une hypoxie artérielle. Fina-lement, les reins seront également lésés (dangerd'anurie).

Pancréat'rte chroniqueLa pancréatite chronique est un processus inflamma-toire qui lèse les tissus exocrine et endocrine et induitune fibrose. On distingue les formes suivantes :• la pancréatite chronique calcifiante est laforme la plus fréquente et représente 70-80 p. 100de l'ensemble des cas (—> A, à gauche). Elle a pourorigine un abus chronique d'alcool (> 80 g/j, àlongueur d'années) et se caractérise par des lésionsirrégulièrement réparties, avec des bouchons pro-téiques et des calculs intraluminaux ainsi que parune atrophie et une sténose du système canalaire.Les mécanismes suivants jouent un rôle dans lapathogenèse de cette affection :1. tandis qu'en temps normal, la stimulation des

acini (sécrétion riche en enzyme) va de pair avecune élévation de la sécrétion des canaux excré-teurs (eau, HCO^), cette dernière est diminuéeen cas de pancréatite chronique. La concentra-tion en protéines du suc sécrété va donc s'élever,en particulier lors d'une stimulation de la sécré-tion pancréatique. Cette situation aboutit à uneprécipitation des protéines dans la lumière descanaux et entraîne la formation de dépôts et debouchons protéiques ;

2. des sels de calcium vont alors se déposer dans lesprécipités protéiques, ce qui a pour conséquencela formation de calculs dans les canaux étroitsou celle de dépôts calcaires concentriques sur laparoi des canaux plus larges. La cause de ce phé-nomène est vraisemblablement, en cas de pan-créatite chronique, la diminution de deuxcomposants du suc pancréatique qui empêchent,en temps normal, la précipitation des sels de cal-cium : l'un est le citrate qui fixe des complexesdu calcium, l'autre est une protéine de 14 kDa, lalithostatine (ou pancreatic stone protein, PSP),qui garde les sels de calcium en solution en casde sursaturation (susceptible de se produitemême dans des conditions physiologiques) ;

3. comme dans le cas de la pancréatite aiguë(—> p. 158), on observe une artivation intraca-nalaire de la trypsine, qui non seulement parti-cipe à la digestion des tissus pancréatiques, maisest également capable d'activer, dans le systèmecanalaire mais aussi le cas échéant dans le tissuinterstitiel, d'autres enzymes agressifs comme laphospholipase A; et l'élastase. La cause del'activation prématurée des enzymes serait,pense-t-on, l'élévation de la pression intracana-laire liée au blocage du reflux, qui provoque deslésions épithéliales, en relation avec l'augmen-tation du contenu en proenzyme (et dans desconditions où la concentration de la protéineinhibitrice de la trypsine reste inchangée ;->p. 158);

• la pancréatite obstructive chronique, plus

rare (-> A, à droite), est due à une obstruction ducanal excréteur principal (ou bien des deux canauxexcréteurs), dont l'origine peut être, entre autres,une tumeur, la striction d'une cicatrice ou une sté-nose paplllaire. On observe dans ce cas uneabsence de calcifications et une forte dilatation dusystème canalaire en amont de la sténose (-> A ;pancréatographie endoscopique rétrograde [PRE],montrant un cliché des canaux, obtenu avec un pro-duit de contraste aux rayons X). Si la cause del'obstruction peut être traitée en temps utile, cetteforme de pancréatite est réversible (contrairementà la forme calcifiante) ;• d'autres formes de pancréatites chroniques peu-vent se présenter, entre autres une forme idiopathi-que, non liée à l'alcoolisme, et observée chez desenfants sous-alimentés des régions tropicales, ouune pancréatite chronique associée à une hypercal-cémie, consécutive à une hyperparathyroïdie.

Les poussées aiguës, d'une pancréatite chro-nique sont en général difficiles à distinguer despancréatites aiguës, en particulier chez des sujetsprésentant des antécédents d'alcoolisme. Dans lesdeux cas, on note une activation prématurée desenzymes pancréatiques (voir ci-dessus et p. 158),ce qui peut provoquer un œdème pancréatique etde là une hémorragie et une nécrose, ainsi que despseudo-kystes aigus et un abcès du pancréas. Onassiste également à une atteinte des organes voi-sins, tels le duodénum, l'antre, le canal cholédoque,le côlon, etc.

Les conséquences d'une pancréatite chroni-que sont une atrophie tissulaire, une sténose descanaux, une fibrose péricanalaire et la formationde tissu cicatriciel. Ces phénomènes conduisent àune perte du parenchyme graduelle et à l'appari-tion d'une insuffisance pancréatique d'abordexocrine puis également endocrine. Y sont asso-ciées des douleurs intermittentes ou permanentes,une malabsorption (-> p. 152 sqq.), des coliques(-» p. 150) et une perte de poids ainsi qu'un dia-bète de type l (-» p. 286 sqq.) et une lésion desorganes voisins (ascites pancréatiques, thrombosedes veines porte ou splénique, ictère congestifentre autres).

Mucoviscidose (fibrose kystique)La mucoviscidose (cystic fibrvsis, CF) est unemaladie génétique dans laquelle est atteinte lasécrétion épithéliale, entre autres, dans le pou-mon, le pancréas, le foie, le tractus génital, l'intes-tin, la muqueuse nasale et les glandes sudoripares.La mucoviscidose est l'altération génétique létale(en moyenne âpres 40 ans) la plus fréquente chezles Blancs (1 pour 2 500 naissances).

L'anomalie est transmise de façon récessive(-> A1 ) et touche une protéine de transport épithé-liale, CFTR (cyslic fibrosis transmembrane conduc-tance regulator). Chez les sujets bien ponants, laprotéine CFTR comporte 1 480 acides aminés, avec12 domaines transmembranaires, deux domaines deliaison des nucléotides (NBD, et NBD;) et undomaine régulateur au niveau duquel elle est régu-lée par une protéine kinase A, dépendante del'AMPc (-> A2 ; la protéine CFTR est représentéevue du dessus). La CFTR est vraisemblablement uncanal chlore, qui s'ouvre lorsque la concentrationintracellulaire en AMPc est élevée et que l'ATP esten plus lié (et peut-être hydrolyse ?) au niveau deNBD|. La CFTR inhibe alors certains canaux sodi-ques (type ENaC). L'ouverture accrue de cescanaux a pour conséquence, par exemple au niveaude l'épithélium bronchique, une augmentation de laréabsorption du Na* et de l'eau présents dans lemucus sécrété dans la lumière bronchique, ce quiva le rendre plus épais.

Les patients atteints de mucoviscidose présen-tent différentes mutations de CFTR, mais les for-mes les plus graves sont reliées à l'une de ces deuxaltérations au niveau de NBD, (—> A3) : l'absencede la phénylalanine en position 508 (= F, mutationAF 508), ou le remplacement en position 551 de laglycine (=G) par l'aspartate (.= D) (mutationG551D).

CFTR est insérée en position apicale (luminale)dans la membrane de nombreuses cellules épithé-liales. Dans les canaux excréteurs du pancréas, laCFTR assure la sécrétion d'un liquide riche enNaHCO^ : dans ces cellules, les ions HCO,~ sontéchangés contre des ions Cl" via un antiport(-> A4). L'ouverture de CFTR, par exemple par lasécrétine, qui augmente la concentration intracel-lulaire d'AMPc, favorise le recyclage du Cî~ par-venu dans les cellules, permettant à cet ion d'êtreà nouveau disponible pour la sécrétion d'HCO^,que suivent Na* et l'eau. Si la concentrationd'AMPc diminue, la CFTR se ferme et la sécrétionse tarit.

Chez les patients atteints de mucoviscidose, laCFTR ne s'ouvre pas pour des concentrations éle-vées d'AMPc, si bien que les canaux sécréteurs dupancréas contiennent, en particulier lors de la sti-mulation de la sécrétion des acini, une sécrétion

riche en protéine et visqueuse qui bouche cescanaux et entraîne ainsi une pancréatite chroniqueavec son cortège de conséquences (par ex., mal-absorption à cause de la carence en enzymes pan-créatiques et en HCC>3 dans l'intestin grêle;-»p. 160).

L'altération de CFTR a pour conséquence auniveau de l'épithélium intestinal une consistancevisqueuse du méconium du nouveau-né, quiretarde son évacuation après la naissance, commec'est le cas habituellement (iléus méconial). Lesvoies biliaires peuvent également être encombréescomme celles du pancréas, prolongeant ainsil'ictère du nouveau-né. L'anomalie de CFTR tou-che aussi les organes génitaux conduisant chezles patients mâles à une infertilité (fermeture ducanal déférent) et chez les femmes à une diminu-tion de la fertilité. Au niveau des muqueusesnasales les conséquences du trouble de sécrétionsont la présence de polypes et une inflammationchronique des fosses nasales. La sécrétion desglandes sudoripares est accrue ce qui peut entraîneren cas de fièvre ou de températures extérieures éle-vées, une hypovoîémie et, le cas échéant, un nsquede choc circulatoire. De plus, la concentration desélectrolytes dans la sueur est augmentée et laconcentration de Cl" est supérieure à celle du Na+

(c'est l'inverse en temps normal), ce qui peut êtreutilisé pour diagnostiquer une mucoviscidose.

La morbidité et la gravité de la mucoviscidosesont liées aux effets sur l'épithélium bronchique.En temps normal le mucus présent à la surface decet épithélium est dilué par une sécrétion deliquide. L'altération de CFTR se traduit par le fait(en plus d'une sécrétion accrue de mucus) que leliquide est réabsorbé plutôt que sécrété. Il se formealors une couche de mucus très visqueuse et richeen protéines, qui non seulement gêne la respiration,mais constitue un terrain de choix pour des infec-tions, entre autres à Pseudomonas aeruginosa. Lesconséquences sont la survenue de bronchites chro-niques, de pneumonies, de bronchectases et delésions cardiovasculaires secondaires. .

Calculs biliaires (cholélithiases)Les calculs biliaires se composent de cholestérolche^ environ 75 p. 100 des patients (les femmesétant plus touchées que les hommes), le reste estconstitué de calculs formés de pigments biliaires,entre autres de la bilirubine non conjuguée. Lesdeux types de calculs ont en commun leur mau-vaise solubilité.

En temps normal, le cholestérol (Ch) ne préci-pite pas dans la bile parce qu'il s'y trouve suffi-samment de sels biliaires (SB) conjugués et dephosphatidylcholine (PCh = lécithine) pour assu-rer son maintien en solution micellaire (—> A4,zone verte). Si le rapport des concentrations [Ch]/{SB + PCh] augmente, le cholestérol demeureencore en solution micellaire « sursaturée » dansune bande étroite (-> A4, zone orange). Cette sur-saturation apparente est vraisemblablement due aufait que le cholestérol hépatique est sécrété dans labile sous ta forme d'une vésicule unilamellairecontenant un noyau de Ch très concentré (—> A2),entourée d'une enveloppe de PCh, épaisse de 50-100 nm, qui constitue le système de solubilisationde cette grosse vésicule. Si la concentration rela-tive de Ch s'élève encore, il se forme des vésiculesmultilamellaires (jusqu'à 1000 nm), qui sontmoins stables et libèrent du Ch qui précipite alorsdans l'environnement aqueux sous forme de cris-taux de cholestérol (-> A2 ; -> A4, surfacerouge). Ces cristaux sont les précurseurs des cal-culs biliaires.

Les causes principales de l'augmentation durapport [Ch]/[SB + PCh] sont :• une augmentation de la sécrétion de choles-térol (-> A2), à laquelle on aboutit soit par uneaugmentation de la synthèse de Ch (augmentationde l'activité de l'HMG [3-hydroxy-3-méthylgluta-ryl]-CoA réductase) soit par une inhibition del'estériflcation du cholestérol par exemple en pré-sence de progestérone lors de la grossesse (inhibi-tion de l'ACAT [acyl-CoA : cholestérolacyltransférase]) ;• une diminution de la sécrétion des sels biliai-res (-> A1). Elle repose sur une diminution ducompartiment des sels biliaires, éventuellementvia une altération de la réabsorption des sels biliai-res dans l'iléon terminal (par ex., cas d'une mala-die de Crohn ou après résection intestinale), ou surune séquestration de longue durée des sels biliai-res dans la vésicule biliaire, par exemple en cas dejeûne (déjà après une nuit) ou de nutrition paren-térale. Le cycle entérohépatique des sels biliairesest donc diminué, si bien que leur sécrétion dansla bile décroît. Comme la sécrétion de Ch n'est pasproportionnelle à celle des SB (-> B, à droite), lerapport [Ch]/[SB + PCh] augmente pour une sécré-

tion plus faible de SB. Ce rapport s'accroît encoresous l'action des œstrogènes, qui fait augmenter lerapport des concentrations cholate/désoxycholate(activation de la 12a-hydroxylase ; —» B, à gau-che), de sorte qu'il y a plus de Ch sécrété par molede SB (—> B, comparez les deux courbes) ;• on observe chez les femmes chiliennes qui senourrissent de grandes quantités de légume qu'unediminution de la sécrétion de phosphatidylcho-line peut être la cause de calculs.

Calculs constitués de pigments (-> C). Ils secomposent principalement (~50 p. 100) de biliru-binate de calcium qui colore en noir ou en brun lesprécipités. Les calculs noirs contiennent en plus ducarbonate et du phosphate de calcium, les calculsbruns du stéarate, du palmitate et du cholestérol.La formation de ces calculs pigmentés a pour ori-gine essentielle une élévation du contenu de la bileen bilirubine non conjuguée, qui ne se dissoutque dans des micelles. En temps normal, la bilen'en contient que 1-2 p. 100. Les causes d'uneaugmentation de cette concentration peuvent être(->C):• une augmentation de la libération d'hémoglo-bine, par exemple lors d'une anémie hémolytique,au cours de laquelle apparaît tant de bilirubine quele processus de conjugaison hépatique qui passepar une glucuronidation est débordé (—> p. 169) ;• une diminution de la capacité de conjugaisonhépatique, par exemple en cas de cirrhose(-> P. 172) ;• une déconjugaison non enzymatique dans la bilede bilirubine déjà conjuguée (monoglucuronate) ;• une déconjugaison enzymatique (P-glucosidasc)due à des bactéries.

Cette dernière est presque toujours la caused'une formation de calculs pigmentés en brun. Lesbactéries réalisent également une déconjugaisonenzymatique des sels biliaires (diminution de laformation de micelles avec précipitation de Ch) et,par ailleurs, libèrent à l'aide de leur phospholipaseA, de l'acide palmitique et de l'acide stéarique àpartir des phosphatidylcholines. Ces acides for-ment des précipités en présence de calcium. Lescalculs noirs, qui proviennent essentiellement destrois premiers mécanismes contiennent, entreautres, du carbonate et du phosphate de calcium,ce qui est lié à une diminution de la capacité d'aci-dification de la vésicule biliaire.

La vésicule biliaire, dans laquelle les consti-tuants spécifiques de la bile (Ch, SB, Pch) sontconcentrés plusieurs fois par élimination d'eau,joue également un rôle important dans l'apparition

I»-

des calculs (une choléïithiase est rarement obser-vée après une cholécystectomie !) (—) D). Desaltérations de la vidange de la vésicule biliairepeuvent être à l'origine de cette formation, soitqu'il n'y ait pas assez de CCK libérée (manqued'acides gras libérés dans la lumière en casd'insuffisance pancréatique), de sorte que leprincipal stimulus gouvernant la contraction de lavésicule se trouve affaibli, soit qu'après une vago-tomie non sélective (—> p. 148), l'acétylcholine,le deuxième signal par ordre d'importance pourla contraction de la vésicule, manque. Pendant lagrossesse la contraction de la vésicule biliaire estégalement affaiblie. Ceci signifie qu'une vidangeplus rare ou absente (voir ci-dessus) mais égale-ment qu'une vidange incomplète augmente letemps de séjour de la bile dans la vésiculebiliaire. Ce temps est donc suffisant pour que desprécipités plus importants puissent se former à par-tir des cristaux de cholestérol. Une augmentationde la sécrétion de mucus (stimulée par les prosta-glandines) peut à cette occasion donner lieu à uneproduction accrue de noyaux de cristallisation.

Les conséquences possibles d'une choléïi-thiase sont (-> E) :• des coliques. Si le canal cystique ou le canalcholédoque sont bloqués transitoirement par un

calcul, l'élévation de la pression dans les voiesbiliaires et le renforcement des contractions péri-staltiques au voisinage du blocage peuvent être àl'origine d'une forte douleur viscérale au niveaude l'épigastre, pouvant irradier dans le dos, ainsique des vomissements (—> p. 140) ;• lors d'une cholécystite aiguë, une leucocytoseet de la fièvre s'ajoutent aux symptômes cités plushaut. La cause principale est une lésion de l'épi-thélium de la vésicule biliaire, consécutive au trau-matisme provoqué par un calcul, et à partir delaquelle seront libérées des prostaglandines et laphospholipase A,. Cette dernière hydrolyse laphosphatidylcholine en lysolécithme (éliminationde l'acide gras en position 2), qui va de son côtédéclencher la cholécystite aiguè. On peut, le caséchéant, observer une perforation de la vésiculebiliaire ;• une cholangite provoquée par des bacténes sur-vient le plus souvent lorsque la bile s'accumule defaçon chronique à cause d'une lithiase du cholédo-que. On constate une élévation de pression condui-sant à une dilatation des voies biliaires ainsi, le caséchéant, qu'une cholestase post-hépatique et unepancréatite biliaire ;• il est relativement rare que se développe un car-cinome delà vésicule à partir d'une choléïithiase.

IctèreLa bilirubine provenant essentiellement de la dégra-dation de l'hémoglobine (-230 mg/j) sera captéepar les cellules du foie et transformée en mono- etbiglucuronide par la glucuronyltransférase. Cettebilirubine conjuguée plus hydrophile, sera sécrétéedirectement dans le canal biliaire et excrétée à85 p. 100 avec les selles. Quinze p. 100 subiront unedéglucuronidation dans l'intestin, seront absorbés etsubiront un cycle entérohépatique.

La concentration plasmatique normale debilirubine atteint un maximum de 17 [imol/l. Pourune valeur supérieure à 30 u.mol/1, le blanc desyeux se colore en jaune ; pour des valeurs encoreplus élevées, c'est la peau qui devient jaune(ictère). On distingue les formes d'ictère suivantes(->A):• un ictère préhépatique survient lors d'uneaugmentation de la production de bilirubine, parexemple à la suite d'une hémolyse (anémie hémo-lytique, —> p. 40, toxines), d'une érythropo'ïèseinefficace (anémie mégaloblastique, —> p. 34),d'une transfusion de sang massive (les érythrocy-tes transfusés ont une courte durée de vie) ou de larésorption d'un hématome de grande taille, et setraduit par une élévation de la concentration debilirubine non conjuguée dans le plasma ;• un ictère intrahépatique survient à l'occasiond'une altération spécifique de la capture de bili-rubine par les cellules hépatiques (syndrome deGilbert), de la conjugaison (syndrome de Crigler-Naijar, syndrome de Gilbert, ictère des nouveau-nés), ou de la sécrétion de la bilirubine dans lecanal biliaire (syndrome de Dubin-Johnson, syn-drome de Rotor).

Dans les deux premières déficiences c'estessentiellement la bilirubine non conjuguée qui estaugmentée dans le plasma, dans le cas du troublede sécrétion c'est la bilirubine conjuguée. Ces troisétapes peuvent être touchées par des troubles etdes maladies hépatiques (voir p. 170 sqq.), parexemple une hépatite virale, un abus d'alcool,l'action de médicaments (isoniazide, phénytoïne,halothane, etc.), une congestion du foie (par ex.,insuffisance du cœur droit), une atteinte septique(endotoxine) ou un empoisonnement (par ex.,ammanite phalloïde).• Dans le cas d'un ictère posthépatique, lesvoies biliaires posthépatiques sont bloquées à lasuite d'un calcul (-> p. 164 sqq.), d'une tumeur(par ex., carcinome pancréatique), d'une cholan-gite ou d'une pancréatite (—> p. 158). Dans ce cas,c'est principalement la bilirubine conjuguée dontla concentration plasmatique augmente.

CholestaseUne cholestase (-» A, B), encore appelée engorge-ment biliaire, est due à une altération intrahépati-que, par exemple une mucoviscidose (—> p. 162),une granulomatose, l'action de médicaments (parex., sulfonamide, allopurinol), une concentration éle-vée d'oestrogènes (grossesse, pilule), à une réactiondu greffon contre l'hôte après une transplantation(= réaction immune du greffon contre le receveur),ou secondairement à une obturation extrahépati-que des voies biliaires (voir ci-dessus).

Lors d'une cholestase, on observe, entre autres,un élargissement des canalicules biliaires, unediminution de la fluidité de la membrane cellu-laire des canalicules (dépôt de cholestérol, actiondes sels biliaires), dont la bordure en brosse estdéformée ou absente, ainsi qu'une altération de lafoncdoiLdu cytosquelette, y compris la motilitécanalaire. De plus, l'un des deux transporteursATP-dépendants des sels biliaires, destinés à lamembrane des canalicules, est inséré par erreurdans la membrane basolatérale. Les sels biliairesainsi retenus augmentent à leur tour la perméabilitédes tight junctions et inhibent la synthèse mito-chondriale d'ATP. Il est souvent difficile de savoirparmi ces troubles lesquels sont à l'origine de lacholestase et lesquels en sont la conséquence. Cer-tains médicaments ont une action cholestatique(ciclosporine A, par ex.), car ils inhibent le trans-porteur des sels biliaires, de même que Vœstradiol,car il inhibe la Na^K* ATPase et diminue la flui-dité membranaire.

Les principales conséquences d'une choles-tase (-> B) dérivent de la rétention des compo-sants de la bile : la bilirubine entraîne un ictère(danger d'ictère nucléaire chez les nouveau-nés),le cholestérol conduit à une insertion dans les plisde la peau et les tendons, ainsi que dans les mem-branes cellulaires du foie, des reins et des érythro-cytes (échinocytes, acanthocytes). Le prurittorturant (démangeaisons de la peau) est vraisem-blablement déclenché par les endorphines ou lessels biliaires accumulés. L'absence de bile dansl'intestin a finalement pour conséquence des sellesgrasses et une malabsorption (—> p. 152 sqq.).Finalement, une infection de la bile accumuléeconduit à une cholangite, qui à son tour a uneaction cholestatique.

Hypertension porteLe sang veineux provenant de l'estomac, del'intestin, de la rate, du pancréas et de la vésiculebiliaire aboutit au foie via la veine porte et entreen contact étroit avec les hepatocytes dans lessinusoïdes après s'être mélangé avec le sang oxy-géné de l artère hépatique (—> A1 ) Environ25 p 100 du débit cardiaque s'écoulent a traversle foie, mais la résistance vasculaire est si faibleque la pression normale dans la veine porteatteint seulement 4-8 mmHg

Si la section transversale du lit vasculaire hépa-tique est retrécie, la pression dans la veine porteaugmente et il se développe une hypertensionporte Les causes de cette augmentation peuventêtre une élévation des résistances dans les seg-ments vascuïaires suivants, mais une séparationrigoureuse des trois types d'obstruction hépatiquen'est pas toujours effectuée ni possible• préhépatique thrombose de la veine porte(-)A2),• posthépatique insuffisance du cœur droit,péncardite constnctive entre autres (-> A2,P 228),• intrahépatique (-> Al)- presmusoidale hépatite chronique, cirrhose

biliaire primaire, granulome associé à une schis-tosomiase, tuberculose, leucémie entre autres ,

- sinusoïdale hépatite aiguë, lésions dues àl'alcool (stéatose, cirrhose), toxines, amyloi-dose, entre autres ,

- post-sinusoïdale maladie d'obstructions desveinules et des petites veines , syndrome deBudd-Chian (obstruction des grosses veineshépatiques)

Aussi bien l'accroissement de taille des hepatocy-tes (dépôts de graisse, gonflement cellulaire,hyperplasie) que l'augmentation de la synthèse dematrice extracellulaire (-> p 172) participent éga-lement à l'obstruction des sinusoïdes Comme ledernier de ces deux phénomènes inhibe égalementl'échange de gaz et de substances entre les sinusoï-des et les hepatocytes, le gonflement des cellulesen sera encore renforcé Des dépôts amyloides peu-vent de la même manière provoquer une obstruc-tion Lors d'une hépatite aiguë ou d'une nécrosehépatique aiguë, l'espace des sinusoïdes peut fina-lement être encombre de débris cellulaires

Conséquences d'une hypertension porteQuelle que soit la localisation de l'obstruction,l'élévation de la pression dans la veine porteentraîne des lésions des organes en amont (malab-sorption, grosse rate avec anémie et thrombo-péme), associé au fait que le sang s'écouledes organes abdominaux par des vaisseaux quicontournent le foie Ces circuits contournant laveine porte (-> A3) passent par des vaisseaux,

qui, étroits en temps normal, sont maintenantfortement distendus formation de varices(« hémorroïdes » au niveau du plexus veineux rec-tal , tête de méduse au niveau de la veinule para-ombilicale) Les veinules oesophagiennes disten-dues présentent un risque de rupture. Cettecirconstance, associée en particulier avec unethrombocyîopénie et une carence en facteurs decoagulation (diminution de synthèse due a unelésion hépatique) peut entraîner un saignementmassif et mettre en danger la vie du patient

Les vasodilatateurs libères lors d'une hyperten-sion porte (glucagon, VIP, substance P, prostacy-cline, N0 entre autres) provoquent par ailleurs unediminution de la pression sanguine systemique, cequi augmente par compensation le débit cardiaqueet conduit à une hyperperfusion des organesabdominaux et des circuits de contoumement

Dans le cas d'une obstruction prehépatique ouprésmusoidale, la fonction hépatique est pourl'essentiel intacte, car l'approvisionnement sanguinest assuré par une arrivée accrue de sang prove-nant de l'artère hépatique (par compensation) Aucontraire, dans le cas d une obstruction sinusoïdale,post-sinusoïdale ou posthepatique, la lésion hépa-tique est, pour l'essentiel, la cause et, en partie, laconséquence de l'obstruction De ce fait l'écoule-ment de la lymphe hépatique nche en protéines estinhibée, si bien que que l'élévation de la pressionporte, le cas échéant en synergie avec la diminutionde la pression oncotique due a la lésion hépatique(hypoalbuminémie) va pousser un liquide nche enprotéines dans la cavité abdominale , il se formeune ascite qui déclenche un hyperaldosteromsmesecondaire (—> p 174),dontla conséquence est uneaugmentation du volume extracellulaire, qui repré-sente une deuxième cause de l'augmentation dudébit cardiaque

Comme le sang provenant de l'intestin contournele foie, les substances toxiques (NH3, aminés biogè-nes, acides gras à chaîne courte entre autres), quisont en temps normal extraites du sang portai parles cellules hépatiques, parviennent Jusqu'ausystème nerveux central, provoquant le développe-ment d'une encéphalopathie porte systemique(« hépatique ») (-» p. 174)

Fibrose et cirrhose du foieLa cirrhose du foie est une maladie au cours delaquelle se déroulent de façon plus ou moins simul-tanée des phénomènes de nécrose, d'inflammation,de fibrose, de régénération nodale, et la formationd'anastomoses vasculaires. Les facteurs déclen-chants sont dans la plupart des cas des atteinteschroniques et en particulier l'abus d'alcool qui està l'origine dans le monde entier de près de50 p. 100 des cirrhoses. La probabilité d'une cir-rhose atteint 20 p. 100 après la prise cumulative de13 kg d'éthanol par kg de poids corporel et montejusqu'à 90 p. 100 pour une consommation de40 kg. Le composé qui accélère la fibrose et doncla cirrhose est en particulier Yacétaldéhyde, unmétabolite de l'éthanol. La cirrhose peut égale-ment représenter le stade final d'une hépatitevirale (20-40 p. 100 des cas de cirrhose enEurope) ; dans le cas d'une maladie aiguë audéroulement fulminant, elle peut déjà survenir aubout de quelques semaines, dans des maladieschroniques récidivantes après des mois ou desannées. De même, elle peut se développer aprèsune obstruction de l'écoulement sanguin (foiecongestif; -> p. 170) ou lors d'autres lésions hépa-tiques, par exemple comme stade terminal d'unemaladie d'accumulation (hémochromatose, mala-die de Wilson) ou dans le cas d'une déficienceenzymatique d'origine génétique.

Plusieurs phénomènes participent aux lésionsdes cellules hépatiques :-une carence en ATP due à des altérations du

métabolisme cellulaire ;-la formation accrue de métabolites de l'oxygène

très réactifs (.0,-, .OH;, H,0,) ;- associée à une carence simultanée en antioxy-

dants (entre autres, glutathion) et/ou à uneatteinte des enzymes protecteurs (glutathionperoxydase, superoxyde dismutase).

Les métabolites de l'oxygène réagissent, entreautres, avec les acides gras insaturés des phospho-lipides (lipoperoxydation), ce qui conduit à unelésion de la membrane plasmique et des organitescellulaires (lysosomes, reticulum endoplasmique).Ces lésions provoquent une augmentation de laconcentration intracellulaire de calcium, ce quiactive des protéases et d'autres enzymes, provoquantfinalement des lésions cellulaires irréversibles.

La fibrose hépatique se déroule en plusieursétapes (-> A). Lors de la mort des hépatocyteslésés, les enzymes lysosomiaux déversés vont libé-rer, entre autres, des cytokines issues de la matriceextracellulaire. Ces cytokines et les débris cellulai-res provenant des cellules mortes provoquentl'activation des cellules de Kupffer dans lessinusoïdes hépatiques (-> A, au milieu) et attirentdes cellules inflammatoires (granulocytes, lym-

phocytes et monocytes). Les cellules de Kupffer etles cellules inflammatoires recrutées vont mainte-nant sécréter Avises facteurs de croissance ou cyto-kines qui :-transforment les cellules hépatiques accumulant

des graisses (cellules de Ko) en myofibroblastes ;-convertissent les monocytes circulants en

macrophages activés et-déclenchent la prolifération des fibroblastes.L'action chémotactique du TGFp (Iransforminggrowth factor p) et de MCP-1 (monocyte chemo-tactic protein I), dont la sécrétion à partir des cel-lules de Ito est à son tour stimulée par le TNFd(twnor necrosis factor a), le PDGF (platelet-deri-ved growth factor) et l'interleukine, renforce ceprocessus comme le font une série d'autres signaux,entre autres, le TGF(Î. Le résultat de cette multipli-cité d'interactions (qui ne sont pas encore connuesdans tous leurs détails) est une augmentation de lasynthèse de la matrice extracellulaire par lesmyofibroblastes et les fibroblastes. Ceci signifie undépôt accru dans l'espace de Disse, de collagènes(type I, ffl et IV), de protéoglycanes (décorine,biglycan, lumican, aggrecan) et de glycoprotéines(fibronectine, laminine, ténascine, onduline), entreautres. Ce processus de fibrose va empêcher leséchanges métaboliques entre le sang des sinusoïdeset les hépatocytes et augmenter la résistance au fluxdans les sinusoïdes (-» p. 170).

La matrice en excès peut être dégradée (essentiel-lement par des métalloprotéases) avec une régénéra-tion des hépatocytes. Si la nécrose est limitée aucentre des lobules hépatiques (-> A, en haut à gau-che), une reconstruction complète de la structurehépatique est encore possible. Si les nécroses ont aucontraire brisé les anneaux de parenchyme entourantces lobules, il apparaît des cloisons formées de tissuconjonctif (-> A, en bas). Dans ces conditions, unerégénération fonctionnelle correcte n'est plus possi-ble et l'on observe la formation de nodules : cir-rhose. Les conséquences sont : une cholesiase(—>p. 168), une hypertension porte(->p. 170), etune insuffisance métabolique (-» p. 174).

Les causes d'une défaillance aiguë du foie sontun empoisonnement et une inflammation par exem-ple une cholangite au déroulement fulminant ouune hépatite virale (en particulier après une hépa-tite B ou E). Dans le cas d'une défaillance chro-nique, qui est accompagnée d'un processus defibrose hépatique (cirrhose ; -> p. 172), les res-ponsables sont (-> A) :-des inflammations, par exemple une hépatite

virale chronique persistante ;- Vaîcooîisme, qui est la cause la plus fréquente ;- chez des patients prédisposés, les e f f e t s secondai-

res de certains médicaments, par exemple lesantagonistes du folate, la phénylbutazone ;

-une congestion de l'écoulement veineux, d'ori-gine cardiovasculaire, par exemple une insuffi-sance du cœur droit (—> p. 170) ;

- quelques maladies héréditaires (—> Chap. 8), parexemple glycogénose, maladie de Wilson, galac-tosémie, hémochromatose, carence en a,-anti-trypsme ;

- une cholestase intra- ou posthépatique de longuedurée (—> p. 168), par exemple en cas de muco-viscidose (-» p. 162), de lithiase cholédoque(—^ p. i64 sqq.) ou de tumeur.

Les conséquences les plus graves d'une insuffi-sance hépatique sont :- une diminution de la synthèse protéique dans lefoie entraîne en premier lieu une hypoalbuminémie,avec pour conséquence la formation d'ascites, l'accu-mulation de liquide extracellulaire dans la cavitéabdominale et l'apparition d'autres œdèmes{—) p. 234). Ces phénomènes réduisent le volumeplasmatique avec pour conséquence secondaire unhyperaldostéromsme qui conduit à une hypokaliémie,ce qui favorise à son tour l'apparition d'une alcatose(—> A, à gauche). Par ailleurs, la réduction de la capa-cité de synthèse hépatique fait chuter la concentrationplasmatique en facteurs de coagulation ;- il se produit une cholestase (—> p. 168), qui nonseulement aggrave les lésions hépatiques, maiségalement la tendance aux saignements. Mécanis-mes : la carence en sels biliaires diminue la forma-tion de micelles et donc l'absorption de vitamineK au niveau de l'intestin, si bien que la y-carboxy-lation des facteurs de coagulation, prothrombine(II), VII, IX et X, dépendante de la vitamine K, estréduite ;- il se produit une hypertension porte(-»p. 170) qui entre autres, renforce les ascites àcause de la stase lymphatique dans le foie, déclen-che une thrombocytopénie par le biais d'une splé-nomégalie et entraîne la formation de varicesœsophagiennes. Le manque en facteurs de coagu-lation actifs, la thrombocytopénie et la formationde varices prédisposent le sujet à des saignements

sévères. Finalement, l'hypertension porte provo-que une entéropathie exsudative qui, d'un côté,augmente encore les ascites à cause de la perted'albumine plasmatique et de l'autre, alimente lesbactéries du gros intestin en protéines déverséesdans la lumière intestinale. Il y a donc une aug-mentation locale de la libération d'ammoniaque,toxique pour le cerveau ;• cette hyperammoniémie, en partie responsabled'une encéphalopathie (apathie, trous demémoire, tremblements pouvant aller jusqu'aucoma hépatique ; —) p. 342), sera renforcée par lefait que :— les saignements gastro-intestinaux participent

également à l'apport de protéines dans le côlon ;- le foie défaillant n'est plus capable de transformer

de façon suffisante l'ammoniaque (NH^ <^ NIL*)en urée ;

- l'hypokaliémie mentionnée plus haut déclencheune acidose intracellulaire, ce qui fait augmen-ter la formation d'ammoniaque dans le rein etdéclenche en même temps une alcalose systémi-que Celle-ci présente de plus une composanterespiratoire, lorsque le patient hyperventile àcause de son encéphalopathie.

D'autres substances toxiques pour le cerveau,comme les aminés, les phénols et les acides grasà chaîne courte, qui en temps normal sont extraitspar le foie, mais le contournent en cas d'hyperten-sion porte, interviennent également dans cetteencéphalopathie. Finalement, le cerveau synthétisede faux neurotransmetteurs (par ex., sérotonine)à partir des acides aminés aromatiques quiapparaissent dans le plasma en plus grandes quan-tités lors d'une insuffisance hépatique. Ces molé-cules participent probablement à l'prigine deF encéphalopathie ;• les troubles circulatoires touchent aussi lesfonctions des reins : syndrome hépatorénal(->p. 118).

Insuffisance hépatique (voir aussi p. no sqq.)

Vue d'ensembleGrâce à sa cavité gauche, le cœur pompe le sang àtravers les artères de la grande circulation (systé-mique) jusqu'aux capillaires sanguins de la péri-phérie de l'organisme. Par l'intermédiaire desveines, ce sang revient au cœur et sera maintenantpompé dans la petite circulation (pulmonaire) parle ventricule droit, à travers les poumons, puisamené de nouveau jusqu'au cœur gauche (-> A).

L'ensemble du volume sanguin représenteenviron 4,5-5,5 1 (c'est-à-dire 7 p. 100 de la massede l'organisme sans le tissu adipeux ; voir égale-ment p. 28), et se trouve à près de 80 p. 100 dansce que l'on appelle le système de basse pression '.dans les veines, dans le cœur droit et dans les vais-seaux de la petite circulation (-» A, à gauche). Àcause de son élasticité et de sa capacité élevées, lesystème de basse pression sert de réserve san-guine. Si le volume sanguin normal est augmenté,(par ex., par une transfusion sanguine), plus de98 p. 100 du volume transfusé vont se retrouverdans le système de basse pression et moins de2 p. 100 dans le système artériel de haute pression.Inversement, lors d'une diminution du volumesanguin, c'est presque exclusivement le système debasse pression qui sera réduit. Pour une fonctioncardiaque et pulmonaire normale, la pression vei-neuse centrale (normale 4-12cmH,0) est doncune bonne indication du volume sanguin.

Le débit cardiaque (DC) s'obtient en multi-pliant la fréquence cardiaque par le volume d'éjec-tion et vaut au repos -70 [min"'] x 0,08 [l], c'est-à-dire -5,6 1/min (ou plus exactement, en moyenne3,4 1/min et par m2 de surface corporelle). Uneaugmentation de la fréquence et/ou du volumed'éjection peut accroître le débit cardiaque dansdes proportions importantes.

Le débit cardiaque se répartit entre les organesdisposés en parallèle dans la circulation systé-mique {—> A, valeurs de Q ), d'une part en fonctionde importance vitale de chacun et d'autre part enfonction des besoins du moment En premier lieusera maintenue une irrigation suffisante du cerveau(-13 p. 100 du débit cardiaque au repos) : non seu-lement il constitue un organe indispensable à la viemais il est particulièrement sensible à une carenceen oxygène. D'autre part, les cellules nerveuses, unefois détruites, ne peuvent habituellement plus êtreremplacées (-> p. 2 sqq.). L'irrigation des artèrescoronaires du muscle cardiaque (-4 p. 100 dudébit cardiaque, au repos ; -> p. 216) ne doit pasnon plus chuter, car les troubles de la pompe quien résulteraient se répercuteraient sur l'ensemblede la circulation. Les reins reçoivent environ 20-25 p. 100 du débit cardiaque. Cette irrigation très

élevée par rapport à leur poids (seulement 0,5 p. 100du poids du corps) sert pour l'essentiel aux fonc-tions de contrôle et d'excrétion de cet organe. Encas de choc menaçant (-> p. 230 sqq.), la circula-tion rénale peut ainsi être réduite principalementau profit du cœur et du cerveau. Lors d'un travailphysique intense jusqu'à trois quarts du débitcardiaque (alors augmenté) vont traverser la mus-culature squeletîique. Au cours de la digestion, leIractus gastro-intestinal reçoit également une pro-portion importante du débit cardiaque. Il est doncévident que ces deux organes ne peuvent pas êtreirrigués en même temps, au maximum. La circula-tion cutanée (au repos, environ 10 p. 100 du débitcardiaque) sert en premier lieu à l'élimination dela chaleur. Cette circulation est donc augmentéesi la production de chaleur augmente (travailphysique) et/ou si la température extérieuremonte (~»p. 20 sqq.), elle peut d'un autre côté êtredétournée au profit des organes vitaux (décolora-tion, par ex., en cas de choc ; -> p. 230 sqq.).

L'ensemble du débit cardiaque s'écoule dans lacirculation pulmonaire car elle est disposée ensérie par rapport à la circulation systémique (—* A).Le sang « veineux » pauvre en oxygène parvientau poumon via les artères pulmonaires, et y seraenrichi en 0; « artérialisé ». De plus, une quantitérelativement faible de sang artériel sera prélevéevia les artères bronchiques dans la circulation sys-témique, pour servir à l'approvisionnement du tissupulmonaire lui-même. L'écoulement s'effectueensemble dans les veines pulmonaires.

La résistance au flux dans la petite circulationne correspond qu'à une fraction de la résistancepériphérique totale dans la grande circulation, sibien que le ventricule droit doit supporter une pres-sion moyenne (~ 15 mmHg = 2 kPa) bien plus fai-ble que le ventricule gauche (100 mmHg = 13,3 kPa).La résistance principale dans la grande circulationest due aux petites artères et aux artérioles (-> A,à droite en bas), qui sont donc appelés vaisseauxrésistifs.

La fréquence cardiaque est au repos d environ70 batt/mm En à peine 1 s vont se dérouler lesquatre phases d'activité de la cavité cardiaque(ventricule) (-> A) la phase de mise en tension (I)et d éjection (II) de la systole ainsi que la phase derelaxation (III) puis celle de remplissage (IV) de ladiastole a 1 issue de laquelle les oreillettes vont secontracter L excitation electnque des oreillettesou des ventricules précède ces phénomènes mecaniques

Les valvules cardiaques déterminent la direction du flux dans le cœur a savoir des oreillettesvers les ventricules (phase IV) et de la dans 1 aorteou les artères pulmonaires (phase II) Pendant lesphases 1 et III toutes les valvules sont ferméesL ouverture et la fermeture des valvules serontdéterminées par les pressions régnant de part etd autre de la valvule

Révolution cardiaque A la fin de la diastole(phase IVc) le nœud sinusal se depolanse (onde Pdans 1 ECO —> A1 ) 1 oreillette se contracte puisles ventricules vont finalement être stimules (QRSdans 1 ECO) La pression dans le ventriculecommence a monter et dépasse celle dans 1 oreillettesi bien que les valvules mitrales et tncuspides sereferment brusquement C est a ce stade que se termine la diastole et le volume de fin de diastole dansle ventricule est d environ 120 ml en conditions derepos (-> A4) et plus précisément de 70 ml/m desurface corporelle

C est maintenant que débute la phase de ten-sion (phase I) pendant laquelle les ventricules secontractent (toutes les valves sont fermées contraction isovoîumetnque 1e' bruit cardiaque —> A6)de sorte que la pression dans les ventricules augmente très rapidement Dans le ventricule gaucheelle dépasse vers 80 mmHg (10 7 kPa) la pressiondans 1 aorte (ou bien dans le cas du ventriculedroit la pression dans 1 artère pulmonaire vers10 mmHg) si bien que les valves aortiques et pulmonaires vont alors s ouvrir (-> A2)

Commence alors la phase d'éjection (phase n)au cours de laquelle les pressions dans le ventriculegauche et dans 1 aorte vont atteindre une valeurmaximale d environ 120 mmHg (16 kPa) Danscette phase précoce (lia) la plus grande partie duvolume d éjection sera expulse brusquement leflux au départ de 1 aorte passe par un maximum(—> AS) La pression intraventnculaire va ensuitecommencer a chuter (le reste du volume d éjectionsera propulse plus lentement phase IIb) pour finalement tomber en dessous de celle de 1 aorte ou de1 artère pulmonaire de sorte que les valvules vontse fermer peu après (2 bruit cardiaque) Au reposle volume d éjection atteint en moyenne 80 ml(plus précisément 47 ml/m de surface corporelle

La fraction d éjection au repos (= volume d éjeclion/volume diastolique final) vaut environ 0 67Dans le ventricule persiste alors un volume residuel en fin de systole qui représente environ 40 ml(->A4)

C est alors que débute la diastole avec sa phasede relaxation isovolumétnque (phase III) Pendantce temps les oreillettes se sont remplies de nouveau essentiellement grâce a la force de succionprovoquée par 1 abaissement du plan des valvulesdurant la phase d éjection (chute de pression de lapression veineuse centrale de c a x —> A3) Lapression dans le ventricule tombe de façon abrupte(-> A2) et la pression dans 1 oreillette est montéeau même moment (onde v de la pression veineusecentrale) de sorte que les valvules s ouvrent a nouveau

La phase de remplissage phase IV commencealors Le sang s écoule si rapidement des oreillettesdans les ventricules (chute de pression y de la prèssion veineuse centrale) que ceux ci sont déjàremplis a 80 p 100 après seulement un quart de ladurée de la diastole (pour une fréquence normale)(phase de remplissage rapide [IVa] —> A4) Leremplissage se ralentit (IVb) et les oreillettes finalement se contractent (phase IVc et onde a de lapression veineuse centrale —> A2, 3) La contractiondes oreillettes contribue pour environ 15 p 100 auremplissage des ventricules en cas de fréquencenormale Si la fréquence cardiaque est plus élevéela révolution cardiaque est raccourcie surtout auxdépens de la diastole si bien que la contributionde la contraction des oreillettes au remplissage desventricules devient plus significative

Les 3 et le 4 bruits cardiaques (causés par1 influx du sang en début de diastole ou par lacontraction de 1 oreillette) sont présents che?1 enfant a titre physiologique mais sont pathologiques chez 1 adulte (-> p 197 sqq )

L activité intermittente du cœur déclenche uneonde de pulsation qui se propage le long du ht arténel avec une vitesse (3 5 m/s pour 1 aorte 5 10 m/spour 1 artère radiale) supérieure a celle du flux songum (max 1 m/s dans 1 aorte) Cette pulsation estd autant plus importante que la paroi du vaisseauest épaisse et rigide (accroissement lors d unehypertension ou chez les gens âgés) et que le diamètre de ce vaisseau est étroit

Phases de l'activité cardiaque (révolution cardiaque)

Le cœur possède des cellules musculaires (fibres)capables de générer et de transmettre rapidementune impulsion excitatrice (système excitable), ainsique d'autres qui répondent à une impulsion par unecontraction (myocarde de travail). À la différencedes muscles squelettiques, la genèse de l'excitationpeut également avoir lieu à l'intérieur de l'organe :rythme spontané ou autonomie du cœur. L'oreilletteet le ventricule constituent cependant un syncy-tium, c'est-à-dire que les cellules ne sont pasisolées les une des autres mais reliées entre ellespar des gap-junctions. Un stimulus, qui se formen'importe où dans l'oreillette ou le ventricule,conduit donc toujours à une contraction complètedes deux ventricules ou des deux oreillettes (contrac-tion de type tout ou rien).

En temps normal, le cœur sera excité par lenœud sinusal, qui constitue également le pacema-ker cardiaque (entraîneur). La propa9ation del'excitation (-> A) s'effectue à partir de là à tra-vers les deux oreillettes jusqu'au nœud atrioventri-culaire (AV) et parvient ensuite via le faisceau deHis et ses deux branches (Tawara) aux fibres dePurkinje qui convoient l'excitation jusqu'au myo-carde ventriculaire. À l'intérieur de celui-ci, l'exci-tation se propage de l'intérieur vers l'extérieur etde la pointe vers la base, ce que l'on peut suivreégalement sur l'organisme entier à l'aide de l'ECG(-> p. 184 ; -> C).

Le potentiel cellulaire dans le nœud sinusal estun potentiel entraîneur (-> B1, en bas). Il ne pré-sente pas un potentiel de repos stable, mais aug-mente après chaque repolarisation (dont la valeurla plus négative est appelée potentiel diastoliquemaximal, PDM ~-70mV), de façon continue(prépotentiel, PP) jusqu'à atteindre de nouveau lepotentiel seuil (PS, ~- 40 mV) pour déclencher ànouveau un potentiel d'action (PA).

Celui-ci repose sur les variations suivantes desconductances ioniques (g) de la membrane plas-mique et donc des flux ioniques (I) (-> B1, enhaut). Commençant avec le PDM, une conductancenon sélective s'accroît, et un influx de cations dansla cellule (Ip f signifiant funny) entraîne une dépo-larisation lente (PP). Lorsque le PS est atteint, gp,augmente alors relativement brutalement, si bienqu'une augmentation accrue de l'influx de Ça**Oc.) provoque la montée du PA. Pendant l'inver-sion du potentiel dans les valeurs positives, g^ aug-mente donnant naissance à un courant \ sortant,qui repolarise la cellule pacemaker jusqu'au PDM.

Chaque potentiel d'action dans le nœud sinusa)déclenche normalement une contraction cardiaque,ce qui signifie que la fréquence d'impulsion deces cellules pacemaker gouverne la fréquence des

battements du cœur. La fréquence sera plus faiblelorsque :- la vitesse de montée du prépotentiel diminue

(-> B3a),- le potentiel seuil est moins négatif (-> B3b),- le PDM atteint une valeur plus négative, si bien

que la dépolarisation spontanée commence plusbas (—> B3c) ou que

-la repolarisation dans un potentiel d'action sedéclenche plus tard ou se déroule plus lentement(plus aplatie).

Les trois premiers événements ont en commun lefait que le seuil est atteint plus tardivement.

Tous les éléments du système conducteur exci-table sont capables de se dépolariser spontanément,mais le nœud sinusal joue le rôle directeur dansl'excitation normale du cœur (rythme sinusal 70 à80 batt/min). La raison en est que les autres élé-ments du système autonome possèdent une fré-quence propre plus lente que celle du nœud sinusal(—> tableau C ; origines ; PP et repolarisation sontplus aplatis, voir ci-dessus). L'excitation prove-nant du nœud sinusal arrive donc « plus bas », à unmoment où la dépolarisation spontanée propre n'ya pas encore atteint le potentiel seuil. Cependant,si la propagation de l'impulsion sinusale est inter-rompue (-> p. 186 sqq.), c'est la fréquence propredes parties distales du système excitateur qui vaprendre le relais : le cœur bat donc à un rythmeauriculoventriculaire (40-60 batt/min) ou le caséchéant au rythme encore plus lent de l'entraîneurventriculaire (tertiaire, 20-40/min).

À l'inverse des nœuds sinusaux et AV dont laphase de montée du PA, due essentiellement à uninflux de Ça**, est relativement aplatie (-> A), ilexiste dans le myocarde de travail du ventriculedes canaux sadiques rapides, dépendants du poten-tiel, qui permettent au début du PA un flux transi-toire élevé de Na* et donc une montée relativementrapide du PA, par comparaison au potentiel entraî-neur (-> A). La durée relativement longue du PAmyocardique, par comparaison avec celle du musclesquelettique, et la présence d'un plateau, ontune fonction importante : elles empêchent en faitune excitation circulaire du myocarde (réentrée ',-> p. 186 sqq.). Ceci est également valable pour lesfréquences très élevées ou très basses, car la duréedu PA s'adapte à la fréquence (-> 82).

Lors du PA, le Ça** extracellulaire sera importépar des canaux calciques dépendants du potentielet sensibles aux dihydropyridines. La concentra-tion cytosolique de Ça** va de ce fait augmenterlocalement (effet d'amorce), après quoi vont main-tenant s'ouvrir des canaux calciques, ryanodine-sensibles, déclenchés par des ligands, localisésdans le réticulum sarcoplasmique et servant de

Genèse et conduction de l'excitation dans le cœur

réserve (effet déclencheur). Le calcium ainsi déversédans le cytoplasme est finalement responsable ducouplage électromécanique de la contractioncardiaque. La concentration cytosolique de Ça"dépendra par ailleurs du flux inverse vers les stocksde Ça** (via la Ca^-ATPase) ou vers le milieuextracellulaire. Ce dernier peut être réalisé aussibien par une Ca^-ATPase que par un échangeur3Na*/Ca2', qui est indirectement actionné par laNa*-K*-ATPase, par l'intermédiaire du gradientélectrochimique sodique existant au niveau de lamembrane cellulaire.

Le cœur se contracte certes de façon autonome,mais une adaptation de la capacité cardiaque àdes besoins variables est liée en grande partie auxnerfs cardiaques éfférents. Les caractéristiquessuivantes de la fonction cardiaque peuvent êtremodifiées par voie nerveuse :- la fréquence de formation de l'impulsion du

tissu entraîneur et donc la fréquence des batte-ments du cœur (chronotropie) ;

- la vitesse de propagation de l'excitation, en par-ticulier dans le nœud AV (dromotropie) ;

- la force de la contraction musculaire pour unetension donnée, c'est-à-dire la contractilité ducœur (inotropie) ;

-Y excitabilité, prise dans le sens d'une modifi-cation du seuil d'excitation (bathmotropie).

Ces modifications de la fonction du cœur serontdéclenchées par les fibres parasympathiques dunerf vague et les rameaux du sympathique. La fré-quence cardiaque sera ainsi augmentée par lesfibres du sympathique aboutissant au nœud sinusal(effet chronotrope positif médié par les récepteurspi-adrénergiques), ou diminué par les fibres mus-cariniques parasympathiques (action chronotropenégative). Sont responsables, une modification dela pente du PP ou un changement du PDM dans lenœud sinusal (-> B3a ou 3c). L'aplatissement duprépotentiel et le PDM plus négatif sous l'actiondu vague proviennent d'une augmentation de g^,le caractère plus abrupt du PP sous l'effet du sym-pathique ou l'action de l'adrénaline est dû à uneaugmentation de gca ou, le cas échéant, à une dimi-nution de gn. Dans îes autres segments du systèmeexcitable, le sympathique a seulement une actionchronotrope, ce qui lui confère une influence déci-sive lors d'une prise en charge éventuelle de lafonction d'entraîneur par le nœud AV ou le pace-maker tertiaire (voir ci-dessus)

Les fibres parasympathiques de la branchegauche du vague ralentissent la conduction del'excitation dans le nœud AV, le sympathiquel'accélère, action dromotrope négative, ou posi-tive. Ce sont en particulier le PDM et la vitesse demontée du PA qui sont alors affectés (-» B3c ouB4). Là encore, les modifications de gn et g^jouent un rôle important.

Au contraire des effets chrono- et dromotropes,le sympathique exerce dans le cas d'une inotropiepositive, une action directe sur le myocarde de tra-vail. L'augmentation de la contractilité est alorsdue à un influx de calcium en provenance du milieuextracellulaire, médiée par les récepteurs p,-adré-nergiques, et qui accroît la concentration cytoso-lique de Ça" dans le cytoplasme des cellules dumyocarde. L'entrée de calcium peut alors être inhi-bée pharmacologiquement par des bloqueurs descanaux calciques (antagonistes calciques).

Par ailleurs, la contractiïité est augmentée parun allongement du PA (et donc par un influx pro-longé de Ça**) ou une inhibition de la Na*-K*-ATPase par les glycosides cardiaques, digitaline etstrophantine (diminution du gradient sodique auniveau de la membrane cellulaire -> efficacité plusfaible de l'échangeur 3Na*/Ca" -> diminution del'efflux de calcium -> concentration accrue duÇa** cytosolique).

Pour des fréquences cardiaques plus faibles,l'influx de Ca**/unité de temps est faible (peu dePA), si bien qu'il existe entre deux PA un tempsrelativement important consacré à l'efflux de Ça**.La concentration cytosolique moyenne de Ça** estdonc faible et par voie de conséquence, la contra-ctilité est maintenue relativement faible. Via cemécanisme, le nerf vague peut aussi avoir uneaction inotrope négative, bien sûr indirecte (inotro-pie de fréquence). L'inverse est vrai en ce qui con-cerne le sympathique.

Électrocardiogramme (ECG)Un ECG enregistre les différences de potentiel(mV) qui proviennent de l'excitation cardiaque. Ilpeut fournir des informations concernant l'état ducœur, sa fréquence, le rythme et l'origine de l'exci-tation ainsi que la propagation de l'impulsion, larégression de l'excitation et leurs anomalies maisne peut donner aucun renseignement sur la contrac-tion cardiaque ou la fonction de pompe.

Les potentiels ECG naissent à la frontière entreles zones excitées et non excitées du myocarde. Unmyocarde non excité ou un tissu complètementexcité ne donnent aucun potentiel visible sur le tracéECG. Durant le déplacement de ce front d'exci-tation à travers le muscle cardiaque se formentdivers potentiels qui se différencient par leur formeet leur direction. De tels vecteurs peuvent êtrereprésentés par des flèches, dont la longueur estune fonction de l'importance du potentiel et ladirection représente la direction du potentiel (pointede la flèche : +). Les nombreux vecteurs indivi-duels s'additionnent pour former un vecteursomme ou vecteur intégral (-> A, flèche rouge).Il varie en taille et en direction au cours de l'exci-tation cardiaque, ce qui signifie que la pointe duvecteur somme décrit des trajectoires en boucle(—> A), qui peuvent être observées sur un oscillo-scope sous forme d'un vectocardiogramme.

Le décours temporel du vecteur somme peut êtrerendu visible grâce aux dérivations des extrémi-tés et aux dérivations thoraciques de l'ECG pro-jetées sur les plans de dérivation correspondant.Une dérivation parallèle au vecteur somme montrela totalité de l'oscillation ; une dérivation qui luiest perpendiculaire ne montre aucune oscillation.Les dérivations I, 11 et I I I d'Einthoven sont bipo-laires (—> C1 ) et se trouvent dans le plan frontal.Dans le cas des dérivations unipolaires de Gold-berger (aVL, aVR et aVF. -> C3), une extrémité(par ex., le bras gauche pour l'aVL) est dérivée parrapport à l'association des deux autres électrodes.Ces dérivations se trouvent également dans le planfrontal. Les dérivations unipolaires thoraciquesV,-V^ (WUson ; —> C4) se trouvent cependant dansle plan horizontal ; elles permettent en particulierde visualiser les vecteurs à orientation dorsale.Comme le vecteur QRS moyen pointe essentielle-ment vers le bas, en arrière et à gauche, le thoraxest divisé en deux moitiés l'une positive et l'autrenégative par un plan perpendiculaire à ce vecteur.Le vecteur QRS est donc essentiellement négatifen V,-V, et positif en V,et V,,.

Une courbe ECG (-> B, et p. 183, C) montredes déflections, des ondes et des segments (uneoscillation vers le haut est notée +, vers le bas -).L'onde P (< 0,25 mV, < 0,1 s) est un reflet de ladépolarisation de l'oreillette, dont la repolarisation

n'est pas visible car elle se produit durant la déflec-tion suivante. L'onde Q (amplitude < 1/4 de l'ampli-tude de R), les ondes R et S (R + S > 0,6 mV)constituent ce que l'on appelle le complexe QRS(< 0,1 s) même lorsque l'une des ondes est absente.Il indique la propagation de la dépolarisation dansles ventricules, tandis que Y onde r donne leur repo-larisation. Bien que ces deux événements soientopposés, l'onde T présente en temps normal lamême direction que l'onde R (+ dans la plupart desdérivations), ce qui signifie que la séquence de pro-pagation de l'excitation et de retour au repos estdistincte : les potentiels d'action des fibres excitéesles premières (proches de l'endocarde) durent pluslongtemps que ceux des fibres excitées en dernier(proches de l'épicarde). L'espace PQ (oreillettescomplètement excitées) et Y espace ST (ventriculescomplètement excités) sont en général proches dela ligne de base (0 mV). L'intervalle PQ (< 0,2 s ;-> B) est nommé temps de conduction. L'intervalleQT dépend de la fréquence cardiaque et vaut pourune valeur de 75 batt/min, 0,35-0,40 s (temps néces-saire pour la dépolarisation et la repolarisation duventricule).

Les six dérivations frontales (Einthoven etGoldberger) sont représentées dans le cercle deCabrera (-> C3). À partir de deux dérivations syn-chrones, au moins, on peut à l'aide du triangled'Einthoven ou du cercle de Cabrera, déterminerle vecteur somme contemporain dans le plan fron-tal, par exemple le vecteur QRS moyen (—> C2,flèche rouge), dont la position, pour une propaga-tion normale de l'excitation, correspond sensi-blement au grand axe anatomique du cœur (axeélecrique du cœur). Le potentiel du vecteur QRSmoyen se mesure (en tenant compte des signes) àpartir de la somme des hauteurs des déflections Q,R et S. Les positions normales de l'axe électriquedu cœur s'étendent entre + 90' et - 30" (cercle gra-dué, —> C3). Les positions pathologiques sont cellesdites orientées à droite (> + 120°), par exemplehypertrophie du cœur droit, ou celles orientées àgauche (plus négatives que - 30°), par exemple encas d'hypertrophie gauche. Les infarctus du myo-carde assez étendus peuvent également faire tour-ner l'axe électrique du cœur.

Troubles du rythmeLes troubles du rythme (arythmies, dysrythmies)sont des modifications de la genèse ou de la pro-pagation de l'excitation qui ont pour conséquencesune modification de l'enchaînement de l'excitationde l'oreillette et du ventricule ou de leur couplage.Peuvent alors être affectés la fréquence, la régula-rité ou le site de formation de l'impulsion.

La formation de l'excitation dans le nœudsinusal a heu avec une fréquence de 60-100 fois/min(en général 70-80/min ; -> A1 ). Pendant le som-meil ou chez des sportifs entraînés, au repos (tonusvagal) ou encore en cas d'hypothyroidie elle peutdescendre en dessous de 60/min (bradycardiesinusale), ou monter en cas d'effort physique,d'émotion, de fièvre (-> p. 20) ou d'hyperthyroidieau-dessus de 100/min (tachycardie sinusale ;-> A2). Dans les deux cas, le rythme reste régulier,tandis que dans le cas d'une arythmie sinusale lafréquence fluctue. De façon physiologique, cettearythmie survient chez les gens jeunes et est fonc-tion de la respiration : l'inspiration accélère la fré-quence, l'expiration la ralentit.

Tachycardies d'origine hétérotope. Mêmedans le cas où la genèse de l'excitation a lieu dansle nœud sinusal (nomotope, -> A), des stimulationsanormales hétérotopes (ectopiques) peuvent partird'un foyer dans l'oreillette (atnal), dans le nœudAV (nodal) ou dans le ventricule (ventriculaire).Une dépolarisation atnale à fréquence élevée(ligne de base dentelée, au lieu d'ondes P réguliè-res dans l'ECG), déclenche une tachycardie auri-culaire que le ventricule suit, chez l'homme, pouratteindre une fréquence de l'ordre de 200/min. Au-delà, seule une impulsion sur deux ou trois seratransmise, car les impulsions intermédiaires tom-bent pendant la période réfractaire du système deconduction en aval. La composante du systèmeavec la durée de potentiel d'action la plus longuejoue dans ce cas un rôle majeur ; ce sont en généralles fibres de Purkinje (-» C, ligne intermédiaire).Elles constituent un filtre de fréquence car leurpotentiel d'action prolongé présente également lapériode réfractaire la plus longue, de sorte qu'ellesbloquent la propagation de l'excitation à partird'une fréquence donnée (dans la figure C, entre212 et 229/min ; dérivation selon Hund). Pour desdécharges du foyer atnal de fréquence plus élevée(jusqu'à 350/mîn : flatter auriculaire ; jusqu'à500/min : fibrillation auriculaire), seule seratransmise une impulsion de temps à autre. Lastimulation du ventricule est alors complètementirregulière (arythmie absolue). La tachycardieventriculaire est due à une succession rapided'excitations d'origine ventriculaire, débutanthabituellement par une extrasystole (ES, voir ci-dessous ; -> B3, deuxième ES). Le remplissage du

ventricule et le rendement d'éjection diminuent etl'on aboutit à une fibrillation ventriculaire, avecdes spasmes de haute fréquence et non coordonnésdu myocarde (—> B4) En l'absence de mesuresappropriées, ce phénomène est aussi dangereuxqu'un arrêt cardiaque, à cause d'un apport de sanginsuffisant.

Extrasystoles (ES). Si les impulsions issuesd'un foyer ectopique supraventriculaire se propa-gent aux ventricules (ES atriale ou nodale), ceux-ci peuvent échapper à leur rythme sinusal : aryth-mies supraventriculaires. L'ES atnale se traduitdans l'ECG par une déformation de l'onde P avecun complexe QRS normal. Lors d'une ES nodale,les oreillettes sont stimulées de façon rétro-grade , l'onde P apparaît donc négative et estcachée dans le complexe QRS ou apparaît justeaprès lui (-> B1, case bleue, en comparaison avecA). Comme, dans le cas d'une ES supraventricu-laire, le nœud sinusal est également fréquemmentdépolarisé, l'intervalle entre l'onde R de l'ES (=Rgs), et la prochaine onde R normale s'allonge dela durée nécessaire pour que l'excitation aille dufoyer au nœud sinusal ; pause postextrasystolique.En ce qui concerne les intervalles de temps entreles ondes R on a : R^- R > R - R et (R - RE +RE; - R) < 2R - R (-> B1). Une stimulation ecto-pique peut également se produire dans le ventri-cule : extrasystoles ventriculaires (-> B2, B3).Dans ce cas, le complexe QRS de l'ES est déformé.Pour des fréquences sinusales basses, l'excitationsinusale suivante est propagée sans modificationjusqu'au ventncule : ES interposée (—> B2). Pourdes fréquences sinusales plus élevées, l'excitationsinusale suivante survient lorsque le myocarde estencore réfractaire, de sorte que c'est l'excitationencore postérieure qui est active : pause compen-satrice. On a donc pour les intervalles R : R - Rgs+ RES - R = 2R - R (voir ci-dessous l'ongine desES).

Des troubles de conduction dans le nœud AV(bloc AV) ou dans les branches du faisceau de His(bloc de branche) provoquent également des aryth-mies. On désigne sous les termes de bloc AV dedegré 1, un ralentissement anormal de la conductionAV (intervalle PQ > 0,2 s), sous les termes de blocde degré 2 le fait qu'une excitation sur deux ou troisse propage effectivement et sous les termes debloc de degré 3 une interruption complète (—> B5).Dans ce dernier cas, on observe des pauses cardia-ques intermittentes (syndrome d'Adam-Stokes),mais l'entraîneur ventriculaire assure alors l'exci-tation ventriculaire (bradycardie ventriculaire asso-ciée à une fréquence normale d'excitation desoreillettes), avec pour conséquence une indépen-dance totale entre les complexes QRS et les ondes

»»

P\-» B5). La fréquence cardiaque va alors chuter à40-60/min lorsque le nœud AVjoue le rôle d'entraî-neur (-> B5) et à 20-40/min lorsque c'est l'entraî-neur tertiaire qui prend la relève. Il s'agit là d'unebonne indication pour un entraîneur artificiel(pacemaker). Un bloc de branche complet conduità des déformations importantes de l'ECG, car lecôté atteint du myocarde est excité à partir du côtésain par des voies anormales.

Variations du potentiel cellulaire Les condi-tions importantes pour une excitation normale dusystème de conduction ainsi que des oreillettes etdes ventricules sont 1) un potentiel de repos stableet d'amplitude normale (- 80 à - 90 mV) ; 2) unemontée rapide du potentiel d'action PA (dV/dt =200-1 000 V/s) ; 3) une durée suffisante du PA.

Ces trois propriétés dépendent en partie les unesdes autres. C'est ainsi que les canaux rapides Na* -Ça** (-> p. 180) ne sont pas activables lorsque lepotentiel de repos est moins négatif que -55 mV(-» H9). Les origines d'une telle dépolarisationsont en particulier une concentration élevée oubeaucoup trop faible du K* extracellulaire (-» H8),une hypoxie, une acidose ou un médicament, commeles digitaliques. Si le courant sodique rapide estabsent, l'influx calcique lent (canal calcique detype L, inhibé par le vérapamil, le diltiazem ou lanifédipine) et dont le seuil d'activation est situéaux alentours de - 30 à - 40 mV est alors accru, etdéclenche maintenant de son côté un PA dont laforme est comparable au potentiel de l'entraîneurdans le nœud sinusal : la pente de montée dV/dtatteint seulement 1-10 V/s, l'amplitude est plusfaible et le plateau a pratiquement disparu (-» H1 ).(Par ailleurs, il se produit le cas échéant des dépo-larisations spontanées, qui peuvent être à l'origined'extrasystoles, voir ci-dessous.) De tels PA, dusà un influx calcique, seront renforcés par la nora-drénaline et l'élongation cellulaire. Ils surviennentde préférence dans des cellules du myocardelésées, autour desquelles la concentration de nora-drénaline ainsi que celle du K* sont augmentées,ainsi que dans le myocarde auriculaire dilaté. Desvariations semblables des PA se produisent égale-ment lorsqu'une stimulation ectopique par exemple,ou un choc électrique tombent dans la phaseréfractaire relative d'un PA déjà en cours (-> E).On nomme également cette phase de l'excitationcardiaque, phase vulnérable ; elle est synchroneavec la montée de l'onde P dans l'ECG.

Parmi les causes des extrasystoles (ES, -> H4)on trouve :-un potentiel de membrane diastolique moins

négatif (voir ci-dessus) dans le système deconduction ou les cellules du myocarde. Cettedépolarisation a également pour conséquence uneperte de la stabilité du potentiel et la survenue dedépolarisations spontanées (-» H1 ) ;

- des postpotentiels dépolarisants (PPD). Dans cecas, l'ES est déclenchée à la suite du PA précé-dent. Le PPD peut survenir pendant la phase derepolansation (précoce) ou après la fin de cettephase (tardif).

Des PPD précoces surviennent lorsque la duréedu PA est fortement allongée (-> H2), ce qui setraduit dans l'ECG par un intervalle QT plusimportant (syndrome du QT). Les conditionsdéclenchant des PPD précoces sont une brady-cardie (par ex., hypothyroidie, bloc AV de degré2 ou 3), une hypokaliémie, une hypomagnésémie(diurétiques de l'anse !) et certains médicaments,comme par exemple la quinidine, le procaïnamideet le disopyramide, des bloqueurs du canal Na*,ainsi que les agents bloquant les canaux calciques,vérapamil et diltiazem. Certains défauts géné-tiques des canaux sodiques ou de l'un des canauxpotassiques (HERG, Kv^., ou le canal K* min)conduisent à des PPD précoces par le biais d'unallongement de la durée du QT. Si de tels PPD pré-coces se produisent dans des cellules de Purkinje,ils déclenchent dans le myocarde situé en aval uneES ventriculaire (le myocarde présente un PA pluscourt que celui des fibres de Purkinje et se trouvedonc déjà repolarisé lors de l'arrivée des PPD). Ilpeut alors se produire une répétition en salves desPPD avec une tachycardie (voir ci-dessus). Sil'amplitude du complexe QRS (élargi) augmenteet diminue de nouveau de façon régulière, apparaîtun tracé ECG fuselé : torsade de pointes.

Les PPD tardifs sont le plus souvent précédéspar une post-hyperpolansation, qui s'inverse enune dépolarisation. Si l'amplitude de celle-ci atteintle seuil de potentiel, il se déclenche un nouveauPA (-> H3). De tels PPD hauts et tardifs survien-nent en particulier pour des fréquences de pulsa-tion élevées, lors d'une intoxication digitalique oud'une augmentation de la concentration extracellu-laire de Ça**. Les oscillations de la concentrationcytosolique de calcium semblent impliquées dansl'origine du phénomène.

Conséquences d'une extrasystole. Dans lecas d'un potentiel normal des fibres de Purkinje(voir ci-dessus, filtre de fréquence), il reste inchangéà l'occasion d'une ES unique, ou on observe unesalve d'ES avec une tachycardie (-» H6, 7). Si lesfibres de Purkinje sont au contraire dépolarisées(anoxie, hypo- ou hyperkaliémie, digitaliques ;-> H8), l'influx rapide de Na* n'est plus activableà ce niveau (—> H9). La pente de montée du PA(dV/dt) et la vitesse de propagation du PA dimi-nuent donc fortement (-> H10) et l'on aboutit parle biais d'une réentrée à une fibrillation ventn-culaire(-> H11).

Réentrée dans le myocarde. Une diminutionde dV/dt conduit à une diminution de la vitesse de

»>

propagation de l'excitation (0), et un raccourcis-sement du PA, ce qui veut dire à une périoderéfractaire (tp) plus courte Ces deux phénomènesconstituent une cause importante de réentrée,c'est à-dire une boucle de l'excitation Lors de lapropagation de l'impulsion à partir des fibres dePurkmje vers le myocarde, l'excitation ne touchenulle part, en temps normal, des cellules du myo-carde ou des fibres de Purkmje de nouveau excita-bles, car celles-ci sont encore réfractaires Cecisignifie que le produit 0 t, est normalement tou-jours plus grand que la longueur s de la plus grandedes boucles d'excitation (-> D1 ) 11 peut cependanty avoir réentree lorsque- la longueur maximale s de la boucle a augmenté,

par exemple en cas d'hypertrophie cardiaque,- la période réfractaire t^ est plus courte et/ou- la vitesse de propagation ô de l'excitation est

diminuée (-» D2)C'est ainsi par exemple qu'une stimulation électri-que intense (electrocution) ou une extrasystolehétérotope (-> B3) peuvent déclencher durant laphase vulnérable, des PA ayant une pente de mon-tée et une durée réduite (-> E), qui conduisent àune excitation en boucle et, le cas échéant, à unefibnilation des ventricules (-> B4, H11 ) Diagnos-tiquée à temps, cette fibnilation peut être bloquéepar un choc électrique très bref mais sous hautetension (defibrillateur) Le myocarde est alorscomplètement depolansé, ce qui permet au nœudsmusal d'assurer de nouveau son rôle d'entraîneur

Réentrée dans le nœud AV Tandis qu'unbloc AV complet provoque une bradycardie(voir ci-dessus), une altération partielle de laconduction dans le nœud AV peut également pro-voquer une tachycardie La propagation de l'exci-tation s'y produit en temps normal par des voiesparallèles, le long des cellules du nœud AV, reliéesles unes aux autres, de façon assez lâche, par quel-ques gap junctwns Si maintenant une carence enoxygène ou la formation de cicatrices (éventuelle-ment renforcés par un tonus vagal et son actiondromotrope négative) ralentissent encore plus lapropagation déjà lente de l'excitation dans le nœudAV (—> tableau p 183), il peut alors se produireque 1 excitation orthograde sur l'une des voiesparallèles se bloque (-» F) La condition pour quese déclenche une reentrée est maintenant qu'uneimpulsion propagée sur une autre voie parallèle(même ralentie) puisse surmonter ce bloc de façonrétrogade, si bien que se produit alors a proximitéune nouvelle entrée de l'excitation (-» F, réentrée)Dans ce cas, il existe deux possibilités thérapeuti-ques pour interrompre la tachycardie soit a)abaisser encore la vitesse de conduction 1} de façonà ce que l'excitation ne puisse plus passer égale-ment par voie rétrograde, ou b) augmenter la

vitesse de propagation 0 Jusqu'à ce que le bloc deconduction orthograde soit levé (—) F, a ou b)

Dans le cas du syndrome de Wolff-Parkinson-White (-> G) le bouclage de l'excitation a uneorigine anatomique, une jonction supplémentaire(en plus de celle du nœud AV), susceptible deconduire l'excitation entre l'oreillette et le ventri-cule Lorsque le rythme smusal est normal,l'impulsion excitatrice atteint donc le ventriculedroit prématurément, ce qui déforme le complexeQRS déclenche par la voie normale (onde 8) et rac-courcit l'intervalle P-R (-> G1) S'il se produitmaintenant, prématurément, chez ces patients uneextrasystole atnale (-> G2, onde P négative),l'excitation parvient bien jusqu'au ventricule droitpar la voie anormale, mais elle y atteint des partiesde myocarde qui sont encore refractaires les ven-tricules seront alors excites seulement par le nœudAV, et le complexe QRS semble pratiquementnormal (-> G2, 3) Mais, si la stimulation ventn-culaire provenant du nœud AV atteint maintenantles fractions du ventricule droit qui étaient aupara-vant refractaires, celles-ci sont entretemps deve-nues excitables il se produit alors un passagerétrograde de l'excitation du ventricule versl'oreillette, via la connexion anormale, et la forma-tion de boucles On observe alors une tachycardieparoxysmique (au déclenchement soudain) due àune réentree ventricule-oreillette (-> 03)

Sténose mitraleLa cause la plus fréquente de sténose mitrale estune endocardite rhumatoïde, plus rarement ellepeut être due à une tumeur, une prolifération bacté-rienne, un dépôt de calcaire ou de plaquettes. Lasténose mitrale peut être congénitale et est alorsassociée à un défaut de la cloison de l'oreillette{—) p. 204) (syndrome de Lutembacher).

Les deux voiles de la valve mitrale dégagentpendant la diastole une ouverture principale etde nombreuses ouvertures secondaires entre leshaubans tendineux (-> A1). La surface totaled'ouverture atteint normalement 4-6 cm2. Les ten-dons se durcissent à la suite d'une endocardite,l'ouverture principale se rétrécit et les voiles de lavalve s'épaississent et deviennent plus rigides. À1'' échocardiogramme (—> A3), A est plus petit ou adisparu, et E-R s'aplatit, c'est-à-dire que le mou-vement diastolique postérieur de la voile mitraleantérieure est plus lent. L'amplitude E-C est éga-lement réduite. La voile postérieure accomplit unmouvement vers l'avant anormal et l'on peut voirégalement l'épaississement de la valve (en rosé).A l'auscultation (—> A2), on entend un premierbruit de roulement, retardé (pendant le complexeQRS dans l'ECG) (jusqu'à 90 ms, normale 60 ms).Le deuxième bruit est suivi d'un autre correspon-dant à Y ouverture mitrale (OM), que l'on peut enparticulier entendre à la pointe du cœur. Si la sur-face tombe en dessous de 2,5 cm2, des malaises semanifestent au moment d'une surcharge physiqueimportante (dyspnée, fatigue, hémoptysie entreautres). Ces malaises sont déjà sensibles dans la viede tous les jours lorsque l'ouverture est inférieureà 1,5 cm2 et également au repos pour une ouvertureinférieure à 1 cm2. Une surface inférieure à 0,3 cm2

est incompatible avec la vie.^'augmentation de la résistance due à la sté-

nose diminue le flux de sang diastolique entrel'oreillette gauche et le ventricule gauche, et doncle débit cardiaque. La compensation de cettediminution du débit cardiaque (A au milieu) peut-peut être réalisée selon trois mécanismes :• une augmentation de l'extraction périphériqued'Oy c'est-à-dire de la différence artérioveineuseen 0^ (DAVo^, ie débit reste diminué).• La durée de remplissage diastolique/durée ducycle peut être augmentée phannacologiquementgrâce à une diminution de la fréquence cardiaque(-> A4, flèche verte), de sorte que le volumed'éjection augmente, de façon plus que proportion-nelle, accroissant ainsi le débit cardiaque.• Le mécanisme de compensation le plus puissant,indispensable en cas d'effort physique ou d'unesténose très forte, est une élévation de la pressiondans l'oreillette gauche Pgo et donc du gradientde pression entre l'oreillette et le ventricule

(POO-^VG -> A2)- En dépit de la sténose, on abou-tira à une augmentation de la vitesse d'écoulementdiastolique (Q^ ; conséquence : manifestationd'un bruit au milieu de la diastole -> A2).

Les conséquences négatives de l'augmenta-tion de pression dans l'oreillette conditionnentcependant l'évolution de la maladie : l'oreillettegauche s'hypertrophie (onde P mitrale dansl'ECG, -> A2), se dilate et est finalement tellementlésée que l'on aboutit à iinefibrillalion auriculaire.Le bruit à renforcement présystolique (BPS, —>A2), qui était dû au flux rapide (turbulence posts-ténotique) pendant la systole de l'oreillette,lorsqu'elle se contractait normalement, va mainte-nant disparaître. L'absence de mouvement del'oreillette fibrillée favorise la formation dethrombi (en particulier dans l'oreillette) et donc lerisque d'embolie artérielle avec infarcuon desorganes (notamment le cerveau, -» A en bas ; voiraussi p. 240). En cas de fibrillation auriculaire, lafréquence cardiaque est par ailleurs augmentée(tachyarythmie ; —> p. 186), si bien que la durée dela diastole dans le cycle cardiaque diminue forte-ment par rapport à la systole (temps de remplissagediastoïique/duree du cycle fortement diminué ; —)A4, flèche rouge). La pression dans l'oreillette doitencore s'accroître pour que le débit ne chute pas.Pour les mêmes raisons, on observe également lorsd'une activité plus régulière de l'oreillette une aug-mentation transitoire (effort physique, fièvre) oudurant quelques mois (grossesse) de la fréquencecardiaque et une surchage importante (augmenta-tion de la pression dans l'oreillette).

Plus loin en aval, la pression augmente égale-ment : elle déclenche dans la veine pulmonaire unedyspnée et peut provoquer des varices des veinesbronchiques (risques de rupture et d'hémoptysie).Il se produit également un œdème pulmonaire(—> p. 80) et il peut finalement se développer unehypertension pulmonaire avec une surcharge etune insuffisance du cœur droit (—> p. 214).

Sans correction de la valve (traitement chirur-gical de la valve ou pose d'une prothèse), seuls50 p. 100 des patients vont survivre 10 ans aprèsla début d'une sténose mitrale.

Insuffisance mrtraleLors d'une insuffisance mitrale (IM), la valvemitrale a perdu son rôle de clapet, de sorte qu'unepartie du sang s'écoule à nouveau, durant la sys-tole, du ventricule gauche (VG) vers l'oreillettegauche (OG). Les origines évoquées, à côté du syn-drome de Barlow (prolapsus de la valve mitrale)dont la genèse est peu claire, sont en particulier uneendocardite rhumatoïde ou bactérienne, une mala-die coronarienne (—> p. 218 sqq.) ou un syndromede Marfan (maladie généralisée du tissu conjonc-tif, d'origine génétique).

La valve mitrale se compose d'un anneau etd'une voile antérieure et postérieure qui sont reliéspar des fibres tendineuses (chordae tendinae) auxmuscles papillaires issus de la paroi du ventricule.Les parois postérieures de l'oreillette gauche et duventricule gauche participent à cet appareil mitral.

Une endocardite provoque surtout un rétrécis-sement, un épaississement et un raidissement desvoiles et des tendons, ce qui empêche la fermeturede la valve. Dans le syndrome de Barlow, les ten-dons sont trop longs, si bien que les voiles s'arron-dissent comme un parachute dans l'oreillette oùelles s'ouvrent de nouveau (prolapsus de la voile).Ce dernier est accompagné au milieu de la systoled'un bruit de « click » (syndrome du click systo-tique) que suit un bruit de reflux en fin de systole.Si au contraire voiles et tendons sont trop courts,le bruit du cœur se manifeste dès le début de lasystole (-> A, à gauche : bruit systolique B6). L'épais-sissement des voiles dans le syndrome de Marfan,ainsi qu'une incapacité à se contracter ou une des-truction des muscles papillaires lors d'une ischémiecoronaire du ventricule gauche, ont les mêmesconséquences fonctionnelles. Lors d'une ischémieintermittente (angor, -> p. 218 sqq.), on peut déjàobserver le cas échéant, de façon synchrone, uneinsuffisance mitrale intermittente.

La conséquence d'une IM est une surchargeexpansive du cœur gauche, car une partie duvolume d'éjection du ventricule gauche retournedans l'oreillette gauche. Ce volume oscillant peutreprésenter jusqu'à 80 p. 100 du volume éjecté parle ventricule. Le volume oscillant par cycledépend ;-de la surface d'ouverture systolique de la valve

mitrale,- du gradient de pression entre le ventricule gauche

et l'oreillette gauche (Pyo - Poo)>- et de la durée de la systole.Lorsqu'il existe en plus une sténose aortique ouune hypertension, Pyo est augmentée et la propor-tion de la systole dans le cycle cardiaque augmentelors d'une tachycardie (par ex., en cas d'effort phy-sique ou lors d'une tachyarythmie due à une lésion

auriculaire), ces facteurs vont alors aggraver leseffets de l'IM.

Pour maintenir en direction de l'aorte unvolume d'éjection à l'efficacité normale, en dépitdu volume oscillant, le ventricule gauche doit pen-dant la diastole être beaucoup plus rempli que lanormale (onde de remplissage rapide, ORR, avecun bruit cardiaque III, expirant, -> A). Pour pro-pulser ce volume ventriculaire de fin de diastoleaccru, la tension de la paroi doit être augmentée(loi de Laplace), ce qui surcharge de façon chroni-que le ventricule gauche (-> insuffisance cardiaque,-> p. 224). De ce fait, le ventricule gauche estexposé pendant la systole à une pression plus éle-vée (—> A, à gauche : onde v importante). L'oreil-lette gauche sera alors nettement distendue (300-600 ml !), ce qui n'est associé qu'avec une aug-mentation modérée de la Pyo car, à long terme, lacapacité de l'oreillette à se distendre (compliance)va s'accroître. Une telle IM chronique (-> A, àgauche) entraîne donc plus rarement un œdème pul-monaire et une hypertension pulmonaire (-» p. 214)qu'une sténose mitrale (-> p. 194) ou une IM aiguë(voir ci-dessous). La distension de l'oreillettegauche a également pour conséquence de décalerla voile postérieure de la valve mitrale, ce qui varenforcer l'IM (cercle vicieux). Cet enchaînement,IM —> surcharge du cœur gauche —> insuffisancecardiaque -> dilatation du ventricule -> IM TT,peut entraîner une décompensation rapide de l'IM.

Lors d'une IM aiguë (par ex., rupture du mus-cle papillaire), l'oreillette ne peut se distendre quefaiblement (compliance faible). Pgç augmente doncrapidement jusqu'à la valeur du ventricule (-> A,à droite : onde v très élevée), de sorte que Pyo -POO s'amenuise et que, par voie de conséquence,

le reflux ne se calme que tardivement dans la sys-tole (—> A, à droite, bruit systolique fuselé). L'OGpeut également se contracter avec force (-^ A, àdroite : bruit IV), car elle n'est que faiblement dis-tendue. La P()Q élevée provoque le cas échéant unœdème pulmonaire très rapide, qui, à côté de lachute de débit (-> choc, -» p. 230 sqq.), met lepatient en grand danger.

Sténose aortiqueLa surface d'ouverture normale de la valve aorti-que est de 2,5-3 cm2 Elle suffit à faire passer lesang, non seulement au repos (~ 0,2 I/s systole)mais également lors d'un effort physique avec unedifférence de pression relativement faible entre le

, ventricule gauche et l'aorte (Pyc'PAo) (-> A1,I zone bleue). En cas de sténose aortique (25 p. 100J de tous les troubles valvulaires chroniques), cettej vidange du ventricule gauche est gênée. Les causes;' d'une sténose aortique (—> A, en haut à gauche),f peuvent, à côté des sténose sub- et supravalvulai-î res, être des malformations sténosantes innées de

la valve (âge de mise en évidence < 15 ans). Dansle cas des manifestations plus tardives (jusqu'à65 ans), la cause la plus fréquente est une mal-formation bicuspide congénitale de la valve, qui nedevient sténotique que bien plus tard à la suite d'un

j dépôt calcaire (radiographie !) Plus rarement, il, s'agit de la sténose rhumatismale d'une valve tri-» cuspide, normale à l'origine. Une sténose aortique' survenant après l'âge de 65 ans, est essentiellement

provoquée par une altération dégénérative de lai valve avec dépôt calcaire.' À l'inverse de la sténose mitrale (-> p. 194), on

peut observer dans le cas d'une sténose aortiqueune compensation de longue durée, au cours delaquelle la résistance importante due à la sténosesera surmontée par une contraction plus importantedu ventricule : la pression dans le ventricule gauche(Pyo) et donc Pyy - P^ (-> A1, 2) est donc aug-mentée de façon telle qu'un débit normal seraassuré pendant de longues années (Pyo Jusqu'à300 mmHg !). Ce n'est qu'à partir d'un rétrécisse-ment de l'ouverture de la valve aortique en dessousde 1 cm2 que l'on commence à observer, en parti-culier lors d'un effort physique (débit T —> P^Q Tî),les symptômes d'une sténose aortique.

Parmi les conséquences d'une sténose aorti-que, on compte une hypertrophie concentrique duventricule gauche (-> p. 224), due à une augmen-tation de pression dans le ventricule en amont dela sténose. L'élasticité du ventricule va donc dimi-nuer entraînant une augmentation de la pressiondiastolique dans l'oreillette et le ventricule (—> A2 ;PVO' PCX}) ^-a furie contraction de l'oreillette quipermet d'atteindre, en fin de diastole, la pressionnécessaire au remplissage du ventricule se mani-feste par un bruit (IV) et une onde a de pression del'oreillette gauche élevée (-> A2). La pressionatriale moyenne n'est élevée en général qu'en casd'effort physique (dyspnée). En aval de la sténose,l'amplitude de la pression artérielle et par la suitela pression moyenne sont diminuées (pâleur due àla centralisation de la circulation ; -> p. 232). Parailleurs, la durée de l'éjection est allongée (pulsa-tion pauvre et tardive}. Dans le phonogramme, on

entend également, à côté du bruit de l'oreillette, ubruit systolique rauque et « fuselé » (—> A2 ; BSainsi qu'un click d'ouverture de l'aorte pour devalves non calcifiées (—> A2). En cas de sténosaortique, la pression transmurale des artères corcnoires est diminuée pour deux raisons :- la pression ventnculaire est augmentée, non sei

lement pendant la systole, mais également perdant la diastole, importante pour la perfusiocoronaire ;

- la pression dans les artères coronaires est égakment touchée par l'hypotension poststénotique.

La circulation coronarienne (-> p. 216) est dondiminuée ou, à tout le moins, peu susceptibid'augmentation en cas d'effort physique. Commle myocarde hypertrophié utilise également plud'Op les conséquences d'une sténose aortique soiune hypoxie myocardique (angine de poitrine oangor) ou des lésions myocardiques (—> p. 218 •sqq.

De plus, il peut se produire lors d'un effort physique une chute brutale de la pression sanguinaccompagnée de vertiges, une perte de conscienctransitoire (syncope) ou même la mort : comme 1débit doit être augmenté au cours de l'effort,cause de la dilatation des muscles vasculaires, 1pression dans le ventricule augmente de façon pluque proportionnelle (fonction hyperbolique->A1). Vraisemblablement via une stimulatio]des barorécepteurs du ventricule gauche, se produide plus une vasodilatation réflexe « paradoxaledans les autres territoires de l'organisme. La chutbrutale de la pression artérielle qui en découle peufinalement être renforcée par le fait que l'approvisionnement en 0^ du myocarde, déjà critique, va eimême temps s'effondrer (-> A). Une insuffisanccardiaque (~> p. 224 sqq.), un infarctus du myocarde(—> p. 220) ou des arythmies (-» p. 186 sqq.), qudétériorent encore plus le remplissage du ventricule, sont les éléments de ce cercle vicieux.

Insuffisance aortiqueAprès la fermeture de la valve aortique, la pressionaortique (?,„) diminue relativement lentement, tan-dis que la pression dans le ventricule gauche (Pyo)chute rapidement à quelques mmHg (—> p. 179),ceci signifie qu'il existe un gradient de pressiondirigé en sens inverse (P^> Pvc)- Dans le casd'une insuffisance aortique (IA), la valve n'est pashermétique, de sorte qu'une partie du sang pro-pulsé durant la diastole revient vers le ventriculegauche en suivant ce gradient (volume oscillant ;^A).

Causes. Une IA peut être innée (malformationbicuspide avec calcification secondaire) ou êtredue à des modifications inflammatoires de la valve(fièvre rhumatoïde, endocardites bactériennes), àdes maladies de la crosse de l'aorte (syndrome deMarfan, syphilis tardive, arthrite, comme en parti-culier la maladie de Reiter), à une hypertension ouune athérosclérose.

Les conséquences d'une IA dépendent del'importance du volume oscillant (en général entre20-80 ml, maximum 200 ml/batt) qui est déterminépar la surface d'ouverture et la différence de pres-sion pendant la diastole (P^- Pvo) si1"1 aue P^ l3durée de la diastole. Pour être certain que levolume d'éjection effectif (volume propulsé versl'avant) soit suffisant, le volume d'éjection doitêtre augmenté de l'équivalent du volume oscillant,(A; : VE), ce qui n'est possible qu'avec une aug-mentation du volume de fin de diastole (VFD)(—> A2, zone orange). En situation aiguë, le méca-nisme de Franck et Starling ne joue dans ce pro-cessus qu'un rôle limité, alors que dans unesituation chronique intervient un remaniement dumyocarde permettant une dilatation plus impor-tante. (Une IA aiguë sera donc assez mal tolérée :débit 'L ; PQQ T.) Le volume en fin de systole estégalement fortement augmenté (-» A2, VFS). Ladilatation du ventricule nécessite, en fonction de laloi de Laplace (-> p. 225), une augmentation de laforce de contraction du myocarde, car sinon Pygchuterait. La dilatation est donc accompagnéed'une hypertrophie gauche (-> p. 224 sqq.). Àcause de l'inversion de flux dans l'aorte, la pres-sion diastohque de l'aorte diminue plus fortementque la normale, ce qui est compensé (pour mainte-nir une pression moyenne normale) par uneaugmentation de la pression sanguine systolique(—> A1). L'amplitude élevée de la pression arté-rielle se manifeste à l'extérieur par des pulsationscapillaires sous les ongles, et une pulsation crâ-nienne (signe de Musset ou de Quincke). Le pho-nogramme montre entre autres un bruit diastoliqueprécoce, allant decrescendo, lié au flux en sensinverse (BDP), un click dû à l'éjection forcée ainsiqu'un bruit diastolique (BD) ; -» A1).

Les mécanismes que nous venons de citerpermettent de compenser, pendant souvent plusde dix ans, une IA. Contrairement à ce qui se pro-duit lors d'une sténose aortique (-> p. 198), lesmalades sont, en général, également capablesd'effort, car la tachycardie liée au travail physiquediminue la durée de la diastole et diminue donc levolume oscillant. La dilatation périphérique due autravail musculaire exerce une action positive, carle gradient diastolique moyen (P^ - P,,;;) va ainsidiminuer. Une bradycardie ou une vasoconstrictionpériphérique vont, au contraire, faire souffrir lespatients.

La compensation a cependant son prix : comptetenu du travail accru provoqué par {'augmentationde volume et de pression, (—> A2, plage orange).le ventricule gauche s'hypertrophie, et son besoinen 0; augmente. D'autre part, la pression artériellediastolique nécessaire pour la perfusion coronaireest réduite et, simultanément, la tension de la paroidu ventricule gauche est relativement élevée (voirci-dessus), deux conditions pour aboutir à unediminution de la pression artérielle coronaire trans-murale et par voie de conséquence à une perfusionréduite. Cette situation en même temps qu'uneaugmentation du besoin en 0; entraîne une lésionhypoxique du ventricule gauche, dont les consé-quences sont une insuffisance gauche (-> p. 224),un angor ou un infarctus du myocarde (—> p. 220).On aboutit finalement à une décompensation,avec une détérioration relativement rapide de lasituation {cercle vicieux) : à cause de l'insuffisancedu cœur gauche, le VFS augmente et le VS globaldiminue aux dépens du VS effectif (-> A2, zonerouge), de sorte que la pression artérielle s'effondre(insuffisance du cœur gauche) et que la situationdu myocarde se détériore encore plus. À cause duVFS élevé, la Pyç diastolique et donc la PQQ sontégalement augmentées. Cela peut en particulierdéclencher par la suite un œdème pulmonaire etune hypertension pulmonaire (—> p. 214), lorsquela dilatation du ventricule gauche a provoqué uneinsuffisance mitrale fonctionnelle.

Les conséquences d'une sténose ou d'une insuffi-sance des valves du cœur droit sont en principecomparables à celles décrites pour le cœur gauche(-> p. 194-201). Les différences se manifestent enparticulier au niveau des propriétés des lits vas-culaires en amont et en aval.

L'origine de la sténose tricuspide, rare, est dansla plupart des cas une fièvre rhumatoide, mais ils'y ajoute souvent, comme dans le cas de Vinsuf-fisance tricuspide dont l'origine est la même, uneinsuffisance mitrale. Une insuffisance tricuspidepeut aussi être innée, comme par exemple dans lecas de l'anomalie d'Ebstein, où la voile tricuspideseptale est disposée trop loin à l'inténeur du ven-tricule droit : atrialisation partielle du VD. Dans laplupart des cas, l'insuffisance tricuspide est cepen-dant fonctionnelle (dilatation ou insuffisance duventricule droit). Les insuffisances de la valve pul-monaire sont rares : la sténose pulmonaire est engénéral innée et souvent combinée avec un shunt (-»p. 204), tandis qu'une insuffisance est le plus sou-vent de nature fonctionnelle (par ex., à la suite dudéveloppement d'une hypertension pulmonaire).

Conséquences Dans le cas d'une sténose tri-cuspide, la pression dans l'oreillette droite (Poo)est augmentée et le passage du flux diastolique àtravers la valve est diminué, de sorte que le débitcardiaque décroît (la surface d'ouverture de lavalve est réduite d'environ 7 cm2 à moins de 1,5-2 cm2). La diminution du débit cardiaque limite lescapacités physiques de l'organisme. Une augmen-tation de la Ponde plus de 10 mmHg entraîne uneaugmentation de la pression veineuse (onde a dela pression veineuse centrale élevée —> p. 179), unœdème périphérique et éventuellement une fibrilla-tion auriculaire. Cette dernière augmente la Poomoyenne et donc la tendance aux œdèmes. Desœdèmes apparaissent également en cas d'insuffi-sance tricuspide, car Pon augmente également àcause du retour sanguin systolique (onde v élevéede la pression veineuse central élevée ). À l'excep-tion de l'anomalie d'Ebstein, des symptômes sérieuxne surviennent en cas d'insuffisance pulmonaireque lorsqu'elle est accompagnée d'une hyperten-sion pulmonaire ou d'une insuffisance du cœurdroit (-» p. 214). Une insuffisance pulmonaireentraîne une surcharge volumique du cœur droit.Comme une insuffisance pulmonaire est presquetoujours de nature fonctionnelle, le sort du patientdépend surtout des conséquences de l'hypertensionpulmonaire sous-jacente (-> p. 214). Une sténosepulmonaire peut, en effet, comme dans le cas d'unesténose aortique, être compensée par une hyper-trophie concentrique, mais les capacités physiquessont cependant limitées (débit cardiaque -L), et

il peut s'installer une fatigue accompagnée desyncopes.

En cas d'insuffisances des valves du cœur droit,le bruit du cœur est en général plus fort pendantl'inspiration (flux veineux rétrograde augmenté !) :- sténose tricuspide : bruit 1 divisé, bruit d'ouverture

de la valve tricuspide survenant très tôt dans ladiastole, suivi par un bruit de roulement diasto-lique (bruit correspondant au flux à travers la tri-cuspide), qui prend naissance avant la diastole lorsd'un rythme sinusal (contraction de l'oreillette) ;

- Insuffisance tricuspide : bruit de reflux holosysto-lique ; apparition (chez l'adulte) ou augmentation(chez l'enfant) du bruit III (remplissage diasto-lique plus important), et du bruit IV (contractionvigoureuse de l'oreillette) ;

- sténose pulmonaire : apparition ou augmentationdu bruit IV, click d'expulsion (sauf dans le casd'une sténose sub- ou supravalvulaire), bruit deflux systolique ,

- insuffisance pulmonaire : bruit de reflux diasto-lique (Graham-Steell).

Shunts circulatoiresOn parle d'un shunt gauche-droite, lorsque le sangartérialisé s'écoule de nouveau dans le système vei-neux en contournant les capillaires périphériques,tandis que dans un shunt droite-gauche, le sang pau-vre en 0; parvient dans les artères de l'organisme.

Dans la circulation fœtale (-> A) intervient :- une résistance plus faible dans la circulation cor-

porelle (placenta !) ;- une pression plus élevée dans la circulation pul-

monaire (-> B2) ;-une résistance plus élevée dans la circulation

pulmonaire (poumon non déplié et vasoconstric-tion hypoxique ; —> C) ;

- à cause de la pression élevée dans la circulationpulmonaire : shunt droite-gauche au niveau duforamen ovale et du ductus arteriosus (trou deBotalli).

À la naissance les éléments suivants vont se modi-fier :1. élimination du placenta, si bien que la pression

sanguine systémique augmente ;2. le dépliement des poumons et l'augmentation de

la Pô alvéolaire diminuent la résistance dans lacirculation pulmonaire (—> C), de sorte que l'irri-gation pulmonaire augmente et que la pressiondans la circulation pulmonaire diminue (-> B1,2)

3. Pour cette raison, il se produit dans le foramenovale et le trou de Botalli une inversion de shuntphysiologique.

Insuffisance des valves tricuspide et pulmonaire

1 4. Ces shunts vont normalement se fermer samoment de ou peu après la naissance, de tellefaçon que la circulation pulmonaire et la circula-tion corporelle soient maintenant disposéesl'une derrière l'autre.

Les shunts pathologiques peuvent être provo-qués par un maintien du trou de Botalli (—> E), oudu foramen ovale ainsi que par un défaut de laparoi du ventricule ou de l'oreillette ou des fistulesartérioveineuses périphériques. L'importance dushunt et son sens dépendent essentiellement a) dela surface de la section du shunt et b) de la d i f f é -rence de pression entre les espaces vasculaires encourt-circuit (-> D). Si l'ouverture est relativementpetite, ce sont les facteurs a) et b) qui sont déter-minants (—> D1 ). Si, au contraire, le shunt entredeux espaces vasculaires fonctionnels semb-lables (par ex., aorte/artère pulmonaire, oreillette/oreillette ou ventricule/ventricule) présente unesurface importante, on arrive (presque) à un équi-libre des pressions. Dans ce cas, ce qui est impor-tant pour déterminer le sens et l'importance dushunt ce sont c) les résistances à l'écoulement àpartir des espaces en court-circuit (—> D2 ; par ex.,trou de Botalli restant ouvert) ou leur compliance(= capacité d'extension en volume ; par ex., celledes parois du ventricule dans le cas d'un défaut duseptum ventriculaire ; -> D3).

Le canal artériel de Botalli se ferme normale-ment dans les deux semaines qui suivent lanaissance car la concentration des prostaglandi-nes vasodilatatnces décroît. Si l'ouverture resteouverte, le shunt droite-gauche qui était pendant lapériode fœtale va maintenant aller de gauche àdroite (—> E, en haut) car la résistance dans la cir-culation périphérique et la circulation pulmonairea maintenant changé en sens contraire. À l'aus-cultation on entend un bruit d'écoulement caracté-ristique (bruit mécanique, plus fort en systolequ'en diastole). Pour une faible section de shunt,la pression dans l'aorte est et reste nettement plusimportante que celle dans l'artère pulmonaire(-> D1 ; AP). Le volume de shunt est petit, et lapression des artères pulmonaires est pratiquementnormale Pour une section de shunt plus impor-tante, le volume de shunt augmente. Il s'ajoute auvolume d'éjection du ventricule droit, de sorte quel'irrigation des poumons et le flux vers le cœurgauche augmentent fortement (~> E, à gauche).L'éjection de celui-ci va donc augmenter pourcompenser (mécanisme de Franck et Starling,éventuellement hypertrophie), mais installe alorsune surcharge volumique durable du cœur gauche(—> E, à gauche), en particulier lorsque, après lanaissance, la résistance dans la circulation pulmo-naire est très faible (par ex., chez les nouveau-nés).Comme le cœur des nourrissons peut à peines'hypertrophier, la surcharge volumique impor-

tante entraîne souvent dès le premier mois de l'exi-sence une défaillance du caur gauche.

Si au contraire la résistance dans la circulatiolpulmonaire (R,,|^) est restée relativement élevé»après la naissance (-» E, à droite), et que le volumfdu shunt au niveau du canal artériel de Botalli esdonc relativement faible malgré une section d(shunt assez importante, la surcharge du cœur gaucheseulement modérée, sera compensée durant trè;longtemps. En effet, la pression dans les artère;pulmonaires va, dans ces conditions, devenir équi-valente à celle de l'aorte. Il apparaît une hypertension pulmonaire (—> E, à droite et p. 214), qupeut à la longue conduire à une lésion et une hypertrophie de la paroi des vaisseaux pulmonaires edonc à une nouvelle augmentation de la rêsistancset de la pression pulmonaires. Finalement, oraboutit à une inversion du shunt ainsi qu'à un shun,droite-gauche dans le canal artériel (-> E, en baià gauche). En aval du shunt, du sang déjà pauvnen 0, est mélangé au sang de l'aorte (cyanose d(la partie inférieure du corps, ongles bleus aux piedimais pas aux mains). La surcharge du cœur droiconduit finalement après une période d'hyper-trophie compensatrice à une défaillance du cœwdroit. Une insuffisance pulmonaire fonctionneik(provoquée par l'hypertension pulmonaire) peuiaccélérer cet événement à cause de la surchargfvolumique additionnelle du ventricule droit Unifermeture accélérée du shunt, qu'elle soit médicamenteuse (inhibiteurs de synthèse des prostaglandines) ou chirurgicale, empêche l'apparition dfl'hypertension pulmonaire. Après que l'inversiordu shunt a eu lieu, la fermeture du shunt aggraveau contraire, l'hypertension pulmonaire.

Un défaut de grande taille de la cloison auri-culaire provoque habituellement, dès le début, urshunt gauche-droite car le ventricule droit plu'extensible rencontre moins de résistance au remplissage diastolique et va donc prendre un volunuplus grand que ne le fait le ventricule gauche. Cen'est que lorsque cette surcharge volumique iconduit à une hypertrophie du cœur droit, que lîcompliance du ventricule droit va diminuer, eiqu'il est possible d'aboutir à une réduction dishunt et, le cas échéant, à son inversion.

La pression sanguine artérielle systémique aug-mente pendant la phase d'éjection jusqu'à atteindreun maximum, la pression systolique (P,), et pen-dant la diastole et la phase de tension systolique(valve aortique fermée), un minimum, la pressiondiastolique (?„)(-> A). En temps normal, les mesu-res au repos (assis, couché) sont comprises jusqu'àenviron 45 ans entre 60-90 mmHg (8-12 kPa) pourla pression diastolique, et 100-140 mmHg (13-19 kPa) pour la pression systolique (—> p. 208). Ladifférence entre les deux valeurs est l'amplitudede la pression sanguine (-> A).

La pression moyenne a une grande importancepour l'irrigation périphérique. On peut la détermi-ner graphiquement à partir d'une courbe de pres-sion artérielle par voie sanglante (par ex., cathéterartériel, —> A), ou bien lors de l'enregistrementd'une courbe de ce genre, en atténuant les oscilla-tions de telle façon que seule la pression moyennesera inscrite.

Dans le système vasculaire, les pulsations dansles gros vaisseaux seront tellement atténuées (effet« d'entonnoir »), que le sang précapillaire ne couleplus de façon saccadée mais s'écoule de façoncontinue. Chez les sujets âgés, les artères sont plusrigides, ce qui signifie que l'élévation de pressionsystolique par augmentation de volume (AP/AV =élastance = 1/compliance) devient plus importante.De ce fait, Pg augmente en particulier (-» C) sansque la pression moyenne ne soit obligatoirementaugmentée (changement de forme de la courbe depression). La diminution médicamenteuse inconsi-dérée d'une Ps élevée peut ainsi conduire à undéfaut d'irrigation dangereux (par ex., du cerveau).

Mesure de la pression artérielle. La pressionartérielle est mesurée en routine de façon nonsanglante (à la hauteur du cœur) selon la techniquede Riva-Rocci (—> B). Un manchon gonflable estappliqué de façon serrée autour de l'avant-bras etgonflé sous contrôle d'un manomètre à une pres-sion d'environ 30 mmHg (4 kPa) au-dessus de la.valeur attendue pour Pg (disparition de la puisa--tion !). Après avoir placé un stéthoscope au niveaudu coude, on laisse maintenant descendre lente-ment la pression dans le manchon (2-4 mmHg/s).L'apparition des premiers bruits accompagnant lapulsation (Korotkoff) indique la limite de Pc (lec-ture !). Ce bruit va d'abord s'amplifier pour deve-,nir plus faible et plus sourd au passage de la limitede Pô (seconde lecture).

Sources d'erreurs dans la mesure de la pres-sion artérielle. Une disparition complète desbruits ne se produit souvent que pour une pressionencore plus faible dans le manchon et ne doit doncpas être confondue avec son assourdissement.L'écart entre l'assourdissement et l'arrêt du bruit

est augmenté dans les conditions ou les maladies,favorisant des turbulences du flux (travail physi-que, fièvre, anémie, thyrotoxicose, fistules AV). Sila mesure est répétée, le manchon doit être d'abordenlevé complètement pendant une à deux minutes,car l'engorgement veineux aboutirait autrement àune pression diastolique trop élevée. Le manchondoit être plus large d'au moins 20 p. 100 que le dia-mètre du bras ; un manchon trop étroit (obèses, ouathlètes ; mesure effectuée au niveau de la cuisse)indique en effet une valeur de pression diastoliquetrop élevée. C'est la même chose en ce quiconcerne un manchon trop serré (formation d'unballon !). Il peut également y avoir une erreur demesure dans les cas où les bruits d'auscultation nesont pas audibles dans un domaine d'amplitudeélevé (trou d'auscultation). La véritable valeur dePS ne sera donc atteinte que lorsque la pressiondans le manchon est suffisamment élevée dès ledébut (voir ci-dessus).

Pour suivre le cours d'une hypertension systé-mique (par ex., dans le cas d'une hypertensionlabile, à partir de laquelle va souvent se développerune hypertension stable ; —ï D et p. 208), la mesurede la pression sur un seul bras est suffisante (il estpréférable d'utiliser toujours le même). Dans le casd'une sténose des gros vaisseaux on peut observerdes différences sensibles, importantes sur le plandiagnostique, entre les pressions mesurées aubras droit et au bras gauche (dans ce cas, pres-sion à droite > pression à gauche, également en casde dextrocardie). On les observe en cas de sténosesaortiques supravaîvuîaires (en général chez l'enfant),et dans le cas du syndrome de vol subcîaviaire, quia essentiellement pour cause un rétrécissement del'artère sous-claviaire proximale, dû à l'athérosclé-rose (diminution de la pression artérielle ipsilaté-rale). Des différences de pression sanguineentre bras et jambes peuvent survenir en cas desténoses innées ou acquises (en général à la suited'une athérosclérose) de l'aorte après le départ desvaisseaux des bras.

Pression sanguine artérielle et sa mesure

HypertensionLe terme de pression élevée ou plus simplementd'hypertension désigne une pression sanguine arté-rielle trop haute dans la circulation corporelle(pour l'hypertension pulmonaire -> p. 214). Dansles pays industrialisés, environ 20 p. 100 des habi-tants sont atteints. Comme une hypertensiondébute presque toujours de façon silencieuse, maispeut, d'un autre côté, être prise en charge très effi-cacement, la limite supérieure de la pression san-guine normale doit être définie très clairement.L'organisation mondiale de la santé (OMS, WHO)a proposé pour toutes les classes d'âge les valeurssuivantes (mmHg/7,5 = kPa) :

La manifestation variable de pressions sanguinesnormales ou élevées (hypertension labiïe) seradonc comptée au nombre des hypertensions limi-tes. Les patients présentant une hypertension labiïevont souvent présenter par la suite une hyper-tension établie (-> p. 207, D). Comme la Pg augmentedéjà de façon régulière avec l'âge (-> p. 207, C) ona fixé chez l'adulte la valeur supérieure de lapression systolique normale à 150 mmHg entre 40-60 ans, et à 160 mmHg au-delà de 60 ans (la pres-sion diastolique est uniformément à 90 mmHg).Chez les enfants, on donne au contraire des valeursplus faibles. L'appréciation de la pression artérielledoit reposer sur la moyenne d'au moins trois déter-minations effectuées sur deux jours différents (voirp. 206).

Le produit du débit cardiaque (volume d'éjec-tion x fréquence cardiaque) par la résistance péri-phérique totale détermine la pression sanguine (loid'Ohm). Une hypertension va survenir à la suited'une élévation du débit, de la résistance ou desdeux (-> A). Dans un premier cas on parlerad'hypertension hyperdynamique lorsque P, est net-tement plus augmentée que Pn, dans un deuxièmecas d'hypertension de résistance. Dans ce cas, P,et Pn sont augmentées de la même valeur, ou (casle plus fréquent) P;,est plus augmentée que ne l'estPS. C'est le cas lorsque l'élévation de la résistancediminue le volume d'éjection.

L'augmentation du débit cardiaque dans le casd'une hypertension hyperdynamique est duesoit à une augmentation de la fréquence cardiaque,

soit à une augmentation du volume extracellulaire,qui provoque un accroissement du retour veineuxau cœur et donc du volume d'éjection (mécanismede Franck et Starling). Une élévation (d'originecentrale) de l'activité sympathique et/ou unehypersensibilité aux catécholamines (provoquéepar le cortisol ou les hormones thyroïdiennes) peu-vent également accroître le débit cardiaque (—> A,à gauche).

L'hypertension de résistance est essentielle-ment due, à côté d'une augmentation éventuellede la viscosité du sang (augmentation de l'héma-tocrite !), à une vasoconstriction périphériqueanormalement forte (artérioles) ou à un rétrécis-sement des vaisseaux périphériques (~> A, àdroite). La vasoconstriction est surtout liée à unaccroissement de l'activité sympathique (d'ori-gine nerveuse ou surrénalienne), d'une hypersen-sibilité aux catécholamines (voir ci-dessus) ou uneaugmentation de la concentration plasmatiqued'angiotensine H. Des phénomènes d'autorégu-lation interviennent également dans la vaso-constriction. Si, par exemple, la pression sanguineaugmente par suite d'une augmentation du débitcardiaque, ces phénomènes protègent ainsi denombreux organes des effets de cette élévation detension (par ex., les reins et le tractus gastro-intestinal, -^ A, au milieu). Ce processus est res-ponsable de la composante vasoconstrictrice fré-quente de l'hypertension hyperdynamique, qui dece fait va évoluer vers une hypertension de résis-tance (->A). Une hypertrophie des musclesvasoconstricteurs participe également à ces phé-nomènes. Des lésions vasculaires apparaissentfinalement comme conséquence de l'hyper-tension, ce qui va accroître la résistance périphé-rique totale (hypertension établie).

Les causes de l'hypertension sont en partieconnues (par ex., altérations rénales ou hormona-les ; -> B2, 3), mais ces formes d'hypertension nereprésentent que 5-10 p. 100 des cas. Dans tous lesautres cas on donne un diagnostic d'hypertensionprimaire ou essentielle (-> B1). À côté d'unecomposante génétique, les femmes sont plus tou-chées que les hommes et les citadins plus que leshabitants de la campagne. Par ailleurs, un stresspsychique chronique, qu'il soit professionnel(aiguilleur du ciel ou conducteur de bus) ou lié àla personnalité du sujet (par ex., type « lutteurfrustré ») semble favoriser l'hypertension. Chezles sujets sensibles au sel (~ 1/3 des patients avecune hypertension primaire ; assez fréquent dans lescas d'hypertension familiale), l'apport de sel rela-tivement élevé (10-15 g/j = 170-250 mmol/j) habi-tuel dans la plupart des pays industrialisés, joue unrôle important. Alors que les organismes sont en

effet remarquablement armés (augmentation del'aldostérone) contre une perte de Na* (ou unediminution du volume extracellulaire), les per-sonnes présentant une hypersensibilité au sel sontrelativement impuissantes en face d'un apportexcessif de sel. Ceci est dû au fait que la sécrétiond'aldostérone est déjà tellement inhibée en casd'un apport « normal » de Na+ (> 100 nunol/j),qu'elle ne peut plus être diminuée. Un régime pau-vre en sel pourrait là encore souligner l'amplitudede la régulation de l'aldostérone.

La relation entre la sensibilité au sel etl'hypertension primaire n'est pas encore claire-ment établie, mais va cependant être discutée ici :chez les gens présentant une sensibilité accrue ausel, on observe une hypersensibilité aux catéchola-mines. En cas de tension psychologique, par exem-ple, on observe donc une poussée anormale de latension artérielle. Il s'agit d'un côté d'un effet directlié à une stimulation cardiaque accrue (-» B, en hautà droite), mais également d'un effet indirect, lié àune réabsorption et donc une rétention accrue deNa* au niveau rénaï (augmentation du VEC —^ élé-vation hyperdynamique de la pression). L'éléva-tion de la pression sanguine entraîne une diurèse depression, accompagnée d'une élimination accruede Na*, ce qui permet de rééquilibrer le contenu enNa* (Guyton). Ce mécanisme existe égalementchez les gens bien portants, mais l'élévation depression nécessaire pour déclencher une excrétionde quantités accrues de NaCl, est en temps normaltrès faible (-» C, a > b). Chez des sujets présentantune hypertension primaire (ou ayant un trouble desfonctions rénales), l'élévation de la pression arté-rielle en fonction du NaCl est plus abrupte que lanormale (-> C, c > d). Un régime pauvre en selpeut également dans ce cas faire chuter une hyper-tension (non encore établie) (-> C, c > e). Unapport simultané en K* renforce cet effet pour desraisons inconnues. Le mécanisme cellulaire de lasensibilité au sodium attend toujours une explica-tion. Une modulation du transport de sodium auniveau des cellules de l'organisme pourrait éven-tuellement jouer un rôle. La concentration intra-cellulaire en Na* de ces cellules est en effetaugmentée lors d'une hypertension primaire cequi diminue la force motrice de l'échangeur3Na*/Ca" ; de cette façon, la concentration intra-cellulaire de Ça** augmente, ce qui va à son touraccroître le tonus des muscles lisses vasculaires(Blaustein). Il se pourrait que soient impliqués desinhibiteurs de la Na*-K* ATPase, semblables auxdigitaliques (ouabaine ?), qui sont peut-être pré-sents en plus grande quantité lors d'une hyper-tension primaire, ou pour lesquels il existe une plusgrande sensibilité. L'atriopeptine (atrial natriure-ticfactor = ANF), qui exerce une action natriunS-tique et vasodilatatrice, n'est probablement pas

impliquée dans l'apparition de l'hypertension pri-maire. Bien que la concentration plasmatique derénine ne soit pas augmentée lors d'une hyper-tension primaire, la tension artérielle peut égalementêtre fréquemment abaissée via une inhibition del'enzyme de conversion de l'angiotensme (voir ci-dessous : inhibiteurs de l'enzyme de conversion).

Les différentes formes d'hypertension secon-daires ne représentent que 5-10 p. 100 de toutes leshypertensions (-> B2, 3, 4), mais peuvent pour laplupart, au contraire des hypertensions primaires,être soignées selon leurs causes. A cause du carac-tère irréparable des dommages tardifs de l'hyper-tension (-» E), elle doit être traitée de toutes lesfaçons aussi tôt que possible. L'hypertensionrénale, la plus fréquente des formes d'hyper-tension secondaire, peut avoir les causes suivantes,qui se recoupent en partie les unes les autres(-> B2, voir aussi p. 114) : chaque ischémie rénale,provoquée par exemple par une sténose de l'aorte,ou d'une artère rénale, mais aussi par un rétrécis-sement des arténoles rénales et des capillaires (glo-mérulonéphrite, athérosclérose due à une hyper-tension), conduit dans les reins à une libération derémne. Celle-ci libère un décapeptide, l'angioten-sme I, à partir de l'angiotensinogène présent dansle plasma. Une peptidase (l'enzyme de conversion)dont les poumons sont particulièrement riches éli-mine deux acides aminés formant ainsi l'angio-tensine I I . Cet octapeptide agit d'un côté commeun puissant agent vasoconstricteur (la RPT aug-mente) et de l'autre libère 1'' aldostérone à partir ducortex surrénalien (rétention de Na* et augmenta-tion du VEC) — deux actions qui augmentent lapression sanguine (-> B2). Dans les maladies réna-les où l'on observe une importante réduction de lamasse rénale fonctionnelle, il peut déjà se produirepour un apport « normal » en sodium une rétentionsodée La courbe de la fonction rénale est dans cecas plus raide que la normale, si bien qu'un bilanéquilibré du Na* ne peut être atteint que pour desvaleurs élevées de la pression sanguine (-> C, c > d).Une glomérulonéphrite, une insuffisance rénale etune néphropathie gravidique sont quelques-unesdes causes de cette forme hypervolumique pri-maire d'hypertension rénale. Une tumeur produi-sant de la rénine ou des kystes rénaux (pour desraisons inconnues) seront également la cause d'unehypertension rénale. Mais, dans d'autres formesd'hypertension qui ne sont pas, initialement, cau-sées par les reins, cet organe constitue égalementun élément central (hypertension primaire, hyper-aldostéronisme, syndrome adrénogénital, syn-drome de Cushing). De plus, chaque hypertensionchronique conduit, à plus ou moins long terme, àdes modifications secondaires (hypertrophie de laparoi vasculaire, athérosclérose) qui von! rendrepermanente l'hypertension, même si le traitement

I-

de la cause initiale a été couronné de succès. Sipar exemple une sténose unilatérale d'une artèrerénale est opérée trop tardivement, l'autre artère,lésée entretemps par l'hypertension, va maintenirl'hypertension.

Une hypertension hormonale peut avoir descauses très différentes (-» B3).• Dans le cas d'un syndrome adrénogénital(-> B3a) la synthèse de cortisol dans la glande sur-rénale est bloquée si bien que la sécrétion d'ACTHest désinhibée. Des précurseurs minéralocorticoï-des du cortisol et de l'aldostérone, actifs, commepar exemple la 11-désoxycorticostérone (DOC)seront donc synthétisés et excrétés en excès(-> voir p. 264 sqq.}.• Hyperaldostéronisme primaire (syndrome deConn ; -> B3b). Dans ce cas une tumeur de la sur-rénale sécrète de façon non contrôlée une quantitéimportante d'aldostérone, ce qui, via une augmen-tation de la rétention rénale de Na*, va entraînerune augmentation du VEC et déclenche doncune hypertension due à une augmentation du débitcardiaque.• Syndrome de Cushing (-> B3c). Une excrétionanormalement élevée d'ACTH (neurogène, tumeurde l'hypophyse) ou une tumeur autonome du cortexde la surrénale libèrent dans le plasma des quantitésexcessives de glucocorticoïdes : un renforcement del'activité des catécholamines (augmentation dudébit cardiaque) et l'action minéralocorticoïde dueau niveau élevé de cortisol (rétention de Na*) pro-voquent une hypertension (-» p. 264 sqq.).L'ingestion fréquente de quantités importantes dereglisse a le même effet, car l'acide glycyrrhizini-que qu'il contient bloque la llp-hydroxystéroïdedéshydrogénase, de sorte que le cortisol n'est pasmétabolisé dans le rein mais exerce une actionminéralocorticoïde.• Phéochromocytome (-> B3d). Une tumeur de lasurrénale produisant des catécholamines aboutit àun niveau élevé et non contrôlé d'adrénaline et denoradrenaline et donc en même temps à une hyper-tension hyperdynamique et à une hypertension derésistance.• La prise de contraceptifs (pilule) peut, le caséchéant, conduire à une rétention de Na* et donc àune hypertension avec élévation de débit cardiaque.

Hypertension neurogène. Une encéphalite, unœdème, une hémorragie et une tumeur cérébralespeuvent, via une stimulation veineuse centrale dusystème sympathique, provoquer une augmentationmassive de la pression artérielle. Dans le syndromeappelé syndrome hyperkinétique cardiaque, l'ori-gine de l'hypertension est également une stimula-tion cardiaque anormale d'origine centrale-

Les conséquences d'une hypertension (-» E)sont en premier lieu marquées par les lésionsd'athérosclérose du système artériel, lésions que

l'on peut observer aisément au fond de l'œil(-> p. 236 sqq.). A cause de l'élévation de la résis-tance résultant de ce processus, chaque hyper-tension aboutit finalement à un cercle vicieux. Lalésion provoque à long terme une ischémie desorganes (myocarde, cerveau, reins, mésentère etjambes), à l'occasion de laquelle l'ischémie rénaleaccélère le cercle vicieux. La lésion des parois vas-culaires associée à une hypertension peut, parexemple dans le cerveau, provoquer des hémor-ragies (apoplexie) et peut dans les gros vaisseaux(aorte) déclencher la formation et finalement larupture d'un anévrysme (-> p. 238). L'espérancede vie est donc fortement réduite en cas d'hyper-tension. Des épidémiologistes américains ont suivile destin d'un million d'hommes dont la pressionartérielle était, à l'âge de 45 ans, normale, légère-ment ou moyennement augmentée (-» D). Près de80 p. 100 des hommes avec une pression tout à faitnormale (~ 132/85 mmHg) vivaient encore 20 ansplus tard, tandis que moins de 50 p. 100 de ceuxqui avaient, au départ, une pression augmentée(autour de 162/100 mmHg) avaient survécu.

Hypertension pulmonaireTrois paramètres déterminent la pression moyennedans l'artère pulmonaire (P^p " 15 mmHg = 2 kPa),ce sont la résistance des vaisseaux pulmonaires(RVP), le débit cardiaque (DC) et la pression dansl'oreillette gauche (Poe = ~ 5 mmHg = 0,7 kPa).

Selon la loi d'Ohm, AP = RVP x DC. CommeAP = PM - Poe,. on en tire :

P^ = RVP x DC + Poe.Une hypertension pulmonaire se déclare lorsque

l'une (ou plusieurs) de ces trois valeurs est aug-mentée de telle manière que P/^p, au repos, monteau-dessus de 20 mmHg (ou bien en cas d'effort audessus de 32 mmHg) (voir aussi œdème pulmo-naire, p. 80). Une hypertension pulmonaire peut dece fait avoir en principe trois causes (—) A).• La RVP augmente, on parle d'hypertension pul-monaire obstruclive, par exemple une embolie pul-monaire, un emphysème. Les conséquences del'hypoxie qui en résulte (vasoconstriction pulmo-naire, augmentation de l'hématocrite) peuventaccroître encore la RVP.• Foc; augmente, on parle d'hypertension pulmo-naire passive, par exemple sténose mitrale (—> A àdroite et p. 194).• Le DC augmente ; à l'exception d'un shuntgauche-droite (—> p. 204), une augmentation isoléedu DC ne conduit à une hypertension pulmonaire(hyperhnétique) que dans des cas extrêmes, car lesvaisseaux du poumon sont très extensibles et dessegments supplémentaires de vaisseaux peuventsouvent être recrutés. Une augmentation du DC(fièvre, hyperthyroïdie, tension physique) peutaggraver cependant une hypertension pulmonaired'origine différente.

Une hypertension pulmonaire aiguë seproduit presque toujours à la suite d'une diminu-tion du diamètre du lit vasculaire (d'au moins50 p. 100, compte tenu de l'extensibilité élevéedes vaisseaux), éventuellement à la suite d'uneembolie pulmonaire, c'est-à-dire du transport dethrombi ou (plus rarement) d'autres emboles deleur site de formation vers l'arbre vasculaire del'artère pulmonaire (~> A en haut et p. 240). Vrai-semblablement, il se produit en plus, lors d'uneembolie, une vasoconstriction (hypoxique) quidiminue encore le diamètre des vaisseaux. Le rétré-cissement vasculaire brutal provoque ce que l'onappelle un cœur pulmonaire aigu (surcharge aiguëdu cœur droit). Au cours d'une hypertension pul-monaire aiguë, la pression dans le ventricule droitpeut augmenter de plus de 60 mmHg (8 kPa) pourrevenir à la normale, le cas échéant, après 30-60min, peut-être parce que le thrombus a été entraînéen aval et que le diamètre total du lit vasculaireest de ce fait redevenu plus important. Une throm-

: bolyse et, éventuellement, une réduction de la

vasoconstriction peuvent participer à la réductionde la pression. L'embolie peut conduire à uninfarctus pulmonaire, en particulier lorsque lesartères de taille moyenne sont encombrées et quel'approvisionnement sanguin par les artères bron-chiales est simultanément gêné (par ex., par unecongestion de la veine pulmonaire ou une hypoten-sion systémique) La conséquence d'une emboliepulmonaire massive peut cependant se traduireégalement par une insuffisance aiguë du coeur droit(-> A, en bas à droite), de sorte que l'afflux san-guin au ventricule gauche et par conséquent levolume de stimulation de celui-ci diminue. Cecientraîne une chute de la pression sanguine systé-mique et un choc vasculaire, avec ses conséquen-ces (-1 p. 230).

Parmi les causes d'une hypertension pulmo-naire chronique, on trouve :a des maladies pulmonaires (asthme, emphy-

sème, bronchite chronique et fibrose qui consti-tuent plus de 90 p 100 des cas de cœur-poumonchroniques),

b les thrombo-embohes chroniques et les mala-dies vasculaires systémiques,

c les altérations fonctionnelles des poumonsd'origine extrapulmonaire (déformation du tho-rax, maladies neuropulmonaires),

d une perte de tissu pulmonaire (tuberculose,tumeur),

e une hypoxie d'altitude chronique associée à unevasoconstriction hypoxique qui peut égalementjouer un rôle partiel dans le cas c.

f finalement, il existe des hypertensions pulmo-naires primaires idiopathiques, d'origine malconnue.

Les causes b et e conduisent à une hypertensionpulmonaire précapillaire, la cause a à une hyper-tension capillaire. Dans tous ces troubles, la résis-tance dans la circulation pulmonaire est augmentéede façon chronique, que ce soit à la suite de la pertede parties plus importantes du poumon ou par suited'un rétrécissement général de la lumière vas-culaire. La conséquence d'une hypertensionpulmonaire chronique est une hypertrophie ducœur droit {cœur pulmonaire chronique : ECG !-> A en bas à gauche) et finalement une insuffi-sance du cœur droit (—> A, en bas à droite). À ladifférence des cas a-f, la cause de l'hypertensionpulmonaire passive n'est pas primitivement auniveau des poumons (l'expression cœur pulmo-naire n'est pas correcte), mais au niveau du cœurgauche (hypertension pulmonaire postcapillaire).Presque tous les patients ayant une insuffisance dela valve mitrale (-> p. 196 sqq.) ou du cœur gauche(-> p. 224 sqq.) développent une hypertension pul-monaire.

Circulation coronaireLe myocarde est alimenté par les deux artères coro-naires qui sont issues de la racine de l'aorte (-> B,D). L'artère coronaire droite alimente en général lamajeure partie du ventricule droit, la gauche

, l'essentiel du ventricule gauche. La participationdes deux artères à l'approvisionnement du septumet du fond du ventricule gauche est variable. La cir-culation coronaire Q^ présente un ensemble departicularités.1. Irrigation phasique. Q^ varie de façon impor-

tante avec le cycle cardiaque (-> A), et enparticulier à cause de la pression tissulaire éle-vée régnant durant la systole, qui atteint- 120 mmHg dans le domaine proche de l'endo-carde du ventricule gauche (-» B) : tandis queles segments épicardiques principaux des artèrescoronaires ainsi que le Q^ proche du péricardedemeurent largement indépendants de ce phéno-mène (-> B), les vaisseaux proches de l'endo-carde du ventricule gauche vont être compriméslors de la systole, car la pression extravasculaire(~ pression dans le VG) y dépasse à ce momentla pression dans la lumière artérielle. L'approvi-sionnement du ventricule gauche en sang estdonc essentiellement limité à la diastole (—> A).Inversement, la pression tissulaire élevée durantla systole chasse le sang veineux du sinus coro-naire et des autres veines, de sorte qu'il s'écouledans l'oreillette droite surtout pendant la systole.

2. L'adaptation au besoin en 0; se produitessentiellement par le biais d'une modificationde la résistance vascutaire. Le besoin en 0; d'unorgane se calcule en multipliant le débit sanguin,Q, par la différence artérioveineuse de la concen-tration en 0, (C. - C,)o Si l'utilisation de l'O,augmente, par exemple lors d'un effort physiqueou d'une hypertension (—> C à droite et p. 218),les deux facteurs pourraient en principe êtreaugmentés, mais (C.-C,);^ et donc le tauxd'extraction de l'oxygène (= 100 x [(C. - C.)/CJo; » 60 p. 100) sont déjà très élevés au reposdans le myocarde. De ce fait, au cours d'uneffort, une augmentation de l'approvisionne-ment en 0; du myocarde et donc de la capacitédu cœur ne peut être obtenue principalement quepar une augmentation de Qç^ (= pression aorti-que P,^résistance coronaire R ,). Si P^^ nechange pas, il faut pour ce faire que R^ soitdiminuée (vasodilatation —> C, à gauche), ce quiest possible en temps normal jusqu'au quart dela valeur au repos (réserve coronaire}. Q^ peutainsi être augmentée au maximum d'un facteur4 à 5 par rapport à la valeur de repos, c'est-à-direpeut couvrir lors d'un travail maximal un besoinen 0, du cœur 4 à 5 fois plus élevé (-» p. 219 A,« normale »).

3. Q.,,, est étroitement couplée au besoin enoxygène du myocarde. Le myocarde travaillede façon aérobie, il doit donc également existerun couplage rapide et étroit entre le besoin ins-tantané en 0; et Q ,. Plusieurs facteurs partici-pent à cette autorégulation.

• Facteurs métaboliques. En premier lieu, 0^ agitcomme un vasoconstricteur, c'est-à-dire qu'unecarence en oxygène dilate les vaisseaux coronaires.D'un autre côté, en cas de carence en oxygène, leproduit de dégradation de l'ATP, l'AMP, ne peutpas être régénéré de façon suffisante en ATP, sibien que la concentration d'AMP et de son produitde dégradation, Yadénosine, va augmenter dans lemyocarde. L'adénosine, via des récepteurs A,exerce une action vasodilatatrice sur les muscleslisses vasculaires (augmentation d'AMPc). Finale-ment, l'accumulation de lactate et d'ions H* (tousdeux provenant du métabolisme anaérobie du myo-carde, -> p. 219 C) ainsi que la prostaglandine 1provoque localement une dilatation des vaisseaux.• Facteurs dépendants de l'endoihélium. L'ATP(par ex., provenant des plaquettes), l'ADP, la bra-dykinine, l'histamine et l'acétylcholine sont desvasodilatateurs. Ils agissent cependant de façonindirecte en libérant du monoxyde d'awte, N0, àpartir de l'endothélium. Celui-ci va diffuser secondai-rement dans les cellules musculaires lisses vasculai-res et y activer l'activité de la guanylate cyclaseélevant ainsi la concentration intracellulaire de GMPc(guanosine monophosphate cyclique). Le GMPcactive finalement la protéine kinase G, provoquantainsi une relaxation des muscles vasculaires.• Facteurs neurohumoraux. Les catécholaminescirculantes ou libérées par les terminaisons desnerfs sympathiques ont, d'une part, une actionvasoconstrictrice au niveau des récepteurs a,-adré-nergiques, présents essentiellement sur les vais-seaux épicardiques, et d'autre part un effetvasodilatateur au niveau des récepteurs p,-adrener-giques qui sont majoritaires sur les vaisseaux sous-endocardiques.

Lorsque l'apport en 0; n'est plus au niveau dubesoin, il peut se produire une insuffisance coro-naire (-> C, D et p. 218 sqq.), par exemple pourune fréquence cardiaque élevée et une duréeimportante de la diastole ou un dépôt d'athéromedans les artères de la couronne cardiaque.

Maladie coronaireLors d'une activité physique ou d'une excitationpsychologique, le besoin en oxygène du cœurs'accroît, en particulier parce que la contractililé dumyocarde et la fréquence cardiaque sont augmen-tées par le système sympathique. Dans ces condi-tions, un cœur en bonne santé diminue la résistancecoronaire jusqu'à 20 p. 100 de la valeur de repos,pour pouvoir, même face à cette surcharge, rétablirun bilan équilibré en 0; grâce à l'élévation corres-pondante de la circulation coronaire. Cette capacitéd'augmenter l'irrigation sanguine jusqu'à unevaleur environ 5 fois supérieure à la valeur derepos, est appelée réserve coronaire. Cette plagede régulation importante de la circulation coronaireest due au fait que les vaisseaux coronaires distauxsont contractés au repos et vont d'abord se dilateren cas de besoin (—> A, résistance, « normale » ouun quart).

Une diminution de la réserve coronaire estune caractéristique de la maladie coronaire ; elleconduit au fait que l'approvisionnement en 0; nepeut plus couvrir l'augmentation de la demandedue à l'effort. Cette anoxie ischémique est sou-vent reconnaissable à l'apparition de douleurs dansla poitrine, le bras ou le cou, du côté gauche, lorsd'un effort physique ou d'une émotion (angor, voirci-dessous).

La cause principale d'une maladie coronaireest un rétrécissement des artères coronaires proxi-males, les plus grosses, par une athérosclérose(-> p. 217 D et p. 236 sqq.). La pression sanguinepost-sténotique (Pp,) est donc nettement plus faibleque la pression aortique moyenne en diastole ?,„(-» A). Pour compenser cette augmentation derésistance ou cette diminution de pression, il estnécessaire de puiser, même au repos, dans laréserve coronaire. Ce phénomène a pour consé-quence une diminution de la plage de compensa-tion (-> A), voire même finalement son utilisation.Lorsque le diamètre de la lumière des gros vais-seaux coronaires est diminué de plus de 60-70 p. 100 et que donc la section du vaisseau estréduite jusqu'à 10-15 p. 100 de la surface initiale,on aboutit à une ischémie myocardique et à desdouleurs dues au manque d'O,, même pour uneffort physique ou une émotion modérés. Sil'apport en 0; est en plus réduit, par exemple parune diminution de la pression sanguine diastolique(hypotension, insuffisance aortique), une hypoxé-mie artérielle (séjour en altitude) ou une capacitéde fixation diminuée (anémie), le bilan en 0;s'écarte déjà de l'équilibre pour une sténose aorti-que de faible importance (-> p. 217 C).

Si les douleurs persistent lorsque l'effort est ter-miné, on parlera d'un angor stable. Cependant,lorsqu'un patient présentant un angor stable ressent

brusquement des douleurs angineuses plus forteset plus fréquentes (angor instable), c'est souventle signe annonciateur d'un infarctus du myocardeaigu, c'est-à-dire d'une obturation complète duvaisseau coronaire atteint (voir ci-dessous).

Une obturation complète de l'artère coronairen'entraîne pas obligatoirement un infarctus (voirci-dessous), car il peut se développer, le caséchéant, un approvisionnement sanguin collatéral,sous forme d'une adaptation à long terme, parlequel, au moins les besoins en 0; au repos peuventêtre couverts (-> B). Cependant, les zones touchéessont particulièrement exposées en cas d'hypoxé-mie, de chute de la pression sanguine ou d'une aug-mentation des besoins en Oi.

Un spasme (récepteurs Oii-adrénergiques ;—> p. 216) peut également provoquer, au repos, desdouleurs dues à une carence en 0; dans une régionoù le rétrécissement athéromateux de la lumièren'est encore que modéré (angine de Prinzmetal).En effet, tandis qu'un raccourcissement de l'anneaumusculaire de l'artère de 5 p. 100, par exemple,entraîne une augmentation de la résistance par unfacteur 1,2, le même raccourcissement, dans unerégion où l'athérome coronaire recouvre 85 p. 100de la surface de la lumière, a pour conséquence uneaugmentation de la résistance jusqu'à plus de300 fois la normale (—> D). Il existe même des casoù c'est principalement voire exclusivement (rare)un spasme coronaire et non une sténose athéroma-teuse qui déclenche une angine vasospastique.

Une autre cause de la diminution de la réservecoronaire est l'existence d'un besoin accru en0; au repos, par exemple en cas d'hypertensionou de surcharge volumique du cœur. Ce qui estfondamental dans ce cas c'est la tension de laparoi du ventricule et également la force que doitexercer le myocarde, par unité de surface de lasection du muscle [N • m"2], pour surmonterl'augmentation de la pression aortique ou pourarriver à éjecter un volume accru. Selon la loi deLaplace, la tension de la paroi d'un organe creux(et relativement sphérique) se calcule à partir de :K = (pression transmurale x rayon)/(2 x épais-seur de la paroi) (->p.217 C). Si, sans quel'épaisseur de la paroi ne change, la pression duventricule ?„„, (sténose aortique, hypertension ;—> p. 198 et 208) ou son rayon (remplissage plusimportant en cas d'insuffisance aortique oumitrale ; —> p. 196 et 200) augmentent, la tensionde la paroi et donc le besoin en oxygène néces-saires pour maintenir un débit cardiaque normalvont également s'accroître. Si ce phénomène seproduit pendant une période assez longue, laparoi du ventricule va s'hypertrophier (—^ p. 224sqq.} ce qui va, au moins pour un certain temps,

»>

fcnùnuer à nouveau la tension de la paroi (compen-sation). Lorsque l'on atteint un poids du cœurcritique, d'environ 500 g, il se produit unedécompensation : le ventricule se dilate (—> p. 224sqq.), augmentant ainsi le rayon et donc la tensionde la paroi, de sorte que le besoin en 0; augmentemaintenant d'un seul coup de façon très impor-tante.

Causes et conséquences d'une ischémie dumyocarde. Le myocarde couvre ses besoins enénergie à partir des acides gras libres, du glucoseet du lactate. Ces substrats sont utilisés pour uneformation d'ATP dépendante de l'O, (-> C, « nor-male »). Lors d'une interruption du flux sanguin(ischémie), cette voie aérobie de formation d'éner-gie est très faible, si bien que l'ATP n'est plusformée que par voie anaérobie. Il se forme ainsi del'acide lactique qui se dissocie en H* et lactate :dans ces conditions, le lactate n'est non seulementplus consommé mais il est de plus produit (-> C,« ischémie anoxique », avec inversion du lactate).Le rendement en ATP de cette voie est faible ; deplus, il s'accumule des ions H* à cause de l'inter-ruption du flux sanguin — deux éléments suffisantpour altérer la contraction du myocarde (lésionscellulaires réversibles ; -> C). Si l'ischémie dureplus longtemps, la glycolyse sera également inhi-bée par l'acidose cellulaire, et l'on aboutira à deslésions irréversibles des cellules (infarctus, voir ci-dessous) avec libération dans le sang des enzymesintracellulaires (-» C, à gauche).

La carence en ATP ne va pas seulement pro-voquer :• une atteinte de la fonction de pompe systoliquedu ventricule (insuffisance vers l'avant, —f p. 224sqq.) mais également• un raidissement du myocarde durant la diastole(insuffisance vers l'arrière, -» p. 224 sqq.), si bienque la pression dans le ventricule et l'oreillette vaaugmenter. Ces deux phénomènes vont provoquer• un reflux dans la circulation pulmonaire (dys-pnée et tachypnée). La raideur diastolique génèrepar ailleurs, juste avant la systole ventriculaire, unbruit IV, qui provient de la contraction renforcéede l'oreillette (« galop auriculaire »).Si les muscles papillaires sont atteints par l'isché-mie, il peut se produire via une rupture des musclespapillaires• une insuffisance mitrale (—> p. 196).• Finalement, la perturbation de l'excitation électri-que du myocarde (—> E), provoquée par l'ischémie,peut déclencher des arythmies dangereuses (ECG,•) p. 186 sqq.). Pendant la phase d'ischémie, onobserve dans l'ECG un accroissement ou unebaisse du segment ST, ainsi qu'un aplatissement ouune inversion de l'onde T (comme en F4), ce quia une signification diagnostique importante. Lors-que l'ECG au repos, chez un patient atteint d'un

angor, est normal, ces symptômes ECG peuventêtre provoqués au cours d'une épreuve d'effortcontrôlée (pression sanguine, fréquence cardia-que).

La stimulation de nocicepteurs (par des kini-nes ?, la sérotonine ?, l'adénosine ?) provoque nonseulement :• une sensation douloureuse due à l'angor (voirci-dessus) mais également• une acïivation du système sympathique généraleaccompagnée d'une tachycardie, de sueurs et denausées.

Les moyens thérapeutiques initiaux pourreéquilibrer un bilan en 0; chez un sujet avec unangor (-> p. 217 C) sont :• une diminution de l'utilisation myocardiqued'O; (Moqueurs (i,-adrenergiques ; nitrates organi-ques qui diminuent la précharge en provoquant unevasodilatation générale) et• une augmentation de l'apport en oxygène (nitratesorganiques. Moqueurs calciques, qui agissent tousles deux en dilatant de façon spasmodique lesvaisseaux coronaires). Par ailleurs il est possibled'agrandir la taille des artères coronaires sténoséespar l'athérosclérose à l'aide de ballonnets ou eninsérant une armature à l'intérieur du vaisseau(stents) ou encore en remplaçant le vaisseau par unfragment prélevé ailleurs (pontage).

Infarctus du myocardeCauses • si l'ischémie du muscle cardiaque dure pluslongtemps (au repos également : angor instable ; voirci-dessus) il peut se produire en l'espace d'à peu près1 h une nécrose tissulaire, c'est-à-dire un infarctus.La cause en est dans 85 p. 100 des cas la formationaiguë d'un thrombus dans la zone de la sténose desartères coronaires athéromateuses.

Cette formation est favorisée- par des turbulences et- la rupture d'une plaque d'athérome avec exposi-

tion de collagène.Ces deux événements vont-activer les thrombocytes (agrégation, adhésion

ainsi que vasoconstriction due à la libération dethromboxane),

- de même, les troubles fonctionnels de l'endo-théïium vont favoriser la thrombose dans lamesure où des vasodilatateurs (N0, prostacy-cline) formés par ces cellules ou des substan-ces antithrombotiques vont maintenant fairedéfaut (t-PA [tissue plasminogen activator},antithrombine III, sulfate d'héparine, protéineC, thrombomoduline et prostacycline).

D'autres causes, plus rares, d'un infarctus du myo-carde sont des maladies vasculaires inflammatoires,une embolie (endocardite, valve artificielle), des

^asmes coronaires sévères (par ex , sous cocaïne),une élévation de la viscosité du sang ainsi qu uneforte augmentation du besoin en 0; au repos (parex sténose aortique)

ECG (-» F) La caractéristique saillante d'uninfarctus transmural est une onde Q patholo-gique (-^ F1 ) qui dure plus de 0 04 s et dont lahauteur est supeneure a 25 p 100 de la hauteurtotale du complexe QRS Elle apparaît au cours dela première Journée et provient de ce que le myo-carde necrotique ne donne aucun signal électriquede sorte qu au moment ou cette partie du myocardedevrait être depolansee (première 0 04 s) le vec-teur d excitation dans la partie adjacente du cœursaine 1 emporte Le vecteur 0 04 indique donc« la direction de 1 infarctus > ce qui se manifesteessentiellement au niveau des dérivations V, V, 1et aVL par une onde Q très négative (et une ondeR diminuée) par exemple en cas d infarctus de la

i paroi frontale (Dans le cas d un infarctus transmurai de la paroi dorsale la modification de Q n estpas perceptible avec les dérivations usuelles ) Lesondes Q pathologiques peuvent encore se voiraprès des années (-> F2 3) ce qui signifie qu ellesne sont pas une preuve d un infarctus aigu Vainfarctus non transmural ne montre pratiquementaucune modification de Q Une augmentation dusegment ST dans 1 ECG est 1 indication d unezone ischemiee mais pas encore morte On peutl'observer- pendant une crise d angor (voir ci dessus),- dans un infarctus non transmural- tout a fait au début d un infarctus transmural,

ainsi que- dans la bordure autour d'un infarctus transmural

datant de quelques heures ou de quelques Jours(-+F4)

Un a 2 jours après un infarctus le segment ST senormalise mais 1 onde T se retourne alors pourquelques semaines (—> F5 F2)

Si des parties plus importantes du myocardesont atteintes des enzymes seront libères dans leplasma Ce n est pas tellement 1 importance de laconcentration des enzymes mais le decours temporel des pics d enzyme qui est important pour lediagnostic d un infarctus la creatme kinase (CK)myocardique le premier Jour la sérum glutamateoxaloacetate transammase (SGOT) au deuxièmeJour et la lactate deshydrogenase myocardique(LDH ) âpres 3-5 Jours (-» C en bas)

Les conséquences possibles d un infarctus dumyocarde dépendent de la localisation de 1 extension et de la cicatrisation de la zone infarcie A côtéd'arythmies très variables susceptibles de provo-quer une fibnilation ventnculaire aiguë et un dan-ger mortel (—> p 186 sqq ) peuvent se produireune séné de conséquences mécaniques (-> G)- rupture des filaments tendineux débouchant sur

une insuffisance mitrale aiguë (—> G1 et p 196),• perforation de la paroi du ventricule provoquantun shunt gauche droite (-> G2 et p 204)• diminution du débit cardiaque (DC -» G a)ce qui en même temps qu un• durcissement cicatriciel de la paroi du ventricule(akinese —f G, b) conduit a une• pression élevée en tin de diastole (—> G3 etp 224) Une situation encore plus défavorable quecelle due a un infarctus cicatriciel durci est• une position de 1 infarctus susceptible d extension car la paroi va alors se bomber vers 1 exténeur au cours de la systole (dvskinesie —> G4) cequi pour une même surface d infarctus entraîneune diminution plus importante du débit cardiaque vers une zone dangereuse (choc cardïogenique) que celle observée pour une cicatrice raide(^G5)• finalement le ventricule peut se déchirer vers1 extérieur au niveau de la position de 1 infarctusprovoquant ainsi une tamponade pencardiqueaiguë potentiellement mortelle (-> G6 et p 228)

Insuffisance cardiaqueL'insuffisance cardiaque (IC) est une réduction dela capacité de travail du myocarde et touche essen-tiellement le ventricule gauche. Les causes les plusfréquentes (—) A) de cette insuffisance sont unemaladie coronaire (-> p. 218 sqq.) et une hyper-tension (—> p. 208). Cependant, presque toutes lesautres maladies cardiaques (insuffisance des valvescardiaques, cardiomyopathies ; -> A) ainsi que cer-taines maladies extracardiaques peuvent conduireà une IC. Ainsi est-ce le cas, à côté des déficiencesdu cœur droit et des shunts (—> p. 202 sqq.), d'unehypertension pulmonaire (-> p. 214), qui surchargele ventricule droit. Mais ce ventricule peut égale-ment subir les conséquences d'une stase dans lecœur gauche (sténose mitrale, IC gauche).

En principe, on distingue les IC avec une éjec-tion systolique diminuée (insuffisance systoliqueou vers l'avant), qu'elles soient dues à une sur-charge volumique, à une maladie du myocarde ouà une hypertension, de celles dont le remplissagediastolique est inhibé (insuffisance diastolique ouvers l'arrière), éventuellement due au raidisse-ment de la paroi du ventricule. Dans le cas d'uneIC vers l'avant, le volume d'éjection (VE) et doncle débit cardiaque (DC) ne suffisent plus à couvrirles besoins de l'organisme. Dans le cas d'une ICvers l'arrière, il faut pour y parvenir une augmen-tation de la pression de remplissage diastolique. Audébut, une IC n'est perceptible, dans la plupart descas, que lors d'un e f f o r t physique intense (la cap-ture maximale d'oxygène et le débit cardiaquemaximal baissent, sinon pas de symptômes visi-bles : stade 1 selon les normes de la New YorkHeart Association). Plus tard, cependant, dessymptômes nets se développent de plus en plus,lors des efforts quotidiens ou même au repos(stades II à IV de la NYHA).

IC due à une surcharge en volume. Uneinsuffisance mitrale ou aortique se caractérise parun volume oscillant (—> p 196 et 200), qui s'ajouteau volume d'éjection effectif. Le volume en fin dediastole et en conséquence le rayon r du ventriculegauche sont ainsi augmentés. Selon la loi deLaplace (—> A), la tension de la paroi T ainsi quela force qui doit être fournie par unité de surfacede la section du myocarde pour obtenir un volumed'éjection effectif normal, doivent augmenter.Comme cela n'est pas suffisant, VE et donc DC(DC = VE x fréquence cardiaque) diminuent et lapression sanguine décroît. Pour compenser ce phé-nomène, il se produit alors une activation du sys-tème sympathique avec une augmentation de lafréquence cardiaque et une vasoconstriction péri-phérique (voir ci-dessous ; —> B) Si la surchargevolumique devient chronique, le ventricule dilatéva reagir en guise de compensation par une hyper-

trophie, c'est-à-dire un épaississement de la paroid. Dans la suite, r demeure cependant élevé (onparle d'hypertrophie excentrique ; -» A1), si bienque cette forme d'IC prend habituellement uncours plus défavorable qu'une IC avec une hyper-trophie concentrique (voir ci-dessous). Si la mala-die sous-jacente n'est pas éliminée précocement(par ex., insuffisance valvulaire), l'IC se développerelativement rapidement à cause de la transforma-tion du myocarde (voir ci-dessous). Participe éga-lement à ce phénomène un durcissement duventricule, provoqué par l'hypertrophie, qui pré-sente, à cause de sa courbe d'extension au reposplus abrupte (-> A3 ; R > R') un volume de fin dediastole réduit et donc un volume d'éjection dimi-nué (IC vers l'arrière ; voir aussi A5, flècheorange). En un cercle vicieux, la paroi du ventri-cule dilaté va finalement céder de plus en plus(dilatation souple) et r augmente abruptement.Cette décompensation est caractérisée par le faitque le volume d'éjection va décroître dangereuse-ment en dépit d'une augmentation énorme duvolume de fin de diastole (—> A5, flèche rouge).

IC due à des maladies du myocarde. Dans lecas d'une maladie coronaire (ischémie ; —> p. 218)et après un infarctus du myocarde (—> p. 220), lacharge du myocarde non touché augmente, c'est-à-dire qu'il apparaît une IC vers l'avant avec unediminution de la contractilité. Ceci se reflète parun aplatissement de la courbe U dans le diagrammede travail du ventricule (-> A2 : U >• U') : levolume en fin de systole et dans une moindremesure le volume en fin de diastole augmentent, levolume d'éjection décroît (-> A2 : VE >• VE ;voir aussi A5, flèche violette). Une hypertrophiedu reste du myocarde, une cicatrice d'infarctusplus raide ainsi qu'une diminution de l'« actionassouplissante » de l'ATP dans le myocarde isché-mique conduisent également dans ce cas à une ICadditionnelle, vers l'arrière. Finalement, une cica-trice d'infarctus flexible peut au moment de la sys-tole se bomber vers l'extérieur (dyskinésie, ->p. 223, G4), ce qui augmente la surcharge volumi-que (volume oscillant) Les cardiomyopathies peu-vent également déclencher une IC, avec dans le casde la forme dilatée une importance prépondérantede la surcharge volumique et dans le cas des for-mes hypertrophiée et restrictive un rôle de l'IC versl'arrière.

IC due à une surcharge tensionnelle Dans lecas d'une hypertension ou d'une sténose aortique,la tension de la paroi T du ventricule gauche aug-mente également, car une augmentation de la pres-sion dans le ventricule P^ est, bien sûr, nécessairepour l'éjection du sang (loi de Laplace, —> A). 11se développe une insuffisance vers l'avant avec

^

diminution de la contractilité (-> A2). C'est lamême chose qui se produit pour le ventriculedroit dans le cas d'une hypertension pulmonaire(—> p. 214). Lors d'une surcharge tensionnelle, ils'établit alors, par compensation, une hyper-trophie, qui est cependant concentrique (—> A4),car le volume du ventricule n'est dans ce cas pasaugmenté et même, le cas échéant, diminué. Quoiqu'il en soit, le volume de fin de diastole (VFD)diminue également en cas d'hypertrophie concen-trique, ainsi que le volume d'éjection (VE) (IC versl'arrière, -» A3 ; voir aussi A5, flèche orange).Lors de surcharges tensionnelles importantes, leremodelage myocardique (voir ci-dessous) et l'appro-visionnement insuffisant des capillaires (insuffi-sance coronaire relative) vont permettre d'atteindreun poids cardiaque critique d'environ 500 g, pourlequel la structure du myocarde va céder : décom-pensation.

Conséquences neurohumorales d'une IC. Àcôté des conséquences mécaniques (-> A), une ICva déclencher une série de mécanismes systérmquesde compensation, qui ont pour premier objectif derestaurer le débit cardiaque et la pression artérielle(-> B). L'élément fondamental est dans ce cas uneélévation du tonus sympathique associée à uneaugmentation de la libération de catécholamines(noradrénaline, adrénaline). Via l'activation desrécepteurs pi-adrénergiques cardiaques on parvient à :• une augmentation de la fréquence cardiaque(tachycardie symptomatique) et• une augmentation de la contractilité (inotro-pisme positif) avec un nouvel accroissement dudébit cardiaque. Via une vasoconstriction, médiéepar les récepteurs di-adrénergiques, on parvientpar ailleurs ;• à diminuer la circulation sanguine dans les mus-cles squelettiques (fatigue), au niveau de la peau(pâleur) et dans les reins afin de pouvoir, même sile débit cardiaque est toujours trop faible, imgueren priorité les artères coronaires et le cerveau (cen-tralisation).• La diminution de la circulation rénale conduitalors à une activation du système rénine-angioten-sine-aldostérone, à une augmentation de la fractionde filtration et à une élévation réflexe de la sécré-tion d'ADH, déclenchée par l'élévation de la pres-sion auriculaire observée en cas d'IC.• L'ensemble de ces phénomènes se traduit parune augmentation de la réabsorption d'eau et desodium (œdème, voir ci-dessous). De plus, l'angio-tensine II et l'ADH ont une action vasoconstric-trice.

Transformation du myocarde {remodelage).Dès le début de l'IC (NYHA I) des stimuli méca-niques et neurohormonaux vont déclencher dans lemyocarde des phénomènes de transformation, quiparticipent de façon décisive au développement de

l'IC. Les facteurs déclenchants sont 1) l'aug-mentation de la tension de la paroi (-» A) qui vaen particulier provoquer une augmentation de laconcentration cytosolique de Ça**, ainsi que 2) dessignaux de croissance systémiques (catécholami-nes, ADH, angiotensine II ; et l'insuline dans lesdiabètes de type II) et 3) des signaux locaux (endo-théline, TGF [transforming growlh faclor], PDGF[platelet derived GF], FGF \fibroblast GF] etdiminution de facteurs inhibiteurs : N0, PGI,). Lescellules du myocardes vont grandir (hypertrophie)mais il se développe une insensibilité aux catécho-lamines (down-regulation des récepteurs P,-adré-nergiques, augmentation des protéines G inhibi-tnces : G,, découplage) et l'activité de la Ça**ATPase décroît.

Les conséquences sont en particulier un allon-gement du potentiel d'action (à cause de la dimi-nution du flux repolansant) et un potentiel de reposmoins négatif Ceci peut entraîner des arythmies(réentrée, postpotentiel, entraîneur ectopique ;-» p. 186 sqq.) et même conduire à des fibnilationsventnculaires. (Environ 50 p. 100 des patientsayant une ÎC vont présenter un arrêt cardiaquesoudain.) Globalement, il se produit un affaiblis-sement de la contraction (en particulier via undécouplage fonctionnel partiel entre les canauxcalciques sensibles aux dihydropyndines et ceuxsensibles à la ryanodine ; -> p. 182), ainsi qu'unediminution de la capacité de relaxation du myo-carde (concentration cytosolique de Ça** augmentéedurant la diastole). Une activation des fibroblastes(entre autres FGF) est également impliquée, ce quia pour conséquences une augmentation de la pro-portion de coïlagène dans la paroi du ventricule etanefibrose du myocarde et des vaisseaux.

Les conséquences systémiques et les symp-tômes d'une IC chronique sont surtout provoquéspar la rétention d'eau et de sodium (—> B, en bas).Dans le cas d'une IC gauche, la pression capillairepulmonaire augmente et peut conduire, via uneactivation des récepteurs J pulmonaires, à une dys-pnée et une tachypnée et à un oedème pulmonaire(asthme pulmonaire) avec hypoxie et hypercapniesystémiques. Dans les IC droites apparaissent desœdèmes périphériques (aux membres inférieursdurant le jour ; diurèse durant la nuit : nycturie).

Choc circulatoireSous le terme de choc (circulatoire) on désigne unedéfaillance circulatoire généralisée, intervenantde façon aiguë ou subaiguë et progressant rapide-ment, accompagnée de troubles de la microcir-culation et d'une diminution de l'irrigation desorganes essentiels à la vie. Par extension on inclutégalement dans les chocs, les troubles de l'apportet de l'utilisation de l'Op qui ne sont pas (au début)associés à une diminution de l'irrigation sanguine.

L'origine du choc est le plus souvent uneréduction du débit cardiaque (DC) dont lesbases peuvent être les suivantes.• Lors d'une hypovolémie (choc hypovolé-mique), la pression veineuse centrale est diminuéeentraînant une réduction du retour veineux avecpour conséquence une réduction du volume d'éjec-tion (mécanisme de Frank-Starling). L'origine decette hypovolémie peut être un saignement (chochémorragique) ou la perte d'un autre fluide versl'extérieur, via le traçais gastro-intestinal (par ex.,saignement, vomissements importants, diarrhéesininterrompues), via les reins (diabète, diabète insi-pide, diurétiques à fortes doses, polyurie après unedéfaillance rénale aiguë), ou via la peau (brûlures,suées importantes sans apport d'eau). Une perte defluide vers l'intérieur peut également être à l'ori-gine d'une hypovolémie, en cas d'hémorragiesinternes dans les parties molles (par ex., lors defractures du bassin ou de la cuisse, ou dans la zonepéritonéale), au niveau du thorax (rupture d'unanévrysme aortique) ou dans l'abdomen (rupturede la rate, par ex.), ainsi que de rétention de gran-des quantités de liquide lors d'un iléus, d'une péri-tonite, d'une cirrhose du foie ou d'une pancréatiteaiguë.• Choc cardiogénique. Une défaillance cardia-que primaire ou secondaire peut être provoquéepar un infarctus aigu, par une insuffisance cardia-que à décompensation aiguë, par une arythmieinaligne, par des cardiomyopathies, par une insuf-fisance valvulaire aiguë, par une obstruction desgros vaisseaux (par ex., embolie pulmonaire) ouun blocage du remplissage cardiaque (sténoseœitrale, tamponade, péricardite constrictive). Aucontraire d'un choc hypovolémique, la pressionveineuse centrale est augmentée dans ce cas(choc congestif).• Parmi les origines hormonales d'un choc ontrouvera, entre autres, une insuffisance surréna-lienne (crise d'Addison, -> p. 270), un comaprovoqué par un diabète (—> p. 288 sqq.), un chochypoglycémique (surdosage en insuline, insuli-nome ; —> p. 292), un coma hypo- ou hyper-thyroïdien (-» p. 282 sqq-) ou encore un comaprovoqué par une hypo- ou une hyperparathyroïdie(-> p. 128).

• Les causes toxicométaboliques sont unecirrhose du foie décompensée, une défaillancehépatique aiguë, une urémie et de nombreuxempoisonnements.• Une diminution du débit cardiaque peut égale-ment trouver son origine dans une dilatationvasculaire périphérique (pas de pâleur) avec un«épanchement» sanguin, par exemple en cas dechoc anaphylactique (allergie médicamenteuseou alimentaire ; piqûre d'insecte) à l'occasionduquel est libérée de l'histamine.• Dans le cas d'un choc septique, le débit car-diaque est initialement augmenté (tachycardie etdiminution de la résistance périphérique totale) pardes toxines bactériennes (essentiellement desbactéries à Gram-). La pression sanguine d'abordnormale chute ensuite et il se développe une insuf-fisance respiratoire suivie d'un stade tardif carac-térisé par une diminution du DC et une augmenta-tion de la résistance périphérique, des coagulo-pathies de consommation, etc. (voir ci-dessous).• Le choc neurogénique est rare. Il est provo-qué, par exemple, par un traumatisme crânien oude la colonne vertébrale ou un empoisonnement(barbituriques, somnifères). La régulation végéta-tive du système circulatoire est alors altérée, ce quiva donc diminuer fortement le retour veineux.

Principaux symptômes (—> B, à gauche) : leschocs hypovolémique et cardiogénique sont, entreautres, accompagnés par une diminution de la pres-sion artérielle (pouls faible), une augmentation dela fréquence cardiaque, une pâleur avec des sueursfroides (pas dans le choc provoqué par une dilata-tion des vaisseaux), une diminution de l'élimina-tion urinaire (oligurie) et une soif intense. On peutestimer approximativement le volume déficitaireen calculant l'index de choc qui est obtenu endivisant le nombre de pulsations/min par la pres-sion sanguine systolique (mmHg) :^ 0,5 = normal ou perte de sang < 10 p. 100 ;•» 1,0 = perte de sang < 20-30 p. 100, menace dechoc ;• 1,5 = perte de sang > 30-50 p. 100, choc mani-feste.La plupart des symptômes que nous venons de citersont l'expression des moyens de rétrocontrole misen œuvre par l'organisme pour lutter contre lamenace de choc (—> A). S'y ajoutent des méca-nismes rapides qui vont remonter la pression arté-rielle déclinante, et vont lutter, plus lentement,contre l'insuffisance du volume.• Compensation de la pression sanguine(—> A, à gauche). La chute de la pression artérielleinhibe les signaux afférents des barorecepteursartériels ce qui entraîne une activation des zonespressives au niveau du SNC et une élévation

du tonus sympathique. Une vasoconstriction arté-rielle (pas dans le cas des chocs dus à une dilata-tion vasculaire) détourne le débit cardiaquediminué de la peau (pâleur), des organes abdomi-naux, des reins (oligurie) au profit des organesindispensables à la vie (artères coronaires, cer-veau) : centralisation circulatoire. La constric-tion des vaisseaux veineux capacitatifs, liée àl'activation sympathique (augmente le remplis-sage du cœur), la tachycardie et Vinoîropismepositif augmentent de nouveau le débit cardiaquejusqu'à présent diminué. L'adrénaline libérée dela médullosurrénale complète ces mécanismesnerveux.• Compensation en volume (-» A, à droite). Lachute de la pression sanguine et le rétrécissementdes artérioles lors d'un choc menaçant, diminuentla pression de filtration capillaire effective, si bienqu'un influx de liquide interstitiel se produit dansle lit vasculaire. Par ailleurs, les récepteurs atriauxsensibles au volume détectent la diminution devolume {diminution de la pression auriculaire), cequi déclenche la sécrétion d'ANF (atriopeptine,facteur natriurétique atrial) par la paroi del'oreillette et déclenche de façon réflexe la sécré-tion d'ADH (réflexe de Henry-Gauer). L'ADH aune action vasoconstrictrice et favorise la rétentiond'eau. La chute de la pression artérielle rénale aug-mente la sécrétion de rénine, provoquant ainsi uneaugmentation de la formation d'angiotensme I I quia une action vasoconstrictrice et déclenche la soif.Ce peptide, par ailleurs, accroît la sécrétiond'' aïdostérone qui diminue de nouveau l'excrétionde NaCl et donc celle de l'eau (-> p. 122 sqq.). Sile choc qui menace peut être évité, les érythrocytesperdus vont plus tard être remplacés (élévation dela synthèse rénale d'érythropoïéïine ; —> p. 30 sqq.)et les protéines plasmatiques reconstituées par unesynthèse hépatique accrue.

Si l'organisme n'est pas capable, sans Interven-tions extérieures (entre autres perfusion), d'éviterle choc menaçant grâce aux mécanismes decompensation que nous venons de citer, il se déve-loppe un choc avéré (-> B). Si la pression arté-rielle systolique demeure de façon prolongéeinférieure à 90 nunHg, ou si la pression moyennedemeure inférieure à 60 mmHg (ce qui peut se pro-duire même en dépit d'un remplissage vasculaire :choc confirme) des lésions organiques apparais-sent comme conséquence de l'hypoxie et peuventaboutir à un stade très critique de défaillancegénéralisée. Parmi les lésions fréquentes ontrouve une insuffisance respiratoire aiguë (syn-drome de détresse respiratoire de l'adulte, SDRA)associée à une hypoxémie, une insuffisance rénaleaiguë (TFG < 15 ml/min en dépit d'une normali-sation de la pression et du volume sanguin), uneinsuffisance hépatique (augmentation de la bili-

rubine dans le plasma, effondrement de la pro-thrombine), une défaillance cérébrale (perte deconscience, coma de plus en plus profond), unecoagulation intravasculaire disséminée associée àdes coagulopathies de consommation, des ulcèresaigus et des saignements dans le tractus gastro-intestinal.

Au cours du choc, se développent quelquesmécanismes autoacîivateurs qui vont en partieaggraver la situation jusqu'à ce qu'elle ne puisseplus être modifiée même par un traitement (chocirréversible ou réfractaire). Les cercles vicieuxsuivants peuvent par exemple se mettre en place :1. Vasoconstriction => vitesse du flux sanguin

4. => viscosité sanguine T =» résistance au fluxî => vitesse d'écoulement U, et ainsi de suitejusqu'à un arrêt complet du flux (stase associéeà un phénomène de dépôt) (-> C1 ).

2a. Volume i => pression sanguine J. => vasocons-triction périphérique =» hypoxie => ouverturedes artérioles => passage du plasma dansl'espace extracellulaire => volume U => pres-sion artérielle U => hypoxie T (-> C2a).

2b, Volume i => hypoxie => lésions capillaires=» formation de caillots => coagulopathies deconsommation => saignements intracérébraux=> volume II (-> C2b).

2c. Hypoxie => lésions capillaires => formation dethrombi => hypoxie T (-> C2c).

3. DC 'L => pression sanguine 'I => circulationcoronaire 1 => hypoxie =» acidose myocardi-que et carence en ATP => force du cœur .1.=> DC U (-> C3, 4).

4a. Force du cœur 'L ==> écoulement du sang U.=> thromboses => embolies pulmonaires==> hypoxie => force du cœur -L'1- (—> C4a).

4b. Hypoxie => force du cœur '!• => œdème pulmo-naire =» hypoxie T (-> C4b).

4c. Force du cœur i =» pression sanguine i => cir-culation coronaire .1 => force du cœur U(-> C4c).

ŒdèmesDes pores fonctionnels présents dans 1 endo-thelium capillaire permettent la flltration dans1 espace interstitiel d un fluide plasmatique pratiquement dépourvu de protéines Dans tous lescapillaires de 1 organisme a I exception des reins,201/J environ seront filtres dont 90 p 100 serontreabsorbes presque immédiatement Les 2 I/J quirestent n atteignent le lit vasculaire qu après undétour par le système lymphatique (-> A)

Le taux de filtration ou de reabsorption Q| seradétermine par le coefficient de filtration K, (per-méabilité a 1 eau x surface d échange) de la paroicapillaire ainsi que par la pression de filtrationeffective ?,„ (Q,= P.,, x K,) P^est la différenceentre la variation de la pression hydrostatique APet la variation de pression oncouque (colloïdeosmotique} Aïl de part et d autre de la paroi capillaire (loi de Starling) avec AP = pression sanguinecapillaire (P,,p) moins pression sanguine dansl'espace interstitiel (P „, normalement ~ 0 mmHg)AîC est liée au fait que la concentration en protéinesdans le plasma est supérieure d environ AC ^i~ 1 mmol/1 a celle présente dans 1 interstitiumCette valeur est d autant plus grande que le coefficient de filtration pour les protéines plasmatiques(G o ) est proche de 1 c est a dire que la permeabilite de 1 endothelium aux protéines plasmatiquesest faible (Aît = Op „ x R x T x ACp „ ) A la hauteurdu cœur AP vaut autour de 30 mmHg a 1 extrémitéartérielle des capillaires systemiques et tombe à22 mmHg a 1 extrémité veineuse An (~ 24 mmHg ,-> A a droite) s oppose a cette pression si bienque la filtration élevée au début (P || = + 6 mmHg),se transforme en une reabsorption lorsque P^devient négative (Dans les poumons AP ne vautque 10 mmHg si bien que P^,y est très faible )

En dessous du plan du cœur la pression hydrostatique de la colonne sanguine s ajoute a la prèssion dans la lumière capillaire (~ 90 mmHg auniveau des pieds ') En position debout et au repos,on assiste essentiellement dans ces zones a desniveaux de filtrations élevés qui vont s autoregulerdans la mesure ou la concentration en protéines etdonc An vont augmenter le long du capillaire a causede la sortie d eau Le fait que P „ augmente lorsd une filtration accrue (capacité d extension limitéedu volume interstitiel) et que donc AP diminue faitégalement partie des mécanismes autoregulateurs

Si la quantité filtrée dépasse la somme duvolume reabsorbe et du flux lymphatique il seforme des œdèmes une ascite dans la région dela veine porte un œdème pulmonaire au niveau dupoumon (-> p 80) Parmi les causes possibles ondistingue (-> B)• une augmentation de la pression sanguine dansla zone artérielle du capillaire due à une vasodila-

tation precapillaire (P ^T) en particulier lorsqu elleest associée a une augmentation simultanée de laperméabilité aux protéines (o •I- et donc Aït J')en particulier lors d une inflammation ou une reaction anaphylactique (histamme bradykinme entreautres)• une augmentation de la pression veineuse (P ^T a 1 extrémité capillaire) ce qui peut être du localement a une thrombose veineuse ou de façon systemique a une insuffisance cardiaque (—> p 224 sqqœdème cardiaque) Une stase dans la veine porteconduit a une ascite (-> p 170)• une diminution de la concentration plasmatiqueen protéines (en particulier 1 albumine) entraîneune chute plus que proportionnelle de Ait ce quipeut être la conséquence d une perte rénale de proternes (protemune —> p 104) d une synthèse hepatique insuffisante des protéines plasmatiques (parex cirrhose du foie -> p 172 •sqq ) ou bien lorsd une carence en protéines d une dégradationaccrue des protéines plasmatiques pour couvrir lesbesoins en acides aminés (œdème de faim}^ une diminution de 1 écoulement lymphatiquepeut également conduire a des œdèmes locaux quece soit à la suite d une compression (tumeur),d une section (opération) d une disparition (traitement par rayons ionisants) ou d un encombrement(bilharziose) des vaisseaux lymphatiques

Lors de la formation d un œdème 1 espaceinterstitiel se gonfle jusqu a ce qu un nouvel equilibre (filtration == reabsorption + flux lymphatique)se soit établi Une capacité d extension accrue de1 espace interstitiel (compliance) favorise la formation d un œdème comme une élévation de la prèssion hydrostatique dans les parties du corps qui ysont sensibles (œdème des chevilles)

Comme le liquide constituant 1 œdème provientdu sang la conséquence d un œdème systemique(—> B en bas) est une diminution du volume sangum et donc du débit cardiaque Par lui même maisaussi par le biais d une activation du système sympathique ce phénomène drminue la circulationrénale augmente par la même la fraction de filtration et déclenche le système renine angiotensmeLa rétention de f f a * qui en resuite augmente levolume extracellulaire ce qui d un cote augmentede nouveau le volume sanguin mais de 1 autre varenforcer 1 œdème La rétention de Na* observéeen cas d insuffisance rénale a également pourconséquence la formation d un œdème

AthéroscléroseL'athérosclérose est à l'origine de plus de la moitiédes décès dans les pays industrialisés occidentaux.C'est une maladie des artères, à progression lente,au cours de laquelle l'intima (-> A1) est épaissiepar des dépôts fibreux qui vont progressivementrétrécir la lumière des vaisseaux et sont égalementle site de saignements et de thrombus (—> B1 ).

Des bandelettes graisseuses sont les signes lesplus précoces d'une athérosclérose (on les observedéjà durant l'enfance). Il s'agit d'une accumulationsous-endothéliale de grandes cellules contenantdes graisses (cellules spumeuses = foam cells ;-» A2). Plus tard se forment des plaques fibreusesou plaques d'athérome (-> A3), qui sont à l'ori-gine des manifestations cliniques de l'athéro-sclérose. Ces plaques sont constituées d'un amasde monocytes, de macrophages, de cellules spu-meuses, de lymphocytes T, de tissu conjonctif ainsique de débris conjonctifs et de cristaux de choles-térol Ces plaques sont souvent infiltrées par labactérie Chiamydia pneumoniae.

Les localisations les plus fréquentes de ces pla-ques sont, par ordre décroissant, l'aorte abdomi-nale, les artères coronaires, les artères poplitées, labranche descendante de l'aorte thoracique, les artèrescarotides internes et le cercle artériel cérébral (cer-cle de Willis).

Il est possible d'agir sur cinq des facteurs derisque fondamentaux de l'athérosclérose (-> C1),ce sont en particulier Yhyperlipidémie, l'hyper-tension, la tabagie, le diabète et une hyper-homocystéinémie. On ne sait pas très bien sil'infection à Chiamydia a une importance pathogé-nique ou même est l'une des causes de l'athéro-sclérose. Parmi les facteurs de risque sur lesquelson ne peut pas agir, on trouve l'âge, le sexe et desprédispositions génétiques (-> p. 246 sqq.). Desfacteurs de moindre importance sont un excès de

' poids et un mode de vie sédentaire et riche en stress.• Hyperlipidémie. Des valeurs de cholestérolsérique supérieures à 265 mg/dl chez un homme de35-40 ans sont associées à un risque de maladiescoronaires 5 fois plus élevé que chez un sujet dontle cholestérol plasmatique est inférieur 220 mg/dl ;70 p. 100 de ce cholestérol sont transportés par desLDL, et il existe une corrélation étroite entre l'athé-rosclérose et une élévation des LDL. Une défi-cience des récepteurs des LDL conduit trèsprécocement à une athérosclérose (-> p. 246 sqq.).Un facteur de risque particulier semble être lalipoproléme(a) [= LDL dont l'apolipoprotéinecontient de l'apo(a)]. L'apo(a) est semblable auplasminogène et se lie à la fibrine de sorte quel'apo(a) exerce éventuellement une action anti-fibrinolytique et donc thrombogène (Pour le rôledes triglycérides et des HDL, voir p. 246 sqq.)

• Le tabagisme multiplie le risque de mourir desconséquences d'une athérosclérose par un facteur1,4 à 2,4 (même pour les petits fumeurs) ; pour lesgros fumeurs, ce risque peut être multiplié par 3,5.Les cigarettes avec une faible teneur en goudronou en nicotine ne diminuent pas ce risque, mais ildiminue cependant lorsque l'on cesse de fumer. Onne sait pas très bien pourquoi la fumée du tabacfavorise l'athérosclérose. Des explications possi-bles sont la stimulation du système sympathiquepar la nicotine, le déplacement de l'oxygène surl'hémoglobine par le CO, l'augmentation de la vis-cosité des plaquettes et l'augmentation de la per-méabilité de l'endothélium, due à des composantsde la fumée.• Une hyperhomocystéinémie (> 14 (lg/1 deplasma, par exemple en cas de déficience enméthylène tétrahydrofolate réductase, THFR) aug-mente le risque d'une athérosclérose. Une augmen-tation de 5 umol/1 correspond au risque dû à uneaugmentation du cholestérol de 20 mg/dl. L'homo-cystéine stimule vraisemblablement de plusieursfaçons la formation d'une plaque. Dans les cas depolymorphismes génétiques de la THFR, souventthermolabile, survient une carence en folate(_» p 34), dont la suppression normalise le niveaud'homocystéine.

La pathogenèse de l'athérosclérose n'estpas bien connue, bien que des lésions des cellulesendolhe'liales (et une infection à Chiamydia ?, voirci-dessous) puissent être les événements premierset que ce soit la réaction à ces phénomènes quiconduise finalement à la formation des plaques(hypothèse de la réponse à une agression ; —> C).Les plaques apparaissent essentiellement auxemplacements soumis à des contraintes mécani-ques importantes (sites de ramification), et \'hyper-tension fait également partie des facteurs de risque.Une augmentation de {'accumulation de lipidesdans la paroi vasculaire fait également partie de cesréactions, comme Y adhésion des monocytes et desplaquettes (favorisée par l'homocystéine) (-> C2, 3).Les monocytes pénètrent dans l'intima et sonttransformés en macrophages (—> C4). Ceux-cilibèrent des dérivés réactifs de l'oxygène et en par-ticulier des anions superoxydes «O;" (libérationstimulée par l'homocystéine), dont l'ensemble lèseles cellules (endothélium !) et inactive lemonoxyde d'azote (N0) synthétisé par les cellulesendothéliales, lors de son trajet vers les cellulesendothéliales elles-mêmes et les muscles lissesvasculaires : «NO + •O;'-» •ONOO" (-> C5). Onassiste de ce fait à une diminution des e f f e t s duN0, en particulier de l'inhibition de l'adhésion desplaquettes et des monocytes à l'endothélium et deson action antiproliférative et dilatatrice au niveau

des muscles vasculaires Ce dernier rôle favorisel'apparition d'un spasme (—> B et C7) Les radi-caux oxygénés vont, dès les phases précoces del'athérosclérose, modifier par oxydation les LDLinfiltrées (-> C8) Les LDL oxydées vont léserl'endothélium, y induisant l'expression de moléculesd'adhe&ion et provoquant la prolifération des cel-lules musculaires lisses L'oxydation entraîne parailleurs une modification des propriétés de liaisondes LDL elles ne sont maintenant plus reconnuespar le récepteur ApoB 100 (-> p 246 sqq ) mais parun récepteur appelé « scavenger receptor », quirecouvre les macrophages en densité importanteCeux-ci vont donc maintenant phagocyter desquantités importantes de LDL et se transformer encellules spumeuses sédentaires (—> C9) Les lipo-protéines (a) peuvent de la même manière être oxy-dées et phagocytées Simultanément, des facteurschimiotactiques issus des monocytes et des pla-quettes vont provoquer une migration des cellulesmusculaires lisses de la média vers l'intima (->C6), où elles vont proliférer sous l'influence duPDGF (plaîeîet denved growth factor) et d'autresfacteurs de croissance (provenant des macropha-ges, des plaquettes, des cellules endothélialeslésées et des cellules musculaires elles-mêmes).Certaines vont également se transformer en cellu-les spumeuses après avoir accumulé des LDL oxy-dées (-> C10) Ces cellules vont former unematnce extracellulaire (collagène, élastme, protéo-glycane), qui va également participer à la forma-tion de la plaque d'athérome

Les conséquences du dépôt de la plaque (-> B)sont un rétrécissement de la lumière vasculaire quipeut entraîner une ischémie La maladie coronaire(—> p 218 sqq ) et l'obturation artérielle chroniquedes extrémités avec claudication douloureuse(cîaudicatio inîermittens) à l'effort en sont desexemples D'autres conséquences de la formationd'une plaque sont un durcissement de la paroi desvaisseaux (dépôts de calcaire), la formation dethrombi qui vont obstruer la lumière vasculairerésiduelle et être la cause d'embolies périphériques(par ex, infarctus cérébral, apoplexie), ainsi quedes saignements au niveau de la plaque (rétrécis-sement supplémentaire de la lumière dû à l'héma-tome) et de la paroi vasculaire Ainsi altérée, cettedernière peut le cas échéant céder sous la pression(anévrysme, voir ci-dessous) et éclater brutalement,provoquant des saignements dangereux autour desvaisseaux, par exemple au niveau de l'aorte (voirci-dessous) ou des vaisseaux cérébraux (saignementmtracérébral massif apoplexie , —> p 360)

Un anévrysme est un élargissement localiséd'une artère, consécutif à une altération innée ouacquise de la paroi vasculaire. Il en existe plusieursformes

^ L''anévrysme pur (—> B, à gauche), avec une dis-tension des trois couches de la pdroi (intima, médiaet adventice) Dans 90-95 p 100 des cas il a pourbase une athérosclérose associée à une hyper-tension, et c'est souvent l'aorte abdominale qui estatteinte Plus rarement, il est congénital ou provo-qué par un traumatisme, une nécrose kystique dela média (syndrome de Marfan, syphilis tardive,syndrome d'EhIers-Danlos, syndrome des Gsell-Erdheim) ou une infection (syphilis, mycose chezdes patients sensibilisés)^ Dans le cas du pseudo-anévrysme, un hématomepénvasculaire est relié à la lumière vasculaire parune perforation à travers l'intima et la média Ilssont essentiellement dus a des traumatismes ou desinfections (accidents, opérations, cathéténsations)• Un anévrysme disséquant (—f B, au milieu) sur-vient essentiellement au niveau de l'aorte ascen-dante, lorsque, après perforation de l'intima et sousla pression, le sang se fraie un chemin à travers lamédia (dans la plupart des cas modifiée par unenécrose), si bien que l'intima et l'adventice vont setrouver séparées l'une de l'autre sur une longueurcroissante• Anévrysme arténoveineux l'anévrysme se déversedans une veine en provoquant la naissance d'unefistule arténoveineuse

Une des conséquences catastrophiques d'unanévrysme est sa rupture, avec en premier lieudans le cas des gros vaisseaux le risque de chochémorragique (—? p 230 sqq ) La rupture d'unanévrysme intracrânien (souvent au niveau del'artère communicante antérieure) associée a unehémorragie sous-arachnoidienne représente pourles fonctions cérébrales un nsque majeur La rup-ture d'un anévrysme proche du cœur (particulière-ment d'un anévrysme dissséquant) peut provoquerune tamponade pencardique aiguë (—> p 228) et,dans le cas d'une localisation au niveau des racinesde l'aorte, déclencher une insuffisance aortique(-» p 200) D'autres conséquences sont unethrombose au niveau de l'anévrysme, l'obturationde ramifications artérielles efférentes ainsi que desembolies dans les territoires vasculaires distaux(ischémie ou infarctus ; -> B, à droite)

Troubles de la circulationartérielle indépendantsd'une athéroscléroseComme dans le cas d'une athérosclérose (-> p. 236sqq.), les thrombo-embolies d'une autre originepeuvent déclencher de façon aiguë l'obturationpériphérique d'artère. Les emboles proviennentessentiellement du cœur, à partir de l'oreillettegauche (fibrillation auriculaire ; sténose mitrale,-» p. 194), du ventricule gauche (cardiomyopathieavec dilatation, infarctus du myocarde) ou des val-vules cardiaques (endocardite, sténose mitrale,prothèse valvulaire). Les shunts intracardiaques(-> p. 202) favorisent même la survenue d'unethrombose veineuse (voir ci-dessous) dans le sys-tème artériel : embolie paradoxale.

De nombreuses formes de vascularites sontprovoquées dans la paroi des artères par le dépôtde complexes immuns ou des réactions immunitai-res à médiations cellulaires. Dans la pe'riartérilenoueuse (petites et moyennes artères), ce sont sur-tout les reins, le cœur et le foie qui sont affectéspar l'ischémie résultante, dans l'oriente temporaleou à cellules géantes (grosses artères dans la poi-trine ou la région du cou) surviennent des douleursde la face et des maux de tête, une myalgie abdo-minale et le cas échéant une cécité. Une arle'rite deTakayasu (grosse artère dans la région du cou) peutprovoquer une ischémie cérébrale, un angor, unemyalgie des bras avec perte du pouls. La thrombo-angéite oblitérante (maladie de Buerger ; petites etmoyennes artères des extrémités) survient en par-•ticulier chez les fumeurs. À côté de l'obturationartérielle et de thrombophlébites superficiellesmigrantes, il peut également se produire m phéno-mène de Raynaud : un spasme vasculaire doulou-reux (par ex., déclenché par le froid) avecengourdissement des doigts ou des orteils, quideviennent d'abord blancs (ischémie) puis cyano-ses (anoxie) puis de nouveau rouges (hyperémiecompensatrice). Le phénomène de Raynaud sur-vient également dans certaines maladies du tissuconjonctif (sclérodemue, lupus érythémateux,arthrite rhumatoïde). Ce phénomène survient éga-lement chez les femmes jeunes sans qu'il y ait demaladie sous-jacente (maladie de Raynaud).

Maladies veineusesLa paroi fine et pauvre en muscle des veines les rendsensibles à la dilatation, surtout au niveau des jambes,où la pression hydrostatique de la colonne sanguineaccroît la pression transmurale. Les extrémités pos-sèdent des veines profondes et des veines superfi-cielles reliées entre elles par des veines perforantes(-> A en haut à droite). Les valvules veineuses

maintiennent le flux sanguin dans le sens vertical,contre la pesanteur. L'alternance de la contractionet de la relaxation des muscles des jambes ainsi queles mouvements des articulations constituent uneforce motrice importante du retour veineux via lesveines profondes des jambes (« pompe articulaire etmusculaire »). Les valves des veines perforantespermettent lors du relâchement des muscles unflux de sang de la surface vers les profondeurs, maisempêchent le sang de couler dans l'autre senslorsque les muscles sont tendus (—> A1 ).

Souvent en raison de prédispositions génétiques(élasticité accrue des parois veineuses), le fait derester à longueur d'années assis ou debout conduitavec l'âge (perte de la pompe) à un élargissementdes veines superficielles et à la formation deméandres, associés à une insuffisances des valvu-les et à un retour du flux dans ces veines super-ficielles comme dans les veines perforantes(oscillations d'avant en arrière du sang) : varicesprimaires (—> A2). Souvent elles se manifestentdurant la grossesse ou lors d'un surpoids. A côtédu problème esthétique, apparaissent dans les jam-bes des sensations de lourdeur, des brûlures, desdouleurs et un œdème. Une inflammation (varico-phlébite) et une atteinte des veines profondesconduisent à une insuffisance veineuse chronique(—> A5, pour les conséquences voir ci-dessous).

S'il se forme un thrombus dans les veinesprofondes de jambe Iphlébothrombose aiguë ;—> A3), les valvules des veines perforantes serontenfoncées et le sang va s'écouler dans les veinessuperficielles. Ce phénomène conduit alors à laformation de varices secondaires. Les causesd'une phlébothrombose sont l'existence de lésionsveineuses préalables, une immobilisation (longvoyage en position assise, un séjour au lit, uneparalysie), des troubles de la coagulation, des opé-rations ou un traumatisme et le cas échéant unetumeur non découverte. La prise d'inhibiteurs del'ovulation (pilule anti-conceptionnelle) augmentele risque d'une phlébothrombose. Parmi les consé-quences aiguës dangereuses, le thrombus peut sedéplacer et provoquer une embolie pulmonaireassociée à un infarctus pulmonaire (—> A4). À pluslong terme survient une insuffisance veineusechronique (—> AS), qui peut entraîner, via des œdè-mes périphériques avec exsudation et dépôts pro-téiques (y compris des manchettes de fibrinepéricapillaire), des altérations dermatologiques(fîbrose, dermalosciérose, hypoxie tissulaire) etfinalement aboutir à des ulcérations ouvertes(->A6).

Vue d'ensembleLes causes des troubles métaboliques sont souventdes anomalies des régulations endocriniennes (parex., diabète sucré, —> p. 286 sqq.} ou des déficiencesgénétiques touchant des enzymes (enzymopathies) oudes protéines de transport (c'est par exemple le casde la mucoviscidose ; -> p. 162 ; ou celui de la cysti-nose, voir ci-dessous). L'endocytose ou l'exocytosedes lipoprotéines peuvent aussi être altérées, à caused'un défaut des apolipoprotémes ou des récepteurs demembrane (-> p. 246 sqq.).

Dans le cas d'une déficience enzymatique(—> A, enzyme X), on observe une accumulation dusubstrat utilisé par cet enzyme (A), c'est-à-dire quela concentration de A va augmenter dans l'organitecellulaire, dans la cellule ou dans l'organisme. Cetteaccumulation peut avoir diverses conséquences :- le stockage du substrat A, qui peut, pour de sim-

ples raisons d'espace, constituer un problème(maladies d'accumulation, par ex., glycogéno-ses, lipidoses : -» p. 244),

- ce substrat peut être toxique à forte concentration,ou, du fait de sa mauvaise solubilité, précipiter etprovoquer ainsi des lésions (par ex., cystine en casde cystinune, ou acide unque/urate en cas degoutte , -> p. 120 et 250),

- ce substrat peut être transformé de façon accruepar une autre voie métabolique (enzyme Z) en unmétabolite E dont l'accumulation peut provo-quer des lésions,

-il peut également inhiber l'activité d'un autreenzyme (enzyme Y) ou d'un transporteur néces-saire au transport d'autres substances (substrat C).

Dans d'autres cas, la déficience enzymatique pri-maire provoque une carence du composé métabo-lisé par cette voie (-> A, métabolite B), dans le casd'une glycogénose un déficit en glucose ou enATP (-> p. 244). La carence du métabolite B peutpar ailleurs augmenter l'activité d'autres réactionsenzymatiques (-> A, enzyme Y).

Les altérations métaboliques jouent un rôle dansla plupart des chapitres de ce livre. Dans ce chapitre,nous allons parler d'autres exemples d'anomaliesmétaboliques, choisies en particulier en fonction deleur danger potentiel, des possibilités thérapeutiques(en cas de diagnostic correct) et de leur fréquence.

Acides aminésLes acides aminés (AA) sont à la fois les consti-tuants de base et les produits de dégradation desprotéines, ils constituent le produit terminal d'hor-mones et de neurotransmetteurs, de purines, d'ami-nés et de groupements hèmes et servent de sourceénergétique. L'ammoniaque formé lors de leurdégradation sera transformé en urée et excrété souscette forme. Une carence ou un excès d'un AA, ladéficience d'un transporteur (-> par ex., p. 96 sqq.),ou un trouble de la formation de l'urée (-> p. 174)vont donc conduire à des troubles importants.Dans les cas des AA essentiels, une carence en unacide aminé peut être liée à un apport insuffisant(nourriture mal équilibrée).

Dans le cas de la phénylcétonurie, la transfor-mation de la phénylalanine (Phe) en tyrosine (Tyr)est bloquée (-> B1). Lorsque, dans ces conditions,la concentration plasmatique en Phe dépasse- 1 mmol/1, la Phe sera dégradée par des voiessecondaires, en particulier en phényipyruvate quiapparaît dans l'urine. La Phe inhibe de ce fait letransport de certains AA, de sorte que ceux-ci nepeuvent ni quitter les cellules (séquestration) nipénétrer dans les cellules du cerveau (—> B). Cecise traduit par un retard sévère du développementcérébral. La carence en mélanine (—) B), formée àpartir de la tyrosine, perturbe également la pigmen-tation (hypersensibilité à la lumière). Un diag-nostic précoce et une alimentation pauvre en Phepeuvent empêcher l'apparition des troubles dudéveloppement Une forme plus rare de phénylcé-tonune est due à une déficience de la dihydropté-rine réductase (—> B2).

Les autres altérations du métabolisme desAA sont (avec entre parenthèses le nom de l'enzymedéficient) : hyperglycinémie (propionyï CoA carbo-xylase), hyperoxalurie (type 1: 2-hydroxy-3-céto-adipate carboxylase ; type II : D-glycérate déshydro-génase), maladie du sirop d'érable (complexemultienzymatique participant à la dégradation desAA ramifiés), homocystinurie (type 1 : cystathioninesynthase ; type II resynthèse de la méthionine àpartir de l'homocystéine ; —> p. 34, A2), cystinose(déficience du transporteur —> accumulation lysoso-miale de cystine), alcaptonune (acide homogentisi-que dioxygénase), albinisme (phénoloxydase, oudéficience du transporteur de la Tyr) et hyperproli-némie (type 1 : proline déshydrogénase ; type II :l'enzyme d'après dans la chaîne), où le type 1 estune variante du syndrome d'Alport.

SucresLes altérations du métabolisme des sucres ontessentiellement comme base des enzymopathies oudes troubles de régulation (voir anémies, —> p. 30sqq., ou diabète sucré, -> p. 286 sqq.).

Galactosémie (-> p. 243 C). Le galactose estlibéré dans l'intestin à partir de l'hydrolyse du lac-tose et peut être transformé (en particulier dans lefoie) en glucose ou en glycogène. Si la galactose-1-uridyl transférase est déficiente (-» C1 ), le galac-tose-1-phosphate s'accumule dans de nombreuxorganes, sans inconvénients au début, mais provoqueensuite des lésions en inhibant les enzymes du méta-bolisme du glucose. Le galactitol, formé à partir dugalactose-1-P, est également toxique. Un diagnosticprécoce et une nourriture pauvre en galactose peu-vent empêcher les lésions. (L'UDP-galactose peutencore être synthétisé.) La déficience en galactoki-nase (->C2) est moins grave, elle s'accompagned'une hypergalactosémie et d'une hypergalactosurie.

Dans le cas d'une intolérance héréditaire aufructose (-> A), c'est la fructose-1-P aldolase quiest déficiente. La dégradation du fructose (fruits,saccharose) est bloquée, et le fructose-1-Ps'accumule. Cette accumulation entraîne dans lefoie une inhibition de la phosphorylase et de lafructose-l,6-P;-aldolase ce qui, dans les deux cas,provoque une hypoglycémie hépatogène et peut, lecas échéant, conduire à une insuffisance hépatiqueaiguë ou à une cirrhose (—> p. 172 sqq.). En cas dediagnostic précoce et grâce à une nourriture pauvreen fructose, l'espérance de vie est normale, maisune perfusion de fructose peut déclencher rapide-ment une défaillance hépatique.

Glycogénoses. Le glucose peut être stocké dansles muscles et le foie sous forme de glycogène. Sadégradation libère du glucose qui peut être utilisélocalement ou parvenir aux autres organes (—> A,B). Si la dégradation du glycogène est inhibée, àcause de déficiences enzymatiques, on aboutit àune surcharge en glycogène et à une hypoglycémie.On distingue (-» A) les types la (von Gierke), Ib(déficience de la glucose-6-P translocase microso-miale, non présenté), II (pompe), III (Forbes-Cori ;c'est la forme la plus fréquente), V (McArdIe), VI(Hers) et VIII (Huijing). Une déficience de la syn-thèse du glycogène (type IV, Andersen) entraîneaussi une glycogénose, car, à cette occasion, uneforme anormale de glycogène est stockée dans lecerveau, le cœur, les muscles et le foie. Dans le casdu type VII (Tarui) c'est au contraire l'utilisationénergétique du glucose dans les muscles qui estinhibée.

Selon les conséquences principales des défi-ciences enzymatiques on pourra distinguer facile-ment les types hépatiques (I, DI, VI et Vffl), les typesmusculaires (V, VII) ainsi que les autres types (n, IV)

de glycogénose (-» B). Tandis que dans les typeshépatiques c'est 1 'hépatomégalie (suraccumulationde glycogène) et l'hypoglycémie qui prédominent,dans le cas des types musculaires, c'est la carence enénergie. L'effort physique entraîne (pas d'augmenta-tion de la concentration de lactate dans le plasma) unefatigabilité rapide, des crampes musculaires et desdouleurs ainsi (type V) qu'une myoglobinurie, quipeut provoquer une insuffisance rénale. Les consé-quences des maladies de type n (cardiomégalie, fai-blesse des muscles respiratoires) et IV (défaillancehépatique) sont souvent mortelles dès l'enfance.

LipidosesLes lipidoses sont des troubles du métabolisme desgraisses, au cours desquels la déficience d'unenzyme ou d'une autre protéine conduit à une accu-mulation de lipides. Dans la maladie de Gaucher,c'est la p-glucocérébrosidase lysosomiale qui estdéficiente. Les glucocérébrosides s'accumulent doncdans la rate, le foie, les poumons et la moelle osseuse(cellules de Gaucher). Un hypersplénisme (thrombo-cytopénie), des fractures spontanées, des pneumo-nies et un cœur pulmonaire en sont quelques-unesdes conséquences. Dans la maladie de Nieman-Pick (types A-E), ce sont des sphingomyélines et ducholestérol qui s'accumulent dans les lysosomes.Dans la forme A (80 p. 100 des cas) et la forme B,c'est la sphingomyélinase qui est altérée, et dans lecas du type Cl c'est la protéine NCP1, qui joue unrôle important dans la répartition du cholestérol àl'intérieur des cellules. Les conséquences d'unemaladie de type A sont un gonflement des organeset, plus grave, des troubles neurologiques entraînantdès l'enfance. Une carence en lipase acide est à l'ori-gine d'une maladie de stockage des esters decholestérol (cirrhose du foie et athérosclérose !) etde la maladie de Wolman. Les gangliosidoses(Tay-Sachs, Sandhoff entre autres) ont pour basedifférents défauts des hexosaminidases ou de leursactivateurs ou encore de la p-galactosidase. Les gan-gliosides accumulés conduisent dans la plupart desformes à des troubles neurologiques gravissimes età une mort précoce. Dans la maladie de Refsum, ladégradation de l'acide phytanique est bloquée(déficience de l'ac. phytanique d-hydroxylase),conduisant à son accumulation et son insertion dansla couche de myéline (polyneuropathies, entreautres).

Troubles du métabolisme des lipoprotéines

Parmi les altérations du métabolisme des graisseson trouve essentiellement, à côté des lipidoses(—> p. 244), des maladies dans lesquelles lesconcentrations de lipoprotéines dans le sérumet donc le transport des lipides dans le sang sontmodifiés de façon pathologique. Les lipides sonttransportés dans le sang sous forme de complexesmoléculaires sphériques (micro-émulsions), leslipoprotéines (LP). Leur « couronne » se composede lipides amphiphiles (phospholipides, choles-térol), leur « noyau » de lipides fortement hydro-phobes, triglycérides (TG) et esters de cholestérol(Chol-Ester), la forme de transport et de stockagedu cholestérol. Les LP contiennent par ailleurs desapolipoprotéines (Apo) déterminées. Les LP sedistinguent les unes des autres par leur taille, leurdensité (qui leur donne leur noms, voir ci-dessous),leur composition en lipides, leur site de formationainsi que leurs apoliprotéines (—> tableau). Cesdernières servent d'éléments de structure pour lesLP (par ex., Apo AU et B,,), de ligands (par ex.,Apo Bioo et E), pour les récepteurs des LP dans lamembrane de leurs cellules cibles (par ex., récep-teur B ou E) ou encore d'actîvateurs enzymatiques(par ex., Apo AI, Cil).

Les chylomicrons transportent, par l'intermé-diaire de la lymphe intestinale, les lipides de l'intestinvers la périphérie (muscles squelettiques et tissu adi-peux), ou leur Apo Cil va activer la lipoprotéinelipase présente à la surface des cellules endothéliales,libérant ainsi des ac. gras libres (AGL) qui seront cap-tés par les cellules musculaires ou les adipocytes(—> A2). Les résidus de chylomicrons {-remuants) selient dans le foie à des récepteurs (LDL-relaled pro-teins [LRP] ?) par l'intermédiaire de l'Apo E (-> A9).Us subissent alors une endocytose et fournissent ainsià la cellule leurs TG ainsi que leur cholestérol ou leursesters de cholestérol. De cette façon, le foie va expor-

ter vers la périphérie aussi bien des TG et du choles-térol importés que ceux nouvellement synthétisés(-> A4) sous forme de VLDL (very low density LP).Celles-ci vont alors activer la LPL avec leur Apo Cil,ce qui va aboutir à la libération d'AGL (—> A3). Àcette occasion l'Apo Cil sera perdue et l'Apo E seraexposée. Il reste des résidus de VLDL, nommés IDL(intermediate density LP) dont environ 50 p. 100 vontrevenir au foie (liaison au récepteur des LDL parl'intermédiaire de l'Apo E), y être rechargés et quitterde nouveau le foie sous forme de VLDL (-> A4).L'autre moitié des IDL sera transformée en LDL (lowdensity LP) au contact de la lipase hépatique (avecperte de l'Apo E et exposition de l'Apo Bioo). Lesdeux tiers de ces LDL apportent leur cholestérol etleurs esters de cholestérol au foie (—» A7), un tiers lesapportent au tissu extrahépatique (—> A14), ce quinécessite la liaison de l'Apo B^au récepteur desLDL. Les LDL subiront une endocytose (grâce àl'intervention de clathrine dans des puits recouverts= coated pits), avec recirculation des récepteurs desLDL jusqu'à la membrane cellulaire. Apres fusiondes endosomes avec les lysosomes, les apolipoprotéi-nes seront digérées, et les esters de cholestérol hydro-lyses de façon à libérer dans le cytoplasme ducholestérol libre (—> A5). ^'augmentation de laconcentration intracellulaire de cholestérol va a) inhi-ber l'enzyme clé de la synthèse du cholestérol (3HMGCoA réductase), b) entraîner une estérification du cho-lestérol sous sa forme de stockage (activation deVACAT = acyl CoA cholestérol acyltransférase) et c)inhiber la synthèse du récepteur des LDL.

Les HDL (high density LP) échangent d'une partcertaines apolipoprotéines avec les chylomicrons etles VLDL et vont d'autre part récupérer le cholestérolsuperflu dans le sang et les cellules extrahépatiques(-> A10). Avec leur Apo Al elles activent la LCATplasmatique (lécithine-cholestérol acyl transférase,

réalise une estérification partielle du cholestérol) etdélivrent du cholestérol et des esters de cholestérolau foie et aux cellules produisant des hormones sté-roïdes (ovaires, testicules et glandes surrénales) quipossèdent des récepteurs des HDL (-» A6).

Une élévation des graisses sanguines peutaffecter le cholestérol, les triglycérides ou les deuxensemble : hypercholestérolémie, hypertriglycéri-démie ou hyperlipidémie combinée. On utiliseaujourd'hui le terme d'hyperlipoprotéinémie.

Chez la plupart des patients ayant une hyper-cholestérolémie (> 200-220 mg/dl de sérum ; unadulte sur 5 !), il semble certes y avoir une prédis-position familiale, mais la cause propre resteinconnue (hypercholestérolémie polygénique).L'excès de poids et {'alimentation jouent cepen-dant un rôle important ; en privilégiant en parti-culier les graisses végétales (insaturées), il estpossible de faire diminuer le cholestérol des LDL.Les graisses animales (saturées) augmentent eneffet la synthèse de cholestérol dans le foie et ydiminuent par voie de conséquence la densité derécepteur des LDL (~> A7). Ceci entraîne une élé-vation sérique des LDL riches en cholestérol(LDL-cholestérol > 135 mg/dl). La conséquenceest une augmentation de la liaison des LDL auxscavenger receptors, qui assurent le dépôt ducholestérol dans les macrophages, la peau et lesparois vasculaires (-» A8). L'hypercholestérolé-mie est donc un facteur de risque pour l'athéro-sclérose (-> p. 236 sqq.) ou une maladie coronaire(->p.218).

Dans les hypercholestérolémies familiales(hyperlipoprotéinémie de type lia, fréquence:homozygotes 1/106, hétérozygotes 1/500) le cho-lestérol plasmatique est élevé dès la naissance(hétérozygotes x 2 et homozygotes x 6 !), ce quipeut entraîner même chez les enfants un infarctusdu myocarde. Les causes de cette affection sont desaltérations génétiques des récepteurs des LDL dehaute affinité, qui empêchent la capture cellulairedes LDL (-> A7, 14). La déficience peut être unediminution de la transcription du gène du récep-teur, un blocage de la protéine au niveau du réti-culum endoplasmique, une diminution de l'insertiondu récepteur au niveau de la membrane cellulaire,«me diminution de la liaison des LDL, ou une alté-ration de l'endocytose. Le cholestérol plasmatiqueva donc augmenter, d'une part à cause de la dimi-nution de la capture cellulaire des LDL riches encholestérol, et d'autre part parce que les tissusextrahépatiques vont alors synthétiser plus de cho-lestérol : en effet, la réduction de la capture desLDL va lever l'inhibition de l'HMG CoA réduc-tase (-> AS). Sur le plan thérapeutique, il est pos-sible à côté d'un régime approprié (voir ci-dessus)

de capter les sels biliaires dans l'intestin avec desrésines échangeuses d'ions (cholestyramine) eid'empêcher ainsi leur recirculation entérohépati-que (-» A1 ). Cette inhibition augmente la néosyn-thèse hépatique des sels biliaires à partir decholestérol et diminue donc la concentration intra-cellulaire de cholestérol dans le foie, entraînant dece fait (chez les hétérozygotes) une augmentationde la densité des récepteurs des LDL (-» A5). Ilest vrai que cela augmente également la synthèsedu cholestérol, mais celle-ci peut de nouveau êtrebloquée par l'administration d'un inhibiteurd'HMG CoA réductase (mévilonine ; -> A5). Pourle traitement des homozygotes, les LDL seront éli-minées du plasma par plasmaphérèse.

Dans l'hyperlipidémie combinée (hyper-lipoprotéinémie de type llb), un autre défaut mono-génique, les TG sont également légèrement augmentésen plus du cholestérol. La cause de cette maladie résidevraisemblablement dans une surproduction d'Apo B,qui augmente la synthèse de VLDL et aboutit doncà une formation accrue de LDL (-> A4). La dysbê-talipoprotéinémie familiale prédispose au déclen-chement d'une hyperlipoprotéinémie de type III.Dans ce cas, un variant Apo Ey qui n'est pas reconnupar les récepteurs E, est exprimé à la place de l'Aponormale E,. On aboutit ainsi à un trouble de la cap-ture des résidus de chylomicrons et d'IDL au niveauhépatique (-> A9, 13) et à une augmentation de leurconcentration plasmatique (risque élevé d'athéro-sclérose ; -> p. 236 sqq.

Les hypertriglycéridémies primaires reposentsur une élévation de la synthèse hépatique de TG(-> A11 ) ou bien (plus rarement) sur un trouble dela dégradation des chylomicrons et des VLDL(hyperlipoprotéinémie de type I), dont la base estune carence en LPL ou en ApoCII (-> A2, 3). Ellesentraînent une prédisposition à la pancréatite(-> p. 158 sqq.) ; d'autre part les HDL sont dimi-nuées ce qui entraîne un risque accru d'athérosclé-rose (diminution de l'exportation de cholestérol àpartir de la paroi vasculaire ?).

Des déficiences génétiques peuvent égalementavoir pour conséquence une concentration anor-male de LP: hypolipoprotéinémie. L'hypo-a-lipoprotéinémie (maladie de Tangier) a pour baseune déficience des apolipoprotéines Apo A avecune diminution des HDL (-» A 10), ce qui accroîtle risque d'athérosclérose. Dans Va-IS-lipoprotéiné-mie les LDL sont absentes dans le plasma (hyper-cholestérolémie). L'origine est une altération de lasynthèse de l'Apo B, de sorte que les chylomicronsne peuvent plus être transportés à travers lamuqueuse intestinale ni sortir du foie, ce quidéclenche dans ces deux organes une dégéné-rescence graisseuse (TG).

GoutteLa goutte est la conséquence d'une élévation chro-nique de la concentration plasmatique d'acide uri-que/d'urates (hyperuricémie : > 6 mg/dl).

Formation d'acide urique. L'acide urique estle produit final du métabolisme des substancespuriques (-> A1 ). En temps normal, cependant,90 p. 100 des métabolites formés, adénine, guanineet hypoxanthine sont réutilisés grâce à une trans-formation en AMP, IMP ou GMP sous l'action del'adénine phosphoryl transférase (ARPT) ou del'hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transfé-rase (HGPRT). Seul ce qui reste sera tranformé enxanthine par la xanthine oxydase (XO) puis enacide urique (-> A1 ). La faible solubilité des urateset en particulier de l'acide urique, qui décroîtencore au froid et à faible valeur de pH (pK/ desurates/acide urique = 5,4 !), déclenche l'apparitionde la goutte en cas d'hyperuricémie.

L'excrétion rénale de l'acide urique (-> A2)correspond à environ 10 p. 100 de la quantité fil-trée, ce qui signifie que la concentration d'ac. uri-que/d'urate dans l'urine définitive est de 10-20 foisplus élevée que celle du plasma. En utilisant unagent uricosurique (par ex., benzbromarone), il estpossible d'augmenter l'excrétion d'urates/d'ac.urique et de diminuer ainsi la concentration plas-matique.

Dans les pays occidentaux industrialisés, ilexiste une hyperuricémie chez environ 10 p. 100de la population et sur ce pourcentage, 1 individusur 20 présentera une goutte (hommes > femmes).Dans 90 p. 100 des cas de goutte, il s'agit de cequ'on appelle une goutte primaire associée à desprédispositions génétiques (-> A3). L'hyperuncémiequi lui est sous-jacente est due au fait que l'excré-tion rénale d'ac. unque ne peut compenser uneformation normale, que si la concentration plasma-tique ou la concentration d'ac. urique dans le filtratsont augmentées : hyperuricémie asymptomatique.En cas d'ingestion importante de purines (en par-ticulier tripes, extraits de viande = fonds de sauce,poissons, coquillages), cette concentration atteintune valeur telle que vont s'accumuler à long termedans l'organisme des précipités formés de cristauxd'urate de sodium. L'hyperuricémie est due plusrarement à un déficit en HGPRT. Dans ce cas, laréutilisation des métabolites de nucléotides dimi-nue (voir ci-dessus), ce qui a pour conséquence uneaugmentation de la formation d'urate (->A1).(Dans le syndrome de Lesh-Nyhan, l'HGPRT entreautres est très faible [goutte de l'enfant], mais dansce cas les symptômes cliniques majeurs sont destroubles du système nerveux central.)

La solubilité des urates est particulièrement fai-ble dans le liquide synovial ainsi qu'à basse tem-pérature ; comme les extrémités sont plus froides

que le noyau corporel, les cristaux s'accumulentsouvent au niveau des articulations des pieds(microtophi). L'alcool, qui augmente le renouvel-lement des nucléotides adényliques, favorise cephénomène, comme l'obésité, certains médica-ments (thiazidiques) et une surcharge en plomb.L'augmentation de la concentration urinaire d'ura-tes/acide urique, souvent observée lors d'unehyperuricémie est a l'origine de calculs unitaires(-> A5 et p. 120).

Il se produit une crise de goutte (-> A4), lors-que les cristaux d'urate sont soudain libérés desmicrotophi (par un traumatisme ?) et sont reconnuscomme des corps étrangers. Il se développe alorsune inflammation aseptique de l'articulation(arthrite, -> A4, voir aussi p. 48 sqq.), avec attrac-tion de granulocytes neutrophiles qui phagocytentles cristaux d'urate. Si les granulocytes dégénèrent,les cristaux préalablement phagocytés vont êtrelibérés de nouveau et entretenir le processus. Glo-balement, il se produit un gonflement importantrouge et douloureux des articulations, qui lors dela première crise de goutte touche dans 70-90 p. 100 des cas une articulation du pied.

Néphropathie aiguë liée aux urates (-> A5).Lorsque le concentration d'ac. urique dans leplasma et l'urine primitive augmente brutalement etde façon importante (en général en cas de gouttesecondaire) et/ou (à cause d'un apport de liquideinsuffisant), que l'urine est très concentrée et que lavaleur de son pH est faible (nourriture riche en pro-téines), il peut se produire une précipitation massived'urates/d'ac. urique dans le tube collecteur avecblocage de la lumière et par voie de conséquenceune insuffisance rénale aiguè (-> p. 108).

Des crises de goutte répétées (goutte chroni-que) peuvent léser de telle façon les articulations(aussi des mains, des genoux, etc.) qu'on arrive àdes déformations des articulations avec destructiondes cartilages, atrophies osseuses, accompagnéesde douleurs prolongées (-> A4, photo). Des dépôtslocalisés d'urate (tophi) se produisent au voisinagedes articulations ainsi qu'autour du pavillon del'oreille ou au niveau du rein (rein goutteux chro-nique).

Une hyperuricémie ou une goutte secondairepeut être déclenchée par exemple lors d'une leucé-mie, d'un traitement anticancéreux (augmentationdu métabolisme des nucléotides) ou lors d'uneinsuffisance rénale d'origine autre (diminution del'excrétion d'ac. urique).

HémochromatosesL'bémochromatose resuite d'une accumulationexcessive de fer dans l'organisme, et d'un dépôtdans les cellules parenchymateuses du foie et dupancréas, parmi d'autres organes. L'hémochro-matose primaire (= idiopathique = héréditaire)(-> A1 ) est une maladie à transmission autosomalerécessive, fréquente (1/400). L'anomalie consisteen une élévation importante de l'absorption intes-tinale de f e r , de sorte que chaque année, 0,5-1 g defer sont absorbés en trop. Dans le sérum, le fer, laferritine et la saturation de la ferritine sont aug-mentés (-» p. 38). En cas de diagnostic précoce, lesréserves élevées en fer (25-50 g) peuvent être nor-malisées en 1 à 2 ans par des saignées hebdoma-daires (ferritine sérique < 50 ug/1 ; saturation de lafeiritine< 50 p. 100). Les hémochromatosessecondaires (-> A2) proviennent de troubles del'utilisation du f e r (absorption élevée de fer, asso-ciée à une érythropoïèse inefficace, par exemple encas de p-thalassémie ou d'anémie sidéroblastique ;-> p. 36), de maladies hépatiques (cirrhose d'ori-gine alcoolique, shunt portocave), dans le casd'atransferrinémie (->p.38) et de porphynecutanée (-> p. 254) ou encore d'un apport tropimportant en f er , qu'il soit oral ou parentéral(transfusions sanguines fréquentes = facteur aggra-vant en cas de troubles de l'utilisation du fer ;hémodialyse de longue durée, injection de prépa-rations de fer).

La conséquence d'un dépôt important de fer(en particulier sous forme d'hémosidérine : sidé-rose) est l'apparition de lésions cellulaires toxi-ques (-> A3) dans lesquelles sont impliquées a) laformation de radicaux de l'oxygène, favorisée parle fer (peroxydation lipidique des membranes cel-lulaires), b) une dégradation de l'ADN et c) uneformation accrue de collagène stimulée par le fer.

Lorsque le contenu en fer du foie a été aug-menté d'environ 20 fois, il se développe unefibrose qui se termine en cirrhose (-> p. 172 sqq.).Dans ces conditions, le risque de développementd'un carcinome hépatocellulaire augmente d'unfacteur ~ 200. La fibrose du pancréas, due à la sidé-rose, entraîne une carence en insuline et donc undiabète tandis que le dépôt de mélanine et d'hémo-sidérine au niveau de la peau (en particulier en casd'exposition au soleil) provoque une forte pigmen-tation (« diabète bronzé »). La sidérose déclenchedans le cœur une cardiomyopathie qui se traduitpar des arythmies et une insuffisance cardiaque,causes fréquentes de mort chez les patients plusjeunes Une carence en vitamine C due au fer par-ticipe à des lésions des articulations (pseudo-goutte) (le fer accélère la dégradation de l'ac.ascorbique).

Maladie de WilsonMétabolisme du cuivre (-> B). La pria- normalede cuivre est d'environ 2-5 mg/j, dont 40-60 p. 100sont absorbés au niveau de l'estomac ou dans lapartie supérieure du duodénum. Au niveau du foie,le Cu est inséré dans la céruloplasmine (CP), etparvient sous cette forme dans la circulation systé-mique (~ 93 p. 100 du Cu plasmatique ; -> B1 ). LaCP, qui fixe de façon relativement solide 6-7 ato-mes de Cu, est nécessaire à l'oxydation du Fe •dans le plasma (-> p. 38), mais seule une faibleproportion du Cu lié à la CP est délivrée aux tissus.Ceci n'est pas valable pour le Cu lié à l'albumineet à la transcuprine (~7 p. 100 du Cu plasmati-que). La CP âgée (désialylée) est dégradée dans lefoie, et le Cu libéré est rapidement fixé par les pro-téines de la bile (-> B2) et excrété avec la bile etles fèces (-1,2 mg/j).

La maladie de Wilson (dégénérescence hepato-lenticulaire) est une maladie héréditaire à transmis-sion autosomale récessive, caractérisée par untrouble du métabolisme du Cu avec une sur-charge en Cu du foie, du SNC, des yeux, entreautres organes. La nature de l'altération est incon-nue mais le défaut génétique entraîne une diminu-tion de l'excrétion biliaire de Cu ainsi que del'insertion de Cu dans la CP (-> B). C'est ainsi ques'accumule dans le foie et par là même dans leplasma (pour une concentration totale en Cu pro-che de la normale ou légèrement inférieure) et dansd'autres organes du Cu libre ou faiblement lie(-> B3). Celui-ci est cytotoxique, car il se fixe auxprotéines, en particulier au niveau des groupe-ments SH et stimule la formation de radicaux oxy-génés (lipoperoxydation) avec pour conséquences(->B4) une anémie hémolytique ainsi qu'unehépatite chronique, qui plus tard peut provoquerune cirrhose. Si l'hépatite se déroule de façon ful-minante, des quantités importantes de Cu serontlibérées d'un seul coup des cellules nécrosées,déclenchant éventuellement une crise hémolyti-que Dans le SNC, l'accumulation de Cu peut êtreà l'origine de nombreux troubles neurologiques,neuromusculaires et psychiatriques. Dans les yeux,l'accumulation de Cu se traduit par la formationd'un anneau de Kayser-Fleischer en bordure de lacornée. Les reins, le squelette et le cœur peuventaussi être touchés.

Synthèse de l'hème, porphyriesL'hème est synthétisé au cours d'une suite de8 réactions (-> A). À côté de son insertion dansl'hémoglobine des érythroblastes (-> p. 36), l'hèmesera synthétisé dans pratiquement tous les organeset intégré dans la myoglobine, les cytochromes P^.la catalase, la peroxydase ou les cytochromes de lachaîne respiratoire. Comme il n'est pas possible dese passer de toutes ces hémoprotéines, la disparitioncomplète de la synthèse de l'hème n'est pascompatible avec la vie. Une déficience partielle (leplus souvent hétérozygote) d'un des enzymes de lachaîne peut avoir de graves conséquences.

La synthèse de l'hème débute par la formationde l'Ct-amino-p-céto-adipate, qui se transformespontanément en 6-aminolévulinate (8-ALA = ac.8-aminolévulimque). Cette étape, qui se dérouledans les mitochondries et qui conditionne la vitessede synthèse, est catalysée dans les érythroblastespar la S-ALA synthase 2 (—> Al ) et dans le foie parla S-ALA synthase 1. L'activité des deux enzymesest inhibée par l'hème, le produit final de la chaînede synthèse (rétrocontrôle négatif, -> A, à gauche).Ceci est dû en partie au fait que l'hème s'associedans le cytosol à Vêlement régulateur du proen-zyme et l'empêche ainsi de pénétrer dans la mito"chondrie.

Compte tenu de ce rétrocontrôle, les conséquen-ces d'une altération de la synthèse de l'hème sedifférencient selon que c'est le substrat de la 8-ALA synthase 2 ou celui d'un autre enzyme de lachaîne qui est diminué. Dans le premier cas(-> A1 ), la carence en hème ne permet pas en effetd'augmenter de façon suffisante l'activité de la 8-ALA synthase 2 déficiente, et il se développe uneanémie sidéroblastique (—> p. 36). En cas de défi-cience des enzymes suivants (—> A2-8), il se pro-duit, compte tenu d'un rétrocontrôle intact, uneproduction énorme de 8-ALA (levée d'inhibitionde la 8-ALA synthase). De ce fait, les concentra-tions des substrats de toutes les réactions suivanteset leur transformation vont également augmenter,jusqu'à ce qu'il y ait suffisament d'hème. Ce sontles concentrations élevées de ces produits intermé-diaires qui sont responsables des troubles : por-phyries primaires (-> A2-8). Selon leur solubilitédans l'eau ou les lipides, l'excrétion des produitsintermédiaires se fera dans l'urine (8-ALA, PBG,uroporphyrine) ou, en plus, via la bile dans lesexcréments (coproporphyrine, protoporphyrine).Les porphyrines dérivent des porphyrinogènes cor-respondants : leur mode d'excrétion a une signifi-cation diagnostique importante.

La carence en 8-ALA déshydratase (= PBG syn-thase) (—> A2) augmente la concentration de 8-ALA de même que l'hypofonctionnement de laPBG désaminase, la cause de la porphyrie inter-

mittente aiguë (-» A3). On observe égalementdans ces conditions une augmentation du PBG. Lesconséquences sont des troubles neuroviscéraux(tachycardie, nausée, vomissements, constipa-tions) et des troubles neuropsychiatriques (paraly-sie, crampes, coma, hallucination) dont une desongines possibles pourrait être une compétitionentre la 8-ALA et l'acide y-aminobutyrique(GABA), un neurotransmetteur de structure voi-sine. Dans le cas de la porphyrie érythropoïéti-que congénitale (-> A4), l'uroporphyrinogène 1est formé de manière non enzymatique à partir del'hydroxyméthylbilane, puis transformé enzymati-quement en coproporphyrinogène 1 (semblable aA5), lequel n'est pas métabolisable et colore enrouge chez le nourrisson les couches et plus tardles dents. Les conséquences sont des réactionscutanées à la lumière et une anémie hémolytiqueDans le cas de la porphyrie cutanée tardive (fré-quente, —> A5), il se produit également des lésionscutanées sous l'influence de la lumière (absorptiondes porphyrines à X = 440 nm) (formation de clo-ques à cicatrisation difficile : -> A, photo), aux-quelles participent des radicaux oxygénés. Dans lacoproporphyrie héréditaire (-» A6) ainsi que laporphyrie variegata (-> A7, très fréquente enAfrique du Sud), ce sont à la fois la 8-ALA, le PBGet la coproporphyrine qui sont augmentés de sorteque les enfants atteints présentent des symptômescutanés et neurologiques. Finalement, dans le casde la protoporphyrie (augmentation de la proto-porphyrine ; -» A8), c'est la sensibilité à la lumièrequi est dominante avec des brûlures cutanées, desdémangeaisons et des sensations douloureusesaprès exposition aux rayons UV.

Les porphyries acquises surviennent lors d'unempoisonnement au plomb (—> A2, 8 ; niveauélevé en 8-ALA et en PBG) ainsi que dans desmaladies hépatobiliaires dans lesquelles l'excré-tion de coproporphyrine avec la bile est diminuée

Pathophysiologie générale des hormonesLes hormones servent au contrôle et à la régulationdes fonctions de l'organisme. Leur libération eststimulée (ou inhibée) par des facteurs spécifiques.Les hormones agissent sur les cellules sécrétriceselles-mêmes (action autocrine), influencent lescellules voisines (action paracrine), ou atteignentvia la circulation sanguine des cellules ciblessituées dans d'autres organes (action endocrine).Les hormones, au sens propre, exercent essentiel-lement leurs actions par voie endocrine. L'activitéendocrine nécessite que l'hormone ne soit pasinactivée avant d'atteindre sa cible. Pour certaineshormones, une activation préalable est nécessaire(voir ci-dessous). La distinction entre les hormonesagissant par voie endocrine et les médiateurs ou lesneurotransmetteurs actifs exclusivement de façonparacrine est floue.

Dans les cellules cibles, les hormones se lient àdes récepteurs et exercent leur action par l'inter-médiaire de divers mécanismes de transductiondes signaux cellulaires. L'effet hormonal entraineune diminution de la libération de l'hormoneconsidérée, le plus souvent via une réduction desfacteurs stimulants : boucle de régulation avecrétrocontrôle négatif (-»A6). Dans un petitnombre de cas, il existe un rétrocontrôle positif(limité dans le temps), ceci signifie que les hormo-nes entraînent une libération accrue de stimuli etfavorisent ainsi leur propre synthèse. On parle decontrôle (-> A1 ), lorsque la sécrétion de l'hor-mone est affectée de façon indépendante del'action hormonale. De nombreux stimuli peuventréguler et contrôler les glandes endocrines defaçon indépendante.

La diminution d'une action hormonale Iflè-ches bleues) peut reposer sur une altération de lasynthèse ou du stockage de l'hormone. D'autrescauses possibles sont une altération du transport àl'intérieur de la cellule sécrétrice ou de la sécrétion(->A5). On peut, par ailleurs, observer unecarence hormonale, lorsque les glandes endocrinesne sont pas stimulées de façon suffisante pourrépondre aux nécessités de l'organisme (~>A1),lorsque les cellules produisant l'hormone ne répon-dent pas correctement aux stimuli (-> A4) oulorsqu'il n'y a pas assez de cellules sécrétrices(hypoplasie, aplasie ; —> A2).

Une inactivation trop rapide ou une dégrada-tion accélérée de l'hormone peut également être àl'origine de cette carence. Dans le cas des hormo-nes qui sont liées aux protéines du plasma (-> A7),la durée d'action dépend de la proportion de l'hor-mone liée à ces protéines : sous forme liée l'hor-mone n'exerce plus aucune activité mais elleéchappe d'un autre côté à la dégradation.

Quelques hormones doivent d'abord subir auniveau de leur site d'action, une conversion sousforme active (-> A8). Si cette conversion n'est paspossible, par exemple en raison d'une déficienceenzymatique, l'hormone demeure sans action. Fina-lement, l'action hormonale peut ne pas avoir lieu enraison d'une insensibilité de l'organe cible (à lasuite par exemple d'une déficience des récepteurshormonaux ou d'un blocage de la transmissionintracellulaire) ou d'une incapacité fonctionnelledes cellules ou des organes cibles (—> A9).

Une augmentation des effets hormonaux(flèches violettes) peut être due à une stimulationde la sécrétion hormonale. Celle-ci peut provenird'une stimulation excessive par un stimulus donné(—> Al), d'une augmentation de la sensibilité cellu-laire (-> A4) ou d'un nombre trop important de cel-lules sécrétrices (hyperplasie, adénome ; -> A2)Une production ectopique de l'hormone, c'est-à-dire en un site extérieur à la glande (cellules tumo-rales dédifférenciées ; -> A3) peut entraîner unexcès hormonal. Les carcinomes bronchiques àpetite cellules, en particulier, ont fréquemment uneactivité endocrine.

On peut s'attendre également à une augmenta-tion de l'action hormonale lorsque la dégradationde l'hormone ou son inactivation sont trop lentes(-» A7 ; par ex., en cas d'insuffisance des organesimpliqués dans l'inactivation, le foie et les reins)La dégradation peut être bloquée par la liaison auxprotéines du plasma, mais il ne faut cependant pasoublier que la fraction liée n'exerce, par la mêmeoccasion, aucun effet (voir ci-dessus).

L'action hormonale peut enfin être renforcéepar une hypersensibilité des organes cibles (récep-teurs trop nombreux ou avec une affinité trop éle-vée), par une augmentation de la transmission dusignal ou par une hyperactivité de la cellule sensi-ble à l'hormone (-> A9).

Le tableau clinique, c'est-à-dire l'ensembledes modifications physiopathologiques touchantl'organisme, est la conséquence de l'élévation oude l'inhibition des actions hormonales spécifiques

Altérations des boudes de régulations endocrinesLes hormones font pour la plupart partie de bou-cles de régulation. Dans une telle boucle, la pertur-bation d'un élément va entraîner des modificationscaractéristiques des autres éléments.

Sécrétions hormonales indépendantes del'hypophyse. La sécrétion hormonale de glandesendocrines indépendantes de l'hypophyse est engénéral régulée par des paramètres qui sont ceuxqu'influence l'hormone considérée : l'hormone agitsur un organe cible, dont les fonctions vont en retourconduire à une diminution des srimuli responsablesde la sécrétion hormonale (boucle de régulationavec rétrocontrôle négatif). On peut prendre commeexemple celui de la sécrétion de l'insuline (-» A1 ) :une augmentation de la concentration plasmatiquede glucose stimule la sécrétion d'insuline, dont lesactions sur les cellules cibles (augmentation de laglycolyse, inhibition de la néoglucogenèse et de ladégradation du glycogène), entraînent une diminu-tion de la concentration plasmatique de glucose.

Une sécrétion élevée d'insuline, inadaptée àla concentration plasmatique de glucose (hyper-insulinisme) provoque une hypoglycémie. À côtéd'une tumeur produisant de l'insuline, l'origine decette sécrétion exagérée peut être une autre maillede la boucle de régulation : quelques acides aminésstimulent également la sécrétion d'insuline et certai-nes actions de l'insuline (stimulation de la synthèseprotéique, inhibition de la protéolyse) aboutissent àune diminution de la concentration plasmatique enacides aminés. Une altération de la dégradation desacides aminés, par exemple due à une déficienceenzymatique, peut ainsi déclencher une hypo-glycémie via une augmentation de la concentrationsanguine en acides aminés et une stimulation subsé-quente de la sécrétion d'insuline (-> A2).

Dans le cas d'un hypofonrtionnement de laglande endocrine (-> A3), le niveau hormonalcirculant et donc les effets hormonaux sont dimi-nués. Dans notre exemple, une insuffisance descellules |5 conduit à une hyperglycémie.

On observe également une diminution del'action hormonale lorsque la réponse de l'organecible est plus faible (—> A4). Une insuffisancehépatique peut ainsi aboutir à une hyperglycémie,bien que la concentration d'hormone dans leplasma soit élevée. Cependant, une altération de ladégradation des acides aminés peut, en cas d'insuf-fisance hépatique, entraîner aussi une hypo-glycémie par le biais d'une hyperaminoacidémie etd'une stimulation de la libération d'insuline (voirci-dessus, -) A2).

Sécrétion hormonale régulée par l'hypo-thalamus et l'hypophyse. Dans le cas des hormo-

nés qui sont sous le contrôle de l'hypothalamus etde l'hypophyse, la concentration hormonale plas-matique est une grandeur régulée (-) B1 ). Auniveau de l'hypothalamus sont formées des libéri-nes (releasing hormones, RH), qui vont provoquerla libération de tropines par l'hypophyse. Celles-cistimulent l'excrétion des hormones correspondan-tes à la périphérie. L'hormone et une partie deseffets provoqués par l'hormone vont finalementinhiber la libération des libénnes dans l'hypo-thalamus et des tropines dans l'hypophyse. Notreexemple montre la régulation du cortisol sécrétépar les glandes surrénales.

Une diminution de la sécrétion de l'hormonepériphérique peut résulter d'une perte fonctionnelleau niveau de l'hypothalamus, de l'hypophyse ou dela glande périphérique. La cause principale d'uneaugmentation de la sécrétion d'une hormone péri-phérique peut être une libération anormalement éle-vée, orthotopique ou ectopique (-» p. 257, A3),d'une libérine, d'une tropine ou de l'hormone péri-phérique.

Dans le cas d'une sécrétion élevée d'une libé-rine (-> B2), les concentrations plasmatiques delibérine, de tropine et de l'hormone périphériquesont élevées.

Si le phénomène primaire est une augmenta-tion de la sécrétion d'une tropine, les concen-trations de la tropine et de l'hormone périphériquesont élevées mais celle de la libérine est diminuée(-> B3).

En cas d'augmentation primaire de la sécré-tion de l'hormone périphérique, la sécrétion dela libérine et de la tropine sont inhibées (-> B4).

De la même manière, une carence primaire enlibérine conduit à une diminution de la sécrétionde la tropine et de l'hormone périphérique, unecarence primaire en tropine à une diminution de lasécrétion de l'hormone périphérique associée à uneaugmentation du niveau de libérine et une carenceprimaire en hormone périphérique à une sécrétionaccrue de la libérine et de la tropine.

Hormone antidiurétiqueL'hormone antidiurétique (ADH= vasopres-sine) est formée dans les noyaux supra-optique etparaventriculaire de l'hypothalamus et transportéevers le lobe postérieur de l'hypophyse par l'inter-médiaire de l'axone des neurones producteurs. Viaune stimulation de l'AMPc, l'ADH provoquel'insertion de canaux permettant le passage de l'eaudans la membrane luminale du tubule distal et dutube collecteur rénal et stimule ainsi la réabsorptiond'eau. L'ADH augmente également la réabsorptiontabulaire de Na* et d'urée. Des concentrationsimportantes d'ADH exercent également une actionvasoconstrictrice.

Les stimuli responsables de la sécrétion d'ADHsont une hyperosmolarité (le signal adéquat est unrétrécissement cellulaire) et une diminution duremplissage de l'oreillette cardiaque ainsi que desvomissements mais également l'angoisse, la dou-leur, le stress et l'excitation sexuelle. L'angioten-sine II, la dopamine ainsi que quelques produitspharmaceutiques (par ex., nicotine, morphine, bar-bituriques) stimulent la sécrétion d'ADH, tandisqu'une tension accrue de l'oreillette, ainsi que leGABA, l'alcool et le froid l'inhibent.

Un excès d'ADH (—> A1 ) provient souventd'une augmentation de la synthèse dans l'hypo-thalamus, par exemple à l'occasion d'un stress. Parailleurs, l'ADH peut être formée de façon ectopi-que par des tumeurs (carcinomes bronchiques àpetites cellules) ou lors de maladies pulmonaires.Cette hypersécrétion se traduit par une diminutionde l'excrétion d'eau (oligurie). Il en résulte uneconcentration de constituants de l'urine faiblementsolubles, pouvant conduire à la formation decalculs (urolithiase). Simultanément, l'osmolaritéextracellulaire décroît (hyperhydratation hypo-toniquel provoquant un gonflement cellulairedont la conséquence la plus dangereuse est le déve-loppement d'un œdème cérébral (—> p. 358).

Une carence en ADH (-> A2) est due à unediminution de l'excrétion, par exemple en cas dediabète insipide central d'origine génétique, dedestruction des neurones à la suite d'une maladieauto-immufie ou d'une autre lésion de l'hypo-thalamus. Des influences exogènes comme le froidou l'alcool ont également été suggérées. Cepen-dant, l'action de l'ADH au niveau rénal peut éga-lement être diminuée malgré une sécrétion normaled'ADH, par exemple en raison d'une déficiencedes canaux aquifères ou d'une atteinte ultérieurede la capacité de concentration rénale, en cas decarence en K*, d'hypercalcémie et d'inflammationdu parenchyme rénal (diabète insipide rénal). Laconséquence d'une diminution de la sécrétiond'ADH ou de son action est l'excrétion de quanti-tés importantes d'urine faiblement concentrée et le

développement d'une déshydratation hyper-tonique (voir aussi p. 122), qui entraîne unerétractation cellulaire. Les patients sont contraintsde compenser les pertes rénales d'eau par une aug-mentation de la consommation d'eau (polydipsie).Si les osmorécepteurs présents dans l'hypo-thalamus sont également détruits, la carence enADH est associée avec une hypodipsie, et la dés-hydratation hypertonique est particulièrement mas-sive. Dans la polydipsie psychogène, l'excrétiond'ADH est inhibée à cause de l'excès d'eau ;contrairement à la carence primaire en ADH, onobserve alors une hyperhydratation hypotonique.

ProlactineLa prolactine (-> B) est formée dans le lobe anté-rieur de l'hypophyse et stimule la croissance et ladifférenciation des glandes mammaires ainsi quela production de lait. Elle n'inhibe pas la sécrétionbasale de gonadotrophines (LH et FSH, -» p. 274),mais bloque leur sécrétion pulsatiïe. Par ailleurs,elle diminue la prise cellulaire de glucose et laréponse immunitaire.

Le contact des mammelons de la femme allai-tante ainsi que les œstrogènes stimulent la sécré-tion de prolactine. De même, la thyrolibérine(TRH), les endorphines, le VIP (vasointestinalpeptide), l'ocytocine, l'angiotensine II, le stress, lesommeil non REM et l'hypoglycémie ont uneaction stimulante. La dopamine inhibe la sécrétionde prolactine. Comme la prolactine augmente ledébit de dopamine dans l'hypothalamus, elleinhibe par là même sa propre synthèse (rétrocon-trôle court).

Une hypersécrétion de prolactine (-> B) peutêtre due à l'existence d'une tumeur produisant l'hor-mone ou à l'utilisation d'un médicament antidopa-minergique. Une insuffisance rénale ou hépatiquepeut conduire à une hypersécrétion de prolactine,vraisemblablement à la suite d'une carence en dopa-mine. L'hypothyro'idie stimule la sécrétion de pro-lactine via une sécrétion renforcée de TRH, avecpour conséquences un écoulement de lait (galac-torrhée) et une inhibition de la sécrétion de gonado-trophines. Cette diminution est associée à unhypogonadisme, une aménorrhée, une perte de lalibido et une impuissance.

Hormone de croissance (somatotropine)L'hormone de croissance (somatotropine, GH)est synthétisée dans le lobe antérieur de l'hypo-physe. Elle inhibe la capture du glucose par les cel-lules adipeuses et les cellules musculaires etstimule (en partie par l'entremise des somatomédi-nes [« insulin-like growlh faclors », IGFp IGFJ),la lipolyse. la néoglucogenèse, la synthèse de col-lagène et la synthèse d'érythropoiétine. L'hormonede croissance stimule l'absorption entérale de cal-cium et de phosphate ainsi que l'excrétion rénalede calcium. Par ailleurs, elle accroît la croissanceosseuse (avant la fermeture des épiphyses), et dece fait la croissance en longueur ainsi que la crois-sance des parties molles. La GH stimule la proli-fération des cellules T, la formation d'IL-2 etl'activité des cellules natural killer des macropha-ges et des cellules T cytotoxiques, augmentantainsi îes défenses immunitaires. Les œstrogènesinhibent la synthèse hépatique des somatomédineset diminuent donc aussi l'effet de l'hormone decroissance.

La libération, pulsatile en temps normal, del'hormone de croissance est régulée par des subs-tances hypothalamiques, somatolibérine (= soma-tocnnine= GRH, stimulante) et somalostatme(inhibitrice). La sécrétion de GH est stimulée parles acides aminés, une hypoglycémie, le glucagon,la dopamine et le stress et inhibée par une hyper-glycémie, une hyperlipidémie, l'obésité et le froid.

Un excès d'hormone de croissance est essen-tiellement dû à une synthèse anarchique de l'hor-mone, par exemple par un adénome hypophysaireou, plus rarement, par une tumeur ectopique. Unecause encore plus rare est une stimulation accruede la synthèse de l'hormone par la somatolibérine.Finalement, un traitement mal contrôlé par l'hor-mone de croissance peut déclencher un excès iatro-gène (-> A1 ).

Un excès massif de GH conduit à la fermeturedes cartilages de conjugaison, à un gigantisme(jusqu'à 2,60 m), ensuite, à un élargissement desos de la mâchoire, des bourrelets supra-orbitaires,des mandibules, des pieds et des mains (acromé-galie). à une croissance des cartilages (accom-pagnée d'arthrose déformante) et à unecalcification des cartilages et des disques ver-tébraux (-» A2). Simultanément, la taille des par-ties molles comme la langue, le cœur, le foie, lesreins, la glande thyroïde, les glandes salivaires etla peau, va s'accroître (-> A3). Cet accroissementde taille des organes peut provoquer des compli-cations ultérieures : si la vascularisation n'arrivepas à compenser l'augmentation de la taille ducœur, l'irrigation est insuffisante (angor,->p.218). Il se développe relativement souvent(30 p. 100) une hypertension artérielle. L'épais-

sissement de la peau est associé à une augmenta-tion de la sécrétion de sueur et de sébum. Lacompression du nerf médian peut aboutir à un syn-drome du canal carpien. La diminution de la cap-ture du glucose dans les cellules périphériquesfavorise le développement d'une hyperglycémie(-> A4), à partir de laquelle peut se développer undiabète. L'augmentation de l'absorption entéraleentraîne un excès de calcium, puis une hyper-calciurie (—> A5), dont la conséquence peut êtreune précipitation de sels de calcium dans l'unne(néphrolithiase, -> p. 120). Finalement, l'hyper-sécrétion de GH va favoriser le développement detumeurs.

La présence d'une tumeur hypophysaire produi-sant de la GH va souvent élargir la selle turcique,ce qui peut produire des altérations du champvisuel via une pression exercée sur le chiasma opti-que (—> A6) (de façon typique une « cécité avecœillères », —> p. 326). La compression d'autrescellules endocrines peut entraîner une perte desgonadotrophines, dont les conséquences sont uneaménorrhée, une impuissance et une perte de lalibido (-» A7). Inversement, les tumeurs produi-sant de l'hormone de croissance peuvent égale-ment sécréter d'autres hormones, comme parexemple la prolactine (-» p. 260).

Une carence en hormone de croissance peutêtre d'origine génétique ou être la conséquenced'une lésion des cellules produisant l'hormone (parex., tumeurs, hémorragie, irradiation), d'une dimi-nution de la stimulation hypothaîamique ou d'uneinhibition de la sécrétion (cortisol, hypothyroïdie).De plus, l'action de la GH peut être atténuée parles œstrogènes. Si la carence en GH survient avantla fermeture des cartilages de conjugaison, il seproduit un nanisme hypophysaire, tandis qu'unecarence survenant après la fin de la croissance entaille demeure sans conséquences visibles. Cepen-dant, la diminution avec l'âge de la sécrétion deGH contribue vraisemblablement à l'affaiblisse-ment du système immunitaire.

Hormones du cortex surrénalien :de synthèseLes hormones majeures du cortex surrénalien(corticoïdes) sont les glucocorticoïdes et lesminéralocorticoi'des, mais des œstrogènes, desandrogènes et des progestagènes y sont égale-ment synthétisés.

Toutes les hormones du cortex surrénalien (voiraussi p. 272 sqq.) sont formées à partir du choles-térol. Le transport de cholestérol dans les mito-chondries et sa transformation en pregnénolonepeuvent être perturbés par un déficit en StAR (ste-roidogenic acute regulatory protein). Plusieursenzymes sont nécessaires à la synthèse de chaquehormone et peuvent être diminués à la suite dedéfauts génétiques.

Les déficiences enzymatiques provoquent unediminution de la synthèse des produits correspon-dants ainsi qu'une diminution de la synthèse deshormones formées « après » l'étape catalytiquetouchée. En effet, une diminution de la synthèsedes glucocorticoïdes entraîne une levée d'inhibi-tion de la formation de corticolibérine (CRH)et de corticotropine (ACTH). L'ACTH stimuleà son tour la croissance du cortex surrénalien, lalibération de cholestérol, et l'expression de nom-breux enzymes impliqués dans la synthèse des hor-mones du cortex surrénalien. En raison de ceseffets, les concentrations des substrats enzymati-ques, de leurs précurseurs et de leurs métabolitesainsi que celles des stéroïdes « en amont » du blo-cage enzymatique, vont augmenter. Ces stéroïdesprésentent une activité hormonale partielle, gluco-corticoïde (bleu), minéralocorticoïde (vert), andro-gène (rouge), progestogène (brun) et œstrogène(violet). Ces activités sont décrites séparément auxpages 268, 272 et 276. Selon l'activité expriméepar le produit, le précurseur, le substrat ou le méta-bolite correspondant, on peut pour une déficienceenzymatique donnée aboutir à une augmentation(T) ou une diminution ('L) de l'action hormonale(voir tableau).

déficiences des enzymes

La stimulation de la production du cortex sur-rénalien par l'ACTH peut ainsi (presque) normali-ser la production de glucocorticoide en dépit d'unedéficience enzymatique. Le plus souvent cepen-dant l'effet glucocorticoide décroît (p. 270). Selonla nature du défaut enzymatique l'action minéralo-corticoïde peut être augmentée ou diminuée(-> p. 268 sqq.). En cas d'accumulation de méta-bolites ayant une action progestogène, leur faibleaction antiminéralocorticoide peut déclencherune natriurese (-> p. 276). Certaines déficiencesenzymatiques augmentent la concentration demétabolites à action androgénique, entraînant lesconséquences correspondantes pour le développe-ment sexuel (-> p. 272, 278). En cas de déficit en3p-hydroxydéshydrogénase (-> A3), la formationd'androgène est trop faible pour un développementsexuel masculin normal et trop élevée pour undéveloppement sexuel féminin. Une réduction dela synthèse d'hormones sexuelles dans le cortexsurrénalien n'altère pas, en général, le développe-ment sexuel, car les hormones sexuelles sontessentiellement synthétisées dans les gonades.

La déficience enzymatique la plus fréquente estune carence en 21p-hydroxylase (cytochromeP450c21) : la déficience enzymatique bloque latransformation de la progestérone en 11-désoxy-corticostérone et de la 17-hydroxyprogestérone en11-désoxycortisol (-> A5). Selon l'importance dudéficit de l'activité enzymatique, on aboutit à undéficit en cortisol variant de modéré à très marqué.La formation accrue d'androstènedione et de tes-tostérone conduit à une virilisation chez les filleset à un développement prématuré des caractèressexuels secondaires chez les jeunes garçons(pseudo-puberté précoce) (syndrome adrénogé-nital, voir aussi p. 272). Ces effets sont visibles dèsla naissance car les androgènes sont déjà synthéti-sés en excès in utero.

Hormones du cortex surrénalien : causes des troubles de sécrétionLes glucocorticoïdes permettent essentiellementl'adaptation du métabolisme, de la circulation, dusang et du système immunitaire à un stress ou àdes menaces physiques ou psychiques graves. Lesminéralocorticoïdes interviennent dans l'équili-bre minéral et hydrique via une rétention de Na* etune élimination de K* et d'autres ions (mécanismesd'action -> p. 268).

La sécrétion des glucocorticoïdes (par ex., lecortisol) est régulée par l'ACTH (hormone adré-nocorticotrope) provenant de l'hypophyse, qui deson côté est sous le contrôle de la corticolibérinehypothalamique (corticotropin releasing hor-mone = CRH) (—> A). Le stimulus le plus impor-tant gouvernant la sécrétion de CRH et doncd'ACTH et de cortisol est le stress. Parmi lesautres éléments stimulants, on trouve l'adrénaline,l'ADH, l'histamine, les pyrogènes, la douleur, leschutes de tension et l'hypoglycémie (—>A1). LeCRH et l'ACTH sont sécrétés par vagues (sécré-tion pulsatile, - 4/h). La sécrétion du cortisol estmaximale dans les premières heures du jour etdécroît lentement durant la journée (—> rythmenycthéméral, A2). Cette sécrétion est inhibée parla morphine. Un excès de glucocorticoïdes estsouvent d'origine iatrogène (administration théra-peutique de glucocorticoïdes pour provoquer uneimmunosuppression, -> A4). Il peut cependant êtredû à une tumeur produisant des stéroi'des, dans lessurrénales ou un autre organe (en particulier uncarcinome bronchique à petites cellules, —> A3)(—> maladie de Cushing, p. 268). Une stimulationexagérée de la surrénale par l'ACTH peut égale-ment être à l'origine d'un tel excès (syndrome deCushing secondaire, par exemple dans le cas d'unetumeur de l'hypophyse, d'une stimulation de lasécrétion de CRH ou de la formation ectopiqued'ACTH ou plus rarement de CRH).

Le stimulus majeur gouvernant la sécrétiond'aldostérone, un minéralocorticoïde. est l'angio-tensine iï, formée en quantités plus importantes parle système rénine-angiotensine en cas de chute dela pression de perfusion rénale ou d'hypovolémie(-> A5). La sécrétion d'aldostérone est de plus sti-mulée par l'ADH, dont la libération est égalementstimulée par l'angiotensine II. Elle est augmentéepar l'hyperkaliémie et inhibée par la dopamine etle facteur atrial natriurétique (ANF). Une hyper-sécrétion sélective de minéralocorticoïdes seproduit dans la majorité des cas sous forme d'unhyperaldostéronisme secondaire consécutif à uneaugmentation de la sécrétion de rénine : lors d'unehypovolémie (par ex., à la suite d'une déshydrata-tion), l'accroissement de la sécrétion d'aldostéronepermet la régulation du volume mais il est, aucontraire, trop élevé pour l'équilibre potassique.

L'altération de la boucle de régulation pour levolume et le potassium (-> p. 258) provoque régu-lièrement une hypokaliémie lors d'une hypo-volémie. Mais, même pour des volumes sanguinsnormaux ou élevés, la perfusion rénale peut êtremodifiée entraînant ainsi une élévation de la sécré-tion de rénine, comme on l'observe dans une sénéde maladies rénales. En cas de diminution de lacapacité de pompe du cœur (—> p. 224) ou de vaso-dilatation périphérique (choc septique, insuffi-sance hépatique ; —> p. 118), la pression sanguinene peut être maintenue que par une activation mas-sive du système sympathique avec pour consé-quences une vasoconstriction rénale, une sécrétionde rénine et un hyperaldostéronisme. Une autrecause possible est l'existence de tumeurs des sur-rénales, produisant de l'aldostérone (syndrome deConn). Finalement, l'inhibition (-» p. 212) ou ladéficience de la llp-hydroxystéroide déshydrogé-nase peut entraîner une augmentation de l'effetminéralocorticoïde. L'enzyme est en temps normalsynthétisé dans les cellules cibles de l'aldostéroneet inactive le cortisol accédant à ces cellules. Lecortisol se fixe en effet sur le récepteur minéralo-corticoïde, et son action minéralocorticoïde n'estbloquée que parce qu'il est habituellement inactivépar l'enzyme avant de pouvoir accéder à ce récep-teur. En cas de déficience ou de blocage del'hydroxystéroïde déshydrogénase, le cortisoldéclenche une action minéralocorticoïde intenseparce que sa concentration sanguine est plusieurscentaines de fois supérieure à celle de l'aldosté-rone.

Un déficit en hormones du cortex surréna-lien (-> B) peut être la conséquence d'une dégéné-rescence des surrénales (maladie d'Addison,-> p. 270 ; à la suite d'un défaut génétique, d'unedestruction auto-immune, d'une tuberculose, demétastases ou d'une ablation chirurgicale) oud'une déficience enzymatique dans la voie de bio-synthèse des hormones stéroïdes (—> p. 264). Parailleurs, ce déficit peut provenir d'une stimulationinsuffisante par l'ACTH, par exemple à la suited'une lésion de l'hypophyse ou de l'hypothalamusLa sécrétion d'aldostérone peut enfin être réduiteà la suite d'une hypokaliémie ou d'une diminutionde la synthèse d'angiotensine II.

Hypersécrétion des hormones du cortex surrénalien : maladiede CushingLes glucocorticoïdes (principalement le cortisol)stimulent la néoglucogenèse dans le foie et inhi-bent l'entrée de glucose dans les cellules périphé-riques. D'autre part, ils stimulent la lipolyse, ladégradation des protéines à la périphérie et la for-mation des protéines plasmatiques (entre autresl'angiotensinogène) dans le foie. Ils favorisent laformation des érythrocytes, des thrombocytes etdes granulocytes neutrophiles et diminuent enmême temps le nombre de granulocytes éosinophi-les ou basophiles, de lymphocytes et de monocy-tes. Via, entre autres, la formation de protéines(lipocortine, vasocortine), ils diminuent la sécré-tion d'histamine, d'interleukines et de lymphoki-nes ; via une inhibition de la phospholipase A; ilsinhibent la synthèse de prostaglandines et de leu-cotriènes. Ils diminuent la synthèse d'anticorps etexercent donc une action immunosuppressive. Eninhibant la prolifération du tissu conjonctif, lesglucocorticoïdes ont une action anti-inflammatoire(antiphlogistique), mais ils empêchent en mêmetemps la synthèse de collagène et la réparation.Dans l'estomac, ils stimulent la sécrétion d'acideet de pepsine et réduisent la formation du mucus.Ils abaissent le niveau plasmatique de calcium etde phosphate, entre autres via une inhibition dela formation du calcitriol. Par ailleurs, ils sensi-bilisent le cœur et les vaisseaux à l'action descatécholamines en bloquant la synthèse des pros-taglandines, stimulent la libération de la noradré-naline et augmentent l'excitabilité du systèmenerveux.

Les minéralocorticoïdes (en particulier l'aldos-térone) stimulent la rétention d'eau et de Na* etfavorisent donc une élévation de la pression arté-rielle. D'autre part, ils stimulent l'élimination deK\ de Mg" et d'H* et favorisent en même tempsl'entrée du potassium dans les cellules. À concen-tration plasmatique élevée, le cortisol exerce uneaction minéralocorticoide non négligeable bienqu'il soit en grande partie inactivé dans les cellulescibles des minéralocorticoïdes (-» p. 266). A côtédes minéralo- et des glucocorticoïdes, un précur-seur des stéroïdes sexuels, la déhydroépiandros-térone (DHEA) est également synthétisée dans lecortex surrénalien.

Lors d'un excès de glucocorticoïdes, leursactions métaboliques favorisent le développementd'un diabète (—> p. 286 sqq.), on parle alors de dia-bète stéroïdien, associé à une augmentation de lasécrétion d'insuline (-> A2). Les acides gras libresprovenant de l'augmentation de la lipolyse sont enpartie incorpores dans des VLDL et libérés dans lesang (-> A3). Par ailleurs, le foie synthétise descorps cétoniques à partir des acides gras. À cause

de la sensibilité variable des tissus périphériquesaux glucocorticoïdes et à l'insuline, on observe uneredistribution des tissus adipeux : obésité dutronc, bosse de bison et face de lune avec un amin-cissement frappant des extrémités. La dégradationdes protéines à la périphérie (-) A5) conduit à unefonte musculaire, une ostéoporose (dégradationde la trame osseuse), à l'apparition de vergetures(dégradation du tissu conjonctif sous-cutané) et àun purpura (fragilité accrue des vaisseaux). Leralentissement des phénomènes de réparation vaentraîner un ralentissement de la cicatrisationdes plaies. L'effet sur les os est aggravé par unecarence en CaHPC>4 et entraîne chez les enfantsun retard de croissance. Les effets sur le sangconduisent à une polyglobulie (—> Al ), à unethrombocytose et à une augmentation de latendance à coaguler (-> A6). L'affaiblissementdes défenses immunitaires favorise la survenued'infections (-»A4). La sensibilisation du systerne vasculaire aux catécholamines entraîne, entreautres, une augmentation de la force du cœur et unevasoconstriction périphérique, ce qui provoque unehypertension (->A7). Celle-ci, en associationavec l'hyperïipidémie et l'augmentation de la ten-dance à la coagulation, favorise le développementde phénomènes d'athérosclérose, de thrombose etd'occlusion des vaisseaux (—> A6). La stimulationde la sécrétion d'acide chlorhydrique et de pepsineet l'inhibition de la formation de mucus conduisentà l'apparition d'ulcères gastriques ou duodé-naux (—> AS). Les effets sur le système nerveuxcentral peuvent provoquer ce que l'on appelle unpsychosyndrome endocrinien.

Une augmentation de l'action minéralocor-ticoïde entraîne une hypertension, via une hyper-volémie, et une augmentation de l'excitabiliténeuromusculaire due à une hypokaliémie, unehypomagnésémie et une alcalose (—> A10). Cesphénomènes ont pour conséquence des troubles dela formation et de la propagation de l'excitationcardiaque.

Un excès d'androgènes (-> A9) peut provo-quer chez la femme une virilisation et des aménor-rhées (virilisme), et provoquer chez l'enfant desexe mâle une accélération de l'apparition descaractères sexuels secondaires (pseudo-puberté'précoce ; -> p. 272).

Carence en hormones du cortex surrénalien : maladie d'AddisonEn ce qui concerne l'action des hormones du cor-tex surrénalien, voir p. 268.

On observe souvent en cas de carence en glu-cocorticoïde une hypoglycémie due à une dimi-nution de la néoglucogenèse et à l'absenced'inhibition de la glycolyse (->A1). Celle-ci estencore plus marquée en cas de carence secondaireen hormones du cortex surrénalien en raison d'uneinsuffisance hypophysaire, car il se produit enmême temps une diminution de la sécrétion desomatotropine, dont l'action hyperglycémiante estalors absente (—> p. 262). L'hypoglycémie activele système sympathique et inhibe la sécrétiond'insuline ainsi que son action freinatrice sur lalipolyse et la dégradation des protéines. La dimi-nution de l'action îipolytique et protéolytique ducortisol sera plus que compensée par la diminutionde l'action de l'insuline et l'augmentation de cellede l'adrénaline, avec pour conséquence une lipo-lyse et une dégradation protéique accrues.D'autres effets de l'élévation de la sécrétiond'adrénaline sont une tachycardie et une sudation(-> A2). La diminution de la sensibilité aux caté-cholamines du cœur et des vaisseaux conduit, endépit de l'augmentation de la sécrétion d'adréna-line à une chute de la tension artérielle. La dimi-nution de la sécrétion d'acide chlorhydriqueentraîne dans l'estomac une destruction moins effi-cace des agents pathogènes absorbés par voie oraleet provoque des infections gastro-intestinalesplus fréquentes (-> A6) avec pour conséquence descoliques et des vomissements et les pertes d'eau etd'électrolytes correspondantes. L'absence d'actiondes glucocoiticoïdes sur les cellules souches héma-topoïétiques provoque une anémie, une neutropé-nie, une éosinophiîie et une lymphocytose (—f A4).Parmi les autres symptômes, on note la fatigue etune faiblesse musculaire. Par ailleurs, des dépres-sions peuvent survenir à la suite d'une absenced'action des glucocorticoïdes au niveau du cer-veau. En cas de carence persistante en cortisol, lescellules cibles vont cependant augmenter leur sen-sibilité au cortisol et contrebalancent ainsi l'appa-rition des symptômes.

Lors d'une insuffisance primaire du cortexsurrénalien (maladie d'Addison), la diminutiondu rétrocontrôle exercé par le cortisol entraîne uneaugmentation massive de la sécrétion de pro-opiomelanocortine, le précurseur de l'ACTH. Laconséquence est non seulement une augmentationde la synthèse d'ACTH, mais aussi de celle de l'a-MSH (a-mélanotropine). L'a-MSH mais aussil'ACTH elle-même colorent la peau en brun(-> A3), ce qui a donné à la maladie d'Addison sonnom de « maladie bronzée ». En cas de déficienceunilatérale du cortex surrenalien, l'ACTH suscite

une hypertrophie de la surrénale intacte. Si la défi-cience touche les deux glandes, l'ACTH peutmême provoquer une sécrétion ectopique d'hor-mones stéroïdes, qui n'est de toute façon pas suf-fisante. Lors d'une insuffisance surrénaliennesecondaire, la pigmentation de la peau est dimi-nuée à cause d'une carence en ACTH et en MSH.

Une carence en minéralocorticoïdes conduità une perte rénale de NaCl ainsi qu'à une rétentionrénale de K*, Mg" et H* (—> AS). La reabsorptionde Na* au niveau de l'intestin et des glandes sudo-ripares est également altérée. Les conséquencessont une carence en NaCl, une déshydratationhypotonique, une hypovolémie, une baisse dela tension artérielle et une augmentation duvolume intracellulaire (-> p. 122 sqq.). Ces phéno-mènes peuvent provoquer une diminution de l'irri-gation rénale et du taux de filtration glomérulaireavec une augmentation de la concentration plasma-tique de créatinine. Par suite de la diminution dela perfusion rénale, la sécrétion de rénine et celled'angiotensine 1 et II sont accrues. La stimulationde la sécrétion d'ADH par l'angiotensine II contri-bue à l'hypo-osmolarité. La rétention de K*, Mg"et H* provoque, par le biais d'une hyperkaliémie,d'une hypennagnésémie et d'une acidose, unediminution de l'excitabilité neuromusculaire ainsique des troubles de la formation et de la conductionde l'excitation cardiaque (-)A8 et p. 124 sqq.)L'augmentation de la dégradation des graisses etdes protéines et la perte liquidienne entraînent uneperte de poids, l'hypertension artérielle et l'ané-mie sont associées à une diminution des capacitésphysiques.

Une carence en androgène se manifeste enparticulier par une pilosité pubienne peu abondanteainsi que par une fonte musculaire et une perte dela libido (->A7). Cependant, la disparition desandrogènes surrenaliens n'a chez l'homme aucuneconséquence tant que la production de testostéronedans les testicules est normale.

Une manifestation aiguë de ces symptômesconduit à une décompensation avec une faiblesseextrême, une chute de tension, une tachycardie,des coliques, une hypoglycémie, une hypo-natremie, une hyperkaliémie et une oligurie. Cettecrise est souvent la conséquence d'une infection,qui, en temps normal mais pas chez le sujet addi-sonien, provoque une augmentation de la sécrétionde cortisol.

Causes et conséquences d'un excès ou d'une carence en androgènesL'hormone folliculostimulante (FSH, follitropine)et l'hormone lutéotrope (LH, lutropine) vont êtrelibérées par le lobe antérieur de l'hypophyse sousl'influence de la sécrétion pulsatile de la gonado-libérine (GnRH) hypothalamique (-» A1 ). Lasécrétion pulsatile de ces gonadotrophines est inhi-bée par la prolactine (-» p. 260). La LH stimuledans les cellules de Leydig des testicules la sécré-tion de testostérone, qui inhibe par rétrocontrôle lalibération de GnRH et de LH (-> A2). La FSHinduit dans les cellules de Sertoli du testicule(-^A3) la formation d'mhibine, qui bloque lasécrétion de FSH, ainsi que la formation de l'ABP(androgen binding protein).

La testostérone ou la dihydrotestostérone (5a-DHT) formée dans les cellules de Sertoli et dansquelques organes stimulent la croissance du pénis,des lubules sémimfères et du scrotum (—> A4). Latestostérone et la FSH sont toutes les deux néces-saires à Information et à la maturation du sperme.Par ailleurs, la testostérone stimule la capacitésecrétaire de la prostate (diminution de la viscositéde l'éjaculat), des vésicules séminales (addition defructose et de prostaglandines), ainsi que celle desglandes sébacées et des glandes sudoripares dans larégion génitale et les aisselles. La testostérone aug-mente l'épaisseur de la peau, la pigmentation duscrotum et stimule l'érythropoïèse. En stimulant lacroissance osseuse et musculaire (synthèse de pro-téines), la croissance en longueur et la minéralisa-tion osseuse et en contrôlant la fermeture descartilages de conjugaison, la testostérone influencela taille du corps et la stature. La testostérone sti-mule la croissance de la pomme d'Adam (mue), lapilosité pubienne et celle des aisselles, des partiesgénitales et de la poitrine, le développement de labarbe ; sa présence est indispensable à la chute descheveux chez l'homme. L'hormone stimule la libidoet le comportement agressif. Finalement, elle sti-mule la rétention rénale d'électrolytes, diminue laconcentration sanguine d'HDL (-> p. 246 sqq.) etjoue sur la répartition des graisses.

Une diminution de la sécrétion des andro-gènes peut être due à une carence en GnRH. Si lasécrétion de GnRH n'est pas pulsatiîe, la synthèsed'androgènes ne sera stimulée que de façon insuf-fisante. Ces deux phénomènes peuvent survenir àla suite de lésions de l'hypothalamus (tumeurs,rayonnements, troubles d'irrigation, défauts géné-tiques), ainsi qu'à la suite d'efforts physiques oupsychiques. Des concentrations élevées et prolon-gées de GnRH (ou d'analogues) diminuent lasécrétion de gonadotrophines via une dovm-regulation des récepteurs. D'autres causes possi-bles sont une inhibition de la sécrétion pulsatiledes gonadotrophines par la prolactine ainsi que des

lésions hypothalamiques (traumatisme, infarctus,maladies auto-immunes, tumeurs, hyperplasie) outesticulaires (génétiques, maladies graves généra-lisées). Finalement, l'action des androgènes peutêtre affectée par une déficience enzymatique dan\la chaîne de synthèse, comme par exemple unecarence génétique en 5-a-réductase (-> p. 264), ouune déficience des récepteurs de la testostérone.

Les conséquences d'une action défectueusedes androgènes sont chez le fœtus masculin uneabsence de différenciation sexuelle (—> p. 278),chez le jeune, l'absence de la mue et d'une pilositécorporelle de type masculin, un ralentissement dela croissance osseuse mais finalement un allonge-ment des extrémités dû à un retard de la fermeturedes cartilages de conjugaison. Parmi les autresconséquences, on trouve (également chez l'adulte)une infertilité, une baisse de la libido et de l'agres-sivité, une masse musculaire et osseuse plus faibleet un hématocrite légèrement plus bas. Si l'actiondes androgènes est totalement absente, la pilositédu pubis et des aisselles sera également absente.

Les causes possibles d'un excès d'androgènesont une déficience enzymatique de la chaîne debiosynthèse des hormones stéroïdes (—> syndromeadrénogénital, p. 264), l'existence d'une tumeurproduisant des androgènes ou un apport iatrogène(-> A2, A3).

Les suites d'un excès d'androgènes sont ladifférenciation d'un appareil génital et d'unepilosité masculine, chez la femme également ; uneaugmentation de l'érythropoïèse ainsi qu'unaccroissement de la masse musculaire et osseuse etune augmentation de la libido et de l'agressivitéL'inhibition de la sécrétion de GnRH et de gona-dotrophine entraîne une aménorrhée (S) et unealtération de la fertilité (S et î).

La fonction reproductrice des testicules peutcependant être altérée sans qu'il existe une anoma-lie visible des hormones sexuelles. C'est le casd'une absence de descente des testicules (cryptor-chidie). d'une déficience génétique ou d'une lésiondes testicules (inflammation, irradiation, problè-mes de circulation sanguine dus à des varices).

Sécrétion des hormones sexuelles fémininesLes gonadotrophines (FSH et LH) sont sécrétéesde façon pulsatile par les cellules du lobe antérieurde l'hypophyse sous l'action de GnRH (gonadoli-bérine) provenant de l'hypothalamus (—> A1, voiraussi p. 272). Elles sont indispensables à la matu-ration du follicule et à une synthèse coordonnéedes hormones sexuelles féminines : la FSH stimuledans les organismes féminins la maturation du fol-licule et la production des œstrogènes dans les cel-lules de la granulosa du follicule (-> A2). Lesœstrogènes (œstrone, œstriol, œstradiol) stimu-lent d'abord la continuation de la sécrétion desgonadotrophines (rétrocontrôle positif), jusqu'à ceque la maturation du follicule conduise à l'ovula-tion et la formation du corps jaune. La progesté-rone synthétisée par le corps Jaune sousl'influence de la LH ainsi que les œstrogènes (aprèsl'ovulation) inhibent la sécrétion de gonadotrophi-nes (-> A3). Leur concentration décroît de nou-veau après l'ovulation, avec aussi une inhibitiondes œstrogènes et des progestagènes (—> A4). Engénéral, ce cycle dure 28 jours, avec une variationconsidérable de la durée entre la menstruation etl'ovulation. En dehors des œstrogènes, les cellulesde la granulosa synthétisent de Yinhibine et deVactivine, les cellules de la thèque forment lesandrogènes, androstènedione et testostérone.L'activine stimule et l'inhibine bloque la sécrétionde gonadotrophine. (L'action de la testostérone estdécrite à la page 272.) La prolactme synthétiséedans l'antéhypophyse inhibe la sécrétion pulsatiledes gonadotrophines. Par ailleurs, elle diminue lasensibilité de l'ovaire aux gonadotrophines.

Un excès d'hormones sexuelles féminines estsurtout dû à un apport exogène (inhibiteurs d'ovu-lation). De plus, certaines tumeurs synthétisent desœstrogènes.

Une carence en œstrogènes et en progestagènesest souvent la conséquence d'une réduction de lasécrétion de GnRH, provoquée par un effort phy-sique ou psychique important (par ex., un manquede nourriture, une maladie grave généralisée, unsport de haut niveau, un stress). La sécrétion deGnRH peut également être diminuée sous l'actionde neurotransmetteurs, noradrénaline, dopamine,sérotonme et endorphine (-> Al ).

La sécrétion de gonadotrophines est non seule-ment diminuée par une baisse de GnRH mais aussipar l'utilisation sur une longue durée d'analoguesde GnRH (down-regulation des récepteurs duGnRH). Même si l'hypothalamus est intact, lasécrétion de gonadotrophine peut être égalementaffectée par des lésions de l'hypophyse (hémor-ragies, ischémie, inflammations, blessures), unecompression des cellules produisant les gonadotro-phines par des cellules tumorales ou une inhibition

due à une augmentation des concentrations de sté-roïdes sexuels (inhibiteurs d'ovulation, anaboli-sants à activité androgénique, tumeurs, syndromeadrénogénital, -> p. 264).

Lors d'une augmentation de la production ova-rienne d'androgènes, la sécrétion de FSH serainterrompue ce qui bloque la maturation du folli-cule ; on aboutit à un ovaire polykystique. Lesandrogènes seront en partie transformés en œstro-gènes qui vont de nouveau stimuler la productionovarienne d'androgène en stimulant la sécrétion deLH.

Assez souvent, une diminution de la sécrétion degonadotrophines a pour point de départ une éléva-tion de la concentration de prolactine, par exempledue à une absence d'inhibition de la sécrétion hypothalamique de prolactine ou à la présence d'un adé-nome hypophysaire produisant de la prolactine(—> p. 260). La sécrétion de gonadotrophines peutêtre inhibée par des médicaments antidopaminergiques, qui provoquent une augmentation de la sécré-tion de prolactine. Finalement, la sécrétion degonadotrophine peut être diminuée par une lésionde l'hypothalamus lors d'un traumatisme cérébral,par des troubles du développement, des rayonne-ments, une tumeur, des maladies inflammatoires oudégénératives ainsi que par des déficiences de bio-synthèse.

La formation des œstrogènes et/ou des proges-tagènes peut être affectée par une insuffisance ova-rienne résultant d'une anomalie du développement(-> p 278) ou d'une lésion (rayonnements, cyto-statiques). La carence peut également être due àune maturation inappropriée du follicule ou à unetransformation dans le corps jaune (insuffisance ducorps jaune). Une carence en œstrogènes peut fina-lement être la conséquence d'une déficience en^y-matique. Dans le syndrome de l'ovaire résistant,les ovaires sont réfractaires à l'action des gonado-trophines par suite d'une déficience des récepteursou de la présence d'anticorps inactivants ; on abou-tit donc à une carence en œstrogènes malgré unesécrétion accrue de gonadotrophines.

Action des hormones sexuelles fémininesŒstrogènesLes œstrogènes stimulent le développement descaractères sexuels féminins, c'est-à-dire la trans-formation du canal de Millier en trompes utérines,utérus et vagin, ainsi que le développement descaractères sexuels secondaires (développement desseins et répartition gynoïde du tissu adipeux). Lastimulation de la pilosité du pubis et des aissellesnécessite une coopération des œstrogènes avec lesandrogènes. Les œstrogènes exercent de plus uneaction sur le développement psychique de lafemme. Chez les femmes pubères, les œstrogèneset les progestagènes exercent des actions en partieopposées.

Au niveau de l'utérus, les œstrogènes stimulentla prolifération de la muqueuse utérine. Dans le colet le vagin, ils diminuent la viscosité du mucus cer-vical et augmentent la desquamation de l'épithé-lium vaginal, dont le glycogène va être transforméen acide lactique par les micro-organismes de laflore vaginale. La diminution du pH qui en résulteempêche la pénétration d'agents pathogènes. Dansles glandes mammaires, les œstrogènes favori-sent la formation des canaux glandulaires. Parailleurs, ils stimulent la synthèse des protéineset augmentent la formation des HDL (high densitylipoproteins) et des VLDL (very low density lipo-proteins). Inversement, ils diminuent la synthèsedes LDL (low density lipoproteins} et réduisentdonc le risque d'athérosclérose. Les œstrogènesaugmentent d'un autre côté la tendance à la coa-gulation du sang. Ils augmentent la rétentiond'électrolytes au niveau rénal ainsi que la minéra-lisation des os (-> p. 132) en favorisant l'hydroxy-lation de la vitamine D3 et en inhibant l'action dela parathormone. Chez l'enfant, ils augmentent lacroissance et la maturation osseuse et accélèrent lafermeture des épiphyses.

ProgestéroneDans l'utérus la progestérone stimule la matura-tion et la capacité sécrétoire de la muqueuse uté-rine et diminue la contractilité des muscles lissesutérins. Lors de la chute des concentrationsd'oestrogènes et de progestérone vers la fin ducycle, la muqueuse utérine sera éliminée (saigne-ment des règles). Dans le col et le vagin, la pro-gestérone augmente la viscosité du mucuscervical, referme le col de l'utérus et diminue lacontractilité des trompes utérines. Par ailleurs, elleinhibe la prolifération et la desquamation de l'épi-thélium vaginal. Dans les glandes mammaires,elle favorise la formation des alvéoles. La proges-térone augmente le métabolisme basai et la tem-pérature du corps, provoque une hyperventilation

et diminue la sensibilité à l'insuline des tissuspériphériques. De plus, elle exerce une action anti-glucocorticoide et antimméralocorticoïde (natriu-rétique) importante, diminue la production decholestérol et la concentration plasmatique deHDL et LDL.

Conséquences d'un excèsou d'une carenceLors d'un excès d'hormones sexuelles féminines(-> A2), la sécrétion des gonadotrophines est inhi-bée, la maturation du follicule n'a pas lieu, il n'y apas d'élimination régulière de la muqueuse utérine,et les patientes sont infertiles (lorsqu'il n'y a pasde grossesse en cours). Un excès d'œstrogènes peutdéclencher des thromboses en augmentant la ten-dance à la coagulation. Chez l'enfant, des concen-trations élevées en œstrogènes provoquent unematuration sexuelle prématurée et accélèrent lacroissance. Cependant, la fermeture prématurée desépiphyses aboutit finalement à une petite taille.L'augmentation de l'action des progestagènesentraîne une natriurèse, une augmentation de latempérature et une hyperventilation et peut en rai-son de la résistance à l'insuline des tissus adipeuxfavoriser le déclenchement d'un diabète.

Comme dans le cas d'un excès, une carence enstéroïdes sexuels féminins (-> A3) ne permet pasla continuation du cycle. En cas de carence enœstrogène la phase de prolifération de l'utérus estabsente, et la progestérone n'est pas capable demener à bien la maturation du follicule. En cas decarence en progestérone, la maturation de lamuqueuse utérine est absente. Dans les deux cas,les patientes sont infertiles. Les saignementsmenstruels cessent (aménorrhée). La carence enœstrogènes se manifeste de plus par une diminu-tion des caractères sexuels extérieurs, une sensi-bilité accrue aux infections vaginales, uneostéoporose et un risque plus élevé d'athérosclé-rose. Chez l'enfant, la fermeture des épiphyses estrelardée et on aboutit finalement, malgré une crois-sance plus lente, à une taille importante.

Les fonctions reproductrices de la femme peu-vent également être perturbées, indépendammentdes stéroïdes sexuels, par une anomalie de déve-loppement ou une maladie des ovaires, des trom-pes utérines et de l'utérus.

IntersexualitéLe développement des ébauches de gonadesen ovaires ou testicules est déterminé par la pré-sence ou l'absence du facteur de détermination tes-ticulaire (FDT) codé par la région SRY (sexdetermining région of Y) du chromosome Y et quigouverne le développement des testicules (-> A1 ).En l'absence du FDT ce sont les ovaires qui sedéveloppent (—> A2). Les gonades gouvernent laformation des stéroïdes sexuels masculins ouféminins. Dans les cellules de Leydig du testiculese forme la testostérone, et dans les cellules de Ser-toli l'hormone antimullérienne (MIF, Millier inhi-bition factor, ->A1). L'homme cependant nesynthétise pas que des androgènes mais égalementdes progestagènes (dont une partie sont des précur-seurs de la synthèse de testostérone) et de l'œstra-diol (essentiellement par transformation de latestostérone en périphérie). Dans les ovaires serontformés des progestagènes et des œstrogènes maiségalement, en plus faible concentration, des andro-gènes (surtout de l'androstènedione) (-> A2).

Le développement du canal de Wolff pour don-ner les organes génitaux masculins internes(tubes séminifères et glandes annexes) est stimulépar les androgènes, le développement du canal deMillier en organes génitaux féminins internes(trompes utérines, utérus et vagin) est bloqué parl'hormone antimiillénenne provenant des cellulesde Sertoli. Les caractères sexuels externes sontessentiellement déterminés par la concentrationd" androgènes (—> p. 272), le développement desorganes féminins et de quelques caractères sexuelsest stimulé par les œstrogènes.

La définition du sexe peut être effectuée enfonction de l'assortiment des chromosomes (XXou XY), en fonction des gonades (ovaires ou tes-ticules), des organes génitaux internes ou selonl'apparence externe. On parlera d'intersexualitélorsque les différents caractères sexuels se mani-festent de façon équivoque ou opposée.

Une altération du caryotype est présente dans lesyndrome de Klinefelter (47 chromosomes,XXY) : la formation des testicules a lieu, avec unespermatogenèse possible mais cependant une alté-ration de la synthèse d'androgènes (—» A3). Lacarence en androgène est associée à une apparencemasculine peu marquée. Dans le syndrome XYY,les signes cliniques sont faibles. Le syndromemâle XX est comparable à ce syndrome. Il est vrai-semblablement dû à une translocation sur le chro-mosome X d'un fragment du chromosome Ycontenant la région SRY. Dans le cas du syn-drome de Turner (XO), seuls des cordons de ùssuconjonctif seront formés à la place d'ovaires nor-maux, l'apparence externe est plutôt féminine(-> A4). La maladie est caractérisée par une série

d'autres anomalies du développement (malforma-tions cardiaques ou rénales, pterygium colli, petitetaille).

Dans certaines mutations du gène SRY et mal-gré la présence d'un assortiment chromosomiquemasculin (XY), il n'y aura pas formation d'un FDTfonctionnel, et ce sont des ovaires qui se dévelop-peront (-» A5).

Dans l'hermaphrodisme véritable, des ovai-res et des testicules seront formés en même temps(-> A6), probablement à la suite de l'existenced'une mosaïque XY/XO. Une translocation d'unepartie du chromosome Y comprenant le gène SRYsur un chromosome X (comme dans le cas du mâleXX, voir ci-dessus) peut également conduire à laformation de gonades bisexuelles et à l'expressionde caractères secondaires intersexuels.

Dans le pseudo-hermaphrodisme, les gona-des correspondent au génotype sexuel, cependant,les organes sexuels et les caractères sexuels secon-daires s'en écartent ou sont peu marqués. Dans lescas de pseudo-hermaphrodisme mâle, les carac-tères secondaires sont de type féminin ou intei-sexuel (-> A7). L'origine peut être une carence engonadotrophine, par exemple une inhibition de lasécrétion de gonadotrophines consécutive à unesynthèse accrue de stéroïdes sexuels féminins pdrune tumeur. Parmi d'autres causes possibles, ontrouve une déficience des récepteurs des gonado-trophines, une aplasie des cellules de Leydig, unedéficience enzymatique dans la biosynthèse de latestostérone (-> p. 264), une anomalie des testicu-les, l'absence de conversion de testostérone endihydrotestostérone (absence de 5a-réductase),ainsi qu'une anomalie des récepteurs des andro-gènes (-» p. 272). Dans quelques cas rares, la for-mation d'organes génitaux féminins ne sera pasbloquée à la suite d'une déficience de la sécrétionou de l'action de l'hormone antimullérienne. Lepseudo-hermaphrodisme féminin (-> A8) peutêtre la conséquence d'un apport latrogène ou d'unesynthèse accrue d'androgènes, comme dans le casd'une tumeur produisant des androgènes, d'unedéficience enzymatique dans la biosynthèse deshormones surrénaliennes ou d'une anomalie del'aromatase qui convertit l'androstènedione ou latestostérone en œstrogènes (-» p. 264).

Causes d'une hypothyroïdie, d'un» hyperthyroïdie et d'un goitreLes hormones thyroxine (T,) ou tri-iodothyronine^3) sont synthétisées dans les cellules épithélialesdes follicules de la glande thyroïde (thyrocytes).Leur synthèse s'effectue en plusieurs étapes dontchacune peut être altérée ; l'iode est nécessaire àcette synthèse et doit être apporté par l'alimenta-tion (-> A1). L'iode est capté dans le sang par lescellules épithéliales des follicules grâce à un sys-tème de transport couplé à un gradient de Na*(-> A2), puis déversé par exocytose à travers leurmembrane apicale dans la lumière des folliculespour y être oxydé (—> A3).

Une protéine riche en tyrosine est synthétiséedans les thyrocytes (thyroglobulme, TG) et sécré-tée également dans la lumière (—) A4). Les résidustyrosyls de la globuline vont alors être iodés endi-iodotyrosyl (DIT) ou mono-iodotyrosyl (MIT)(—> A5). Deux résidus de ce type vont ensuite êtrecouplés l'un à l'autre de sorte que la thyroglobu-line comporte maintenant des résidus tétra-iodoty-ronyï et tri-iodotyronyï (-> A6). La colloïdeconstituée par la thyroglobuline dans la lumièredes follicules représente la forme de stockage deshormones thyroïdiennes. Lors d'une stimulationpar la TSH (voir ci-dessous), la globuline est cap-tée de nouveau par les thyrocytes, où a lieu la libé-ration de la thyroxine ou de la tri-iodothyronine(—» A7). La rT^ sera déiodée en périphérie par unedéiodase et transformée en Ï3 plus active (-» A8).

Régulation. La formation et la sécrétion de Ï3 etÏ4 ainsi que la croissance de la glande thyroïde sontstimulées par la thyrotropine (TSH, hormone thy-reostimulante) provenant du lobe antérieur del'hypophyse. La sécrétion de cette hormone est àson tour stimulée par la thyrolibérine (TRH) prove-nant de l'hypothalamus. Le stress et les œstrogènesstimulent la sécrétion de TSH, les glucocorticoïdes,la somatostatine et la dopamine l'inhibent.

Les causes d'une diminution de la sécrétiondes hormones thyroïdiennes (hypothyroïdie)résident surtout au niveau de la glande thyroïdeelle-même. Des troubles de la synthèse et del'action des hormones thyroïdiennes peuvent appa-raître à chacune des étapes suivantes (-» A1 -8) :1. diminution de la disponibilité en iode dans les

aliments ;2. altération de la captation d'iode dans les cellules

de la glande thyroïde (défaut génétique dutransporteur ou inhibition du transport par lesperchlorates, les nitrates, les thyocyanates [rho-danide] et un excès d'iode) ;

3. carence en peroxydase (génétique) ou inhibitionde cette peroxydase par le thio-uracile ou unexcès d'iode ;

4. altérations de la synthèse de la thyroglobuline ;

5. déficience dans l'insertion de l'iode (à laquelleparticipe également la peroxydase) ;

6. déficience du couplage des deux résidus tyrosineiodés ;

7. incapacité de libérer la thyroxine ou la tri-iodothyronine de la thyroglobuline (due à des,causes génétiques, à un excès d'iode ou à la pré-sence de lithium) ;

8. insensibilité des organes cibles due à un défautdes récepteurs ou une transformation défec-tueuse en Ï3, plus active ; diminue l'activité deT/I\ même si la sécrétion de Tifî^ est normaleou même accrue.

De plus, des mutations du récepteur de la TSH peu-vent modifier la capacité de la TSH à stimuler laglande thyroïde. Des déficiences de synthèse desenzymes impliqués dans la synthèse de T-^/T^ sontcependant rares.

Des lésions inflammatoires de la thyroïde ouson ablation (à la suite d'un carcinome thyroïdien)sont des causes très fréquentes d'une hypo-thyroïdie, laquelle est plus rarement due à unecarence en TSH (due éventuellement à une insuf-fisance hypophysaire) ou en TRH (à la suite d'unelésion de l'hypothalamus).

La cause la plus importante d'une augmen-tation de l'excrétion des hormones thyroï-diennes (hyperthyroïdie) est une IgG (LATS.long acting thyroid stimulator ou TSI, thyroidstimulating immunogiobulin) qui s'insère aisé-ment dans les récepteurs de la TSH (maladie deBasedow). Les conséquences sont, entre autres,une stimulation de la sécrétion hormonale et dela croissance de la glande thyroïde. La sécrétionde TSH va être bloquée par le niveau élevé deÏ3/T4. D'autres causes d'hyperthyroïdie sontl'existence de tumeurs orthotopiques ou ectopi-ques produisant les hormones thyroïdiennes,une inflammation de la thyroïde (thyroïdite),une augmentation de la sécrétion de TSH ou unapport trop important d'hormones thyroïdien-nes.

Un accroissement de la taille de la glandethyroïde (goitre) est le résultat d'une croissanceincontrôlée (tumeur) ou d'une stimulation accruepar la TSH ou la TSI. A cette occasion la sécré-tion d'hormone thyroïdienne peut être diminuée(par ex., à la suite d'une carence importante eniode ou des déficiences enzymatiques déjà citées)ou bien augmentée (dans le cas de la maladie deBasedow).

Conséquences et symptômes d'une hyperthyroïdieLes hormones thyroïdiennes (T,, T,,) augmententdans de nombreux tissus la synthèse enzymatique,l'activité Na^K* ATPase ainsi que le métabolismede l'oxygène et conduisent ainsi à une augmenta-tion du métabolisme basai et à une montée de latempérature corporelle. Par le biais d'une augmen-tation de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse,les hormones thyroïdiennes favorisent une aug-mentation de la concentration sanguine de glucosemais d'un autre côté stimulent également la glyco-lyse. Elles stimulent la lipolyse, la dégradation desVLDL et des LDL ([very] low density îipoproieins)ainsi que l'excrétion des acides biliaires dans labile. L'utilisation accrue de l'oxygène stimule lasécrétion d'érythropoiétine et favonse doncl'érythropolèse. Le contenu élevé des érythrocytesnouvellement formés en 2,3 diphosphoglycérate(DPG) diminue l'affinité de l'hémoglobine pourl'oxygène et favorise donc l'apport d'oxygène à lapériphérie Les hormones thyroïdiennes sensibili-sent les organes cibles à l'action des catécholami-nes (en particulier via un accroissement desrécepteurs p-adrénergiques) et augmentent ainsi,entre autres, la force et la fréquence cardiaques.De plus, elles stimulent la motilité intestinale etaugmentent les mécanismes de transport dansl'intestin et les reins. Elles stimulent la croissancecorporelle (en particulier en taille) ainsi que ledéveloppement intellectuel. T3/T, stimulent lerenouvellement des os et des muscles avec uneaction prépondérante dans le sens d'une dégrada-tion. Elles augmentent l'excitabilité neuromuscu-laire. T/T,, agissent principalement par le biaisd'une augmentation de l'expression des gènes quiréclame plusieurs jours. Par ailleurs, leur action delongue durée est liée à leur demi-vie importantedans le plasma ( 1 jour pour y jusqu' à 7 jours pourT,). T/T4 d'origine maternelle seront largementinactivées dans le placenta et n'exerceront qu'unefaible action sur le fœtus.

En cas d'hyperthyroïdie, le métabolisme et laproduction de chaleur vont être augmentés(—>A1). Le métabolisme basai peut pratiquementêtre doublé Les sujets supportent des températuresextérieures faibles, dans des environnementschauds ils ont tendance à des poussées de sueur(intolérance à la chaleur). L'augmentation desbesoins en oxygène favonse une hyperventilationet stimule l'érythropoièse. L'accroissement de lalipolyse conduit d'une part à une perte de poidset d'autre part à une hyperlipacidémie (->A1).En même temps, les concentrations de cholestérol,de VLDL et de LDL sont diminuées (-> A2). Leseffets sur le métabolisme glucidique (-> A3) favo-risent le développement d'un diabète (réversible).Lors d'un apport de glucose (test de surcharge),

l'augmentation de la concentration plasmatique deglucose est plus rapide et plus importante que che/les sujets sains et est suivie d'une chute plus rapide(trouble de la tolérance au glucose). Bien queles hormones thyroïdiennes stimulent la synthèsedes protéines, on observe lors d'une hyperthyroïdieune prépondérance de la protéolyse, due i»l'accroissement des enzymes protéolytiques, asso-ciée à une augmentation de la production et de Icisécrétion d'urée. La masse musculaire diminue(—> A1 ). La dégradation de la trame osseuse peutconduire à une ostéoporose, une hypercalcémieet une hypercalciurie (-> A4). En raison del'action stimulante exercée sur le cœur, le débitcardiaque et la pression artérielle systolique sontaugmentés (—> A5), et l'on aboutit parfois à unefibnîîation auriculaire. Les vaisseaux périphéri-ques sont dilatés. Le taux de filtration glomérulaire(TFG), le flux plasmatique rénal (FPR) et le trans-port tubulaire augmentent (-> A6). Dans le foie, ladégradation des hormones stéroïdes et des produitspharmaceutiques est également accrue. La stimu-lation des muscles intestinaux provoque des diar-rhées, tandis que l'augmentation de l'excitabiliténeuromusculaire est la cause de tremblements,d'hyperréflexie, de faiblesses musculaires etd'insomnies (—> A7). Chez l'enfant, on observeparfois une accélération de la croissance(—> A4). T^ et Ï4 stimulent l'expression de leurspropres récepteurs et sensibilisent ainsi leurs organés cibles à leur action, ce qui potentialise leseffets d'une hyperthyroïdie.

Dans l'hyperthyroïdie immunogène (maladiede Basedow, —> p. 280), l'augmentation de l'actiondes hormones thyroïdiennes peut également provo-quer une exophtalmie (-> A8), une saillie des globes oculaires, avec diplopie, larmoiement etsensibilité à la lumière. Son origine est une réac-tion immunitaire contre un antigène rétrobulbairequi comporte des similitudes manifestes avec lerécepteur de la TSH, et dont les conséquences sontune inflammation rétrobulbaire avec gonflementdes muscles oculaires, infiltration lymphocytairc.accumulation de mucopolysacchandes acides elaugmentation du tissu conjonctif rétrobulbaire. Onobserve parfois des modifications similaires auniveau prélibial.

Conséquences et symptômes d'une hypothyroïdieLes fonctions des hormones thyroïdiennes ont étédécrites à la page 282. Dans le cas d'une hypo-thyroïdie, le métabolisme et la production de cha-leur sont diminués. Le métabolisme de base peutchuter de moitié (-> Al ). Les patients ont facile-ment froid (intolérance au froid). L'utilisationd'oxygène, la ventilation et l'érythropoïèse sontréduits. De plus, le développement d'une anémiesera favorisé par une altération de l'absorptionintestinale de fer, d'acide folique et de vitamineB12. L'altération de la lipolyse favorise une prisede poids et une hyperlipidémie (VLDL, LDL), ladiminution de la dégradation du cholestérol en aci-des biliaires entraîne une hypercholestérolémie etfavorise ainsi le développement d'une athérosclé-rose (-> A2). L'inhibition de la glycogénolyse etde la néoglucogenèse peut aboutir à une hypo-glycémie (-> A3). La diminution de la dégradationdes glycosaminoglycanes (mucopolysaccharides,en particulier mucine) conduit à la formation dedépôts dans divers tissus et donne à la peau uneconsistance flasque, qui est à l'origine du nom dela maladie (myxœdème, ->A4). Dans la peauseront également déposés de la fibronectine, du col-lagène et de l'albumine plasmatique. La diminutionde la transformation de carotène en vitamine Aconduit à une hyperkératose. De plus, la peau estsèche en raison d'une diminution de la sécrétiondes glandes sudoripares et sébacées et froide àcause de la diminution de la production de chaleur.La voix du patient est rauque.

La diminution de la stimulation cardiaque parles hormones thyroïdiennes conduit à une réduc-tion de la force cardiaque et à une bradycardie, levolume d'éjection, le débit cardiaque et avec euxla pression systolique sont abaissés (—> A5). Dansle cas de carences sévères en hormones thyroïdien-nes, il peut même se développer une insuffisancecardiaque, ^accumulation de liquide dans la plè-vre et le péricarde est fréquente. La respirationest ralentie et les réactions ventilatoires à l'hyper-capnie et à l'hypoxie sont inhibées.

Dans les reins, les glomérules et les tubulessont réduits. Le taux de filtration glomérulaire, leflux plasmatique rénal et la capacité de transporttubulaire sont diminués. Une diminution de l'éli-mination rénale conduit à une rétention de NaCIet d'eau (-> A6). L'accumulation de graisses, deglycosaminoglycanes, de NaCI et d'eau donne auxpatients un aspect bouffi.

Dans le foie, la synthèse protéique est altéréeet la dégradation des hormones stéroïdes et desmédicaments est ralentie.

La diminution de la stimulation des musclesintestinaux conduit à une constipation. La pertur-bation des fonctions des muscles de l'œsophage et

des sphincters gastro-œsophagiens peut provoquerdes reflux et des œsophagites.

L'activité et l'efficacité du système nerveuxvégétatif sont diminuées lors d'une hypothyroïdie{—> Kl). De plus, l'excitabilité neuromusculaireest plus faible, et il peut se produire des troublesde la sensibilité, une hyporéflexie, une perted'appétit, une apathie, une fatigue, des troubles dela mémoire, des dépressions et des pertes deconnaissance pouvant aller jusqu'au coma. Cesaccès sont réversibles chez l'adulte. Au contraire,chez le fœtus et le nouveau-né, une carence enhormone thyroïdienne conduit à des lésions céré-brales irréversibles. Les hormones thyroïdiennessont indispensables à la croissance des axones etdes dendrites, à la formation de synapses, à lamyélinisation et à la formation de la glie, des évé-nements qui sont irremplaçables pour le dévelop-pement du cerveau durant la vie fœtale et jusqu'à2 ans. En cas de carence intra-utérine massive enhormone thyroïdienne, le développement du fœtusest perturbé de façon importante. Si l'on négligede réaliser dès la naissance une complémentationhormonale, il va se produire des atteintes cérébra-les qui ne pourront plus être empêchées par uneadministration plus tardive d'hormone. Lesenfants atteints sont souvent sourds.

Chez l'enfant, la croissance osseuse est deplus ralentie (-» A8). Une petite taille et des capa-cités intellectuelles réduites forment le tableauclassique du crétinisme.

Les conséquences fonctionnelles d'une carenceen hormone thyroïdienne sont aggravées par unediminution de l'expression des récepteurs de T, et T,.

Une carence en T-i/T^ lève l'inhibition de la syn-thèse de TRH et de TSH (-> p. 280). TRH stimulenon seulement la formation de TSH mais aussicelle de prolactine, et peut déclencher une hyper-prolactinémie (-> p. 260). La TSH augmente lacroissance de la glande thyroïde et génère ainsi ungoitre (—> p. 280). Finalement, une altération de lasécrétion des gonadotrophines peut provoquerune infertilité.

Origines du diabète sucréLe diabète sucré est provoqué par une carencecomplète ou relative en insuline, qui conduit, entreautres, à une augmentation de la concentrationplasmatique de glucose (en ce qui concerne lesmécanismes d'action de l'insuline, voir p. 288).L'excrétion de glucose dans l'urine donne son nomà la maladie. Selon leur origine et leur déroulementon distingue plusieurs types de diabètes. Cette dis-tinction est utile bien qu'elle soit fortement simpli-ficatrice.

Dans le cas du diabète de type 1 (insulindépendent diabètes mellitus, IDDM ; appelé égale-ment diabète juvénile ; -> A), il existe unecarence absolue en insuline, le patient est dépen-dant d'un apport exogène d'insuline. L'origine estune lésion des cellules p des îlots du pancréas, engénéral provoquée par une maladie auto-immune,déclenchée le cas échéant par une infection virale.Les îlots sont infiltres par des lymphocytes T, et ilexiste des autoanticorps contre les cellules du pan-créas (islet celî antibodies, ICA) et l'insuline (insu-lin autoantibodies. IAA). Les ICA peuvent parfoisêtre détectés des années avant le début de la mala-die. Après disparition des cellules, les ICA décrois-sent de nouveau. Quatre-vingts pour cent despatients synthétisent des anticorps dirigés contre laglutamate décarboxylase exprimée dans les cellu-les. Le diabète de type 1 est plus fréquent chez lesporteurs de certains antigènes HLA (HLA-DR3 etHLA-DR4) ; il existe également des prédisposi-tions génétiques.

Le diabète de type II (non insulin dépendentdiabètes mellitus, NIDDM ; encore appelé diabètede l'âge mûr ; —> B) est de loin la forme la plusfréquente de diabète, Là encore, les prédispositionsgénétiques jouent un rôle important. Il existecependant une carence relative en insuline, lespatients ne sont pas obligés de recevoir de l'insu-line exogène. La sécrétion d'insuline peut être nor-male ou même augmentée, les organes ciblesmontrent cependant une sensibilité diminuée vis-à-vis de l'insuline.

La plupart des patients avec un diabète de typeII présentent un surpoids. Ce poids excessif peutêtre la conséquence d'une prédisposition généti-que, d'une nourriture trop riche ou trop abondanteet d'un exercice physique insuffisant. Le rapportinadapté entre l'apport et l'utilisation de l'énergieaugmente la concentration des acides gras dans lesang, ce qui provoque alors une diminution del'utilisation de glucose dans les muscles et le tissuadipeux, avec pour conséquence une résistance àl'insuline, qui oblige à une sécrétion accrue d'insu-line. La down-regulation des récepteurs quis'ensuit augmente encore la résistance. L'adipositéest le principal facteur déclenchant du diabète de

type II mais n'en est pas la seule cause. Une dimi-nution de la sensibilité à l'insuline, génétiquementdéterminée, a déjà une influence importante. On uaussi souvent mis en évidence dès le départ unealtération de la sécrétion d'insuline. Plusieurs défi-ciences génétiques susceptibles de favoriser ledéveloppement d'un diabète de type II ont déjà étéidentifiées, comme une mutation de l'insuline, dela glucokinase, d'un transporteur milochondrial.etc. En cas de déficience de la glucokinase, le dia-bète de type II peut déjà se déclencher durantl'adolescence (MODY = maturity onset diabètesof thé young).

La diminution de la sensibilité à l'insuline tou-che avant tout les effets de l'hormone sur le méta-bolisme du glucose tandis que les actions del'insuline sur le métabolisme des g-aisses et desprotéines sont encore correctement maintenues. Unpatient avec un diabète de type II a tendance à présenter une hyperglycémie massive sans les altéra-tions correspondantes du métabolisme des graisses(acidocétose, —> p. 288).

Une carence relative en insuline peut, de plus,être due à la présence d'autoanticorps contre lesrécepteurs ou l'insuline ainsi qu'à des défautsextrêmement rares touchant la synthèse de l'insu-line, celle des récepteurs ou la signalisation intracellulaire (-> C).

Le diabète peut apparaître, sans qu'il y ait dedispositions génétiques, à la suite d'autres mala-dies comme une pancréatite associée à une dispa-rition des cellules (diabète pancréatique ; —> C).ou à la suite d'une lésion toxique des cellules. Ledéveloppement d'un diabète sera favorisé par uneaugmentation de la sécrétion d'hormones antago»nlstes, parmi lesquelles la somatotropine (acromé-galie), les glucocorticoïdes (maladie de Cushing.stress, on parle de diabète stéroïdien), l'adréna-line (stress), la progestérone (pendant la gros-sesse), l'ACTH, les hormones thyroïdiennes et leglucagon. Des infections sévères stimulent lusécrétion de plusieurs des hormones que nousvenons de citer et favorisent donc la manifestationd'un diabète sucré (—> C). Une tumeur sécrétant dela somatostatine peut déclencher un diabète en blo-quant la sécrétion d'insuline.

Effets aigus d'une carence en insuline (diabète sucré)Les effets de l'insuline se traduisent par Informa-tion de réserves énergétiques '. l'insuline stimule lacapture du glucose et des ammoacides en particu-lier dans les muscles et les adipocytes. L'insulinefavorise également la synthèse des protéines et blo-que leur dégradation, entre autres dans le foie, lesmuscles et le tissu adipeux. Dans le foie et les mus-cles, l'insuline favorise la formation de glycogène,inhibe la glycogénolyse, stimule la glycolyse etinhibe la néoglucogenèse à partir des acides ami-nés. Dans le foie, l'insuline augmente la synthèsede triglycérides et de lipoprotéines ainsi que lalibération de VLDL. En même temps, elle stimulela lipoprotéine lipase et accélère de cette façon ladégradation des triglycérides dans les lipoprotéinesplasmatiques (en particulier les chylomicrons). Lesacides gras libres et le glycérol seront alors captéspar les adipocytes pour y être de nouveau stockéssous forme de triglycérides. L'insuline favorise lalipogenèse et bloque la lipolyse dans le tissu adi-peux. Finalement, elle favorise la division et lacroissance cellulaires, augmente la reabsorpliontubulaire rénale de sodium et la force du cœur. Unepartie des effets de l'insuline sont médiés par ungonflement cellulaire (antiprotéolyse notamment)et une alcalose intracellulaire (stimulation de laglycolyse, augmentation de la force cardiaque).L'insuline exerce ces effets en activant l'échangeurNa'/H* (gonflement cellulaire et alcalmisation), lecotransport Na*-K'-2Cr (gonflement cellulaire) etla Na*-K* ATPase, avec pour conséquence uneentrée de IC dans les cellules. Comme le glucosesera couplé au phosphate dans les cellules, l'insu-line diminue en même temps la concentration plas-matique de phosphate. Par ailleurs, elle stimule lacapture de Mg" par les cellules. L'insuline inhibepar voie paracrine la sécrétion de glucagon et dimi-nue ainsi son action stimulatrice sur la glycogéno-lyse, la néoglucogenèse, la lipolyse et lacétogenèse.

Lors d'une carence aiguë en insuline, la dimi-nution de ses effets sur le métabolisme du glucoseentraîne une hyperglycémie (->A1). L'accumu-lation extracellulaire de glucose provoque unehyperosmolarité. La capacité maximale du trans-port de glucose au niveau rénal sera dépassée cequi se traduit par une excrétion de glucose dans lesurines (-» A2), avec pour conséquence une diurèseosmotique et une perte rénale d'eau (polyurie), deNa* et de IC, une déshydratation et une soifintense. En dépit d'une perte rénale de K*, onn'observe pas d'hypokaliémie car les cellules libè-rent du potassium via une diminution de l'acti-vité du cotransport Na*-K*-2Cl- et de la Na'-K*ATPase. L'élévation antérieure de la concentrationextracellulaire de K* masque complètement le

bilan potassique négatif. Une administrationd'insuline déclenche alors une hypokahe'mie dan-gereuse (->p. 124). La déshydratation conduit àune hypovolémie et aux altérations circulatoire'»correspondantes. La sécrétion d'aldostérone qui enrésulte augmente la carence en K*, la sécrétiond'adrénaline et de glucocorticoides renforce lecatabolisme. La diminution du flux sanguin rénaldiminue l'élimination rénale de glucose et aug-mente donc l'hyperglycémie.

Les cellules vont en plus perdre du phosphate(P,) et du magnésium qui seront excrétés tous lesdeux par le rein. En cas de carence en insuline, lesprotéines, en particulier celles des muscles, serontdégradées en acides aminés. La dégradation desprotéines du muscle en conjonction avec les trou-bles électrolytiques va entraîner une faiblessemusculaire. Dans le tissu adipeux c'est la dégradation des graisses qui prédomine. Les acides grasseront déversés dans le sang (hyperlipacidémie)et transformés en partie dans le foie en acide acetique et en p-hydroxybutyrate. L'accumulation deces acides provoque une acidose qui se traduit chezces sujets par une respiration plus profonde (res-piration de Kussmaul ; -> A3). Les acides seronten partie convertis en acétone (corps cétoniques)Par ailleurs, des triglycérides seront formés dans lefoie à partir des acides gras et seront insérés dansles VLDL. Comme la carence en insuline ralentitla dégradation des lipoprotéines, l'hyperlipidémiesera encore renforcée. Une partie des triglycéridesva rester dans le foie avec développement d'un« foie gras ».

La dégradation des protéines et des graissesainsi que la polyurie conduisent à des pertes depoids. Les anomalies du métabolisme, les troublesélectrolytiques et les variations du volume cellu-laire liées aux changements d'osmolarité peuventaltérer les fonctions neuronales et déclencher uncoma hyperosmotique ou par cétoacidose

En cas de carence relative en insuline, les évé-nements majeurs sont l'hyperglycémie et l'hyperosmolarité, lors d'une carence absolue eninsuline s'y ajoutent les conséquences d'une aug-mentation de la protéolyse et de la lipolyse (céto-acidose).

Complications tardives d'une hyperglycémie prolongée(diabète sucré)Les dérèglements du métabolisme associés à unecarence relative ou absolue en insuline, traitée defaçon insuffisante, provoquent au fil des ans ouaprès des dizaines d'années des lésions irréversi-bles et importantes de l'organisme, dans lesquellesl'hyperglycémie joue un rôle majeur.

Le glucose sera réduit en sorbitol par les cel-lules contenant l'aldose réductase. Ce polyaicoolne peut pas traverser les membranes, si bien quesa concentration intracellulaire augmente et provo-que un gonflement cellulaire (-»A1). L'accumu-lation de sorbitol dans le cristallin provoque unerétention d'eau qui va altérer la transparence de lalentille (cataracte, -> A2). Dans les cellules deSchwann et les neurones, cette accumulation desorbitol perturbe la conduction de l'influx nerveux(polyneuropathiel et touche surtout le contrôlevégétatif, les réflexes et la sensibilité (—> A3). Pouréviter un gonflement, les cellules vont libérer parcompensation du myo-mositol, qui va alors man-quer pour d'autres fonctions.

Les cellules qui ne captent pas du glucose enquantités suffisantes vont se rétracter en raison del'hyperosmolarité extracellulaire (->A4) Dansles lymphocytes, ce phénomène entraîne une alté-ration fonctionnelle, comme par exemple l'inhibi-tion de la synthèse de superoxydes nécessaires auxdéfenses immunitaires. Les patients ayant un dia-bète sucré présentent dans tous les cas une sensi-bilité accrue aux infections (-> A5), dont lesconséquences peuvent être des infections de lapeau (furoncles) ou des reins (pyélonéphrites). Cesépisodes infectieux augmentent le besoin en insu-line, car ils provoquent la sécrétion d'hormonesantagonistes de l'insuline (—) p. 286).

L'hyperglycémie favorise la formation de pro-téines plasmatiques contenant des sucres, commele fibrinogène, l'haptoglobine, l'c^-macroglobu-line, ainsi que des facteurs de coagulation V et VIII(—> A6). La tendance à la coagulation et la visco-sité du sang vont ainsi être augmentées, ce quiaccroît le risque de thrombose

La liaison du glucose sur les groupements ami-nés libres des protéines, suivie de la formation d'undépôt irréversible (Amadori) conduit à la forma-tion d'AGE (Advanced Glycation End products)qui sont également augmentés au cours du vieillis-sement. Les protéines peuvent former des réseauxvia la formation de pentoses. Les AGE se lient auxrécepteurs présents sur la membrane cellulaire etpeuvent ainsi stimuler, entre autres, le dépôt decoïlagène sur la membrane basale des vaisseaux.La formation de tissu conjonctif est en partie sti-mulée par le TGF?. De plus, les fibres de coïlagènepeuvent être modifiées par glycosylation. Ces deux

altérations vont se traduire par un épais si ssementde la membrane basale associée à une réduction dela perméabilité et un rétrécissement de la lumière(microangiopathie. -> A7) Au niveau de larétine, se produisent des changements dus à cesmicroangiopathies qui peuvent finalement conduireà une cécité (rétinopathie, —> A8). Dans les reinsapparaît une glomérulosclérose (syndrome deKimmelstiel-Wilson) qui peut entraîner une protéi-nurie, une chute du TFG due à la disparition de^glomérules, une hypertension et une insuffisancerénale (-> A9). En raison de la teneur élevée desacides aminés dans le plasma, il se produit unehyperfiltration des glomérules encore intacts quivont alors être également touchés.

L'hypertension favorise en parallèle avec l'aug-mentation des VLDL dans le sang (—> p. 288) et latendance accrue à la coagulation (voir ci-dessus) ledéveloppement de macroangiopathies (-> A10),qui peuvent à leur tour provoquer des lésions réna-les, un infarctus cardiaque ou cérébral et des occlu-sions des vaisseaux périphériques.

Le glucose peut finalement réagir avec l'hémo-globine pour donner de l'HbAn,, dont l'élévationde la concentration sanguine témoigne d'unehyperglycémie installée depuis déjà longtemps ourépétée. L'HbA^ présente une affinité pour l'oxy-gène plus élevée que celle de l'HbA et délivre doncmoins bien l'oxygène à la périphérie (-) AU). Ldcarence durable en insuline conduit par ailleurs àune diminution de la concentration érythrocytaireen 2,3 diphosphoglycérate (2,3 DPG), qui est unrégulateur allostérique de l'hémoglobine et dimi-nue son affinité pour l'oxygène. Le manque de2,3 DPG a également pour conséquence une élevalion de l'affinité de FHbA pour l'oxygène.

Les gros bébés souvent observés chez desmères diabétiques (-> A12) sont vraisemblablement dus à l'élévation des concentrations sangui-nes d'acides aminés, qui pourrait déclencher unesécrétion de somatotropine.

Hyperinsulinisme. hypoglycémieLa sécrétion d'insuline est d'abord régulée par leglucose (-> A1) : le glucose est capté par les cel-lules du pancréas et métabolisé. L'ATP ainsi forméinhibe les canaux potassiques ATP-dépendants. Ladépolarisation qui en résulte ouvre des canaux Ça"dépendant du potentiel permettant ainsi un influxde Ça** dans la cellule. L'augmentation de laconcentration intracellulaire de calcium déclenchealors la sécrétion d'insuline. Les sulfonylurées uti-lisés comme antidiabétiques oraux stimulent lasécrétion d'insuline en bloquant directement lescanaux K*-ATP.

À côté du glucose, les acides aminés (-> A2) etune série d'hormones gastro-intestinales comme leglucagon, la sécrétine, la gastrine, le GIP, la pan-créatozymine et la GH stimulent également lasécrétion d'insuline. L'action des hormones gas-tro-intestinales explique qu'une absorption oralede glucose déclenche une sécrétion d'insuline plusforte que l'absorption parentérale de la mêmequantité de glucose.

Un excès d'insuline est surtout la conséquenced'une administration trop importante d'insu-line ou d'antidiabétiques oraux lors du traite-ment d'un diabète (-> A3). Le surdosage semanifeste, en général, lorsque le besoin en insulinebaisse au moment d'un effort physique. Un excèsd'insuline est, de plus, souvent observé chez lesnouveau-nés de mère diabétique (-> A4) Lesconcentrations élevées de glucose et d'acides ami-nés dans le sang de la mère conduisent in utero àune stimulation et à une hyperplasie des cellules pde l'enfant, qui, après la naissance, sécrètent desquantités inappropriées d'insuline.

Chez quelques patients, la sécrétion d'insulineest retardée et l'hyperglycémie qui survient aprèsun repas riche en sucres est renforcée. La consé-quence est une sécrétion excessive d'insuline quiprovoque une hypoglycémie pouvant durer jusqu'à4 ou 5 heures. Plus tard, ces patients développentsouvent un diabète sucré.

Dans des cas extrêmement rares, une hypo-glycémie peut être déclenchée par des autoanti-corps liant l'insuline. L'insuline sera alorslentement libérée de ces autoanticorps. II existe descas, encore plus rares, où des autoanticorps dirigéscontre les récepteurs de l'insuline peuvent déclen-cher une hypoglycémie.

Dans une série, globalement peu fréquente, dedéfauts génétiques touchant la dégradation desacides aminés, la concentration sanguine desamino-acides augmente massivement (par ex., encas d'hyperleucinémie). La stimulation de la sécré-tion d'insuline par les acides aminés est trop fortepour la concentration de glucose correspondante eton aboutit à une hypoglycémie. Dans le cas d'une

insuffisance hépatique, la baisse de la dégrada-tion des acides aminés peut de la même manièreentraîner une hypoglycémie (-> A2). Les altéra-tions du métabolisme des sucres comme certainesmaladies de stockage du glycogène, l'intolérance aufructose et la galactosémie (->p.244), peuventpareillement déclencher une hypoglycémie.

Dans le syndrome appelé dumping syndrome(après résection de l'estomac), les sucres avalésparviennent très rapidement dans l'intestin, stimu-lent de façon abrupte la sécrétion des hormones.gastro-intestinales et sont absorbés très rapide-ment. Les hormones gastro-intestinales et l'aug-mentation brutale de la concentration de glucoseprovoquent une sécrétion excessive d'insuline, quiva entraîner une hypoglycémie après une latencede 1 à 2 heures (-» p. 148).

Dans des cas rares, une sécrétion excédentaired'insuline peut provenir de l'existence d'unetumeur produisant de l'insuline (-> A3).

Il peut également se produire un excès relatif eninsuline, même en cas de sécrétion normale, lors-que la sécrétion et/ou l'action des hormones anta-gonistes de l'insuline (glucocorticoide, adrénaline,glucagon, GH) est altérée. C'est en particulier lecas pour des réserves en glycogènes faibles et unediminution de la néoglucogenèse à partir desacides aminés, ou encore en cas d'insuffisancehépatique, de carence alimentaire prolongée etd'alcoolisme mais aussi en cas d'utilisation élevéede glucose (travail de force, tumeurs ; -> A5).

L'effet le plus important d'un excès relatif ouabsolu d'insuline est une hypoglycémie. La frin-gale déclenche une activation massive du systèmesympathique associée à une tachycardie, à dessuées et à des tremblements (-> A6). La perturba-tion de l'apport de glucose au système nerveux, quien est dépendant, entraîne des crampes et des per-tes de conscience. Finalement, surviennent deslésions irréversibles du cerveau.

Histamine, bradykinine et sérotonineL'histamine (-> A1) est synthétisée par les mas-tocytes tissulaires et les granulocytes basophiles.Sa libération est stimulée par des complexes anti-gènes-anticorps (IgE ; allergie de type 1, -» p. 48,52), le complément activé (C3a, C5a), des brûlu-res, des inflammations et certains médicaments.Dans quelques cas rares, une tumeur des mastocy-tes est à l'origine d'une sécrétion accrue d'hista-mine. La sécrétion d'histamine est inhibée, via uneélévation de l'AMPc, par l'adrénaline, la prosta-glandine E, et l'histamine elle-même (H,).

L'histamine provoque, via des récepteurs H, etune augmentation de la concentration intracellu-laire de Ça**, une libération de N0 qui dilate lesveinules et les artérioles. L'histamine dilate égale-ment les petits vaisseaux périphériques de façonindépendante du N0 via des récepteurs H, (médiépar l'AMPc). La dilatation vasculaire périphériquepeut entraîner une baisse de la pression arté-rielle malgré l'augmentation de la force du cœur(H;), de la fréquence cardiaque (H;), de la sécrétionde catécholamines (H|) et de la contraction desgros vaisseaux (H|). L'histamine augmente la per-méabilité des capillaires aux protéines. Sousl'action de l'histamine, les protéines plasmatiquesvont également être filtrées, ce qui diminue la pres-sion oncotique à travers la paroi vasculaire et favo-rise ainsi l'apparition d'œdèmes. Le liquide desœdèmes est perdu par le volume plasmatique etl'hypovolémie qui en résulte participe à la chutede la pression sanguine. Un œdème de la glottepeut entraîner une obturation des voies respiratoi-res et des étouffements. L'histamine stimule deplus la contraction des muscles lisses de l'intestin,de l'utérus et des bronches, ce qui entraîne uneaugmentation de la résistance des voies respiratoi-res (bronchospasme) et des crampes intestina-les. L'histamine provoque des démanQeaisonsvia une stimulation des terminaisons nerveusespériphériques. Elle stimule par l'intermédiaire derécepteurs H, la sécrétion gastrique d'acidechlorhydrique. Les antagonistes H; sont utilisésavec succès dans le traitement des ulcères gastri-ques (—> p. 144 sqq.). C'est l'histamine qui est res-ponsable en premier lieu des symptômes d'uneallergie de type 1 comme l'hypotension, l'œdèmecutané (urticaire), la rhinite et la conjonctivite.

Bradykinine. La kallikréine. un enzyme formé àpartir du kallikréinogène lors d'inflammations, debrûlures, de lésions tissulaires (par ex., une pan-créatite aiguë, -» p. 158), l'activation de la coagu-lation sanguine (facteur XIIa), ainsi que sousl'influence de peptidases et de quelques toxines sti-mule la synthèse de bradykinine (-> A2). La kal-likréine favorise sa propre activation via la

stimulation du facteur XIIa (—> p. 60 sqq.). La bra-dykinine sera dégradée dans le plasma en un tempsextrêmement bref (< 1 mm) par des kmmases.

Les actions de la bradykinine ressemblent àcelles de l'histamine • vasodilatation, augmenta-tion de la perméabilité vasculaire, chute de tension.sécrétion accrue de catécholamines et stimulationde la contraction des bronches, de l'utérus et del'intestin Contrairement à l'histamine, la bradyki-nine provoque cependant des sensations doulou-reuses au niveau des terminaisons nerveuses. Ellestimule les sécrétions intestinales et glandulaires etexerce une action diurétique sur les reins. La bra-dykinine joue un rôle dans les reactions inflamma-toires (par ex., pancréatite), les œdèmes (œdèmesangioneurotiques) et la douleur.

Sérotonine. En dehors du système nerveux central(-» p. 350), la sérotonine (-> B) sera synthétiséedans les cellules entérochromaffines de l'intestin,les thrombocytes, les cellules des tubules proxi-maux et les bronches. Une tumeur des cellulesentérochromaffines entraînera, en particulier, unesécrétion accrue de sérotonine.

La sérotonine provoque, directement et via lasécrétion d'autres médiateurs (prostaglandines,catécholamines), la contraction des muscles lis-ses des bronches, de l'intestin grêle, de l'utérus etdes vaisseaux, avec pour conséquences des diar-rhées, des bronchospasmes et des élévations de lapression artérielle. La sérotonine peut cependantexercer aussi une action vasodilatatrice. Lesactions vasculaires de la sérotonine peuventdéclencher des douleurs cérébrales (migraines).La sérotonine stimule l'agrégation plaquettaire,elle engendre des sensations douloureuses, peutaugmenter la perméabilité des capillaires périphé-riques et provoquer des œdèmes. Les brusquesrougeurs de la peau survenant en cas de tumeursdes cellules entérochromaffines (flush) sont vrai-semblablement dues à l'action d'autres médiateurs(en particulier, kmine et histamine). L'apparitiond'une fibrose de l'endocarde lors d'une tumeurdes cellules entérochromaffines demeure malcomprise. Comme la sérotonine est dégradée dansle foie, on observe souvent, en cas de tumeursintestinales produisant de la sérotonine, l'appari-tion de symptômes systémiques, comme par exem-ple des bronchospasmes, après formation demétastases hépatiques.

ÉicosanoïdesLes éicosanoides constituent un grand groupe demédiateurs intra- et intercellulaires formés à partird'un acide gras polyinsaturé, l'acide arachidoni-que. Ils sont inactivés très rapidement dans le sanget agissent donc essentiellement dans le procheenvironnement.

L'acide arachidonique est libéré des phospho-lipides membranaires sous l'influence de la phos-pholipase A, (-> Al). L'enzyme est activé par ungonflement cellulaire ou une augmentation de laconcentration intracellulaire de Ça**. Une série demédiateurs, comme l'histamine, la sérotonme, labradykmine et la noradrénalme (via les récepteursa) stimulent la phospholipase A,, qui est inhibéepar les glucocorticoi'des (via la lipocortine) etl'adrénaline (via les récepteurs ji).

L'acide arachidonique peut être transformé enleucotriènes par la lipoxygénase et en prostaglan-dine G (PGG;) par la cyclo-oxygénase. PGG, peutêtre transformée (via PGft,) en thromboxane A;(TXA;) ou en prostaglandines F;, (PGF^), E;(PGE:,), et I; (PGI, = prostacycline) (-> A3). Lacyclo-oxygénase est bloquée par les anti-inflam-matoires non stéroïdiens (par ex.. l'acide acétylsa-licylique). L'inflammation et les lésions tissulairesprovoquent une activation de la cyclo-oxygénaseainsi que de la ïipoxygénase et donc une augmen-tation de la synthèse d'éicosanoïdes.

Les leucotriènes (-> A2) provoquent unecontraction des muscles lisses dans les bronches,les vaisseaux, l'intestin et l'utérus. Ils sont res-ponsables de la bronchoconstriction durableobservée dans l'asthme. Leurs actions sur l'intes-tin peuvent déclencher des diarrhées, celles auniveau de l'utérus peuvent provoquer l'expulsiondu fœtus (avortement). Les leucotriènes aug-mentent de façon indirecte la perméabilité vascu-laire et déclenchent donc des œdèmes. Ilsstimulent l'adhésion et le chimiotactisme et aug-mentent la sécrétion d'histamine et de radicauxlibres oxygénés, mais aussi celle des enzymeslysosomiaux ou de l'insuline.

Le TXA; est en particulier, synthétisé par lesthrombocytes et joue un rôle important dans la coa-gulation sanguine. Un excès de TXA; favorise laformation de thrombi. En utilisant de faibles dosesd'aspirine, un inhibiteur de la cyclo-oxygénase, ilest possible d'abaisser le risque d'infarctus dumyocarde.

La PGF^ stimule la sécrétion d'une série d'hor-mones et la contraction des muscles lisses des vais-seaux, de l'intestin, des bronches et de l'utérus.

PGE; inhibe la sécrétion hormonale et la lipo-lyse, stimule la contraction des muscles lissesintestinaux et utérins mais inhibe cependant lacontraction des muscles vasculaires et bronchi-

ques. Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peu-vent donc déclencher un asthme chez un sujetallergique. L'action sur les vaisseaux peut entraî-ner une persistance du canal de Botalli. Inverse-ment l'utilisation d'inhibiteurs de cyclo-oxygénasependant le troisième trimestre d'une grossesse peutentraîner la fermeture prématurée du canal artérielLa PGE, augmente dans le rein le taux defillratwnglomérulaire. Elle augmente la perméabilité vas-culaire et favorise ainsi l'apparition d'œdèmes.

PGE; et PGI; stimulent la déminéralisation desos (ostéolyse). Elles stimulent la formation rénalede rénine et provoquent une natriurèse et une diu-rèse en inhibant la reabsorption tabulaire d'eau etde sodium. Ils augmentent la valeur de référencede la régulation thermique (fièvre) et suscitent de&douleurs. Les effets des prostaglandines partici-pent de façon importante aux symptômes desinfections.

Dans l'estomac, PGE; joue un rôle protecteurimportant car elle inhibe la sécrétion d'acide chlor-hydrique et de pepsine et stimule la sécrétion demucus (protecteur). De plus, elle déclenche unevasodilatation. Une réduction de la formation dePGE; par des inhibiteurs de la cyclo-oxygénasefavorise le développement d'ulcères gastriques

Dans la médulla rénale, la PGE:, exerce égale-ment une action protectrice car elle améliorel'approvisionnement en 0, et en substrat en dilatant les vasa recta, et diminue l'utilisation d'éner-gie en inhibant la réabsorption du NaCl.

La PGE, a également une grande importancedans le syndrome de Bartter qui est dû à unemutation du cotransport Na*-K*-2Cl-, de canauxCL ou K* dans l'anse de Henle (-> p. 98). Laconséquence des altérations des transports qui enrésultent est une synthèse locale excessive dePGE,. L'action vasodilatatrice de la PGE; entraîneune chute massive de la tension artérielle. Lesenfants atteints ne peuvent vivre que grâce à uneinhibition thérapeutique de la cyclo-oxygénase.

Vue d'ensembleLe système nerveux enregistre d'un côté les exci-tations venant du monde extérieur et celles prove-nant de l'organisme lui-même ; d'un autre côté ilrégule les fonctions organiques en agissant sur lesactivités musculaires et les fonctions végétatives(par ex., tonus vasculaire, sécrétion de sueur)

Les signaux sensoriels exercent une influencemultiple sur les fonctions motrices et végétativespar le biais de voies réflexes ou de circuits pluscomplexes. Une petite partie du signal parvientd'abord par l'intermédiaire du thalamus au cortexsensoriel primaire où il sera appréhendé. Lessignaux perçus seront ensuite analysés, interprétés,appréciés (genèse d'une émotion) et parfois stoc-kés (mémoire) grâce à l'aire corticale sensoriellesecondaire.

Les émotions provenant des perceptions actuel-les ou du contenu de îa mémoire, peuvent débou-cher sur des activités motrices C'est de nouveaula fonction d'aires corticales associatives que deplanifier des actions motrices cohérentes et sen-sées : via les ganglions de la base, le cervelet, lethalamus et les aires motrices primaires, les neu-rones moteurs seront finalement activés et contrô-leront les fibres musculaires.

Les systèmes nerveux sensoriel, moteur etvégétatif sont à chaque niveau étroitement connec-tés les uns aux autres, si bien que le système ner-veux végétatif se trouve sous l'influence desémotions, des mouvements et des sensations.

Les troubles du système nerveux peuvent avoirplusieurs causes comme des défauts génétiques, desmaladies dégénérait ves, des tumeurs, des lésionsmécaniques (traumatismes), des saignements, uneischémie, des altérations métaboliques systémiques(hypoglycémie, hyperglycémie, urémie, insuffisancehépatique, maladies endocriniennes, etc.) et des alté-rations des équilibres électrolytiques. Des médica-ments, des toxines (métaux lourds, alcool), desirradiations, des inflammations ou des infections(virus, bactéries, prions, maladies auto-immunes)peuvent aussi être à l'origine de ces troubles.

Les conséquences peuvent être une altérationdes fonctions des effecteurs périphériques (récep-teurs sensoriels, muscles, organes innervés par lesystème végétatif ; -> A1 ), de la conduction ner-veuse périphérique (-> A2), des fonctions de lamoelle épimère (-> A3) et/ou du système nerveuxsupraspinal (—> A4).

Une lésion des effecteurs périphériques(—> Al ) entraîne un trouble de la fonction corres-pondante, qui peut être localisé (par ex., un muscleisolé) ou généralisé (ensemble des muscles). La

lésion peut aboutir à une hyperactivité (crampesinvolontaires ou activité inappropriée des récep-teurs sensoriels avec des sensations aberrantes) ouune baisse d'activité (paralysie musculaire ou pênede sensibilité). Même si les récepteurs sensorielssont intacts, la perception sensorielle est altéréelorsque l'organe qui capte les signaux est déficient(en particulier, Ï'œil ou l'oreille).

Une interruption de la conduction nerveusepériphérique (—> A2) altère les signaux transportés dans le nerf considéré. Différents faisceaux(myélinisés et non myélimsés) peuvent à cette occa-sion être affectés de façon totalement différenteLes conséquences d'une interruption complète dela conduction nerveuse sont une paralysie flasqueune diminution des sensations et une perte ducontrôle végétatif dans la zone d'innervation dunerf touché. On peut faire l'analogie avec la lésiond'un nerf spinal qui affecte le dermatome corres-pondant. Le diagnostic des lésions nerveusesnécessite donc une bonne connaissance des zonesd'innervation de chaque nerf et des dermatomes(consultez un livre d'anatomie).

Les lésions de la moelle épinière ( — » A 3 .peuvent provoquer une perte des sensations sensorielles et/ou des fonctions végétatives ainsi que desparalysies flasques ou spastiques. L'excitationpathologique des neurones peut à l'inverse débou-cher sur des sensations ou des fonctions inappro-priées. Les zones touchées suivent à peu près larépartition des dermatomes.

Les lésions de structures supraspinales(—> A4) peuvent de la même manière provoquerdes déficits ou des stimulations pathologiques sensériels ou somatotopiques délimités (par ex., en casde lésion localisée de l'aire corticale sensoriellepnmaire). Beaucoup plus souvent, elles ont cependant comme conséquences des troubles complexesdes fonctions sensorielles et motrices et/ou ducontrôle végétatif. De plus, il peut, le cas échéant.se produire une altération des fonctions cérébralesintégratives comme la mémoire, les émotions ou lacapacité de reconnaissance.

Pathophysiologie des cellules nerveusesPour remplir leurs fonctions, les neurones doiventpouvoir recevoir des informations en provenanced'autres cellules et les transmettre à d'autres cel-lules. Dans tous les cas, la réception des informa-tions s'effectue par l'intermédiaire de récepteursmembranaires. qui sont activés par des neuro-transmetteurs et modulent, directement ou via desmécanismes de transduction intracellulaires, l'acti-vité de canaux ioniques. C'est ainsi que l'acétyl-choline ouvre dans des cellules cibles déterminéesdes canaux ioniques non spécifiques, qui vontensuite laisser passer des ions Na* et K*. Cetteentrée conduit à son tour à une dépolarisation dela membrane et donc à l'ouverture de canaux Na*et Ça", dépendants du potentiel. Le calcium sti-mule alors la sécrétion de neurotransmetteur dansla cellule cible et module à plus long terme le méta-bolisme cellulaire et l'expression des gènes et,ensuite, la synthèse et le stockage des neurotrans-metteurs.

Des altérations peuvent se produire au niveaude chaque élément de cette cascade (-> A) : c'estainsi par exemple que la densité des récepteurs peutêtre diminuée par down-regulation. Certains méca-nismes de transduction intracellulaires peuventégalement être interrompus ; un exemple est celuidu blocage des protéines G par la toxine de B. per-lussis (-» A1 ). Les canaux ioniques peuvent égale-ment être bloqués par des médicaments, ou leuractivité modifiée par les ions Ça**, Mg** ou H*. Deplus, l'action de ces canaux sur le potentiel demembrane peut être faussée par la présence de gra-dients ioniques modifiés, comme dans le cas d'uneaugmentation de la concentration extracellulaire deK* ou d'une augmentation de sa concentrationintracellulaire. Les deux phénomènes peuvent seproduire à la suite d'une inhibition de la Na*-K*ATPase, par exemple à la suite d'une carence éner-gétique. Le transport axonal, ainsi que la synthèse,le stockage, la sécrétion et l'inactivation des neu-rotransmetteurs (-» A2) peuvent être altérés pardes défauts génétiques ou des médicaments. Lestroubles fonctionnels peuvent être réversibles oupersister après la fin de l'atteinte.

Des lésions peuvent aussi se traduire par unedisparition irréversible des neurones. Dans cecontexte, l'apoptose (mort programmée ; -> A3 etp. 12) joue, à côté de la nécrose provoquée par uneatteinte directe de la cellule (carence en énergie ouatteinte mécanique), un rôle important. Chezl'adulte, la formation de nouveaux neurones n'estpratiquement pas possible. La disparition de neu-rones entraîne donc des dommages fonctionnelsirréversibles, même lorsque d'autres neurones peu-vent prendre en charge partiellement les fonctionsdes neurones disparus.

Les substances nocives, pour atteindre les neuro-nes du système nerveux central, doivent passer labarrière hémato-encéphalique (-> B). Une bar-rière hémato-encéphalique intacte rend plus difficilele passage de la plupart des substances et empêchela pénétration des micro-organismes et des cellulesimmunocompétentes (-> p. 356). Par transport axo-nal rétrograde dans les neurones périphériquesquelques toxines (par ex., la toxine pertussique oubotulinique) parviennent cependant jusque dans lesneurones de la moelle épinière et se glissent ainsi« sous la barrière hémato-encéphalique » (-> p. 356)Quelques virus se glissent également jusqu'au sys-tème nerveux central.

Après section d'un axone (->C1), la partiedistale meurt (dégénérescence wallérienne). Lesaxones des neurones centraux ne repoussent engénéral pas, mais les neurones touchés vont mourirpar apoptose. Ce phénomène est entre autres dû àl'interruption de l'effet du NGF (nerve growlhfac-tor), qui est en temps ordinaire libéré par la celluleinnervée postsynaptique et maintient en vie le neu-rone présynaptique en passant par l'axone. L'inter-ruption du transport axonal rétrograde chez unneurone, jusque-là intact, conduit en effet à unedisparition du neurone. Dans le cas des axonespériphériques, la racine proximale peut repousser(-> C2) ; les protéines nécessaires sont synthéti-sées dans le corps cellulaire et diffusent par trans-port axonal jusqu'à l'endroit de la blessure. Unedes raisons possibles de la survie des cellules touchées est le fait que les macrophages circulant dansles nerfs périphériques peuvent stimuler les cellu-les de Schwann en sécrétant de l'IL-1 et leur fairesécréter du NGF. Les macrophages au contrairen'ont pas accès au SNC.

Lors d'une section de l'axone ce n'est pas seule-ment le neurone lésé qui meurt (-> C1) : l'absenced'innervation conduit souvent à la mort de la cellulecible (dégénérescence transneuronale anté-rograde), et parfois aussi à celle de cellules quiinnervaient la cellule lésée (dégénérescencetransneuronale rétrograde).

DémyélinisationLa partie de l'axone située entre deux étrangle-ments de Ranvier, ou zone intemodale. est entou-rée d'une gaine de myéline (->A) Elle estindispensable à la conduction saltatoire des poten-tiels d'action ainsi que pour le saut de l'excitationd'un étranglement (R|) à l'autre (R,) La zoneintemodale elle-même ne peut générer des poten-tiels d'action, la dépolansation du deuxième étran-glement (R,) dépend du passage de la totalité ducourant à travers le premier étranglement (R]) Entemps normal, le flux est si important qu'il peutmême sauter par dessus des étranglements

Sur le parcours entre les nœuds, se produisentà vrai dire des pertes de courant • en premier lieula membrane de la zone intemodale doit changersa polarisation, le condensateur membranairedoit aussi être déchargé, ce pourquoi le courant estnécessaire (flèche verte en A) En second lieu, lecourant peut également fuir à travers des canauxioniques isolés de la membrane axonale (flècheorange) La myélimsation de la zone intemodaleassure cependant que la résistance de la membrane(RJ est augmentée et que la capacité du conden-sateur membranaire (€„) est diminuée (—> A, àgauche)

La résistance de la membrane axonale intemo-dale est très élevée à cause de la faible densité decanaux ioniques dans cette zone De plus, l'espacepénmembranaire est isolé de l'espace extracellu-laire par une couche lipidique La faible capacitédu condensateur est obtenue grâce à l'écartementimportant des « plaques » entre l'intérieur del'axone et l'espace extracellulaire libre, et aussi àcause de la faible capacité de polarisation del'espace entre ces plaques

Une démyélinisation (-> A, à droite) peut seproduire à la suite d'une atteinte toxique, inflam-matoire ou dégénérative des nerfs, ou par suited'une carence en vitamine Bg ou B|^ Dans cesconditions, on observe dans la zone intemodaleune diminution de R^ et une augmentation de C^.En conséquence, une quantité plus élevée de cou-rant sera nécessaire pour inverser la polarisationintemodale (flèche verte), et des pertes de courantplus importantes pourront se produire via l'expo-sition de canaux ioniques (flèche orange)

Si le courant généré en R|, déduction faite despertes dans la zone intemodale, ne surfit plus àatteindre en R, le seuil de dépolarisation, l'excitationsera bloquée même si l'axone est totalement intactLes fréquences élevées des potentiels d'action et lesbasses températures favorisent l'interruption de laconduction à cause de la diminution de sensibilité del'étranglement R; (-> A1 ) Des lésions moins impor-tantes de la zone intemodale peuvent entraîner unralentissement de la conduction, car il n'est plus pos-

sible de sauter par dessus aucun des nœuds, et letemps nécessaire pour atteindre le seuil de dépolan-satïon dans le nœud R; est plus grand (—) A2) Leralentissement peut avoir lieu de façon variable dansles différentes fibres, entraînant une dispersion ternporelle du signal Finalement, la zone lésée, en par-ticulier en cas d'atteinte simultanée de l'axone, peutgénérer elie-même un potentiel d'action (—> A3), uneexcitation peut se propager d'une fibre lésée a sa voisine (transmission éphaptique, —> A4), et il peut seproduire des excitations rétrogrades (-> A5)

Des déficiences génétiques des protéines destructure des couches intercalaires de myéline (parex , de la protéine 0 [PJ, de la protéine périphéri-que 22 [PMP 22]) ou des jonctions communicantesdans les cellules de Schwann (connexme 22) pro-voquent des neuropathies périphériques héréditai-res (Charcot-Marie-Tooth, syndrome de Déjénne-Sottas, maladie de Pelizaeus-Merzbacher)

La maladie démyélmisante la plus importante estla sclérose multiple (-> B) Elle est plus fréquentechez les femmes que chez les hommes et se produitsouvent de façon familiale et chez les porteurs desantigènes HLA-3 et HLA-7 II s'agit d'une maladieauto-immune, probablement déclenchée par uneinfection virale et caractérisée par des foyers inflam-matoires démyélimsants (-> B1 ) Une caractéristi-que de la sclérose multiple est la survenue, audéroulement aléatoire, de pertes neuronales de localisation variable, causées par des lésions situéesdans différentes structures cérébrales Les lésionspeuvent se réparer partiellement après atténuationde l'inflammation locale et reconstitution des couches de myéline (par les axones intacts) Dansl'exemple présenté (-> B2) survient d'abord à lasuite d'une atteinte du nerf optique une perte réver-sible de la vue (-> p 326). suivie d'une perte par-tiellement réversible de la sensibilité, due à uneatteinte des voies sensibles de la moelle épmière(—> p 318), et finalement à une ataxie causée parune atteinte du cervelet (-» p. 316)

Troubles de la transmission neuromusculaireLa transmission neuromusculaire se déroule enune succession d'événements (—> A) qui peut êtreinterrompue en différents endroits : le potentield'action convoyé jusqu'à la terminaison nerveusevia des canaux /va*, y dépolarise la membrane cel-lulaire et ouvre ainsi des canaux Co** dépendant dupotentiel. L'influx de calcium pénétrant dans la ter-minaison nerveuse déclenche la fusion de vésiculescontenant de l'acétylcholine avec la membrane pre-synaptique où elles déversent leur acétylcholine(ACh) dans la fente synaptique. L'ACh se lie à desrécepteurs de la membrane postsynaptique et ouvreainsi des canaux cationiques non spécifiques. Ladépolarisation de la membrane postsynaptiquedéclenche via l'ouverture de canaux Na^ dépendantdu potentiel, un potentiel d'action qui se propagerapidement à l'ensemble de la membrane de la cel-lule musculaire. L'acétylcholine est dégradée parune acétylcholinestérase, la choline ainsi libérée estrecaptée dans les terminaisons nerveuses et réutili-sée pour la synthèse d'acétylcholine.

Des altérations peuvent avoir lieu à chacun deces sites : les anesthésiques locaux inhibent lescanaux sodiques dépendant du potentiel et blo-quent ainsi la transmission de l'influx nerveuxjusqu'à la plaque motrice. Les canaux Ça** peuventêtre bloqués par des anticorps (voir ci-dessous). Latoxine botulinique inactive la synaptobrévine, uneprotéine nécessaire à l'interaction des vésiculesd'acétylcholine avec la membrane plasmique etinhibe ainsi la sécrétion d'acétylcholine. Commeles canaux calciques, les récepteurs de l'ACh peu-vent être bloqués par des anticorps qui accélèrenten même temps l'intemalisation et la dégradationdes récepteurs. Les récepteurs peuvent de plus êtrebloqués par le curare, qui, en se liant au récepteur,inhibe de façon compétitive la liaison de l'acétyl-choline sans avoir d'effet par lui-même.

La succinylcholine provoque une stimulationprolongée du récepteur, une dépolansation dura-ble de la membrane postsynaptique et donc une inac-tivation des canaux Na* postsynaptiques. Elle peutdonc comme le curare bloquer la transmission neu-romusculaire. Les inhibiteurs de l'acétylcholinesté-rase, par exemple la physostigmine, favorisent àfaible concentration la transmission neuromusculaireen augmentant la disponibilité de l'acétylcholinedans la fente synaptique. À fortes doses, cependant,ils inhibent la transmission neuromusculaire car desconcentrations élevées d'acétylcholine vont, commela succinylcholine, provoquer une dépolansationprolongée de la membrane postsynaptique et doncinactiver les canaux Na+ postsynaptiques. La recap-ture de choline dans les terminaisons nerveuses peutêtre bloquée par les ions Mg** et Yhémicholine.

La maladie la plus importante de la plaquemotnce est la myasthenia gravis, une paralysiemusculaire qui a pour origine un blocage de latransmission neuromusculaire (-> B). Celui-ci estdû à la présence d'anticorps dirigés contre lesrécepteurs de l'acétylcholine de la membrane post-synaptique, qui vont inhiber la fixation de l'AChet accélérer la dégradation des récepteurs (—> B1 )La maladie auto-immune peut être déclenchée parune infection de virus présentant une structurecomparable à celle des récepteurs de l'ACh. Deplus, la myasthénie sera observée chez des patientsprésentant une tumeur bénigne du thymus. La formation de tels anticorps est favorisée chez dessujets exprimant des sous-types (DR3 et DQw2)particuliers du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC classe II). La stimulation répétée d'unnerf moteur entraîne d'abord chez des patientsayant une myasthénie, une sommation normale despotentiels d'action au niveau musculaire, mais leuramplitude devient cependant de plus en plus petiteau fur et à mesure de l'« épuisement » croissant dela transmission neuromusculaire (—> B2).

Une autre maladie auto-immune associée à unealtération de la transmission neuromusculaire est lesyndrome myasthénique de Lambert-Eaton(-> C). On observe souvent chez ces patients un car-cinome pulmonaire à petites cellules. Les canauxcalciques situés dans la membrane plasmique descellules tumorales sensibilisent le système immuni-taire et stimulent la formation d'anticorps qui rea-gissent également avec les canaux Ça** de la plaquemotrice (—)C1). La sommation des potentielsd'action musculaires est d'abord petite ; elle se nor-malise cependant progressivement, car la stimula-tion répétée envoie toujours plus de Ça** dans laterminaison nerveuse (-» C2).

Maladies de l'unité motrice et des musclesL'unité motrice se compose du motoneurone (moto-neurone a) dans la moelle (ou dans les noyaux céré-braux). de l'axone qui en est issu et de toutes lesfibres musculaires innervées par ses prolongementscollatéraux. La fonction de l'unité motrice peut êtrealtérée par des maladies du motoneurone, par uneinterruption ou un ralentissement de la conductionnerveuse ou par des maladies du muscle (—> A).

Les motoneurones a peuvent être touchés parle virus de la poliomyélite et être en parité détruitsde façon irréversible. Dans le cas des atrophiesmusculaires spinales, un groupe de maladies dégé-nératives dont l'origine est pratiquement inconnue,ce sont ces cellules qui meurent. La sclérose laté-rale amyotrophique est vraisemblablement due enpremier lieu à une altération du transport axonal,liée en partie à des facteurs génétiques, qui conduitsecondairement à une perte des motoneurones adans la moelle et à celle des neurones moteurssupraspinaux (-> A1 ).

Les lésions ou la disparition des axones peu-vent être attribuées entre autres à des maladiesauto-immunes, à une carence en vitamine B| ouB|,, à un diabète sucré, à des intoxications (par ex.,plomb ou alcool) ou à des déficiences génétiques(maladie de Charcot-Marie-Tooth, -> p. 302, A2).

Les muscles (-> A3) peuvent également subirles conséquences de maladies auto-immunes (parex., dermatomyosis). Par ailleurs, des déficiencesgénétiques peuvent toucher les muscles commedans le cas de la myotonie ou de la myopathie (voirci-dessous).

Quel que soit le site de la lésion, le motoneu-rone, l'axone ou le muscle lui-même, la consé-quence d'une lésion de l'unité motrice est uneparalysie du muscle atteint (-» A). Lors d'une dis-parition primaire du motoneurone a, surviennentde façon typique des fasciculations, que l'on peutattribuer à la stimulation et à la contraction syn-chrone des fibres musculaires d'une unité motrice.Dans la sclérose latérale amyotrophique, on peutobserver également, par suite de la disparition desneurones moteurs supraspinaux et tant que lesmotoneurones a sont encore partiellement intacts,des spasmes et une hyperréflexie (—> p. 310). Unelésion des nerfs périphériques entraîne d'abord unralentissement de la vitesse de conduction due àune diminution de l'épaisseur de la gaine de myé-line (-> p. 302). En général, les parties sensitivesdu nerf sont également touchées : on observe,d'une part, des troubles de ta sensibilité et, d'autrepart, il apparaît dans les nerfs lésés des potentielsd'action spontanés qui déclenchent les sensationscorrespondantes (paresthésies). Dans la dégéné-rescence primaire des muscles surviennent sou-

vent desfîbrillations ainsi que des contractions defibres musculaires individuelles.

Des défauts génétiques touchant des canauxioniques (-> B) sont à l'origine d'un groupe demaladies fonctionnelles du muscle. En temps noi-mal (-» B1 ), la dépolansation de la membrane dela cellule musculaire lors d'une stimulation estdéclenchée via un canal Na* dépendant du poten-tiel, qui provoque l'ouverture d'un canal Ça"4

dépendant lui aussi du potentiel (-> p. 304). Le fluxcalcique entrant active un canal Ça** dans la membrane du réticulum sarcoplasmique, ce qui aboutità une libération du calcium intracellulaire et permetla contraction musculaire. La repolarisation seuatteinte via une inactivation du canal sodique, dueau flux entrant de Cl' et au flux sortant de K*. Elleprovoque une inactivation du canal calcique si bienque la concentration intracellulaire de Ça" diminueet que le muscle se relâche. Une inactivation pluslente du canal sodique causée par une mutation dugène codant pour la protéine canal, peut entraînerune relaxation plus lente, une augmentation del'excitabilité et des crampes (myotonie du canalsodique, paramyolome congénitale ; —> B2). Lefroid ralentit par ailleurs l'inactivation du canalsodique ; c'est ainsi que des crampes se déclenche-ront au moment du refroidissement des muscles,particulièrement dans la paramyotonie. Dans uneautre déficience du canal sodique (ou du canalpotassique ?), il peut se produire une paralysie encas de concentration extracellulaire élevée de K"(paralysie périodique hyperkaliémique). Uneanomalie génétique du canal Ça** dépendant dupotentiel provoque une paralysie périodique hvpokaliémique. Dans les anomalies touchant le cana!chlore il se produit de nouveau une myotonie. Selonla sévérité de l'anomalie moléculaire, la transmis-sion de la déficience est dominante (.myotoniecongénitale de Thomsen) ou récessive (myotonie deBecker). Dans certaines anomalies du canal Ça**sarcoplasmique, l'halothane, un anesthésique, peutactiver le canal de façon indépendante du potentielL'augmentation massive de la consommation éner-gétique survenant à cette occasion dans le muscleconduit à une hyperthermie (hyperthermie mali-gne ; -> p. 22).

Dans les dystrophies musculaires dégénérati-ves de Duchenne et Becker (-> C, p. 307), la dystro-phine, un élément du cytosquelette, est défectueuse.Le gène est situé sur le bras court du chromosomeX ; la maladie ne se manifeste pratiquement quechez les hommes, car chez les femmes présentant ungène défectueux, la dystrophine formée à partir dugène sain, est suffisante Dans la maladie deDuchenne, ce sont seulement des courts fragments,

non fonctionnels, de la dystrophine qui sont formés(•-) Cl ) ; ïa maladie entraîne la mort dans les 20premières années. Une caractéristique de cettemaladie est la présence de mollets hypertrophiésmais cependant faibles et la lordose marquée de lacolonne vertébrale due à la faiblesse musculaire.Dans la myopathie de Becker, est synthétisée unedystrophine défectueuse mais exerçant encore unefonction résiduelle (-> C2 ; p. 307), le tableau cli-nique est nettement plus modéré.

Diagnostic des maladiesde Funité motriceUne myopathie primaire peut être distinguée d'uneneuropathie myogène par électromyographie(->D).

Pour ce faire, on pique une électrode dans lemuscle et on mesure la différence de potentiel parrapport à une électrode de référence placée à la sur-face de la peau. L'électrode implantée est en géné-ral extracellulaire de sorte que seule une fraction dela différence de potentiel au niveau de la membranesera enregistrée. L'amplitude des variations depotentiel enregistrées dépend du nombre de fibresmusculaires subissant en même temps une dépola-risation au voisinage de l'électrode implantée.

Comme toutes les fibres musculaires innervéespar un même motoneurone a se dépolarisent simul-tanément, Vamplitude des variations de potentielmesurées est d'autant plus importante que le nom-bre de fibres musculaires au voisinage de l'élec-trode est grand. Les différents motoneurones a nesont en général pas stimulés en même temps, si bienque la fréquence des variations de potentiel est doncune indication du nombre de motoneurones a dis-tincts innervant les fibres musculaires au voisinagede l'électrode.

En temps normal, les fibres musculaires inner-vées par un motoneurone a ne sont pas directementà côté les unes des autres dans le muscle maisréparties sur une section importante (-> D1 ). Lorsde la disparition de fibres musculaires (myopa-thies myogènes. -> D2), le nombre de fibresmusculaires innervées par un seul motoneurone aà proximité de l'électrode décroît. Vamplitude dela déviation va donc être plus faible. Lors de la

mort d'un motoneurone a (myopathie neuro-gène, -> D3), les fibres musculaires qui lui sontreliées ne vont pas disparaître de la même manièremais vont être en partie prises en charge par desprolongements collatéraux des motoneurones G(voisins. Les unités motrices vont devenir plusgrosses, et l'amplitude des variations de potentielva donc l'être également. La fréquence maximalede la déviation va cependant diminuer, car leslibres musculaires situées à proximité de l'élec-trode dépendent maintenant d'un nombre plus fai-ble de motoneurones.

Les concentrations sanguines de créatine, decréatinine et de créatine kinase fournissent uneindication importante de l'existence et de la pro-gression d'une maladie musculaire (-> E). La créa-tine est synthétisée dans le foie et est captéeavidement par les cellules musculaires intactesDans le muscle elle peut, grâce à la créatine kinase,lier et stocker un groupement phosphate riche enénergie. Une partie de la créatine sera transforméedans le muscle en un anhydride ; la créatinine, qui.contrairement à la créatine, traverse aisément lamembrane des cellules musculaires, et sera excrétéede façon quantitative par les reins. La quantité decréatinine excrétée dans l'urine par unité de tempsest donc proportionnelle à la masse musculairefonctionnelle. Si la masse musculaire diminue enraison d'une dystrophie musculaire, l'éliminationde créatinine va être également diminuée (-> E1 ).Lors d'une dégénérescence aiguë des cellules, lacréatine et la créatine kinase intracellulaires serontlibérées, et leurs concentrations plasmatiques vonts'accroître de façon abrupte. S'il n'y a plus d'autremort cellulaire, la concentration plasmatique decréatine kinase diminue jusqu'à atteindre de nou-veau une valeur normale, mais la concentration decréatine peut cependant rester élevée, car la créatinesynthétisée par le foie ne sera maintenant captéeque par un nombre restreint de fibres musculairesCependant, la production de créatine diminue éga-lement car elle est inhibée par la créatine, via uneboucle de rétrocontrôle, si bien que la concentrationplasmatique ou l'élimination de créatine n'ont pasune évolution parallèle à celle de la diminution dela masse musculaire.

Lésions des voies motrices descendantesLes motoneurones a de la moelle sont sous lecontrôle de plusieurs voies issues de neuronessupraspinaux (-> A1)- la voie pyramidale provenant du cortex moteur

(violet)-la voie rubrospinale issue du noyau rouge

(rouge)- le trac rus reticulospinal médian originaire des

formations réticulées du pont (orange)-le Irai tus reticulospinal latéral provenant des

formations réticulées médullaires (brun)~ et le tracîus vesttbuîospinal (vert)Les tractus reticulospinal médian et vestibulospi-nal stimulent essentiellement les muscles antigravite > c est a dire les muscles fléchisseurs dubras et les muscles extenseurs de la Jambe La voiepyramidale la voie rubrospinale et le tractus reticulospinal latéral activent au contraire préférentiellement le fléchisseur de la Jambe et 1 extenseur dubras

Lors d une lésion du cortex moteur ou auvoisinage de la capsule interne (par ex due àune hémorragie ou une ischémie dans la zone im-guee par 1 artère cérébrale moyenne) les voies lesplus proches c est a dire les voies corticofugales,vont disparaître Ce sont la voie pyramidale maisaussi d autres connexions du cortex moteur commecelle conduisant au noyau rouge ou a la formationréticulée médullaire La conséquence est nonseulement une diminution d activité de la voiepyramidale mais aussi des voies rubrospinales etréticulospinale médiane Les voies vestibulosplnale et réticulospinale médiane sont moins atteintes car elles sont principalement sous une influencenon corticale en particulier du cervelet Une interruption de la conduction dans la région de la capsuie interne a donc finalement pour conséquenceune prépondérance du muscle fléchisseur du braset du muscle extenseur de la Jambe (—> A2)

Cependant il se produit d abord un choc spinaldu a la disparition de 1 innervation supraspmale desmotoneurones a (—> A3a) La diminution de 1 activation supraspmale des motoneurones a toucheégalement les muscles anti gravite même s ils sontmoins affectes que les autres muscles Lors d unchoc spinal les muscles sont flasques et aucunréflexe ne peut être déclenche (areflexie)

La < denervation > partielle des motoneuronesa y et des mtemeurones augmente cependant gra-duellement leur sensibilité De plus les terminaisons disparues des neurones supraspinaux sontremplacées par des synapses de neurones medullaires (—) A3b) si bien que les réflexes vont exercerune influence toujours grandissante sur 1 activitédes motoneurones a, on aboutit à une hyperre-flexie

Une autre conséquence est la survenue de spasmes après la perte des voies descendantes 1 activite des motoneurones a se trouve surtout sous1 influence du faisceau musculaire et des tendons(—> A4) Une extension d un faisceau musculairestimule les motoneurones (x du même muscle parle biais d une boucle réflexe monosynaptiqui.1 augmentation de 1 influence du faisceau musculaire se traduit ainsi par une contraction massive ala suite d une extension Les faisceaux musculaïasreagissent cependant essentiellement de façon ph-»sique c est a dire que leur stimulation persiste lorsd une extension lente ou persistante C est alors1 influence des tendons qui devient prépondéranteils inhibent la contraction musculaire a la suited une extension via un intemeurone inhibiteur Onobserve entre autres lors d une extension lente oupersistante que le muscle cède brusquement apn.sune augmentation initiale du tonus (phénomènedu couteau de poche)

La prédominance du muscle extenseur provque lors d une stimulation de la plante du piedune flexion dorsale au lieu de la flexion plantairehabituelle chez les sujets bien portants (-> A5) ( i.signe de Babmski est considère comme une indication d une lésion de la voie pyramidale En taules spasmes et le signe de Babinski sont plutôt laconséquence d une lésion de plusieurs voies cortcofugales incluant ld voie pyramidale Une lesu nisolée (extrêmement rare) de la voie pyramidalen entraîne ni spasme ni signe de Babmski maissimplement des altérations mineures des mouvements précis

La disparition du noyau rouge (par ex a 1suite d une ischémie dans la zone médiane du cerveau ou de la maladie de Wilson [-> p 252]entraîne un tremblement de grande amplitude leneurones du noyau rouge jouent un rôle importandans 1 amortissement des oscillations qui peuvenintervenir dans le contrôle des motoneurones a pdretrocontrole négatif Lors de lésions des noyauxvesttbulaires on observe essentiellement des troublés de 1 équilibre avec des vertiges un nystagmuset des nausées (—> p 330)

Maladies des ganglions de la baseLes différentes parties des ganglions de la basesont :-le corps strié (striatum, comprenant le noyau

caudé et le putamen),- le globus pallidus interne et externe (pallidum

formé de la pars interna et de la pars externa),- le noyau sous-thalamique et-la substance noire (pars reticulata et pars

compacta).Leur fonction est essentiellement le contrôle desmouvements en association avec le cervelet, le cor-tex moteur, les voies corticospinales et les noyauxmoteurs du tronc cérébral.

Les neurones striataux sont activés par des neu-rones corticaux glutamatergiques. Les connexionsinternes aux ganglions de la base (-> A) utilisentprincipalement un neurotransmetteur inhibiteur, leGABA : en fin de compte, les ganglions de la baseexercent une influence inhibitrice sur le noyausous-thalamique via des neurones GABAergiquesdans le pallidum interne et la zone réticulée de lasubstance noire. Ces neurones seront activés pardes neurones glutamatergiques provenant du noyausous-thalamique. Finalement, les neurones stria-taux sont en partie inhibés, en partie stimulés pardes neurones dopaminergiques issus de la subs-tance noire (pars compacta) et activés par des neu-rones cholinergiques. Un déséquilibre entre lesinfluences activatrices et les influences inhibitncesse répercute de façon durable sur la motncité : uneinhibition trop forte du noyau sous-thalamique pro-voque une hypokinésie, une inhibition trop faiblese traduit par une hyperkinésie.

Maladie de Parkinson \La maladie de Parkinson est une maladie touchantla substance noire, qui affecte, via des voies dopa-minergiques, des cellules GABAergiques du stria-tum. Son origine est souvent une prédispositionhéréditaire, qui conduit, de l'âge mûr à un âgeavancé, à une dégénérescence des neurones dopa-minergiques de la substance noire (-> B1 ). D'autrescauses possibles sont des traumatismes (boxeurs !),des inflammations (encéphalite), des défauts d'irri-gation (athérosclérose), des tumeurs et des empoi-sonnements (en particulier par l'oxyde de carbone,le manganèse et le MPTP [l-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine] utilisé il y a quelquesannées comme un substitut de l'héroïne). La pertedes cellules s'effectue vraisemblablement, en par-tie, par apoptose et l'on a attribué un rôle importantdans ce phénomène à la formation d'anions super-oxydes. Avant que ne surviennent les symptômes,il est nécessaire que plus de 70 p. 100 des neuronesde la substance noire (pars compacta) aient disparu.

La perte cellulaire dans la substance noire dimi-nue l'innervation dopaminergique correspon-dante du striatum (-> B1 ) : ceci entraîne d'une partune levée d'inhibition de neurones stnataux, qui.en temps normal, inhibent d'autres neurones dansla partie externe du pallidum. On aboutit ainsi àune désinhibition des neurones glutamatergiquesdu noyau sous-thalamique et donc à une activationaccrue des neurones inhibiteurs dans la partieinterne du pallidum et la partie réticulée de la subs-tance noire. De plus, l'activation dopaminergiquedes neurones striataux, qui inhibe normalement defaçon directe des neurones de la substance noire(pars reticulata) et de la partie interne du pallidum.va décroître. Globalement, ces phénomènes condui-sent finalement à une inhibition excessive du tha-lamus (neurotransmetteur GABA).

La conséquence d'une inhibition du thalamus estune réduction de la motricité volontaire (-> B2)les patients ne peuvent déclencher un mouvementqu'avec peine ou sous l'influence d'un stimulusexterne (hypokinésie). Le tonus musculaire estmassivement augmenté (rigor). De plus, on obser\esouvent un tremblement au repos (4-8/s), avecdes mouvements alternés des doigts et des mains(comme lorsque l'on compte de l'argent). L'hypo-kinésie induit chez les patients de façon typique unestature légèrement voûtée avec les bras et les jambeslégèrement fléchies. Elle se manifeste également parune raideur de la face, une micrographie et une voixfaible, monotone et déformée On aboutit finale-ment à d'autres troubles comme une abondante sali-vation, une dépression et une démence, dues à deslésions supplémentaires (disparition des neuronesdu noyau du raphé, du locus coeruleus et du nerfvague).

Dans le traitement de la maladie de Parkinson(-> B3) on va chercher à augmenter la formation de

^ dopamine des neurones nigrostriataux en fournis-) sant de la L-Dopa, un précurseur de la dopamine

/ (qui ne peut pas elle-même passer la barrièrehémato-encéphalique). Les amphétamines peuventstimuler la libération de dopamine et inhiber enmême temps la recapture de la dopamine dans lesterminaisons nerveuses, permettant ainsi d'augmen-ter la concentration synaptique de dopamine. Fina-lement, il est possible de ralentir la dégradation dela dopamine en utilisant des inhibiteurs de la mono-aminé oxydase (inhibiteurs de MAO) ou d'imiterl'effet de la dopamine en utilisant des médicamentscomparables à la dopamine (agonistes).

En plus de l'amélioration de la synthèse ou del'action de la dopamine on cherchera à augmenterla concentration locale de dopamine en transplan-tant dans le striatum des cellules produisant de ladopamine. Une amélioration de la maladie de Par-kinson peut aussi être obtenue via une inhibitiondes neurones cholinergiques dans le striatum : ces

neurones stimulent les neurones striataux, qui nor-malement sont inhibés par la dopanùne.

On cherchera également à améliorer le tableauclinique de la maladie en levant l'inhibition du tha-lamus grâce à des antagonistes glutamatergiauesou à une lésion du noyau sous-thalamique ou de lapartie interne du pallidum. Finalement, on essaierade ralentir la mort apoptotique des neuronesnigrostriataux en utilisant des molécules antioxy-dantes et des facteurs de croissance.

HyperkinésiesChorée. C'est la plus fréquente des maladieshyperkinétiques des ganglions de la base. La cho-rée est essentiellement une maladie du striatum.

Son origine peut être une maladie héréditaire(chorée de Huntington, -> C1), qui se manifestedans la quatrième ou la cinquième décade de la viepar une perte progressive et irréversible des neu-rones striataux. Le gène responsable se situe sur lebras court du chromosome 4. On suppose que ledéfaut génétique entraîne l'accumulation intracel-lulaire d'une protéine difficile à dégrader (hunting-tine). La mort cellulaire sera accélérée par uneaction excitotoxique du glutamate : le glutamatestimule les neurones via l'activation de canauxioniques perméables au calcium et l'influx excessifde calcium va léser les cellules.

Dans la chorée de Sydenham, on observe aucontraire de la chorée de Huntington une lésion lar-gement réversible des neurones striataux (-» C2).Cette lésion est provoquée par le dépôt de com-plexes immuns au cours d'une fièvre rhumatismaleet se manifeste en particulier chez l'enfant.

Une lésion des neurones striataux peut finale-ment survenir dans des cas très rares à la suited'une ischémie (athérosclérose), de tumeurs oud'inflammations (encéphalite).

La conséquence d'une perte des neuronesstriataux est en particulier une inhibition renforcéede neurones du noyau sous-thalamique qui activenten temps normal des neurones inhibiteurs situésdans la partie interne du pallidum et la zone réti-culée de la substance noire. On observe donc unelevée d'inhibition des cellules du thalamus, qui setraduit par des mouvements involontaires soudainset incontrôlés, qui normalement sont bloqués parles ganglions de la base.

Hémiballisme. Lors de la disparition du noyausous-thalamique (ischémie, tumeur) se produisentdes mouvements brusques et soudains, que l'onexplique par une diminution de la stimulation deneurones GABAergiques inhibiteurs dans la partieinterne du pallidum et dans la zone réticulée de lasubstance noire. Elle entraîne une levée d'inhibi-tion de neurones du thalamus.

Dyskinésie tardive. C'est une conséquence detraitements de longue durée avec des neurolepti.ques qui déplacent la dopamine de ses récepteurs(-> D2). Ces substances sont en particulier utili-sées dans le traitement des schizophrénies(—> p. 352). Elles entraînent cependant une sensibi-lisation des neurones postsynaptiques qui vont syn-thétiser un plus grand nombre de récepteurs de Udopamine. Une levée d'inhibition de neurones dela partie externe du pallidum va entraîner un blo-cage de l'activité du noyau sous-thalamique. Uneabsence d'activation provenant du noyau sous-thd-lamique et une inhibition accrue sous l'action desneurones striataux vont diminuer l'activité de neu-rones situés dans la partie interne du pallidum etdans la zone réticulée de la substance noire. Laconséquence est une levée d'inhibition du thalamuset l'apparition de mouvements involontaires. Àcôté d'une augmentation de la synthèse des récep-teurs, l'apoptose de neurones qui sont normalementinhibés par la dopamine. joue également un rôlepathophysiologique

Des lésions du striatum et du pallidum condui-sent de plus à une athétose, une hyperkinésieaccompagnée de mouvements importuns, lents eten forme d'hélice. Des lésions du pallidum et duthalamus provoquent des dystonies (luxationspersistantes).

Lésions du cerveletLes origines des lésions du cervelet sont des intoxi-cations (en particulier l'alcool, mais aussi le DDT,la pipérazine, le 5-fluoro-uracile, le lithium et ladiphényihydantoïne), une insolation, une hypothy-roïdie, un trouble de l'absorption ainsi qu'un défi-cit génétique touchant un enzyme ou un systèmede transport (hexosaminidase, glutamate déshydro-génase, pyruvate déshydrogénase, a-oxydation,réparation de l'ADN, transport des acides aminésneutres, etc.), des processus neurodégénératifs enpartie héréditaires, des réactions inflammatoires(entre autres sclérose multiple, -> p. 302, virus,prions), des tumeurs du cervelet et des tumeursextracérébelleuses (paranéoplasie, -> p. 16). Dansl'ataxie de Friedreich, héréditaire, la fonction ducervelet est affectée de façon indirecte entre autrespar une dégénérescence des voies spinocérébelleu-ses. Les effets d'une lésion du cervelet dépendentde sa localisation.

Les hémisphères cérébelleux (jaune) stockentles programmes de motricité volontaire (dextérité).Lors d'un mouvement volontaire, les aires associa-tives du cortex (-> A1 ) activent via le noyau pontin(-> A2) des neurones de l'hémisphère (-> A3),dont les efférences (orange) projettent via le noyaudenté (-> A4) et le thalamus (-> A5) jusqu'au cor-tex moteur (-> A6), d'où seront activés des moto-neurones de la moelle épinière via le tractuspyramidal (violet). Des lésions des hémisphères oudes structures qui lui sont reliées vont donc altérerl'initiation et la planification des mouvements.

La pars intermedia (bleu clair) est en particu-lier nécessaire au contrôle des mouvements : ellereçoit des informations sur l'état de l'appareilmoteur via les afférences spinocérébelleuses (bleu).Les neurones de la pars intermedia projettentjusqu'au noyau rouge (-) A9) et au thalamus via lenoyau emboliforme et le noyau globosus (—> A8).Les motoneurones de la moelle seront influencés àpartir du noyau rouge via le tractus rubrospinal età partir du thalamus, via le cortex moteur et lesvoies pyramidales. Des altérations de la pars inter-media vont altérer l'accomplissement et le contrôlede la motricité volontaire.

Le flocculus et le nodulus ainsi qu'une partiedu vermis (vert clair) participent au contrôle del'équilibre. Des neurones du flocculus reçoiventdes afférences directes en provenance des organesde l'équilibre (-> A10). Par ailleurs, le flocculus,le nodulus et le vermis reçoivent des afférencesissues des fibres spinocérébelleuses (-» A7) ainsique des informations sur la motricité oculaire. Lesneurones de cette partie du cervelet projettentdirectement jusqu'au noyau vestibulaire (-> AU),ainsi que jusqu'au thalamus, à la formation réticu-lée (-> A13) et au noyau vestibulaire controlatéral

(-> A14) via les noyaux fastigiaux (-» A12). Lesmotoneurones de la moelle seront atteints via lesvoies vestibulospinales et réticulospinales ainsique par les voies thalamocorticales et corticospi-nales. Des lésions touchant le flocculus, le noduluset le vermis vont affecter essentiellement l'équili-bre et le maintien du corps mais aussi les musclesdu tronc et du visage.

Sur le plan clinique, les lésions du cervelet semanifestent par un ralentissement du démarrage etde l'arrêt des mouvements. On observe une absencede coordination des mouvements (dyssynergie), etl'évaluation de la force, de l'accélération, de lavitesse et de l'ampleur nécessaire à un mouvementest souvent inexacte (dysmétrie). Les patients nesont pas capables, si une résistance cède brusque-ment, de diminuer aussitôt la force musculaire{phénomène de rebond), m d'enchaîner rapidementl'un après l'autre des mouvements antagonistes(dysdiadochokinèse). Lors de mouvements onentésse développent des tremblements d'intention (3-5 hertz), dont l'amplitude s'accroît à mesure quel'on s'approche du but. Leurs mouvements sonthachés et décomposés en mouvements élémentaires(décomposition des mouvements), la résistanceopposée aux mouvements passifs est plus faible(hypotonie). Lors d'un travail en tension, le tonusmusculaire ne peut pas être maintenu de façon satis-faisante, et le patient ne peut pas garder très long-temps les bras tendus vers l'avant. Les réflexesd'extension des muscles sont affaiblis (hyporé-flexie).

La parole est saccadée, explosive, en staccato etdéformée. Le contrôle de l'équilibre du patient estperturbé, la station debout et la marche sont incer-taines et s'effectuent avec les jambes écartées(ataxie). Il a du mal à s'asseoir et à se mettre deboutà cause d'un tremblement des muscles du tronc(titubation, 2-3 hertz). L'altération du contrôle dela motricité oculaire entraîne une asymétrie dumouvement des yeux et un nystagmus important(-> p. 330) dans la direction de la lésion. Celui-ciaugmente lors d'un regard dans la direction de lalésion et diminue lors de la fermeture des yeux.

Troubles des voies sensoriellesDes récepteurs spécialisés (senseurs) de la peausont stimulés par le toucher (corpuscules de Meis-sner), la pression et la tension (corpuscules deRuffmi), les vibrations (corpuscules de Pacmi), lemouvement des cheveux (récepteurs des folliculespileux) ou la température (récepteurs au froid et auchaud). Les récepteurs sensibles à l'extension dansles muscles (faisceaux musculaires), les tendons etles capsules articulaires fournissent des informa-tions concernant l'appareil moteur, des récepteursprésents dans différents organes internes donnentdes informations sur l'extension des organes de lacavité abdominale et les concentrations de substan-ces données (CO,, H*, glucose, osmolarité). Lesstimuli douloureux seront pris en compte par desnocicepteurs (terminaisons nerveuses libres) auniveau de la peau, de l'appareil moteur, des orga-nes internes et des vaisseaux (-> p. 320).

Les stimuli sensoriels seront conduits jusqu'à lamoelle épinière où ils influencent de façonréflexe l'activité des motoneurones. Par l'intermé-diaire des voies circulant dans les cordons pos-térieurs (sensibilité aux mouvements fins, diteépicritique, afférences des fuseaux musculaires,etc.) et de celles passant dans les cordons anté-rieurs (sensibilité aux mouvements amples, à latempérature extérieure et à la douleur), ils serontconduits ensuite à la medulla oblongata, au thala-mus et au gyrus postcentral. Les informationsconcernant l'appareil moteur vont de plus parvenirau cervelet via les voies spinocérébelleuses. Leflux d'informations peut être perturbé à différentsniveaux :

Les récepteurs, qui transforment à la périphérieles différentes stimulations en activité neuronale,peuvent être absents ou être stimulés de façon inap-propriée (-> A1 ), avec pour conséquence une pertetotale ou partielle des sensations (anesthésie ouhypoesthésie), une sensation renforcée (hyperesthé-sie) ou l'apparition de sensations sans qu'il y ait destimulations adéquates (paresthésie, dysesthésie).

Des lésions des nerfs périphériques ou desnerfs spinaux peuvent de même déclencher an-,hypo-, hyper-, par- ou dysesthésies, mais vontcependant altérer en même temps la sensibilitéprofonde et la motricité (->A2). Compte tenudu recouvrement des domaines d'innervation, lalésion d'un nerf spinal conduira uniquement à unehypoesthésie (ou hyperesthésie), mais pas à l'anes-thésie du dermatome touché.

Moelle épinière. Lors d'une hémisection(Brown-Séquard ; ->A3) sont affectées du côtéipsilatéral la sensibilité profonde et la sensibilitésuperficielle (épicritique). Du côté controlatéral cesont la sensibilité thermique, la sensibilité mécani-que grossière et la sensibilité à la douleur qui sont

altérées (troubles de sensibilité dissociés). De plus,les voies motrices descendantes du côté ipsilatéralsont également atteintes (-> p. 310).

Une interruption des voies du cordon médul-laire postérieur (-> A4) interrompt la perceptionadéquate des vibrations et diminue la capacité dedéfinir avec précision la cinétique et le développe-ment spatial de stimuli mécaniques et d'appréciercorrectement leur intensité. De plus, la sensibilitéprofonde est atteinte. De ce fait, ce sont avant toutles informations provenant des faisceaux muscu-laires qui disparaissent et avec eux le contrôle descapacités musculaires. La conséquence est, entreautres, une ataxie. Si la lésion est située à l'inté-rieur des voies du cordon postérieur, leur locali-sation topographique a une influence : les voies,cervicales sont essentiellement latérales, les voiessacrées sont médianes.

Une lésion dans le cordon antérieur (-> A5)altère principalement la sensibilité à la pression, àla douleur et à la température. Il peut se produiredes an-, hypo-, hyper-, par- et dysesthésies. Lesmouvements de la colonne vertébrale peuvententraîner, via une stimulation des afférences lésées,,les sensations correspondantes (signes de Lher-mitte).

Des lésions du cortex somatosensoriel (-» A6)vont interrompre la capacité d'analyser l'originespatiale et temporelle des sensations ainsi que la per-ception des mouvements ou des positions ; l'appré-ciation de l'intensité d'une excitation est égalementaffectée.

Des lésions des voies associatives ou de par-ties du cortex (-> A7) vont entraîner une pertur-bation du traitement des perceptions sensoriellesavec pour conséquence une astéréognosie (incapa-cité de reconnaître des objets en les tâtant) ou unetopoagnosie (perte de la perception dans l'espace)On observe également des troubles du schéma cor-porel et de l'appréciation de sa position. Il peut seproduire des phénomènes d'extinction (ignorancede l'un des deux stimuli appliqués en même temps)ou une héminégligence (ignorance de la moitiécontrolatérale du corps et du périmètre de ce côté)

DouleurLes stimulations douloureuses sont captées dans lapeau et les entrailles par des nocicepteurs, qui sontégalement excités par des stimuli non algésiquesde forte intensité (extension, température) ainsique lors des lésions tissulaires (-> A). Les cellulesnécrotiques vont libérer du IC et des protéinesintracellulaires. Une augmentation de la concentra-tion extracellulaire de Is^ dépolarise les nocicep-teurs, les protéines et la présence éventuelle demicro-organismes vont déclencher une inflamma-tion, dont la conséquence est la libération demédiateurs susceptibles de déclencher la douleur(-> p. 294 sqq.) : les leucotriènes, la prostaglan-dine E, et Yhistamine sensibilisent les nocicepteurssi bien que des stimulations jusqu'à présent infé-rieures au seuil de la douleur ou des sensations nondouloureuses peuvent maintenant provoquer dessensations douloureuses (hyperalgésie ou allody-nie). Les lésions tissulaires activent de plus lacoagulation sanguine et donc la sécrétion de bru-dykinine et de sérotonine (-> p. 294). L'occlusiondes vaisseaux entraîne une ischémie ; l'accumula-tion de K* et d'H* qui en résulte active les nocicep-teurs déjà sensibilisés. L'histamine, la bradykinineet la prostaglandine £; exercent une action vaso-dilatatrice et augmentent la perméabilité vascu-laire, ce qui favorise la formation d'un œdème local ;la pression intravasculaire augmente, ce qui sti-mule aussi les nocicepteurs. Ceux-ci libèrent lorsd'une stimulation des peptides, de la substance P(SP) et « calcitonin gene-related peptide » (CGRP),qui favorisent l'inflammation et provoquent égale-ment une vasodilatation et une augmentation de laperméabilité vasculaire.

La vasoconstriction (provoquée par la séroto-nine) suivie d'une vasodilatation est vraisembla-blement responsable des accès de migraine (fortsmaux de tête avec pertes neuronales vraisembla-blement dues à une augmentation de l'irrigationcérébrale).

Dans la moelle épinière, les afférences prove-nant des organes et de l'épidémie seront en partierassemblées, c'est-à-dire qu'elles vont convergervers les mêmes neurones dans la moelle (-> B).L'excitation des nocicepteurs dans un organe sus-cite donc des douleurs dans l'aire cutanée, dont lesafférences font relais dans le même segment dela moelle (douleur transmise, ->B1). En casd'infarctus du myocarde, par exemple, les douleursirradient dans l'avant-bras et le bras gauches.

La douleur projetée est déclenchée par la sti-mulation du nerf (par exemple du nerf uinaire dansle sulcus uinaris, —> B2). La perception est alorsprojetée dans le domaine d'innervation du nerf.Une forme particulière de douleur projetée est ladouleur fantôme d'un membre amputé. Lors d'une

muralye, une stimulation pathologique répétéed'un nerf ou de la racine postérieure provoque desdouleurs chroniques dans le domaine d'innervation

Les afférences sont relayées dans la moelle, viale cordon antérieur jusqu'au thalamus, et conduitesde là jusqu'au cortex somatosensoriel, au gyruscingulaire et à l'insula (-> C). Via les connexionscorrespondantes, vont se former les composantessensorielles (en particulier perception de la locali-sation et de l'intensité), affectives (peines), motri-ces (réflexe de défense, tonus musculaire, grimace)et végétatives (variations de pression artérielle,tachycardie, élargissement des pupilles, pousséesde sueur) de la sensation douloureuse. Le relaisdans la moelle épinière et le thalamus peut êtreinhibé par des voies descendantes provenant ducortex, de la substance grise centrale et du noyaudu raphé, qui utilisent comme neurotransmetteurs,la noradrénaline, la sérotonine et en particulier lesendorphines. Des lésions du thalamus peuvent parexemple provoquer des sensations douloureusesen faisant disparaître cette inhibition (syndromethalamique).

Pour lutter contre la douleur on peut, entreautres, bloquer Vactivation des récepteurs enrefroidissant les zones atteintes ou grâce à des inhi-biteurs de synthèse des prostaglandines (-> CI ).La conduction de la douleur peut également êtrediminuée par le froid ou en utilisant un bloqueurdes canaux Na* (anesthésique local, -» C2), laconduction jusqu'au thalamus peut être bloquéepar l'alcool et une anesthésie (-> C5). On cher-chera parfois à interrompre la conduction de ladouleur par des interventions neurochirurgicales(-> C6). L'électroacupuncture et la stimulationnerveuse transcutanée agissent via une stimulationdes voies descendantes inhibant la douleur(-> C3). Les récepteurs des endorphines serontactivés par la morphine et des molécules de lamême famille (-> C4). Il est également possiblegrâce à des méthodes de traitement psychologiquesde stimuler les processus endogènes de lutte contrela douleur.

L'absence de sensations douloureuses, due à untraitement médicamenteux ou à une analgésieinnée, très rare, bloque son rôle d'avertissement etpeut entraîner un danger mortel s'il n'est pas pos-sible d'éloigner la cause de la douleur.

Maladies de l'œilLe système optique de l'œil permet une formationprécise de l'image des objets extérieurs sur la rétine.Les altérations les plus fréquentes de ce système deformation des images sont une mauvaise transpa-rence des systèmes traversés par la lumière (en par-ticulier cataracte), un défaut de formation des images(anomalies de réfraction) et un trouble de régulationde la pression interne de l'œil (glaucome).

Anomalies de réfraction (-> A). L'image desobjets observés ne va pas être focalisée précisé-ment sur la rétine.• Dans le cas de la myopie (capacité à voir deprès) le globe oculaire est trop long pour laconvergence (myopie axiale), il est rare que laforce de réfraction soit trop forte (myopie deréfraction). Des rayons lumineux parallèles vont sefocaliser en avant de la rétine, si bien que les objetséloignés ne pourront pas être vus nettement.L'anomalie peut être corrigée par une lentilledivergente.• Dans le cas d'une hypermétropie (bonnevision de loin), le globe est trop court (hypermé-tropie axiale) ou la force de réfraction trop faible(hypermétropie de réfraction). En conséquence, lesrayons qui proviennent d'un point proche ne pour-ront pas être focalisés sur la rétine ; les objets loin-tains seront vus flous. L'anomalie peut êtrecorrigée avec une lentille convergente.• Avec l'âge, la capacité de déformation du cris-tallin diminue et avec elle la courbure maximalelors d'une accommodation de près. La consé-quence est une presbytie (vision du vieillard),incapacité de voir clairement des objets proches.Une lentille convergente est donc nécessaire pourexaminer des objets proches mais elle doit êtreenlevée pour voir de loin.

Astigmatisme (-> B). La surface de l'œils'écarte de la forme sphérique. Dans le cas d'unastigmatisme classique, le rayon de courbure desaxes vertical et horizontal sont différents, et uncarré sera perçu comme un rectangle. Cette ano-malie peut être corrigée avec des lentilles cylindri-ques. Un astigmatisme faible (< 0,5 dioptrie), avecune réfraction plus importante dans l'axe verticalest normal. Dans le cas d'un astigmatisme oblique,les axes normalement verticaux et horizontaux sontinclinés l'un par rapport à l'autre. Dans le cas d'unastigmatisme irrégulier, la surface de la cornée estd'une épaisseur inégale, par exemple à la suite'd'une cicatrice coméenne. Cette anomalie ne peutêtre compensée que par des lentilles de contact.Glaucome. La pression interne de l'œil (-10-20 mmHg) est la résultante de l'équilibre entre laproduction d'humeur aqueuse dans la chambre anté-rieure de l'œil (-4 (il/min) et l'écoulement de cettehumeur dans le canal de Schlenun à travers le réseau

de trabécules (-> C). Une augmentation de la pres-sion interne de l'œil (glaucome) peut provenir d'uneperturbation de l'écoulement de l'humeur aqueuse(fréquente) ou (plus rarement) d'une augmentationde la production de cette humeur. L'écoulementpeut, par exemple, être empêché par un épaississe-ment des trabécules ou la fermeture de l'angle in-docoméen. L'angle peut se fermer à cause de laconstruction même de l'œil, trop court (forte hyper-métropie), ou avec l'âge, lors d'un épaississementdu cristallin. De plus, un élargissement de la pupillereferme l'angle via un épaississement de la base del'iris, comme cela se produit également à l'obscuritéou sous l'action du système sympathique. La pres-sion interne de l'œil élevée lèse de façon irréversiblele nerf optique, et il se produit graduellement uneperte du champ de vision, qui commence autour dupoint aveugle et de la partie nasale du champ(->C2). On cherche sur le plan thérapeutique àdiminuer la pression oculaire, en rétrécissant lapupille (parasympathomimétique) ou en inhibant laproduction de l'humeur aqueuse. La sécrétion del'humeur aqueuse, comme la sécrétion proximaletabulaire de HC03' (-» p. 96 sqq.), réclame l'acti-vité de l'anhydrase carbonique et peut donc être blo-quée par les inhibiteurs de l'anhydrase carboniqueOn peut également observer les lésions du nerfoptique caractéristiques d'un glaucome en l'absenced'une élévation de la pression oculaire (glaucome afaible pression), dont l'origine est vraisemblable-ment une altération de la circulation sanguine.

Cataracte. La transparence du cristallin dépend.entre autres, d'un contrôle strict de son contenu eneau. En cas de diabète, les concentrations élevéesde glucose provoquent une glycosylation des pro-téines (advanced glycalion endproducts, AGE .-> C3). Des produits comparables s'accumulentégalement avec l'âge. En cas de diabète, on observeen plus dans le cristallin une accumulation de sor-bitol (-> p. 290). L'hydratation incontrôlée et lamodification des protéines du tissu conjonctifentraînent une opacité du cristallin (cataracte, taiegrise, -> C3). De la même manière, une galactosé-mie entraîne une cataracte.

Maladies de la rétineLes récepteurs de la rétine (-> A1 b) sont lesbâtonnets et trois types de cônes différents. Lescônes permettent la vision des couleurs (rouge,vert et bleu) et sont particulièrement nombreux àl'emplacement où la vision est la plus nette (tacheJaune centrale). Les bâtonnets permettent la visionen noir et blanc et prédominent à la périphérie dela rétine. La couche externe des photorécepteurs,sensibles à la lumière, est renouvelée constammentet le reste des cellules de l'épithélium pigmentairephagocyté. Les photorécepteurs transmettent leurexcitation aux cellules ganglionnaires (G) via lescellules bipolaires (Bp). Les cellules amacrines(Am) comme les cellules horizontales (Hz) consti-tuent un reseau de connexions entre les photore-cepteurs, les cellules bipolaires et les cellulesganglionnaires (-» A1 a).

Une altération de la capacité de phagocytose descellules de l'épithélium pigmentaire laisse persisterdes produits du métabolisme et provoque une dégé-nérescence des photorecepteurs (rétinite pigmen-taire. —ï A2). Dans l'enfance, une dégénérescencemaculaire progressive (maladie de Stargardt) peutêtre reliée à une déficience génétique d'une pro-téine de transport liant l'ATP (ABCR), qui entemps normal est exprimée dans la zone externe desphotorecepteurs. Un défaut de ce transporteur peutperturber le relais normal au niveau de cette coucheexterne. Les porteurs hétérozygotes de cette altéra-tion génétique subissent au cours du troisième âgeune dégénérescence maculaire progressive.

Électrorétinogramme. Lors de l'éclairementde la rétine il est possible d'enregistrer des oscilla-tions de potentiel entre la cornée et une électrodeneutre implantée par exemple au niveau de l'oreille(-» A3). Une courte illumination déclenche d'abordune onde a due à la variation de potentiel au niveaudes récepteurs, suivie d'une onde h liée à la stimu-lation des cellules successives et d'une onde c dueà la variation de potentiel au niveau de l'épithéliumpigmentaire. Lors de l'extinction de la lumière, sur-vient une onde d due à l'inversion du signal. Uneobturation de l'artère centrale entraîne une dis-parition des cellules amacrines, des cellules bipo-laires et des cellules ganglionnaires et entraîne doncune cécité. Les récepteurs et l'épithélium pigmen-taire vont cependant survivre car ils sont suffisam-ment alimentés en oxygène par les vaisseauxchoroïdes. Dans l'électroretinogramme, l'onde b aainsi disparu tandis que les ondes a et c persistentencore. Lors du décollement de la rétine, onn'observe plus aucune ondulation dans l'électroré-tinogramme. En cas de décollement complet, lepatient est aveugle.

Rétinopathie diabétique (-> B). C'est une desmaladies de la rétine les plus fréquentes. Face à un

apport accru en glucose, les cellules entourant lescapillaires de la rétine (péricytes) synthétisent dusorbitol (-> p. 290), gonflent et obturent ainsi lesvaisseaux. De plus, la paroi de ces capillaires vaêtre épaissie par glycosylation (AGE, -» p. 290).Les conséquences sont multiples : ischémie des tis-sus, synthèse de médiateurs angiogéniques, aug-mentation de la perméabilité vasculaire, formationde nouveaux vaisseaux et hémorragies. Les saigne-ments troublent l'humeur vitrée, l'ischémie détruitla rétine ; l'issue finale est la cécité.

Mauvaise vision nocturne. Le pigment visuelse compose du 11-cts-retinal, un métabolite de lavitamine A, et d'une protéine distincte pour lesbâtonnets et les trois types de cônes (—> C1 ). En casde carence en vitamine A, la synthèse de ce pig-ment visuel dans les cônes et les bâtonnets est inhi-bée et la perception de la lumière est altérée, enparticulier aux faibles intensités.

La vision des couleurs est une fonction descônes. Les pigments des cônes bleus, verts ou rou-ges présentent chacun une sensibilité spectrale dis-tincte. Des mutations des gènes respectifs codantpour ces différents pigments va perturber la visiondes couleurs. Une disparition partielle ou totale dupigment correspondant (-> C2) va conduire à unemauvaise vision ou à une cécité pour le rouge (pro-tanomalie ou protanopie), le vert (deutéranomalieou deutéranopie) ou le bleu (tritanomalie ou trita-nopie). Comme les gènes codant pour les pigmentsrouges et verts se trouvent sur le chromosome X,il y a beaucoup plus d'hommes que de femmes quisont atteints d'une cécité pour le rouge ou le vert.

La disparition de tous les cônes entraîne nonseulement une perte de la vision des couleurs maiségalement une altération massive de la précisionde la vision car le patient ne peut plus voir quegrâce aux bâtonnets beaucoup moins nombreux(monochromasie des bâtonnets).

La vision des couleurs peut être testée avec desplanches, dans lesquelles les chiffres ne peuventêtre reconnus distinctement qu'avec l'aide descônes correspondants (-> C3).

Physiopathologie des voies visuelles et du traitement des informa-tions visuellesLes informations provenant des deux yeux sontvéhiculées par les voies visuelles jusqu'au cortexvisuel (-> A). Les nerfs optiques issus des moitiésnasales de la rétine vont au cours du trajet se croi-ser au niveau des chiasmas optiques, tandis que lesnerfs issus des moitiés temporales vont poursuivresans se croiser. Après un relais dans le corps géni-culé latéral du thalamus, ces informations attei-gnent le cortex visuel primaire dans le lobeoccipital. Une lésion dans la zone temporale de larétine gauche entraîne une perte de la partie droitedu champ visuel de cet œil (-> A1 ). Si le nerf opti-que de l'œil gauche est sectionné, la totalité duchamp visuel de cet œil disparaît (amaurose,—> A2). Une interruption de la conduction auniveau du chiasma optique atteint en particulier lefaisceau croisé : la partie latérale du champ visueldes deux yeux disparaît (hémianopsie bitemporale,—> A3). Une lésion complète du tractus optiquegauche a pour conséquence, au niveau des deuxyeux, la perte de la partie droite du champ de vision(hémianopsie homonyme, —> A4). Une disparitiondu corps géniculé latéral provoque également unehémianopsie homonyme. Une interruption dans laradiation optique (par ex., anopsie quadratiquesupérieure et inférieure, —> A5, A6) et dans le cor-tex visuel primaire (—> A7, voir ci-dessous) entraî-nent d'autres modes de perte du champ visuel selonla localisation.

Diamètre de la pupille. Les afférences issuesde la rétine servent non seulement à véhiculer leflux d'informations visuelles vers le cortex visuel,mais également à stimuler la contraction dusphincter de la pupille via l'aire pretectale dumésencéphale et le nerf oculomoteur (acétylcho-line). Les pupilles seront au contraire élargies viala contraction du muscle dilatateur de la pupillesous contrôle du système sympathique. À l'obscu-rité, les pupilles sont dilatées (-> B1 ). Si un œil estéclairé, non seulement la pupille de cet œil va serétrécir (réaction directe), mais la pupille de l'autreœil va également diminuer (réaction consensuelle,—» B2). Si un œil est aveugle, les deux pupillesvont rester dilatées si l'on éclaire cet œil (—? B3a).L'éclairement de l'œil sain entraîne également,cependant, un rétrécissement consensuel de lapupille de l'œil aveugle (-> B3b). Lors d'unelésion unilatérale du nerf oculomoteur (—> B4a),l'œil malade demeure dilaté si on l'éclairé, ce quiva cependant provoquer un rétrécissement consen-suel de la pupille de l'œil sain (-> B4b). En casd'anomalie du système sympathique, la pupille estau contraire contractée même à l'obscurité (—> B5),alors qu'elle est dilatée même sous l'influence dela lumière en cas d'activation massive du système

sympathique (-> B6). S'il existe une lésion dans lazone de l'aire pretectale, les pupilles vont demeu-rer dilatées à la lumière, mais seront cependantrétrécies au moment d'une accommodation proche(dissociation lumière-proximité, -> B7a, b).

Une perte du cortex visuel primaire (—> C)conduit à une incapacité à prendre conscience desstimuli visuels, bien que la rétine, le thalamus ainsique les centres visuels sous-corticaux soient intactset que les réflexes pupillaires soient par exemplemaintenus (cécité corticale). Dans le cas delésions du cortex visuel, on observe le phénomènede la vision aveugle : les patients sont capables dedésigner avec le doigt la direction d'éclairs lumi-neux localisés, sans être capables de prendreconscience de ces éclairs. Cette capacité repose surles connexions des centres visuels sous-corticauxavec les aires somatomotrices.

Des lésions dans les champs associatifs occipito-lemporaux entraînent une incapacité de reconnaîtreles objets lobjectagnosie). les différentes formesd'expression des visages et les mimiques (prosop-agnosie) ou les couleurs (achromatopsie).

Des lésions dans les champs d'association occi-pito-panétaux peuvent entraîner une héminégli-gence, l'ignorance des perceptions provenantd'une moitié de l'espace et du corps. Elle est plusmarquée dans le cas des lésions de l'hémisphèredroit (négligence des objets du côté gauche) quedans celui des lésions de l'hémisphère gauche, carl'hémisphère droit joue un rôle majeur pourl'orientation dans l'espace. De plus, les patientssont souvent incapables de percevoir les mouve-ments des objets (akinétopsie).

Par ailleurs, des lésions des aires associativesvisuelles provoquent souvent une difficulté de laperception dans l'espace et en trois dimensions,les objets sont perçus déformés (aysmorphopsie,métamorphopsie), trop petits (micropsie) ou tropgrands (macropsie). D'autres lésions provoquentune asynthésie (incapacité à combiner les différen-tes propriétés d'un objet).

Si la connexion entre le cortex visuel et l'aire39 est interrompue (-» p. 345), le patient ne peutplus lire (alexie).

Troubles de l'auditionLes ondes sonores sont conduites du tympan à lafenêtre ovale par les osselets de l'oreille (-> A). Lemécanisme de transfert dans l'oreille moyenneagit comme un convertisseur d'impédance : en sonabsence, 98p. 100 de l'énergie sonore seraientréfléchis à cause de la grande différence de résis-tance aux ondes sonores que présentent l'air et leliquide de l'oreille interne. Une ouverture de lafenêtre ovale va provoquer en même temps unefermeture de la fenêtre ronde. Le tympan protègeen temps normal la fenêtre ronde des ondes sono-res extérieures et conduit l'énergie sonore directe-ment sur la fenêtre ovale. Les ondes sonorespeuvent également être convoyées par les os de laboîte crânienne et stimuler ainsi l'oreille interne,ce qui réclame une grande énergie sonore.

La vibration de la fenêtre ovale donne naissancedans l'oreille interne à des ondes migratoires quivont d'abord se propager le long de la rampe ves-tibulaire. La déformation de la cloison cochléaireavec la membrane basilaire et l'organe de Corti enun emplacement dépendant de la fréquence,entraîne une stimulation des stéréocils des cellulesciliées internes et externes (-> B1 ) et provoquel'ouverture de canaux K* dans leur membrane.l^'endolymphe, dans laquelle plongent les stéréo-cils des cellules cillées (-> B2), présente une trèsforte teneur en K*, avec environ 150 mmol/1. Lepotassium provient des cellules épithéliales de lastrie vasculaire via un cotransport Na^K^Cr etla Na*-K* ATPase dans la membrane antiluminaleou un canal potassique dans la membrane luminale(—> B3). L'ouverture de canaux potassiques dansla membrane des cellules cillées déclenche uninflux de K* et une dépolarisation membranaire. Ladépolarisation déclenche, en particulier dans lescellules ciliées internes, une libération de neuro-transmetteurs. Les cellules ciliées externes, en secontractant localement, renforcent l'onde propagéeet par là même l'excitation des cellules internes.

Causes d'une difficulté d'audition. La déchi-rure du tympan, des lésions des osselets ou le blo-cage de l'appareil de transmission des sons, enparticulier lors d'une inflammation purulente del'oreille moyenne va affaiblir la transmissionjusqu'à la fenêtre ovale. En cas de perforation dutympan, la fenêtre ronde n'est de surcroît plus iso-lée. La conséquence est une difficulté d'auditiondue à la conduction des sons. Tandis que laconduction par l'air est altérée, la conductionosseuse demeure normale (-> A).

Les cellules ciliées peuvent être lésées par dessons trop forts et une ischémie. Grâce à leurcontenu élevé en glycogène, elles peuvent cepen-dant supporter une courte phase d'ischémie en uti-lisant la glycolyse anaérobie. Les cellules ciliées

peuvent de plus être atteintes par certains médica-ments, qui s'accumulent dans l'endolymphe via lesstries vasculaires, comme par exemple lesantibiotiques aminoglycosides ou le cisplatine. Laconséquence est une surdité de l'oreille internequi touche simultanément la transmission par l'airet par la boîte crânienne (-> B4). Dans ces condi-tions, non seulement les ondes sonores sont dimi-nuées, mais également la composante active de lastimulation de la membrane basilaire, de sorte quela discrimination entre les différentes tonalités éle-vées est rendue plus difficile (-> B5). Finalement,une dépolarisation inappropriée des cellules ciliéesinternes peut déclencher une sensation de bruit(acouphènes ou tinnitus subjectifs). Ces bourdonnements peuvent aussi être provoqués par unestimulation inadéquate des neurones du nerf auditifou du cortex auditif.

Un épaississement de la membrane basilairealtère les phénomènes micromécaniques et parti-cipe vraisemblablement à la surdité des gensâgés(->B1).

Une surdité de l'oreille interne peut égalementprovenir d'une altération de la sécrétion del'endolymphe. Les diurétiques de l'anse, en casde surdosage, vont ainsi inhiber non seulement lecotransport Na*-K*-2Cl~ rénal mais égalementcelui des voies auditives. Il existe de plus un défautgénétique (rare) du canal potassique luminal. Cecanal constitué de deux sous-unités (IsK/Kv^-i-,)est également exprimé, entre autres, dans le cœur,où il participe à la repolarisation. Les conséquen-ces d'une déficience de IsK ou de KV| .| sont aussibien une surdité qu'une repolarisation ralentie dumuscle cardiaque (intervalle QT allongé, syndromede Jervell-Lange-Nielson). Une altération de laréabsorption de l'endolymphe conduit également àdes difficultés d'audition : l'espace contenantl'endolymphe se distend, et la relation entre lamembrane tectoriale et les cellules ciliées va serompre (hydropsie de l'endolymphe, -> B6)Une augmentation de la perméabilité entre lesespaces endo- et périlymphal peut enfin être res-ponsable de la maladie de Menière. caractériséepar des accès de surdité et des vertiges (-» B7).

Équilibre, nystagmusLe maintien de l'équilibre nécessite des informa-tions sur les mouvements de l'endolymphe dans leslabyrinthes, sur la position des organes maculaires(en relation avec la pesanteur), sur la position et latension des muscles, ainsi que sur l'image réti-nienne en relation avec la capacité des muscles ocu-laires (—> A). Lors d'une rotation de la tête, lesmuscles des yeux vont être mis en mouvement defaçon à ce que reste avant tout sur la rétine uneimage stable (->A1). Dès que le déplacementmaximal est atteint, l'œil est ramené par desmouvements de rappel saccadés et vient fixer unnouveau point de l'environnement (nystagmusoptocinétique). Les informations seront prises encompte dans le noyau du vestibule et le cervelet.Via le nerf oculomoteur et le nerf abducteur, ellesinfluencent en retour les muscles oculaires. Uneperturbation du sens de l'équilibre peut être due àune iésion des labyrinthes et des organes maculai-res (ischémie, traumatisme, infections de l'oreilleinterne, maladie de Menière [-> p. 328]), du cerve-let (intoxications, déficience génétique, maladiesdégénératives, inflammations [—>p. 316]), du tha-lamus (ischémie), et du cortex cérébral (ischémie,épilepsie [—1 p. 338]). L'information erronéeentraîne des mouvements inappropriés des musclesoculaires (nystagmus) et entraîne ainsi un déplace-ment des objets environnants sur la rétine (la piècesemble tourner). Il se produit des vertiges et, par lebiais d'interactions avec les neurones végétatifs,des nausées et des vomissements. Cependant, loisde la perte d'un organe de l'équilibration, ces trou-bles seront vite compensés.

OdoratDes cellules sensorielles situées dans la muqueusenasale permettent de distinguer les différentes clas-ses d'odeur : fleurie, éthérée, musquée, camphrée,putride, métallique et piquante. Leurs axonesaboutissent au bulbe olfactif à travers des ouvertu-res de la lamina cribrosa (-> B). De là, l'informa-tion parvient au tubercule olfactif via le tractusolfactif puis est véhiculée vers l'hypothalamus, lescorps amygdahens et via le thalamus jusqu'au cor-tex cérébral (cortex frontal et insula). Le sens del'odorat est influencé par des troubles de la circu-lation dans les voies externes, comme par exemplelors d'un rhume, de malformations nasales, la pré-sence de corps étrangers ou de tumeurs, d'hémato-mes ou d'abcès (hypo-osmie de conduction). Lasensibilité des cellules sensorielles est augmentéepar les œstrogènes et décroît avec l'âge. Elle estdiminuée par certaines déficiences génétiques,quelques produits pharmaceutiques (par ex., mor-phine et cocaïne), des toxines (par ex., poussière

de ciment, plomb, cadmium, cyanure et composéschlorés). Les axones des cellules sensorielles peu-vent être détruits par des fractures dans la régionde la lamina cribrosa. Les maladies neurodégéné-ratives (maladie d'Alzheimer [-> p. 348], maladiede Parkinson [-> p. 312 sqq. ]), des inflammations,des tumeurs, l'alcool, l'épilepsie (-> p. 338) et laschizophrénie (—> p. 352) peuvent altérer le traite-ment des sensations olfactives au niveau centralavec pour conséquences une diminution (hypo-osmie) ou une absence de l'odorat (anosmie), uneaugmentation (hyperosmie), ou encore des sensa-tions olfactives inadéquates (parosmr) ou désa-gréables (cacosmie).

GoûtLes récepteurs du goût situés dans la langue, lepalais et la gorge permettent d'apprécier les diffé-rentes modalités gustatives : le sucré, l'acide, lesalé et l'amer. Les informations seront conduitespar le nerf facial (VII), le nerf glossopharyngien(IX) et le nerf vague jusqu'au noyau solitaire(—> C). Après un relais, les afférences vont projetervia le thalamus jusqu'au cortex gustatif primairedans la région insulaire. Les récepteurs du goûtpeuvent être lésés à la suite de déficiences généti-ques ainsi que par certains médicaments (par ex ,anesthésiques locaux, cocaïne, pénicilline, strepto-mycine) ou des rayonnements. Une hypothyroidiediminue leur sensibilité. En cas de diabète, la sen-sibilité au sucré est réduite tandis que c'est la sen-sibilité au sel qui est affectée en cas de carence enaldostérone. La conduction nerveuse peut êtreinterrompue par des traumatismes, des tumeurs etdes réactions inflammatoires. La corde du tympandu nerf facial est exposée à ce danger en cas defracture du crâne, d'inflammations, de blessures oud'opération de l'oreille, tandis que le nerf glosso-pharyngien court un risque en cas d'ablation desamygdales. La conduction centrale et le traitementdes informations peuvent être altérés par destumeurs, une ischémie ou une épilepsie. Les prin-cipales conséquences sont une diminution (hypo-gueusiel ou une absence du goût (agueusie) IIpeut également se produire une hypersensibilité del'appareil gustatif (hypergueusie), des sensationsinappropriées (paragueusie) ou désagréables(dysgueusie).

Troubles du système nerveux végétatifLes systèmes sympathiques et parasympathiquessont des régulateurs complémentaires de multiplesfonctions végétatives. En raison de maladies dusystème nerveux végétatif, les deux systèmes peu-vent être inactivés ou hyperactifs.

Le système sympathique peut être activé par lesémotions, une chute de pression sanguine (parex., perte de sang, choc) et une hypoglycémie. Deplus, une tumeur des glandes surrénales (phéo-chromocytome) peut synthétiser et libérer del'adrénaline. Enfin, certains produits pharmaceuti-ques provoquent des effets sympathomimétiques.En cas de douleur (-> p. 320), des réactions végé-tatives secondaires seront déclenchées par l'activa-tion sympathique.

L'activation du sympathique (—> A) conduit,via les récepteurs p, à une augmentation de l'exci-tabilité cardiaque (bathmotropie), de la force(inotropie) et de la fréquence cardiaques (chrono-tropie), ainsi qu'à une accélération de la conduc-tion des potentiels d'action (dromotropie). Via lesrécepteurs (X[, les vaisseaux de la peau, des pou-mons, des reins, de l'intestin et des organes sexuelsseront contractés, tandis que les vaisseaux du cœur,des muscles et du foie seront dilatés par l'intermé-diaire des récepteurs p,. Les effets circulatoires dusystème sympathique aboutissent globalement àune élévation de la pression artérielle, mais la peauest cependant pâle en raison de la vasoconstriction.Sous l'influence du système sympathique, la sécré-tion de sueur (cholinergique) et de salive (p) vaêtre stimulée, les cheveux dressés (muscles horri-pilateurs ; a^, les paupières levées (muscles éléva-teurs de la paupière ; a,), et les pupilles dilatées(muscle dilatateur de la pupille ; a,). Les musclesdes bronches et de l'utérus seront dilatés (p,).L'activité des muscles de l'intestin est inhibée etla contraction des sphincters de l'intestin et de lavessie sera stimulée. La contraction du canal sémi-nal et du canal déférent va déclencher l'éjacula-tion. Le système sympathique favorise l'apparitiondes tremblements musculaires (frissons), stimule ladégradation du glycogène dans le foie et les mus-cles (p^), la lipolyse (p^) ainsi que la sécrétion deglucagon. d'ACTH, de somatotropine et de rénine.Il inhibe entre autres la libération d'insuline etd'histamine. Finalement, il favorise la mobilisationdes leucocytes et l'agrégation des thrombocytes.

Le tonus sympathique peut diminuer partielle-ment ou complètement (rare) par dégénérescencedes nerfs végétatifs (« autonomie failure » ou« hypotonie orthostatique idiopathique »). De plus,certains produits pharmaceutiques vont bloquerl'activité sympathique. Les conséquences sontl'image en miroir de celles observées en cas d'acti-vation sympathique exagérée. Les patients souf-

frent en particulier de chutes de tension, de troublesfonctionnels des organes sexuels et de troubles dela thermorégulation en raison de la baisse de lasécrétion de sueur. Chez des patients sensibiliséson peut observer un rétrécissement des voies res-piratoires. Une diminution de l'innervation sym-pathique de l'œil conduit au syndrome de Homeravec un rétrécissement de la pupille et une paupièretombante (ptôse) ainsi qu'à un enfoncement duglobe oculaire (énophtalmie).

Une diminution d'activité du système para-sympathique (par ex., par des bloqueurs desrécepteurs cholinergiques) entraîne une tachycar-die et une dilatation des pupilles, une inhibition dtesmuscles des bronches, de l'intestin et de la vessie,de l'érection ( S ) ou de la congestion vasculaire( î ), des sécrétions lacrymales, salivaires, bronchi-ques et gastro-intestinales. Dans le cas d'uneaction anticholinergique, s'y ajoute encore uneinhibition de la sécrétion de sueur.

Une rupture de la moelle épinière (paraplégie,-> C) conduit secondairement à une perte des régu-lations végétatives. On observe d'abord, commecela a été décrit pour l'activité somatomotnce(—>p.3ÎO) , un choc spinal avec défaillance detoutes les fonctions. En dessous de la lésion, lesvaisseaux cutanés sont dilatés, et les fonctionsvégétatives, comme par exemple la miction et ladéfécation, sont absentes. En temps normal, la ten-sion de la paroi est évaluée par des récepteurs àl'étirement (—> C). Si cette tension atteint unevaleur seuil, la vidange de la vessie sera déclen-chée par un centre de la miction situé dans le pontAprès une section récente de la moelle, la mictionva donc être bloquée. Si la vidange de la vessien'est pas obtenue grâce à une sonde, on aboutit àun reflux vésical accompagné d'infections desvoies urinaires. Après 1-6 mois, les fonctionsvégétatives vont cependant se rétablir grâce à laformation de nouvelles synapses et à la sensibili-sation des cellules privées d'innervation. En frap-pant sur la peau, il est alors possible de déclencherun réflexe de vidange de la vessie (vessie automa-tique). Le contrôle supraspinal de la vidange de lavessie n'est cependant plus possible.

Lésions de l'hypothalamusL'hypothalamus intègre les fonctions végétatives,endocrines et somatomotrices de l'organisme. Lesneurones de l'hypothalamus sont nécessaires àla régulation de diverses fonctions homéostasi-ques, comme l'apport alimentaire, l'équilibrehydrominéral, la régulation thermique et les ryth-mes circadiens. De plus, ces fonctions sont, selonles cas, adaptées dans l'hypothalamus aux modè-les de comportements innés comme par exemplele comportement d'attaque ou de fuite, les compor-tements alimentaires ou sexuels. Les programmesnécessaires à chacun des modes de comportementsont mis en réserve dans l'hypothalamus et sontactivés en cas de besoin essentiellement par l'inter-médiaire des neurones du système limbique.

Des lésions localisées de l'hypothalamus peu-vent survenir à la suite de tumeurs, de lésionstraumatiques ou d'inflammations et peuvententraîner des atteintes profondes des régulationsvégétatives (-> A1 ).

Une lésion de la partie antérieure de l'hypo-thalamus (y compris la région préoptique) conduità des troubles de la régulation thermique et desrythmes circadiens (altération du noyau supra-chiasmatique). Elle se manifeste en particulier parune perte du sommeil. De plus, la formation del'hormone antidiurétique et de l'ocytocine ainsique la sensation de soif seront altérées par deslésions des noyaux supraoptique ou paraventricu-laire (voir ci-dessous).

Une lésion de la partie intermédiaire del'hypothalamus a, de même, pour conséquenceune altération de la régulation thermique et de lasensation de soif. Simultanément des troubles ali-mentaires importants peuvent se produire : lorsd'une lésion des parties latérales du lobe intermé-diaire de l'hypothalamus, la sensation de faim estinhibée ; les patients n'ont aucun attrait pour lanourriture (aphagie), se nourrissent de façon insuf-fisante et maigrissent (anorexie). Au contraire, lalésion de la zone médiane de l'hypothalamusentraîne une boulimie (hyperphagie) et le dévelop-pement d'une obésité, due à un apport alimentairehypercalorique Cependant l'anorexie ou la bouli-mie ont rarement pour origine une lésion physiquede l'hypothalamus mais sont le plus souvent provo-quées par des causes psychologiques (-» p. 26). Encas de lésion de la partie intermédiaire de l'hypo-thalamus, il se produit par ailleurs des altérationsdes émotions et de la formation des souvenirs.

Des lésions de la partie postérieur* del'hypothalamus conduisent, en plus de troublesvégétatifs et émotionnels complexes, à des altéra-tions de la poikilothermie, à la somnolence et à uneperte des souvenirs.

À l'occasion d'une lésion des différentes partiesde l'hypothalamus, on peut aboutir à une alté-ration de la sécrétion des hormones hypo-physaires, entraînant ainsi une perturbation desparamètres périphériques régulés par ces hormones(-> A2). La conséquence d'une perte de la sécré-tion d'ADH est, par exemple, un diabète insipideau cours duquel le rein n'est plus capable de formerune urine concentrée et va éliminer jusqu'à 20 litresd'urine par jour (—> p. 160).

Une altération de la libération des gonadotro-phines peut entraîner un hypo- ou un hyperfonctionnement des glandes endocrines périphériquesUne augmentation de la libération des hormonessexuelles peut conduire à une maturité sexuelleprécoce (puberté précoce), une diminution de cettesécrétion peut entraîner un retard de la maturationsexuelle et une infertilité (-> p. 272 sqq.).

Les hormones sexuelles, l'hormone de crois-sance (somatotropine ; -> p. 262) et l'hormone thy-roïdienne (régulée par la thyrotropine ; -> p. 280sqq.) stimulent la croissance en longueur. Unediminution de la concentration de ces hormonesralentit la croissance ; il faut noter cependantqu'une diminution de la sécrétion des hormonessexuelles retarde la fermeture de épiphyses et peutdonc conduire finalement à une taille importante endépit de la lenteur de la croissance. Par l'intermé-diaire du cortisol, l'ACTH (corticotropine) inhibela croissance en taille.

L'hormone de croissance, l'hormone thyroïdienneet les hormones du cortex surrénalien (régulées parl'ACTH ; -> p. 268 sqq.) touchent essentiellement lemétabolisme. Une altération de la libération de ceshormones peut entraîner avec elle des troubles méta-boliques massifs. Les hormones du cortex surrénalienet les hormones thyroïdiennes exercent de plus uneinfluence profonde sur la circulation. Les hormonesglucocorticoïdes ont enfin une action importante surles cellules sanguines : elles provoquent une aug-mentation des érythrocytes, des thrombocytes et desgranulocytes neutrophiles et diminuent le nombre deslymphocytes, des plasmocytes et des granulocyteséosinophiles. Ds influencent donc le transport del'oxygène dans le sang, la coagulation sanguine et lesdéfenses immunitaires (-» p. 268 sqq.}.

Électroencéphalogramme (EEG)Lors des variations de leur potentiel de membrane,les neurones du cortex cérébral génèrent à la sur-face du crâne des champs électriques variables quipeuvent être enregistrés avec des électrodes appro-priées. L'électroencéphalogramme (EEG) procuredes informations très intéressantes sur le fonction-nement des neurones et a donc acquis en pratiqueclinique une grande importance. Comme dans lecas de l'électrocardiogramme (—> p. 184), l'EEGdépend du nombre de cellules ayant généré au voi-sinage de l'électrode de dérivation un dipôleorienté de la même façon.

Les variations du potentiel à la surface du cor-tex reposent en grande partie sur les potentielspostsynaptiques au niveau des dendrites descellules pyramidales (-> A). Les potentiels post-synaptiques ont certes une amplitude inférieure àcelle des potentiels d'action, mais ils durent nette-ment plus longtemps. Comme les cellules pyrami-dales sont orientées perpendiculairement à lasurface du cortex, elles génèrent beaucoup plusfacilement, à l'occasion d'une activité locale, undipôle dirigé vers la surface, que les autres cellulesdu cortex, et jouent donc un rôle plus importantdans le potentiel de surface. Comme elles sont enplus toutes orientées parallèlement les unes auxautres, les variations de même sens du potentiel decellules pyramidales voisines vont s'additionner. Ilne faudra donc attendre des oscillations de l'EEGque lorsque plusieurs cellules pyramidales situéesau voisinage de l'électrode de dérivation sontdépolarisées en même temps, ou que survient uneexcitation synchronisée.

Pendant un potentiel postsynaptique excitateurun flux de Na* pénètre dans la cellule et laisse der-rière lui localement un potentiel extracellulairenégatif (-> A1 ). La dépolarisation induit un effluxde K* le long du reste de la membrane cellulaire, quiengendre à nouveau un potentiel extracellulairelocal positif. Si une synapse excitatrice située àl'extrémité apicale d'un dendrite est activée,l'espace extracellulaire dans cette région est relati-vement négatif, mais au contraire relativement posi-tif à la base du dendrite (pour simplifier, l'efflux deK* n'a été représenté qu'en un seul emplacement).Ce phénomène va générer un dipôle qui va conférerà la surface un caractère négatif. Les fibres commis-surales provenant de l'autre hémisphère cortical etdu thalamus non spécifique forment, surtout en sur-face, des synapses excitatrices ; une stimulation deces fibres conduit donc à une résultante négative auniveau de l'électrode de surface (-> A1 ). Inverse-ment, l'activation des fibres spécifiques tfwlamo-conicales conduit plutôt à un caractère positif de lasurface (-> A2), car elles agissent à proximité ducorps cellulaire mais aussi plus profondément dans

le cortex cérébral. Une inhibition dans la région ducorps cellulaire va théoriquement aboutir à un carac-tère négatif de la surface, mais ce phénomène esttrop faible pour être enregistré à la surface du crâne(-> A3).

Les neurones du thalamus, qui stimulent les cel-lules pyramidales du cortex, présentent une activitérythmique en raison de phénomènes de rétrocontrôlenégatif (-> A4). Le rythme sera transmis aux cellulespyramidales par des voies thalamocorticales, et l'onobserve que plusieurs cellules pyramidales peuventêtre stimulées en même temps par un même neuronethalamique. Les lésions sous-corticales seront doncsouvent plus visibles sur le tracé EEG que des lésion",corticales de petite taille.

Un critère d'importance diagnostique dansl'analyse d'un tracé EEG est la fréquence desondes enregistrées (-> B1 ). Chez un adulte, à l'étatde veille et les yeux ouverts, on observe essentiel-lement des ondes (i (14-30 Hz). Les yeux fermésapparaissent les ondes a plus lentes (8-13 Hz). Onn'observe pas chez l'adulte à l'état de veilled'ondes encore plus lentes comme les ondes A (4-7 Hz) ou les ondes 8 (0,5-3 Hz), celles-ci ne sontvisibles que chez les enfants et les adolescentsChez l'adulte elles apparaissent en particulier dansles phases de sommeil profond (-» p. 340). Certai-nes maladies du cerveau peuvent provoquer unralentissement de la fréquence (empoisonnementpar des somnifères, démence, schizophrénie) ouune accélération (alcoolisme, psychose maniaco-dépressive).

L'EEG présente une importance particulièrepour le diagnostic d'une épilepsie, qui se mani-feste par une stimulation synchronisée massive desneurones corticaux (—> p. 338). On observe à cetteoccasion une activité de pointes plus importante(spikes, —> B2) ou des complexes ondes-pointes(spike-waves, —> B3).

La mort du cortex cérébral (mort cérébrale)fait disparaître toute activité électrique, et donneun électroencéphalogramme « plat ».

ÉpilepsieUne crise d'épilepsie est déclenchée par une stimu-lation massive, spontanée et synchronisée depopulations de neurones importantes et conduità une activation locale ou généralisée des fonctionsmotrices (crampes), sensorielles (impressions sen-sorielles), végétatives (par ex., flux de salive) oucomplexes (cognitives ou émotionnelles) (-> A).

Les épisodes épileptiques peuvent se produirelocalement, par exemple dans le gyrus précentralgauche, dans la région où se trouvent les neuronesqui contrôlent le pied droit (crise partielle). De làils peuvent aussi se répandre sur la totalité du gyrusprécentral (crise dite de Jackson). Les crampescloniques vont se répandre en partant du pied droitpour se généraliser à toute la partie droite du corps,sans que le patient ne perde conscience. Cepen-dant, si les crampes touchent également l'autremoitié du corps, le patient va perdre connaissance(cnse partielle avec une généralisation secondaire).Les crises primaires généralisées sont accompa-gnées d'une perte de conscience. Certains épisodespeuvent aussi provoquer des pertes de conscienceisolées (absences).

Le phénomène déclencheur est une dépolarisa-tion paroxysmique d'un neurone isolé (paroxys-mal depolarisation shift, PDS). Il est provoqué parl'activation de canaux calciques (—> A1 ). L'influxde Ça" ouvre d'abord des canaux ioniques non spé-cifiques et provoque ainsi une dépolarisation mas-sive. Celle-ci est terminée par l'ouverture de canauxK* et Cl" activés par le Ça". Il se produit une crised'épilepsie lorsqu'un nombre suffisant de neuronesvoisins sont excités. Les causes ou les facteurs favo-risants sont en particulier des défauts génétiques(entre autre des canaux K*), des anomalies de for-mation du cerveau, des traumatismes crâniens (cica-trices gïiales), des tumeurs, des hémorragies ou desabcès. D'autres événements comme une intoxica-tion (entre autres par l'alcool), des inflammations ouune fièvre, un gonflement ou un rétrécissement cel-lulaires, une hypoglycémie, une hypomagnésémie,une hypocalcémie, un endormissement, une isché-mie ou une hypoxie et des stimulations répétées (enparticulier des éclairs lumineux) peuvent favoriserou déclencher une crise. Une hyperventilation peutpar le biais d'une hypocapnie et d'une vasoconstric-tion cérébrale provoquer une hypoxie et favoriserainsi la survenue d'une crise. Enfin, les crises d'épi-lepsie sont fréquentes au cours d'une grossesse.

L'excitation d'un neurone ou la propagation del'excitation au neurone voisin sont favorisées parune série de mécanismes cellulaires.

Les dendrites des cellules pyramidales du cor-tex possèdent des canaux calciques voltage-dépendants, qui s'ouvrent lors de la dépolarisationet vont donc la renforcer. En cas de lésions des

neurones ces canaux calciques seront exprimés defaçon plus importante. Ils sont inhibés par le Mg**si bien qu'une hypomagnésémie favorise doncl'ouverture des canaux (—> A2). Une augmentationde la concentration extracellulaire de K* diminuel'efflux de K* à travers les canaux potassique-,.exerce aussi une action dépolarisante et stimuledonc également l'activation des canaux Ça".

Les dendrites des cellules pyramidales seront deplus dépolarisés par le glutamate provenant dessynapses excitatrices (-» A3). Le glutamate agitentre autres sur un canal cationique imperméableau Ça" (canal AMPA), et un canal cationique per-méable au Ça" (canal NMDA). Le canal NMDAest en temps normal bloqué par le Mg". La dépo-larisation déclenchée par l'activation du canalAMPA lève cependant le blocage par le magné-sium (coopération entre les deux canaux). Unecarence en Mg" et une dépolarisation favorisentaussi l'ouverture du canal NMDA.

Le potentiel de membrane du neurone est entemps normal maintenu par des canaux IC àcondition que le gradient potassique soit suffisantde part et d'autre de la membrane. Ce gradient estengendré par la Na*-K* ATPase (-» A4). Unecarence énergétique (due par exemple à un man-que d'oxygène ou une hypoglycémie) altère laNa*-K* ATPase et favorise donc la dépolarisationde la cellule.

Les dépolarisations sont normalement réduitespar des neurones inhibiteurs, qui activent via, entreautres, le GABA des canaux K* et/ou Cl' (-> AS)Le GABA est synthétisé par la glutamate décar-boxylase, un enzyme qui nécessite le pyridoxal-phosphate comme coenzyme (vitamine B^). Unecarence en vitamine B, ou une diminution de l'affi-nité de l'enzyme pour la vitamine B^ (déficiencegénétique) favorise le déclenchement d'une épilep-sie. Une hyperpolarisation des neurones thalami-ques peut augmenter la sensibilité des canaux Ça"de type T et favoriser ainsi le déclenchementd'absences.

Troubles du sommeilLe sommeil normal réclame la mise en jeu simul-tanée de plusieurs structures cérébrales, entreautres les loci coeruleus et subcoeruleus (transmet-teur : noradrénalme), le noyau du raphé (séroto-nine), le noyau du tractus solitaire et des neuronesdans l'hypothalamus. Une lésion du noyau sub-coeruleus conduit à une perte du sommeil REM(voir ci-dessous), une lésion du raphé ou de lapartie antérieure de l'hypothalamus à une pertetransitoire du sommeil, une lésion de la partie pos-térieure de l'hypothalamus à une somnolence.L'excitation du noyau du tractus solitaire (par ex.,due à un étirement de l'estomac) entraîne une fati-gue. Le sommeil est de plus étroitement dépendantdes rythmes circadiens : une altération du noyausuprachiasmatique, qui donne le rythme auniveau central, provoque des endormissementsirréguliers et des difficultés de réveil. Le réveil estdéclenché par le système réticulé activateurascendant, qui relie la formation réticulée à desparties plus lointaines du cerveau via les noyauxintralanùnaires du thalamus (—> A). La perte desnoyaux intralaminaires du thalamus (par ex., àla suite d'une ischémie) provoque une somno-lence. Une désynchronisation entre l'activité sous-corticale et le sommeil cortical est vraisemblable-ment à l'origine du somnambulisme.

Des troubles de la régulation respiratoire durantle sommeil ont été rendus responsables de la mortsubite du nourrisson tsudden infant death) et del'apnée du sommeil observée chez l'adulte. Unealcalose métabolique va favoriser l'apnée du som-meil. De plus, la diminution du tonus musculairedurant le sommeil favorise un collapsus des voiesrespiratoires, l'apnée et l'hypoxie.

En temps normal, on traverse pendant le som-meil plusieurs phases d'intensité variable (-» B).De façon classique se produisent cinq phases desommeil REM (rapid eye movement, rouge), àl'occasion desquelles des salves d'excitation issuesdu tronc cérébral déclenchent des soubresautsdans les muscles jusque-là hypotoniques. Avantd'atteindre le sommeil REM, plusieurs stades desommeil non REM (NREM) doivent être franchis,au cours desquels on observe une corrélation entrela profondeur croissante du sommeil et la diminu-tion des fréquences sur le tracé EEG. Lors d'uneprise chronique de somnifères, le sommeil NREMdevient moins profond et l'on n'observe plus quequelques périodes de sommeil REM isolées.

Pendant les phases d'éveil vont s'accumuler desfacteurs somnifères endogènes, comme les sieepinducing peptides, qui seront à nouveau dégradéspendant le sommeil. La formation de ces peptidesdu sommeil est vraisemblablement stimulée par lasérotonine, en effet, l'inhibition de la synthèse, de

la sécrétion ou de l'action de la sérotonine (par expar un médicament antihypertenseur, la réserpineconduit à un manque de sommeil.

Les sieep inducing peptides génèrent une« incitation au sommeil » (incitation au sommeilNREM ou tendance au slow wave sieep, -> C1 )L'incitation nette s'obtient en faisant la différenceentre la tendance au sommeil (violet) et la valeurinverse de la tendance au sommeil REM (vert), quisuit un rythme circadien un peu comme la tempé-rature corporelle et des paramètres semblables del'organisme comme la disponibilité à l'activité età l'excitation.

Lors d'un changement de fuseau horaire (jetlag, -> C2) ou chez les travailleurs postés, lerythme circadien oscille d'abord dans la phase ini-tiale. S'il y a raccourcissement du jour l'endormis-sement à l'heure locale tombe souvent un momentoù l'envie nette de dormir est trop faible. En casd'allongement du jour, l'envie de dormir s'estaccrue durant la période de veille plus importante,et l'endormissement à la « bonne » heure n'est pasun problème. La continuation du rythme circadienprovoque cependant un réveil prématuré

L'endormissement est de plus perturbé par ceque l'on appelle « delayed sieep phase insomnia »(-> C3), dont l'origine est un rythme circadienrigide qui ne peut pas être raccourci. Si la mise aulit s'effectue trop tôt l'envie de dormir est encoretrop faible. Lors d'une chronothérapie. le patientest soumis à un rythme journalier allongé (27 heu-res) jusqu'à ce que le rythme circadien désiré soitobtenu.

Les dépressions (-> C4) diminuent vraisem-blablement la synthèse des peptides induisant lesommeil via une carence en sérotonine (-> p. 350),ce qui entraîne une diminution de l'envie de dormir(rouge) et des difficultés d'endormissement. Uneprivation de sommeil va augmenter le lendemainla tendance au sommeil, permettant d'atteindre unsommeil normal.

Une élévation du niveau d'excitation rendplus difficile l'endormissement et réduit la duréedu sommeil (-> C5). La peur d'une insomnie aug-mente le degré d'excitation et a donc une actioncontreproductive.

ConscienceSeule une partie de l'information qui atteint notrecerveau nous est connue. La teneur de la conscienceest mise en réserve dans des aires corticales asso-ciatives spécialisées (-> p. 346). La perceptionconsciente nécessite non seulement la transmissiondes afférences spécialisées au cortex cérébral maisaussi une activation non spécifique via le systèmeréticulé activateur ascendant, stimulant d'autresparties du cerveau via les neurones de la formationréticulée et par l'intermédiaire des neurones intra-laminaires du thalamus (-> A).

La lésion de parties importantes du cortex céré-bral et/ou une perte du système réticulé activateurascendant provoquent des pertes de conscience.Les causes primaires influencent finalement l'exci-tabilité neuronale dans les structures que nousvenons de citer. Une ischémie (par ex., occlusionathérosclérotique d'un vaisseau) ou une hypoxie(par ex., étouffement) (-> A1 ) altèrent l'excitabilitédirectement ou via un gonflement cellulaire : ungonflement des cellules gliales perturbe entre autresleur capacité à capter les ions K* et donc à maintenirfaible la concentration extracellulaire de K*, ce quitouche indirectement l'excitabilité neuronale. Lestumeurs, les abcès, les hémorragies et les trauma-tismes agissent également en partie via une isché-mie et une hypoxie (->A1). Ils augmentent lapression mtracérébrale et réduisent le débit sanguincérébral via un rétrécissement des vaisseaux.L'hypoglycémie diminue également l'excitabilitéen partie via un gonflement cellulaire (-> A2). Deplus, l'hyponatrémie et l'ammoniaque (NH^) agis-sent également par ces mécanismes : l'augmenta-tion de la concentration en NH/ accompagnant uneencéphalopathie hépatique (-> p. 174) provoquedans les cellules gliales la formation de glutamineà partir d'd-cétoglutarate et de glutamate ; l'accu-mulation de glutamine entraîne un gonflement deces cellules, qui vont alors chercher à atténuer cegonflement en libérant des osmolytes. En spectro-scopie RMN on peut alors voir une baisse de laconcentration cérébrale d'inositol. Lorsque cettepossibilité de compensation est épuisée on aboutità la perte de conscience.

L'excitabilité des neurones peut par ailleurs êtrealtérée par une épilepsie (-> p. 338), une hyperos-molarité (hypematrémie, hyperglycémie ; -> A3)ainsi que par des troubles de l'équilibre électrolyti-que (Ça", Mg", HPO,2') et acidobasique (-> A4).L'urémie (en cas d'insuffisance rénale) et le diabètede type 1 agissent en partie via des modifications del'osmolarité extracellulaire et de la composition enélectrolytes. Un grand nombre de substances peu-vent altérer l'excitabilité dans le système réticuléascendant activateur (-» A5), comme les antagonis-tes des récepteurs NMDA, l'alcool, les narcotiques,

les neuroleptiques, les anticonvulsivants, les inhibi-teurs de la Na*-K* ATPase (glycosides cardiaques),les métaux lourds, etc. Des excès énormes ou descarences hormonales (T,, T,, PTH, hormones ducortex surrénalien, phéochromocytome) ainsi quedes stimulations neuronales massives (par ex., parla douleur) ou des maladies psychiques (schizo-phrénie) peuvent conduire à une perte de conscience(->A6). Finalement, l'excitabilité neuronale peutêtre perturbée, jusqu'à conduire à une perte deconscience, par une hyperthermie, une hypothermie,des lésions mécaniques ou inflammatoires et desmaladies neurodégénératives (-> A7).

La perte de conscience peut être divisée en dif-férents stades (-> A) : lors d'une somnolence, lepatient peut encore s'éveiller et parler. La stupeurcorrespond au stade où le patient peut encore êtreréveillé, ce qui n'est plus possible lors d'un comaDans un coma dépassé, les fonctions vitales ont enplus disparu (arrêt respiratoire).

Un trouble particulier de la conscience est ceque l'on appelle le « split brain » (-> B). La for-mation d'une activité consciente unitaire nécessitela communication entre les deux hémisphères céré-braux. Elle s'effectue par l'intermédiaire de fibrescommissurales importantes passant à travers lecorps calleux et la commissure antérieure. Chezdes patients avec des épilepsies non traitables, lesfibres commissurales étaient autrefois sectionnées,interrompant ainsi la communication entre lesdeux moitiés du cerveau. Les deux parties du cer-veau sont maintenant conscientes de choses diffé-rentes : si l'on dépose un objet (par ex., unecocotte) dans la main droite du patient ou dans sonchamp visuel droit, il sera capable de la nommerSi cet objet est déposé dans sa main gauche ou pro-jeté dans son champ visuel gauche, le patientpourra certes reconnaître l'objet et trouver, parexemple, avec la main gauche le couvercle corres-pondant, mais ne sera plus capable de donner sonnom.

AphasiesLa parole et la compréhension du langage sont desfonctions prises en charge par des parties impor-tantes du cortex cérébral si bien que des lésionssituées dans différentes parties du cerveau peuvententraîner des perturbations du langage et de sacompréhension.

De façon simplifiée, le langage parlé serad'abord perçu dans le cortex auditif primaire (vio-let) puis interprété dans l'aire sensorielle de Wer-nicke (bleu clair ; -> A). Les mots écrits serontconduits via le cortex visuel primaire (bleu-gris) etsecondaire (bleu-vert) jusqu'à l'aire 39, qui intègreles perceptions acoustique, optique et sensorielle.Lorsque l'on écrit, le cortex prémoteur sera activévia le faisceau arqué, et activera en retour le cortexmoteur, par l'intermédiaire des ganglions de labase et du thalamus. Chez les droitiers, les struc-tures impliquées sont localisées principalementdans la moitié gauche du cerveau, et les troublesdu langage (aphasies) sont presque toujours laconséquence de lésions de l'hémisphère gauche.

Chacune des structures citées peut disparaître,à la suite d'une lésion traumatique ou d'une isché-mie. Selon l'aire du cerveau atteinte, se manifeste-ront selon les cas des altérations aux propriétésdistinctes.

L'aphasie de Broca a pour origine une lésiondu centre moteur de la parole dans la région del'aire 44 et des régions voisines 9, 46 et 47. Laparole spontanée n'est pas fluide, est grammati-quement erronée et les patients, de façon typique,communiquent avec des mots isolés. Ils sont éga-lement incapables de repéter. La compréhensiondu langage n'est pas ou peu affectée. En général,les patients ne peuvent pas écrire normalement.Dans le cas d'une lésion spécifique de l'aire 44, lacapacité d'écrire est cependant maintenue. Ce trou-ble rare est donc désigné sous le terme d'aphémie.

L'aphasie de Wernicke est une conséquenced'une lésion dans la région sensorielle de la parole,c'est-à-dire dans la partie postérieure du gyrus tem-poral ou du cortex auditif associatif (aire 22) et/oudans le gyrus supramarginal (aire 40). Chez cespatients, la compréhension de la parole est altérée,et ils perdent donc également la capacité de répéter.La parole spontanée est facile, de temps à autres lespatients parlent sans s'arrêter (logorrhée). À cetteoccasion, ils peuvent commettre des erreurs phoné-tiques ou sémantiques (paraphasie) ou utiliser desmots nouveaux (néologismes).

Dans l'aphasie de conduction, la liaison entreles centres sensoriels et moteurs de la parole (fais-ceau arqué) est interrompue. La parole est aisée(cependant paraphasique), la compréhension desmots est bonne. La capacité d'associer des mots est,cependant, complètement perturbée. Les patients ne

sont pas non plus capables de lire à haute voix, bienqu'ils comprennent le texte lu.

Dans l'aphasie globale (lésion du centre sen-soriel et du centre moteur de la parole, par exempleà la suite d'une occlusion de l'artère cérébralemoyenne), aussi bien la parole spontanée que lacompréhension du langage sont altérées.

L'aphasie anomique est la conséquence d'unelésion des lobes temporaux, dans la région dugyrus médian et inférieur. Le patient parle prati-quement normalement et sa compréhension du lan-gage est maintenue, mais il a des difficultés àtrouver le mot juste pour certains objets.

Dans le cas des aphasies achromatiques(lésion de la partie inférieure des lobes tempo-raux), le malade ne connaît pas le nom des couleurs(bien qu'il connaisse parfaitement les couleurs etsoit capable de classer des objets en fonction deleur couleur).

L'aphasie transcorticale motrice est la consé-quence d'une lésion dans la partie inférieure du lobefrontal antérieur à proximité du centre de la parolede Broca. La parole spontanée est donc fortementperturbée bien que la compréhension de la parolesoit normale et qu'ils soient capables de répéter.

L'aphasie transcorticale sensorielle survientaprès une lésion dans le cortex associatif temporo-pariétal, à proximité du centre de la parole de Wer-nicke ou bien dans l'aire 39. Les gens peuventparler aisément et répéter ce qu'ils entendent. Ilsprésentent cependant des difficultés à comprendrecertains mots ou à les trouver et ne peuvent ni lireni écrire.

Une aphasie sous-corticale se produit aprèsdes lésions dans la région des ganglions de la base(en particulier le noyau caudé) et du thalamus. Ilse produit à cette occasion des troubles transitoiresde la compréhension du langage et des difficultésà trouver ses mots.

Troubles de la mémoireOn distingue deux formes de mémoire : la mémoireexplicite, déclarative (sémantique ou épisodique)conserve les informations qui devront être rappeléesde façon consciente (-> A1 ). Elle est par exemplenécessaire pour reconnaître des choses déterminées(des pommes, des animaux, des visages...). Lamémoire implicite, procédurale (-> A3) ne néces-site aucune activation consciente pour stocker et res-tituer des informations.

Lors de la formation de la mémoire déclara-tive (—>A1) l'information parvient d'abord vial'aire sensorielle primaire correspondante (par ex.,le cortex visuel primaire) au cortex associatif cor-respondant (par ex., le cortex visuel secondaire).De là il aboutit, via le cortex entorhinal, à l'hippo-campe, qui est absolument indispensable au stoc-kage à long terme du contenu de la mémoiredéclarative. Grâce à des structures du diencéphale,du télencephale basai et du cortex préfrontal,l'impression sera stockée de nouveau dans le cor-tex associatif. Le contenu de la mémoire sera decette façon transféré, par le biais de la mémoiresensorielle, dans la mémoire à court terme quine peut retenir les souvenirs que pendant quelquessecondes à quelques minutes. Le contenu de lamémoire peut être transfère, en particulier grâce àdes exercices, dans la mémoire à long terme(-> A2), en ce qui concerne ces exercices, il n'y aaucune condition nécessaire pour la formation d'unsouvenir de longue durée.

Le transfert dans la mémoire à long terme estessentiellement empêché par des lésions dans lesrégions que nous venons de citer, dues à des mala-dies neurodégénératives (par ex., maladie d'Alzhei-mer, —> p. 348), à des atteintes traumatiques, à uneischémie, à l'alcool, au monoxyde de carbone ou àdes atteintes inflammatoires. De surcroît, la mise enmémoire peut être interrompue transitoirement parun électrochoc. Le neurotransmetteur le plus impor-tant de l'hippocampe est le glutamate (récepteursNMDA). La formation des souvenirs sera favoriséepar la noradrénaline et l'acétylcholine (récepteursnicotiniques).

Une lésion de l'hippocampe ou des voies ner-veuses efférentes entraîne une amnésie antéro-grade (-> A2) : à partir du moment de la lésion,les patients touchés ne peuvent plus former de nou-veaux souvenirs déclaratifs. Ils se souviennent desévénements qui ont eu lieu avant ce moment, maisplus du contenu de la mémoire qui a été constituéeaprès la lésion.

Il se produit une amnésie rétrograde (-> A2),avec perte de l'information déjà stockée, en casd'altérations des régions correspondantes du cor-tex associatif. Selon l'importance de la lésion et salocalisation, la perte pourra être réversible ou irré-

versible. Dans le premier cas, les patients perdentcertes le contenu de la mémoire mais ils peuventcependant le récupérer. En cas de perte irréversi-ble, les patients ne peuvent plus rappeler le contenucorrespondant.

Un trouble fonctionnel bilatéral transitoire del'hippocampe peut déclencher une amnésie antéro-grade et rétrograde (amnésie globale transitoire, dequelques jours à des années). Dans le syndrome deKorsakow (fréquent chez les alcooliques), se produi-sent simultanément une amnésie antérograde et uneamnésie rétrograde. Les sujets atteints essayent sou-vent de combler les lacunes dans leurs souvenirs parleurs propres affabulations.

La mémoire procédurale (implicite ; -> A3)n'est pas altérée par des lésions hippocampiques.Elle permet l'imprégnation, l'apprentissage detours de mains, la sensibilisation, l'accoutumanceet le conditionnement. Selon la tâche, le cervelet.les ganglions de la base, l'amygdale et les airescorticales seront impliqués. Lors de l'apprentis-sage de tours de mains, le cervelet et les gan-glions de la base jouent un rôle important. Lesafférences correspondantes parviennent au cerveletvia l'olive et le noyau du pont. La capacité de stoc-kage du cervelet peut être perdue à la suite d'unelésion toxique, de maladies dégénératives et detraumatismes. Les projections dopaminergiques dela substance noire participent également à la miseen place de la mémoire procédurale.

L'amygdale joue un rôle essentiel lors duconditionnement des réactions d'angoisse. Ellereçoit des informations provenant du cortex et duthalamus et influence les fonctions motrices etvégétatives (par ex., tonus musculaire, battementscardiaques, chair de poule) par le biais de la for-mation réticulée et de l'hypothalamus. L'isolementdes amygdales (traumatismes, opioïdes) abolit lesréactions d'angoisse. L'ablation bilatérale desamygdales, d'une partie de l'hippocampe et deslobes temporaux entraîne, en plus de l'amnésie, uncomportement dépourvu d'inhibition (syndromede Klûver-Bucy).

Maladie d'AlzheimerLa maladie d'Alzheimer, la forme la plus fréquentede démence (70p. 100), est favorisée par des pré-dispositions génétiques. La maladie n'est cepen-dant ni génétique ni unique. Une des formesparticulièrement sévères de la maladie d'Alzheimerest transmise génétiquement de façon autosomiquedominante. Dans les familles dont certains membressont atteints par la maladie d'Alzheimer, il est pos-sible de trouver des anomalies sur les chromosomes1, 12, 14,19 ou 21. Le gène défectueux situé sur lechromosome 19 code pour l'apolipoprotéine E(apoE 4), le gène touché sur le chromosome 21 codepour une protéine (précurseur p-amyloïde) dont ladégradation donne des peptides plus petits : peptidesamyïoïdes. Ceux-ci peuvent s'agréger spontané-ment pour former des fibrilles protéiques de grandetaille (7-10 nm, —> A1). Les fibrilles amyloides for-ment à leur tour des agrégats d'un diamètre de ÎO àplusieurs centaines de itm (plaques séniles), sou-vent retrouvées dans le cerveau des patients atteintsde la maladie d'Alzheimer (—) A2). Les plaquescontiennent en plus du dépôt amyloi'de extracellu-laire, des axones et des dendrites déformés conte-nant des neurofibrilles intracellulaires anormales.La formation de ces éléments atypiques du cyto-squelette entraîne souvent la dégénérescence duneurone (voir ci-dessous).

Certaines mutations du gène du précurseur p-amyloide favorisent la formation des plaques sent-ies. Les dépôts amyïoïdes peuvent de plus survenirsous l'influence d'autres facteurs, génétiques ouexternes. On présume par exemple que des toxinespeuvent pénétrer via le nerf olfactif et déclencherla maladie. Des dépôts amyloides seront égalementobservés chez des patients présentant une trisomie21 (syndrome de Down), qui est en même tempsassociée à une démence.

Les fibrilles p-amyloïdes vont réagir à la sur-face cellulaire avec des récepteurs RAGE (receptorfor advanced glycation products) et scavengerreceptor (RA), ce qui entraîne la formation de déri-vés réactifs de l'oxygène, qui vont vraisemblable-ment augmenter ta concentration intraneuronale enÇa** via une dépolarisation de la membrane cellu-laire et une activation des récepteurs NMDA(-> A3). Les dérivés reactifs de l'oxygène et l'aug-mentation du Ça** intracellulaire vont provoquer lamort neuronale. L'activation des récepteurs RAGEet RA sur les cellules de la microglie (—> A4) sti-mule la formation ou la libération de N0, de pros-taglandines, d'excitotoxines, de cytokines, du TNFP (tumor necrosis factor), du TGF-p, (transfor-ming growth factor) et du bFGF (basic fibroblastgrowth factor) et conduit à une réaction inflamma-toire, qui va en même temps favoriser la mort desneurones. L'augmentation de la concentration de

l'inositol, un osmolyte, va de plus contribuer à unealtération de la régulation du volume cellulaire.

La perte des neurones sera accélérée par unecarence en NGF (nerve growth factor) ou en récep-teurs du NGF, et peut être ralentie par le NGF.

Les neurones cholinergiques du nucleus basalisde Meynert, de l'hippocampe (en particulier CA1et subiculum) et du cortex entorhinal sont particu-lièrement touchés par la mort neuronale (-> B1 )Mais des neurones d'autres aires cérébrales, commeles lobes frontaux, les lobes temporaux antérieurs,les lobes pariétaux, le lobe olfactif, l'hypothalamus.le locus coeruleus et le noyau du raphé vont égale-ment disparaître.

La disparition des cellules est associée à unediminution de la synthèse et de la concentrationcérébrale de neurotransmetteurs. L'acétylcho-line est affectée massivement ; dans le cortex céré-bral et dans l'hypothalamus, on observe unediminution de 90 p. 100 de la cholme acétyltransférase, l'enzyme nécessaire à la biosynthèse del'acétylcholine. Mais la concentration d'autresneurotransmetteurs va également diminuer commecelle de la noradrénaline, de la sérotonine, de lasomatotropine, du neuropeptide Y, de la substanceP et de la corticolibérine.

Les conséquences des changements dégénéra-tifs se traduisent par une perte progressive desfonctions cérébrales (—> B2). De façon typique.la maladie débute sournoisement par des pertes demémoire mineures, des négligences dans l'habille-ment et dans l'hygiène corporelle, des phases deconfusion et l'apparition de décisions erronées. Onobserve avec l'allongement de la durée de la mala-die, une altération des souvenirs anciens et de lamémoire procédurale, suivie d'une amnésie anté-rograde (—> p. 346). Les lésions du système ïimbi-que sont perceptibles d'un côté par une agitationet de l'autre par une léthargie. Ce n'est qu'asseztard que surviennent les déficits moteurs (troublesdu langage, anomalies du tonus musculaire, hyper-kinésie, myoclonus).

La maladie de Creutzfeld-Jakob, vraisembla-blement due à une infection par des prions, provo-que, à côté de troubles moteurs (ataxie), destroubles psychiques analogues à une démence.

DépressionsLa dépression est une maladie à agrégation fami-liale, qui peut alterner avec des phases maniaques(trouble bipolaire) ou être isolée (trouble unipo-laire)

Sur la plan physiopathologique, la dépressionest associée à une diminution (relative ou absolue)de la disponibilité cérébrale de noradrénaline eC/oude sérotonine.

La noradrénaline est synthétisée dans les neu-rones du locus coeruleus et du tegmentum (-> A).Les axones issus du tegmentum aboutissent essen-tiellement à l'hypothalamus, à l'hypophyse, autronc cérébral et à la moelle épinière. Les fibresprovenant du locus coeruleus projettent dans lamoelle épinière, l'hypothalamus, le thalamus, lesystème limbique et le cortex.

La sécrétion et l'action de la noradrénaline auxterminaisons nerveuses peuvent être diminuéespar une séné de substances, qui peuvent alorsdéclencher une dépression (-» A1 ) :• la synthèse de noradrénaline à partir de la tyro-sme et via la DOPA peut être diminuée par un inhi-biteur enzymatique (par ex., méthyltyrosme) ;• le stockage de la noradrénaline dans les vésicu-les présynaptiques peut être inhibé (par ex., par laréserpine) ;• la noradrénaline peut être déplacée des récep-teurs postsynaptiques (par ex., par la phénoxyben-zamine ou la phentolamine).

La concentration synaptique et l'action de lanoradrénaline peuvent d'un autre côté être aug-mentées, ce qui sera en partie utilisé pour le trai-tement médicamenteux de la dépression (-> A2) :• les inhibiteurs de la monoamine oxydase A(MAO-A), spécifique de la noradrénaline (et de lasérotonine) peuvent ralentir la dégradation de lanoradrénaline dans les terminaisons présynapti-ques et donc augmenter leur disponibilité (par ex.,tranylcypromine, moclobémide) ;• les inhibiteurs de la COMT (catéchol-0-méthyltransférase, par ex., le tropolone) vont ralentir ladégradation de la noradrénaline ;• les amphétamines stimulent la libération denoradrénaline, de dopamine et de sérotonine parles terminaisons présynaptiques en inhibant letransport des neurotransmetteurs ;• la désipramine inhibe la recapture et augmenteen même temps la concentration synaptique denoradrénaline ;• les récepteurs peuvent être stimulés par dessubstances agonistes (par ex., la clonidine).

La sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT)est synthétisée dans les neurones du raphé qui pro-jettent dans la moelle épinière, le cervelet, le tha-lamus, l'hypothalamus, les ganglions de la base, lesystème limbique et le cortex cérébral (-> B).

Une diminution de la disponibilité ou del'action de la sérotonine (—> B1 ) favorise le déve-loppement d'une dépression, par exemple :• via une inhibition de la synthèse à partir du tryp-tophane (par ex., chlorophénylalanine),• via une inhibition du stockage dans les vésiculesprésynaptiques (par ex , réserpine),• par l'intermédiaire d'une augmentation de l'uti-lisation de la sérotonine grâce à la synthèse demélatonine inactive (à l'obscurité, dans l'épi-physe).

Une action antidépressive sera observée en casd'augmentation de l'action de la sérotonine ouvia une activation des récepteurs de la sérotonine(-> B2):• la disponibilité du tryptophane peut être augmen-tée par un apport de glucose : le glucose stimule lasécrétion d'insuline ; l'action antiprotéolytique del'insuline ainsi que son action stimulante sur la syn-thèse protéique entraînent une diminution de la con-centration des acides aminés libres dans le sang.Certains acides aminés inhibent de façon compéti-tive le transport du tryptophane à travers la barrièrehémato-encéphalique. La levée de cette inhibitiondoit augmenter le transport du tryptophane vers lecerveau.• Les antidépresseurs tncycliques (imipramine,fluoxétine) inhibent la recapture dans les vésiculesprésynaptiques et augmentent ainsi la concentra-tion de sérotonine dans la synapse.• Les inhibiteurs de la MAO A (voir ci-dessus)augmentent la disponibilité de la sérotonine, enbloquant sa dégradation.• La transformation de sérotonine en mélatoninesera inhibée à la lumière. À cause de la brièveté dujour et de la faible lumière, les dépressions sontfréquentes pendant les mois d'hiver dans les paysnordiques. Au contraire, certaines dépressions peu-vent être soignées avec succès avec de la lumièrevive (photothérapie).• Les récepteurs de la sérotonine peuvent être sti-mulés directement par des agonistes (par ex., dié-thylamide de l'acide lysergique, LSD).• Le lithium exerce probablement son action anti-dépressive en modulant la transduction des signauxintracellulaires (-> p. 6).

SchizophrénieLa schizophrénie est une maladie d'agrégationfamiliale. Elle est caractérisée par des visions, deshallucinations, des comportements sociaux inap-propriés et/ou des associations inadéquates (encoreappelés symptômes positifs). On observe souventpar ailleurs une pauvreté de motivation et un déta-chement émotionnel (symptômes négatifs). Chezcertains patients ce sont les symptômes positifs quil'emportent (type I), et chez d'autres les symptô-mes négatifs (type II).

En cas de schizophrénie, on met en évidenceune diminution de la circulation sanguine et dela consommation de glucose, principalement auniveau du cortex préfrontal, et chez les patients detype II on observe de plus une diminution du nom-bre de neurones (diminution de la matière grise).Une anomalie de la migration des neurones durantle développement cérébral est, de plus, un signed'importance physiopathologique (—> A2).

On détecte dans le cortex préfrontal et le gyruscingulaire une atrophie des dendrites des cellulespyramidales et de leurs épines. Ces dernièrescontiennent des synapses glutamatergiques, sibien que la transmission glutamatergique se trouvealtérée (-> A1). Il semble par ailleurs que la bio-synthèse de GABA et/ou le nombre de neuronesGABAergiques soient réduits, si bien que l'inhibi-tion des cellules pyramidales est perturbée.

On attribue à la dopamine une signification phy-siopathologique particulière : une augmentation de ladisponibilité de la dopamine ou des agonistes dopa-minergiques peut déclencher des symptômes analo-gues à ceux d'une schizophrénie, et des bloqueursdes récepteurs dopaminergiques D; sont utilisés avecsuccès dans le traitement des schizophrénies (voir ci-dessous). D'un autre côté, on a mis en évidence chezdes patients schizophrènes une diminution des récep-teurs D, dans le cortex préfrontal (-> A1 ), et la dimi-nution des récepteurs D, et D; est manifestementcorrélée avec les symptômes négatifs de la schizo-phrénie comme la carence émotionnelle. Il estprobable que la diminution des récepteurs dopami-nergiques reflète une augmentation de la sécrétionde la dopamine et n'a pas en elle-même de rôlepathologique.

La dopamine sert de transmetteur dans de nom-breuses voies (-> B) :-les voies dopaminergiques conduisant au sys-

tème limbique (système mésolimbique) et- celles conduisant au cortex (système mésocorti-

cal) sont vraisemblablement impliquées dans ledéveloppement de la schizophrénie ;

- dans le système tubulo-infundibulaire, la dopa-mine contrôle la sécrétion des hormones hypo-physaires (en particulier l'inhibition de lasécrétion de prolactine, —> p. 260) ;

•dans le système nigrostriatal, elle régule lamotricité (-» p. 312 sqq.).L'excrétion et l'action de la dopamine peuvent

être renforcées par un certain nombre de substancesqui vont alors favoriser l'apparition d'une schi-zophrénie (-» A3, à gauche). C'est ainsi que letraitement d'une maladie de Parkinson (-> p. 312sqq.} peut provoquer les symptômes d'une schi-zophrénie. Le traitement d'une maladie de Parkin-son sera donc limité par ce phénomène :• la L-Dopa provoque une augmentation de lasynthèse et de la sécrétion de dopamine ;• les inhibiteurs de monoamine oxydase (IMAO)bloquent la dégradation de la dopamine et augmen-tent donc sa disponibilité pour une sécrétion dansla fente synaptique ;• la cocaïne stimule également la sécrétion dedopamine dans la fente synaptique ;• les amphétamines inhibent la capture de la dopa-mine dans les vésicules de stockage des terminaisonsprésynaptiques et augmentent ainsi la concentrationdu transmetteur dans la fente synaptique.

Inversement, les agents antidopaminergiquespeuvent améliorer une schizophrénie (-> A3, àdroite) :• certaines substances (phénothiazines, halopéridol,par ex.) déplacent la dopamine de ses récepteurs etexercent ainsi une action antidopaminergique ;• Yinhibition de la capture de la dopamine dansles vésicules synaptiques, par exemple par la réser-pine altère finalement la sécrétion du transmetteurdans la fente synaptique. La reserpine ne sera doncpas utilisée sur le plan thérapeutique.

L'utilisation chronique d'antagonistes de ladopamine peut conduire, en raison des effets sur lestriatum, à ce que l'on appelle des « dyskinésiestardives » (-> p. 314). Cette complication va limi-ter le traitement d'une schizophrénie.

Il est vraisemblable que la sérotonine joue éga-lement un rôle dans les symptômes schizophrém-ques. Une hyperactivité de la sérotonine peutdéclencher des hallucinations, et beaucoup d'agentsà action antipsychotique sont des Moqueurs desrécepteurs 5-HT^ (-> A1).

Dépendance, toxicomanieLa dépendance ou la toxicomanie est une tendanceacquise, qui dicte leur comportement aux person-nes dépendantes. Chez les personnes dépendantesde la drogue, il existe une demande très forte pourla drogue (craving = besoin maladif). Le finance-ment et la recherche de la drogue passent en prio-rité devant les autres besoins de la personnedépendante. Parmi les drogues les plus importanteson trouvera la nicotine, l'alcool, les opiacés et lacocaïne. Mais un grand nombre d'autres produitspharmaceutiques (par ex., somnifères et analgési-ques) peuvent aussi susciter une dépendance.

Ce n'est pas seulement l'utilisation d'une droguequi conditionne le développement d'une dépen-dance : seule une partie des personnes, qui ont uti-lisé une drogue vont développer une dépendance.L'existence de prédispositions génétiques a unegrande importance dans le développement de cecomportement de dépendance (-> A). On a ainsimontré fréquemment chez les personnes dépendan-tes de l'alcool ou de la cocaïne l'existence d'unpolymorphisme particulier du gène codant pour letransporteur de la dopamine (DAT-1). Les déficien-ces génétiques de l'alcooldéshydrogénase (ADH)ou de l'acétaldéhyde déshydrogénase (ALDH) altè-rent la dégradation de l'alcool et renforcent doncson action toxique. Ces déficiences enzymatiquesvont ainsi protéger contre la dépendance vis-à-vis del'alcool. On va chercher en inhibant de façonpharmacologique l'ALDH (désulfiram) lors d'uneconsommation d'alcool à produire une élévation dela concentration d'acétaldéhyde et à interrompre latoxicomanie grâce à son action toxique (vomisse-ments, nausées, hypotension). Compte tenu d'uneprobabilité de réussite assez faible en cas de risqueélevé, cette utilisation devra cependant être reitérée.

Le contexte social (-> A) a également unesignification importante dans le développementd'une dépendance. Une modification de l'environ-nement peut ainsi favoriser le renoncement à ladrogue. Les soldats qui prenaient de la drogue pen-dant la guerre du Vietnam, par exemple, n'étaientpour la plupart plus dépendants après leur retouraux États-Unis.

Les drogues provoquent souvent chez les person-nes dépendantes un phénomène de tolérance,l'effet initial a tendance à diminuer graduellementau cours d'une utilisation persistante (-> A, B).L'arrêt soudain de la prise de drogue provoque uneinversion de l'effet (-> B). Une utilisation chroniqueaffaiblit l'action de la drogue et renforce l'inversionau moment de l'interruption. Si le drogué veut obte-nir le même effet, il doit alors augmenter la dose, et,lors de la privation de drogue, il se produit dessymptômes de manque, qui sont d'autant plus fortsque la durée de la prise de diogue a été longue. Les

manifestations du manque conduisent à une dépen-dance physique du patient. La dépendance psy-chique des drogués résulte du désir de retrouver leseffets positifs de la drogue et/ou de la peur devantles manifestations neurobiologiques ou psychiquesdu manque (—> A). Après disparition des symptômesde manque, l'envie des effets positifs persiste, etles rechutes vont entre autres être favorisées par lestress.

Au début de la toxicomanie ou de la dépen-dance, les voies dopaminergiques mésolimbi-ques et mésocorticales (-> A, voir aussi p. 352)jouent manifestement un rôle important. Par l'inter-médiaire de l'activation de ces voies, par exemplepar l'alcool ou les opiacés, la personne dépendantecherche à atteindre le bien-être ou l'euphorie ouinversement à éviter un mal-être. Au moment del'arrêt, l'activité des systèmes dopaminergiques estvraisemblablement diminuée ou les cellules ciblessont moins sensibles. Les symptômes de privationpeuvent être atténués par l'activation des récep-teurs des endorphines, GABAergiques, dopaminer-giques et sérotoninergiques.

Les mécanismes cellulaires de la tolérance ontété partiellement découverts dans le cas des opia-cés : la stimulation des récepteurs entraîne via desprotéines kinase des protéines G, une phosphoryla-tion des récepteurs et donc leur inactivation (-> C)Les récepteurs seront de plus intemalisés. L'effica-cité de la stimulation des récepteurs peut égalementêtre diminuée en jouant sur les voies de transduc-tion cellulaires. Le récepteur des opioldes exerceen partie son action via une inhibition de l'adény-late cyclase (AC), une diminution de la formationd'AMPc et de l'activité de la protéine kinase A(-> D). Un apport d'opioïdes entraîne de ce fait unediminution de la formation d'AMPc (-> E2). Uneprise chronique augmente cependant la synthèsed'adénylate cyclase via l'action de CREE (cAMP-responsive element-binding protein, —> p. 6 sqq.)Dans ces conditions, il y aura encore de l'AMPcformé même en présence d'opioïdes (-> E3). Uneprivation ultérieure d'opioïdes déclenche les symp-tômes du manque, entre autres via une augmenta-tion massive de la formation d'AMPc (—> E4).

Liquide céphalorachidien, barrière hémato-encéphaliqueCirculation du LCR (-> A). Le LCR est en parti-culier formé dans les plexus choroïdes des ventri-cules latéraux. Il s'écoule à travers le forameninterventriculaire (-» A1) dans le troisième ventri-cule et de là, via l'aqueduc (-» A2), dans le qua-trième ventricule. Il parvient par les trous deLuschke et de Magendi (-> A3) dans l'espacesous-arachnoïdien et les villosités arachnoïdes dusinus cérébral (granulations de Pacchioni), où ilsera réabsorbé dans les sinus veineux (-» A4).

L'écoulement du LCR peut être réduit ou inter-rompu à chacun des emplacements que nousvenons de citer, avec pour conséquence un refluxliquidien (hydrocéphalie). Selon la localisationon va parler d'une hydrocéphalie communicante,si le liquide peut circuler entre les ventricules, oud'une hydrocéphalie non communicante, avec fer-meture de la communication entre les ventricules.

Une fermeture des voies d'écoulement du LCR,et en particulier de l'aqueduc peut être la consé-quence d'une anomalie du développement,d'une cicatrice (en particulier après une infectionou une hémorragie) ou d'une tumeur. La réab-sorpîion du LCR dans les villosités arachnoïdes estaltérée par des perturbations de l'écoulement (parex., thrombose) dans le sinus ou une augmenta-tion de la pression veineuse (par ex., à la suited'une insuffisance cardiaque). Elle peut égalementêtre diminuée après une hémorragie sous-arachnoï-dienne circonscrite ou une méningite, ou encore encas de concentration élevée du LCR en protéines(infection, tumeur), car les villosités arachnoïdesvont être colmatées par les protéines. Finalement,cette réabsorption peut également être diminuéesans qu'il y ait de cause perceptible extérieure-ment. Une augmentation de l'espace céphalorachi-dien associée à une atrophie cérébrale est désignéesous le terme d'« hydrocephalus e vacuo ».

Dans le cas d'une hydrocéphalie néonatale,le fait que les sutures crâniennes ne soient pas ossi-fiées et fermées va provoquer une déformation dela calotte crânienne (-» AS). Si les sutures sontdéjà fermées, l'accumulation du LCR va provo-quer une surpression (-> p. 358).

Composition du LCR (-> B). La compositionnormale du LCR correspond à peu près à celle dusérum, cependant la concentration en protéines eten ions Ça" liés au protéines est plus faible. Laconcentration en K* est également inférieure àcelle du sérum de quelques mmol/1. Les modifica-tions de la composition du LCR ont une significa-tion diagnostique particulière dans certainesmaladies du cerveau.

Le LCR est limpide en temps normal, et necontient aucun érythrocyte et uniquement quelquesleucocytes (< 4/u.l, essentiellement des lymphocy-

tes). Cependant, des leucocytes peuvent passerdans le LCR en cas d'infections (méningite,=> trouble du LCR), des érythrocytes après unehémorragie (par ex., en cas de tumeur cérébrale,=> coloration en rouge du LCR). Une couleur jauneclaire du LCR peut provenir de la présence de pro-téines plasmatiques liant la bilirubine ou des subs-tances colorées du sang.

La concentration de protéines dans le LCRest augmentée en cas de trouble de la réabsorptionau niveau des villosités arachnoïdes ou d'infec-tions (en particulier synthèse due à des cellulesimmunocompétentes).

La concentration de glucose dans le LCR estdiminuée en cas de tumeur, d'infection bactérienneaiguë, de tuberculose, d'atteinte du cerveau par deschampignons ainsi que dans des cas rares de déficiten transporteur du glucose.

Barrière hémato-encéphalique (->C). Lescellules endothéliales des capillaires cérébraux for-ment sous l'influence des astrocytes (sauf auniveau du lobe médian de l'hypophyse, de l'areapostrema, du plexus choroïde et des organes circum-ventnculaires) des jonctions serrées (tight-junc-tions), qui empêchent le passage des cellulesdissoutes dans le sang (électrolytes, protéines) oudes cellules. Le milieu extracellulaire du cerveausera ainsi découplé du sang de façon à éviterd'exposer les cellules nerveuses aux variations desélectrolytes, aux transmetteurs, aux hormones, auxfacteurs de croissance et aux réactions immunitai-res sanguines. Les light-junctions peuvent s'ouvrirdans des conditions pathologiques. C'est parexemple le cas dans les tumeurs cérébrales qui necontiennent aucun astrocyte fonctionnel. La bar-rière hémato-encéphalique peut être rompue en casd'hyperosmolarité (par ex., perfusion d'une solu-tion hypertonique de mannitol), ou lors d'uneméningite bactérienne.

Chez les nouveau-nés, la barrière hémato-encéphalique n'est pas encore serrée. Dans le casd'une hyperbilirubinémie du nouveau-né (pas chezl'adulte), la bilirubine peut donc pénétrer dans lecerveau et léser des noyaux du tronc cérébral(ictère nucléaire). Les conséquences d'une lésiondes ganglions de la base sont par exemple deshyperkinésies (->p. 314).

Pression intracrânienne, œdème cérébralAprès ossification des sutures crâniennes, le cer-veau est entoure d'une enveloppe ngide. Aucuneaugmentation de volume n'est plus possible, etl'expansion d'un compartiment intracrânien nepeut se faire qu'au détriment des autres (-> A1).

Le volume de LCR entourant le cerveau estrelié à celui entourant la moelle épinière par legrand foramen. A chaque pulsation l'espace intra-vasculaire est temporairement augmenté, et defaçon synchrone, un petit volume de LCR s'écoulepar le foramen. L'espace mtravasculaire augmenteégalement transitoirement au détriment du volumedu LCR (-> A2).

L'augmentation des volumes intracellulaires ouinterstitiels se produit d'abord aux dépens duvolume du LCR. Si cette reserve est épuisée et sil'espace liquidien subit un collapsus, la pressionintracrânienne augmente. La compression des vais-seaux qui en résulte conduit ensuite rapidement àune altération massive de la circulation céré-brale (-1 A3).

On distingue différentes sortes d'oedèmescérébraux (-> B) :

Dans le cas d'un œdème cytotoxique, l'espaceintracellulaire est augmenté par suite du gonflementdes cellules (-> B1 ) La cause peut être entre autresune carence en énergie (par ex., à la suite d'unehypoxie ou d'une ischémie). L'altération de la Na*-K* ATPase augmente les concentrations intracellu-laires de Na* et diminue la concentration de K*. Ladépolarisation qui suit ce phénomène entraîne uninflux de Cl' et un gonflement des cellules(^p.10).

La diminution de l'osmolarité extracellulaire,par exemple par une hyperhydratation hypotonique(-» p. 122) peut également conduire à un gonfle-ment des cellules.

Il est nécessaire de faire attention au cours du trai-tement d'une hypematrémie de longue durée : lescellules gliales et les neurones équilibrent l'hyper-osmolanté extracellulaire grâce à l'accumulationintracellulaire d'osmolytes (par ex., l'inositol), unphénomène qui demande des jours. Si l'hypematre-mie est comgée trop rapidement, les osmolytes nepeuvent pas sortir assez rapidement de la cellule etles cellules vont gonfler.

Un œdème cérébral vasogénique se produità la suite d'une augmentation de la perméabilitédes capillaires cérébraux et donc d'une filtrationcapillaire des protéines qui emmènent l'eau avecelles selon des mécanismes osmotiques (-> B2).L'espace interstitiel va donc augmenter. Les cau-ses d'une augmentation de la perméabilité vascu-laire sont des tumeurs cérébrales, des infections,des abcès, un infarctus, des hémorragies ou unempoisonnement (plomb).

Si la barrière hémato-encéphalique est intacte,l'eau peut également s'accumuler dans l'espaceinterstitiel lorsqu'il règne dans cet espace une osmo-larité plus élevée que celle du sang. C'est ce que l'onobserve en particulier en cas de chute brutale du glu-cose (traitement d'un diabète), de chute de l'urée(dialyse) ou de la concentration de Na* (œdèmecérébral interstitiel, -> B3). On observe égalementdans ces conditions un gonflement cellulaire.

De plus, un reflux de LCR va augmenter lapression cérébrale (-> p. 356). Une altérationaiguë de l'écoulement du LCR entraîne une aug-mentation de la pression qui va, par l'intermédiaired'un rétrécissement de la lumière vasculaire, êtreaccompagnée d'une diminution de la circulationcérébrale (—> A4). Une altération chronique del'écoulement aboutit finalement, via une perte neu-ronale et une diminution de l'espace intracellu-laire, à une diminution de la masse du cerveau(-»A5).

Les tumeurs et les hémorragies (-> A3) aug-mentent le volume intracrânien aux dépens desautres compartiments et en particulier du compar-timent du LCR.

Symptômes d'une augmentation de la pres-sion intracrânienne. En raison de l'élévation dela pression mtracérébrale, la lymphe provenant dufond de l'œil ne peut plus s'écouler vers l'espaceintracrânien en empruntant le canal lymphatiquesitué au centre du nerf optique. La lymphes'amasse à la sortie du nerf optique et bombe lapapille vers l'avant (œdème populaire, ->C1).D'autres conséquences d'une élévation de la pres-sion cérébrale sont des maux de tête, des nauséeset des vomissements, des vertiges, des pertes deconscience (en particulier dues à des altérationscirculatoires), une bradycardie et une hypertension(compression du tronc cérébral), un strabisme(compression du nerf abducteur) et des pupillesdilatées et peu sensibles à la lumière (compressiondu nerf oculomoteur, -> C2). Il se produit finale-ment une hemiation de certaines parties du cer-veau à travers la tente du cervelet (—> C3a) ou leforamen (—> C3b). La compression du tronc céré-bral va dans ces conditions conduire rapidement audécès. Lors d'une augmentation unilatérale de lapression il peut y avoir une hemiation du gyrus cin-gulaire (—> C3c) avec compression des vaisseauxcérébraux anténeurs et perte des fonctions cérébra-les correspondantes (-> p. 360).

Altérations de la circulation cérébrale, accident vasculaire cérébralUn arrêt complet de la circulation cérébrale entraîneen 15-20 s une perte de conscience (->p. 342) etprovoque après 7-10 min des lésions cérébralesirréversibles (-> A1). L'occlusion de vaisseaux iso-lés conduit à la perte de zones délimitées du cerveau(attaque d'apoplexie). Dans ces conditions, les causesdes lésions sont toujours une carence énergétiqueconsécutive à une ischémie (par ex., athérosclérose,embolie). Les hémorragies (traumatismes, anévrys-mes vasculaires, hypertension, -> p. 208) conduisentégalement à une ischémie via la compression desvaisseaux voisins.

La carence énergétique provoque en inhibant laNa*-K* ATPase l'accumulation intracellulaire deNa* et de Ça" ainsi qu'une augmentation de laconcentration extracellulaire de K* et donc unedépolarisation. Celle-ci entraîne un influx de Cl, ungonflement et la mort cellulaires par nécrose (-> A,voir aussi p. 10). Elle entraîne par ailleurs la libéra-tion de glutamate qui accélère la mort cellulaire parl'intermédiaire d'un influx de Na* et de Ça**.

Le gonflement cellulaire, la libération de média-teurs vasoconstricteurs et l'obturation de la lumièrevasculaire par des granulocytes empêchent parfoisla reperfusion en dépit de l'élimination des causesinitiales. La mort des cellules provoque une inflam-mation qui va léser également les cellules situéesautour du foyer ischémique (pénombre).

Les symptômes dépendront de la localisationdu trouble circulatoire, c'est-à-dire de la zone irri-guée par le vaisseau considéré (-> B).

L'occlusion fréquente de l'artère cérébralemoyenne entraîne de façon controlatérale une/ai-blesse musculaire et des spasmes ainsi qu'uneperte de sensibilité (hémianesthésie) liée à la lésiondes gyri latéraux, pré- et postcentraux. Parmi lesautres effets on note un renversement des yeux(déviation conjuguée due à une lésion des champsvisiomoteurs), une hémianopsie (radiation opti-que), des altérations motrices et sensorielles de laparole (aire de Broca et aire de Wemicke del'hémisphère dominant), des altérations de la per-ception spatiale, une apraxie et une héminégli-gence (lobes pariétaux).

Les conséquences d'une occlusion de l'artèrecérébrale antérieure sont une hémiparésiecontrolatérale et une perte de sensibilité (dues à laperte des parties médianes des gyri pré- et postcen-traux), des difficultés d'élocution (lésion du cortexmoteur supplémentaire), ainsi qu'une apraxie dubras gauche (lorsque le corps calleux antérieur etdonc la connexion de l'hémisphère dominant avecle cortex moteur droit ont également été lésés). Uneocclusion bilatérale des artères cérébrales antérieu-res entraîne une apathie due à des lésions des lobes

frontaux inférieurs et d'une partie du système lim-bique.

Une occlusion de l'artère cérébrale posté-rieure conduit à une hémianopsie controlatéralepartielle (cortex visuel primaire), et dans le casd'une occlusion bilatérale à une cécité. De plus,surviennent des pertes de mémoire (lobe temporalinférieur).

Une occlusion des carotides ou de l'artèrebasilaire peut provoquer des dégâts dans les terri-toires irrigués par l'artère cérébrale moyenne etl'artère antérieure. En cas d'occlusion de l'artèrechoroïde antérieure ce sont les ganglions de labase (hypokinésie), la capsule interne (hémiparé-sie) et le tractus optique (hémianopsie) qui sontatteints. L'occlusion des branches de l'artèrecommunicante postérieure vers le thalamusdéclenche principalement des pertes de sensibilité

Une occlusion complète de l'artère basilaireentraîne une paralysie des membres (tétraplégie) etdes muscles des yeux ainsi qu'un coma (—> p. 342)L'infarctus des branches de l'artère basilaire peutléser le cervelet, le mésencéphale, le pont et lamedulla oblongata. Selon la localisation, les consé-quences peuvent être :- des vertiges, un nystagmus, une hémialaxie (cer-

velet et ses afférences, nerf vestibulaire),-maladie de Parkinson (substance noire), hémi-

plégie controlatérale et tétraplégie (voies pyra-midales),

-perte des sensations douloureuses et de chaud/froid (hypoesthésie, anesthésie) dans la moitiéipsilatérale du visage et les extrémités controla-térales (nerf trijumeau [V] et tractus spinothala-mique),

- hypoacousie (nerf cochléaire), agueusie (nerf dutractus salivaire), singultus (formation réticulée),

- ptôse ipsilatérale, myose et anhydrose du visage(syndrome de Homer, perte du sympathique),

-parésie du voile du palais et tachycardie (nerfvague [X]), paralysie des muscles de la langue(nerf hypoglosse [XII]), coins des lèvres tom-bants (nerf facial [VII]), strabisme (nerf oculo-moteur [III], nerf abducteur [VI]) ainsi que

-paralysie pseudo-bulbaire avec paralysie mus-culaire (mais sans perte de conscience).

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Spektrum der Wissenschaft Spektrum der Wis-senschaft Verlagsges mbH, Heidelberg

A

Abcès 51ABCR (ATP-bindmg casette

transporter retina), défi-cience en, maladie de Star-gardt 324

Abêtalipoprotéinémie 154,247

ABO, incompatibilité 52, 64ABP (androgen bindingprotein) 272

Absences, épilepsie 338Absorption, mécanisme et

intestin 152Acanthocytes 168ACAT (Acyl CoA. choles-

térol-acyltransférase) 164,246

Accident vasculaire céré-bral, apoplexie 360

Accommodation, réflexe d',altération du 148

ACE (angiotensm-conver-ting enzyme), inhibiteurs ethypertension 210

Acénocoumarol 62Acétaldéhyde 172, 354Acétaldéhyde déshydrogé-

nase, déficience 354Acétone, lors d'une carence

en insuline 288Acétylcholme 166, 300, 304- carence en, maladie

d'Alzheimer 348-influence sur la ventila-

tion 82- et mémoire 346- récepteur, anticorps anti-

récepteurs 304- second messager 6,7- sécrétion du suc pancréa-

tique 144- types de récepteurs 6,7Acétylcholinestérase 304- inhibiteur 304Achalasie 138Achlorhydne 38, 142, 152Achromatopsie 326

Acide acétique, origined'une acidose métabolique88

Acide acétylsalicylique 20,64

- cause d'un ulcère 146-pancréatite aiguë 158Acide Y-ammobutynque,

voir GABAAcide Y-amino-3-hydroxy-

5-methyl-4-isoxalone pro-piomque (AMPA) 338

Acide 8-aminolévulinique(8-ALA) 36, 254

Acide arachidomque 7, 20,48, 296

Acide ascorbique, voir Vita-mine C

Acide homogentisique, etdioxygenase 242

Acide p-hydroxybutynque,acidose métabolique 88

Acide glycerrhizinique 212Acide lactique, hypoxie 84- acidose métabolique 88- équilibre acide base 86- nécrose 10- vagin 276Acide lysergique diéthyl-

amide (LSD) 350Acide nicotuuque, carence

en 96Acide para-aminohippun-

que (PAH) 94Acide phytanique 244- Ot-hydroxylase 244Acide tannique 38Acide tranexanuque 63Acide unque 94- calculs rénaux 120- concentration plasmatique

250-dépôt, rein 106- diminution de la reabsorp-

tion tubulau-e 110- excrétion rénale 94,110- formation 250- néphropathie gravidique

116- réabsorption tubulaire 96- solubilité 250

Acides aminés 242- défaut d'absorption 152- insuffisance hépatique 174-réabsorption rénale 92 et

suivantes, 110 et suivantes- sécrétion de STH 262- sécrétion d'insuline 258,

268- syndrome de Fanconi 96- transport cellulaire 10Acides gras, libres 246- complexe avec Mg^ 126-à courte chaîne, insuffi-

sance hépatique 174- origine d'une acidose

métabolique 88Acidose 88, 90- carence en insuline 288-carence en minéralocorti-

coide 270-cœur 118- excès de K^ 124- hyperthemue maligne 22- insuffisance hépatique 174- insuffisance rénale chroni-

que 110- influence de la ventilation

82- métabolique, voir non res-

piratoire- mort cellulaire 10- néphrite interstitielle 106- non respiratoire 82, 84, 88,

90- - lors d'une diarrhée 150-respiratoire 82, 88,90- tabulaire proxunale 96- - syndrome de Fanconi 96- tumeurs 16Acouphènes 328Acromégalie 262ACTH (hormone adrénoco-

ticotrope) 264, 266-hypertension 212-insuffisance surrénalienne

270- second messager 6- système nerveux végéta-

tif 332- tumeur hypophysaire 266- ventilation 82

Action (potentiel d') 180 etsuivantes

-cellules nerveuses 300 etsuivantes

-cœur, durée 188-cœur, et insuffisance car-

diaque 226- pacemaker cardiaque 180Action assouplissante de

l'ATP, myocarde 224Activateur tissulaire du plas-

minogène 63Activine 274Acupuncture 320Acyl CoA: cholestérol acyl-

transférase (ACAT) 164,246

Adam-Stokes, syndrome d'188

ADDC (antigen-dependentcell-mediated cytotoxicity)44,52

Addison 266, 270- choc 230Adénine, métabolisme 250Adénine phosphoribosyl

transférase (APRT) 250Adénome 256Adénome hypophysaire

262Adénosine 108- circulation coronaire 216- second messager 6- sécrétion de suc gastrique

144- types de récepteur 6Adénosine diphosphate

(ADP), 60Adénosine monophosphate

(AMP) 6, 250- cyclique, voir AMPcAdénosine triphosphate, voir

ATPAdénylyl cyclase 6, 7ADH (hormone antidiuréti-

que) 100, 122, 260-alcoolisme 126- angiotensine II 26, 114-choc 232- concentration de l'urine

98,100- fièvre 20- insensibilité 100- insuffisance cardiaque 226

-libération de CRH 266- second messager 6, 7- sécrétion d'aldostérone

266- syndrome hépatorénal H 8- syndrome néphrétique

104- type de récepteur 6, 7- vasoconstriction 260Adhérences de la plèvre 72,

74Adhésion, thrombocytes 60ADP (adénosine diphos-

phate) 60ADN 7, 252- fragmentation 12-hélicase et vieillissement

18- lésions 14- réparation, troubles 14- synthèse, stimulation 4Adrénaline 6, 16, 332-cœur 182- insuffisance rénale 112- libération de CRH 266- récepteurs, voir Récep-

teurs adrénergiques- second messager 7- ventilation 82Adult respiratory distress

syndrome (ARDS) 232Adynamie, lors d'une hypo-

kaliémie 124Affabulations 346Affinité 6Afibrinogénémie 62Agammaglobulinémie 58Aganglionose 156AGE (advanced glycation

endproducts) 290, 322Âge 18age-l, vieillissement 18Aggrecan 172Agnosie de l'objet 326Agranulocytose 58Agrégation, thrombocytes 60Agueusie 330, 360AIDS {acquired immunode-ficiency syndrome) 58,142,154

Aire préoptique 20Akinésie, paroi du ventricule

cardiaque 222Akinétopsie 326

8-ALA (S-aminolevulinicacid) 36, 254

- déshydratase, carence en254

- synthétase, levée d'inhibi-tion 254

Albinisme 242Albumine, pancreatite aiguë

158- filtration glomérulaire 104- concentration 28-réabsorption tabulaire 104Alcalose 90-carence en K'1' 124- déplétion volumique 96- glucocorticoïdes 268- hypovolémique 86- influence sur la ventilation

82- insuffisance hépatique 174- non respiratoire (métaboli-

que) 86, 140- — compensation 90- origines 86- respiratoire 70, 82, 86- - conséquences 90- - compensation 90- syndrome néphrétique 104- tight junctions 126Alcaptonurie 242Alcool (voir aussi Alcoo-

lisme) 138, 140, 146,154,168 et suivantes, 170, 320

- cirrhose 252- dépendance 354- épilepsie 338- excrétion d'ADH 260- lésions des axones 306- lésions du cervelet 316-pancreatite 158 et suivantes- traitement des informa-

tions olfactives 330-troubles de la conscience

342Alcool déshydrogénase,

déficience en 354Alcoolisme 168, 172, 174,

354- modifications de l'EEG

336- sécrétion d'ADH 126Aldostérone 264 et sui-

vantes-choc 232

- équilibre acide-base 86- excrétion, ADH 266- ANF 266- angiotensine II 266- dopamine 266- élevée, voir Hyperaldosté-

ronisme- goût 330- hyperkaliémie 266- hypertension 14, 210,268- hypokaliémie 122- hypovolémie 266- système rénine-angioten-

sine 266- hypovolémie 266- néphropathie gravidique

116- syndrome hépatorénal 118- syndrome néphrétique 104- transport rénal tabulaire

98Alexie 326Alimentation parentérale

164Allaitement, besoin en fer 38Allergènes 52, 45, 281- alimentaires 52Allergie- asthme 76- choc 230Allodynie 320Allopurinol, cholestase 168Alport, syndrome d' 242Aluminium, empoisonne-

ment 132Alvéoles 66, 70 et suivantesAlvéolite exogène, allergi-

que 54Alzheimer, maladie d' 348Amaurose 326Aménorrhée 276- anorexie 26- excès de prolactine 260- maladie de Cushing 268- tumeur hypophysaire 262Amiante 48, 74Aminé 110- insuffisance hépatique 174a-Amino-p-cétoadipate 254Aminoglycosides, lésion des

cellules ciliées 328Aminoptérine 34Ammoniac (ions aimno-

nium) 92, 174, 242

-trouble de la conscience342

Amnésie 346- maladie d'Alzheimer 348AMP (adénosine monophos-phate) 6, 250

AMPc (adénosine mono-phosphate cyclique) 6, 216

-ADH 260-cellules muqueuses 150- mucoviscidose 162AMPA-canal (a-amino-3-

hydroxy-5-méthyl-4-isoxa-lone-propionic acid) 338

Amphétamine 312, 350- schizophrénie 352Amplitude de la pressionartérielle, insuffisance aor-tique 200

- sténose aortique 198- valeur normale 206Amylase 152Amyloïde et maladied'Alzheimer 348

Amyloïdose 170- lésion glomérulaire 102Analgésie 320Anaphase, mitose 2Anaphylatoxine 50Anaphylaxie 52, 234Andersen, glycogénose de

type IV 244Androgen binding protein 272Androgène 264, 272, 278-carence en 270 et suivan-

tes, 278- cortex surrénalien 264-excès 264,268,272- ovaire 274Androstènedione 264, 274,

278Anémie 30 et suivantes, 84-aplasique 12, 30-bilan en 0^218- carence en fer 38, 148-hémolytique 30, 32, 40,

168,170- - auto-immune 56- - et porphyries 254- - cholélithiase 164--formation d'un haptène

252- - maladie de Wilson 252- - et valve cardiaque 40

- héréditaire sidéroblasti-que 36

- hyperchrome 30, 154- - microcytaire 30, 36 et

suivantes- hypothyroïdie 284- macrocytaire 30, 154- mégaloblastique 30, 168- microcytaire 30--hypochrome 30, 36 et

suivantes- insuffisance surrénaiïenne

270- normochrome 30- normocytaire 30- pernicieuse 34, 142, 154- et perte de sang, chronique

30-rénale 30, 102- secondaire 30- sidéroblastique 252--défaut de synthèse du

ô-ALA 254-tumeur 16Anémie à cellules falcifor-

mes 36, 40, 106Anergie 56Anesthésie 318- et infarctus cérébral 360Anesthésiques locaux 304,

320- et goût 330Anévrysme 212, 238Anévrysme aortique 64, 230ANF (atrial natriuretic fac-

tor) 92, 210, 266- sécrétion d'aldostérone

266- pression artérielle 210- insuffisance rénale 100 et

suivantes- second messager 8-excès d'eau 122Angine de poitrine 196, 218

et suivantes 240, 262Angiogenèse 16-inhibiteur 16Angiostatine 16Angiotensin convertmg

enzyme (ACE) 210Angiotensine 1 114, 210Angiotensine II 12, 108,

114,208,210,226,266-ADH 266

Angiotensine H (suite)-choc 232- insuffisance cardiaque 226- néphropathie gravidique

116- second messager 6, 7- sécrétion d'aldostérone 260- sécrétion de prolactine 260- syndrome hépatorénal 118- syndrome néphrétique 104- types de récepteur 7Angiotensmogène 114, 210Angle indocoméen 322Angoisse, réaction d' 346Anhydrase carbonique, esto-

mac 142- glaucome 322-rein 88, 96Anismus 156Ankynne déficience, 40Anopsie quadratique 326Anorexie 26, 334Anosmie 330Anoxie 190, 240- ischémique 220- - vaisseaux coronaires

218ANP (atnal natriuretic pep-

tide), voir ANFAntagonistes de l'aldosté-

rone 98Antiacides 146- cause de diarrhées 150Antibiotiques, cause de diar-

rhées 150Anticoagulants, traitement64

Anticonvulsivants, troublesde la conscience 342

Anticorps 42- mise en réseau 48-*- lymphocyte B 45Antidépresseurs tncycliques

350Antidiabétiques oraux 292Antigen dépendent cellmediated cytotoxiclty 44,52

Antigen presenting cells(APC)44

Antigène 42- association 54- incomplet 52- polyvalent 48

Antigène-anticorps, com-plexes 54

- glomérulonéphnte 102Anti-inflammatoires non

stéroidiens 138, 296Antioxydants 172(X^-Antiplasmine 62Antipyrétiques, endogènes20

- exogènes 20Antithrombine III 60, 62,

222(Xi-Antitrypsine, voir Inhibi-

teur des d-protéasesAnune 108- lors d'une pancréatite

aiguë 158Aorte, vitesse des ondes de

pulsation 178- vitesse du flux 178Apathie, infarctus cérébral

360APC (antigen presenting

cells) 44Aphasie 344- infarctus cérébral 360- maladie d'Alzheimer 348Aphémie 344Aphérèse 247Aphtes 154Aplasie 4- cellules hormonales 256Apnée, définition 66- hypothermie 24- du sommeil 82, 340Apolipoprotéine 246Apolipoprotéine E, défi-

cience génétique et maladied'Alzheimer 348

Apomorphine 140Apoplexie 212, 238Apoptose 4,12- déficience de p53 14- défense immunitaire 45- indépendante du CMH 58- odorat 330- pH intracellulaire 90- mémoire 346-neurone 300, 312- transduction intracellulaire

du signal 7-vieillissement 18Apotransfemne 38Appétit

- perte et hypothyroïdie 284- régulation 26Apprentissage 346Apraxie 360ARC (AlDS-related com-plex) 58

ARDS (adult respiratorydistress syndrome) 232

Aréflexie310Argimne, réabsorption

rénale 96Aromatase, déficience 278Arrêt cardiaque 188Artère bronchique 176Artère centrale, occlusion de

1'324Artère pulmonaire, pression

214Artère radiale, vitesse du

pouls 178Artères coronaires 216 et

suivantes-athérosclérose 218 et sui-

vantes-circulation 216 et suivan-

tes--choc 232--au repos 176- sténose aortique 198Arténte à cellules géantes

240Arténte temporale 240Arthrite- goutte 250- et insuffisance rénale

chronique 110- rhumatoide 56--phénomène de Raynaud

240Arthropathie, hémophilie 62Arthrose- déformante 262- hyperphosphatémie 130Arthus, réaction d' 54Arythmie 186,230,252- absolue 186-et hyperthermie maligne

22- hypothermie 24- infarctus du myocarde 222- insuffisance cardiaque 226- ischémie myocardique 220-sinusale 186- sténose aortique 198

- supraventnculaire 186Ascites 170, 174- œdème 234- péncardite constnctive

228-perte de fluide 122- sphincter sous-œsopha-

gien 136- syndrome hépatorénal 118Asphyxie, définition 66Aspirine, voir Acide acétyl-

salicyliqueAstéréognosie 318Asthme 52, 72, 76- cardiaque, insuffisance

cardiaque chronique 226- hypertension pulmonaire

214- infectieux/allergique 76- leucotnènes 296Astigmatisme 322Asynthésie 326Asystolie, hypothermie 24Ataxie 316, 348- lésions des voies médullai-

res postérieures 318- maladie d'Alzheimer 348- sclérose multiple 302Atélectasie 70, 72, 74- conséquence d'une

tumeur 16- et hyperoxie 84Athérome 236- athérosclérose 236- rupture et vaisseaux coro-

naires 222Athérosclérose 18, 212,

236,312- artères coronaires 218- artères de la couronne car-

diaque 216- artères mésenténques 156-choree 314- facteurs de risques 236- glucocorticoides 268- et hypercholestérolénue

247- hypothyroïdie 284- lésion glomérulaire 102- localisation 236-maladie de stockage du

glycérol 244- obésité 26- œstrogènes 276

-reins 210Athétose314ATP (adenosme tnphos-

phate), carence en 10- action assouplissante, dans

le myocarde ischémique224

- métabolisme myocardi-que 218

- mucoviscidose 162- sphincter œsophagien 136Atransfemnémie 252Atnopeptine, voir ANFAtrophie 4- musculaire, spinale 306- du squelette, liée à l'inacti-

vité 128,132Atropine, influences sur la

ventilation 82Augmentation de poids,

hypothyroïdie 284Autoanticorps 52, 56- diabète de type 1 286- érythropoietine 30- gastrite atrophique 142- contre la membrane basale

52- néphrite de Masugi 102- et précurseurs des cellules

érythroides 30-récepteurs hormonaux 54,

280Autoantigène 56Autonomie failure 332Autonomie, cœur 180Autorégulation, hypertension

208Autorythmie, cœur 180Avortement, leucotnènes

296Axe du cœur- de type droit 184- de type gauche 184Axone 300

B

Babinski, signes de 310Bactéries 45, 48, 152, 154- choc 230- choléhthiase 164-colonisation de l'intestin

grêle 152

- défense contre 42-gros intestin 134, 156,

174- pyrogènes 20- toxines 150Bandelettes graisseuses et

athérosclérose 236Barbitunques 82, 230, 260Barlow, syndrome de 196Barrière hémato-encéphali-

que 26, 140, 300, 356- déficiente 20Bartter, syndrome de 98- magnésune 126- prostaglandine E^ 296Basedow, maladie de 56,

280 et suivantesBasophilie 146Bâtonnets, rétine 324box 12bcl2 12Becker, dystrophie muscu-

laire 308Benzbromarone 250Bernard-Soulier, syndrome

de 64Bêtabloquants, voir Récep-

teurs adrénergiquesBicarbonate, voir ïlCO^"Bicarbonatune 96Biglycan 172Biguanide 154Bile 134- reflux 158Bilhamose 54, 234Bilirubine 30, 32,164 et sui-

vantesBilirubine diglucuronide

168Bilirubine monoglucuronide

168Biliroth, opération de l'esto-

mac 148Blind-loop syndrome 34,

148,152Bloc AV (atnoventnculaire)

186,188-bradycardie 190- traitement 190Bloc de branche 186Bloqueur ganglionnaire,

influence sur la ventilation82

Bombesme, cicatrisation dela muqueuse 144

Boucle de régulation, hor-monale 256 et suivantes

Boulimie 26, 140Bradycardie 188- bloc AV 190- hypothermie 24- hypothyroidie 284- pression intracrâmenne

élevée 358- troubles alimentaires 26- ventnculaire 188Bradycardie smusale 186Bradykimne 294 et suivantes-activation lors d'une pan-

créatite 158- douleur 320- inflammation 48- œdème 234- syndrome hépatorénal 118Bradypnée, définition 66Broca, aphasie de 344Bronchectasie 162Bronches 76Bronchioles- compression 76- respiratoires 78Bronchite 72, 76- hypertension pulmonaire

214- mucoviscidose 76, 162Bronchospasme 52- histamme 294Brown-Sequard 318Bruit d'ouverture de la valve

mitrale 194Bruit de machine 204Bruit de râpe, péncardite

aiguë 228Bruits du cœur 194, 196,

198, 202, 220-III 178-IV 178, 198,220- épanchement cardiaque

228- insuffisance aortique 200- insuffisance mitrale 196- sténose aortique 198- sténose mitrale 194Brûlures 22, 108- bradykimne 294-perte de fluide 122Brûlures d'estomac 138

Bruton, tyrosme kinase 58Budd-Chian, syndrome de

170Buerger, maladie de 240Burst-formmg umts (BFU-E)32

Butylène glycol 110Bypass, opération 220

cC3b, complément 50Ça24- (calcium) 7, 128- absorption entérale 94- antagonistes, voir Blo-

queurs des canaux calciques-apoptose 12- cœur, 180 et suivantes 188- concentration cytosolique

12- concentration plasmati-

que, voir Hyper/hypocal-cémie

-équilibre 128- excrétion rénale, voir

Hypercalciurie-gastrectomie 148- hypertension 114- hyperthennie maligne 22-influx, myocarde 180--bloqué par le vérapanul

188- insuffisance rénale chroni-

que 108 et suivantes-LCR356- liaison aux protéines plas-

matiques lors d'une alca-lose 90

-nécrose 10-néphrite interstitielle 106- ostéomalacie 132- STH 262- ventilation 82Ça1* ATPase 182, 226Cachexie 26- tumorale 16Ca;cum 134Caféine 100Calcuine, voir Hypercalciu-ne

Calculs biliaires (voir aussiCholéhthiase) 156, 164 etsuivantes

- facteur de nsque, obésité 26- pancréatite aiguë 158Calculs composés de pig-

ments 164Calculs rénaux 120-facteur de nsque, obésité

26Calculs unnaires 96, 120- excès d'ADH 260- goutte 250- insuffisance rénale aiguë 108- pyélonéphnte 106Calmodulme 7CaM kinase (kinase calmo-

duline-dependante) 7Canal carpien, syndrome du,excès de STH 262

Canal canonique, non spéci-fique, sous-synaptique 304

Canal CF, activation duceramide 12

- CFTR, mucoviscidose 76,162

- dépendant de l'AMPc 6- intestin grêle 150- myotome 306Canal pour l'eau 100, 260Canaux calciques, épllepsie

338- sensibles à la dihydropyn-

dme 182Canaux K*, ATP-dépen-

dants, cellules p 292-altération dans le syn-

drome de Jervell-Lange-Nielson 328

-apoptose 12-cœur 188- rôle dans l'epilepsie 338- sensible au Ça2* 128- tubules rénaux 98, 100Cancérogène, lésions de

l'ADN 14Capacité de diffusion,

emphysème 78- hypoxie 84- maladies pulmonaires res-

trictives 74- poumons 70Capacité résiduelle, fonc-

tionnelle 66- emphysème 78-maladie pulmonaire obs-

tructive 76

- maladie pulmonaire res-trictive 74

Capacité tampon du sang 86,88

Capacité totale (respiration),emphysème 78

Capacité vitale, définition 66- emphysème 78- maladie pulmonaire res-

trictive 74Capillaires sanguins, filtra-

tion 234- lésion en cas de choc 232Capsule articulaire 318Capsule interne 310y-Carboxylation des facteurs

de coagulation 60Carcinoide 142Carcinome (voir aussi

Tumeurs)- bronchique 16,72--altération des sécrétions

hormonales 16, 256, 260,266

- gastrique 142- hépatocellulaire 252- pulmonaire 74Cardiomégalie, glycogénose

244Cardiomyopathie 224, 230- dilatatrice, embolie 240- insuffisance cardiaque 224- sidérose 252Carence alimentaire, pan-

créatite 160-hormones sexuelles fémi-

nines 274Carence en insuline, voir

DiabèteCanes 140Caspases, apoptose 12Catalase 42, 254Cataracte 322- hyperglycémie 290Catechol-0-méthyl transfé-

rase (COMT) 350Catécholamines (voir aussi

Adrénaline et Noradréna-line), influence sur la ven-tilation 82

- actions 332- équilibre du potassium

124- hypertension 208

- hyperthyroidie 282- insensibilité, myocarde

226- insuffisance cardiaque 226- sensibilisation, glucocorti-

coides, 268-système nerveux végéta-

tif, 332Cathéter ballon 220Causes de la mort 18CCK (cholécystokinine)

152,292- second messager 7- sphincter sous-œsopha-

gien 136- types de récepteurs 7CCR5 (récepteur des ché-

mokines) 58CD4, lymphocytes T 45, 56

et suivantes- déficit en, SIDA 58CD8-Lymphocytes T 45, 56CD18 58CD28 45CD40 45- déficience 58- ligands 45CD95 ligand 7CD95 récepteur, apoptose 12-sur les cellules tumorales

16CDK4 (kinase) 14Cécité 240, 322 et suivantes- corticale 326- en cas de sclérose multiple

302Cellules 2 et suivantes- acidose 90- - cerveau 358- - érythrocytes 30- - hypotension 260- - insuffisance rénale chro-

nique 112- - nécrose 10- - perte de conscience 342-apoptose 12- B7 positives 54- carence en ATP 10- carence en énergie 10- dendntiques 44, 54- division 2, 7- entérochromaffine 294- gonflement 40, 98- immortelle 18

-labile2- migration 4-mort 7- - apoptotique 12- - necrotique 10- - programmée 12,45- permanente 4- prolifération 2- rétractation 260- transduction du signal 6 et

suivanteCellules accessoires 142,

144Cellules amacnnes 324Cellules P (pancréas) 256,

286 et suivantesCellules B (voir aussi Lym-

phocytes B) 44 et suivan-tes, 52

Cellules bipolaires 324Cellules cancéreuses, déve-

loppement 4Cellules ciliées, oreille

interne 328Cellules etoilées de Kupffer

20,44,134,172Cellules G, hypertrophie 142Cellules ganglionnaires 324Cellules gliales, encéphalo-

pathies hépatiques 342- gonflement, syndrome

hépatorénal 118Cellules honzontales, rétine

324Cellules mémoires, défense

immunitaire 42Cellules nerveuses, anoma-

lies 300Cellules précurseurs,

érythroides 28, 32- lymphoide 28Cellules pyramidales, poten-

tiel, voir EEGCellules sanguines (voir

aussi Érythrocytes, Granu-locytes, etc ) 28 et suivan-tes

- influence des hormonessurrénaliennes 334

Cellules souches 2- plunpotentes 28-troubles de la différenûa-

tion58

Cellules spumeuses 238- athérosclérose 236Cellules T 44- cytotoxiques (killer cells)

42,45,54,58- délétion clonale 56- mactivation clonale 56- lymphocytes T^o 45- lymphocytes Tm (inflam-

matoires) 45,54,56- - altérations de la myéline,

56- lymphocytes T^ 45,48,56--présentation de l'aller-

gène 52Cellules tueuses (killer ceUs)

42 et suivantes, 54Cellules tumorales (voir

aussi Tumeur) 14 et sui-vantes

Centralisation, circulation226, 232

Centre de l'appétit 26, 334Centre du vomissement 140Céramide 7-apoptose 12Céruloplasmine 38, 252Cerveau, irrigation sanguine

176,360- hypocapme 90-infarctus 194,360- ischémie 240- carence en 0; 176Cervelet 298, 316 et suivan-

tesCétoacidose, carence en

insuline 288Cétones 110c-Fos 7, 14CFTR (cystic fibrosis trans-

membrane regulator) 76,162

CFU (colony-forming umts)32

GMPc (guanosme mono-phosphate cyclique) 6, 216

CGRP (calcitomn gene-related peptide) 320

Chagas, maladie de 156Chaîne respiratoire 84Chaleur 48- lésions 22- tolérance, hyperthyroidie

282

Champ d'association- occipitopanétal 326- occipitotemporal 326Champignon 42, 48, 54Charcot-Mane-Tooth 302,

306Charge prérénale 94Chediak-Higashi, syndromede 58

Chémorécepteurs 140Chénodésoxycholate 164Cheyne-Stokes, respiration

de 82Chiasma optique 326Chimiotactisme 42, 48Chimiothérapie cytostaùque

34Chiamydia pneumonioe,

athérosclérose 236Chlore, voir CFChlorophénylalamne 350Chlorure de sodium, voir

NaCl (voir aussi Na'1', Cl"")Choc 230 et suivantes- anaphylactique 52, 230- anévrysme 238- cellules falciformes 36- circulatoire 230- - et pancréatite aiguë 158- comme cause d'ulcère 146- congestif 230- défaillance rénale aiguë

108-et diarrhée 150-électrique 188- hypertension pulmonaire

214- infarctus du myocarde 222- insuffisance murale 196- péncardite constnctive 228- pulmonaire 232-spinale 310, 332Cholangite 166, 168, 174Cholate 164Cholécystite 166Cholecystokimne, voir CCKCholélithiase 26, 156 et sui-

vantes, 164 et suivantes,174

Choléra, vibnons 150Cholératoxine 6, 150Cholérèse 152Cholestase 166 et suivantes,

172,174

Cholestérol 164, 246- athérosclérose 236-dans les calculs biliaires

164- concentration intracellu-

laire 246- - augmentée, voir Hyper-

cholestérolémie- - diminuée 247-cnstaux 164- dépôts dans les macropha-

ges 247- esténfication 164, 246- 3HMG CoA réductase 246-maladie de Nieman-Pick

244- maladie de stockage 244- précurseur des corticoïdes

264- sécrétion, augmentée 164- synthèse, 164 247Cholestyramine 154, 247Cholme 304Choline acétyltransférase

348Chorée de Huntmgton 314Chorée de Sydenham 314Chronotropie, cœur 182Chute des cheveux, androgè-

nes 272- troubles alimentaires 26Chylonucrons 246 et sui-

vanteChylomicrons-remnants 246

et suivanteChyme 134- fragmentations 152- traitement 148Chymotrypsine 152Cicatrice 4, 50 et suivantesCicatrices coméennes 322Cicatrisation des blessures 4,

50 et suivantes- ralentie, glucocorticoides

268Ciclosponne A 45- cholestase 168Circulation (sang) 176 et

suivantes- centralisation 198, 226,

232- fœtale 202- résistance au flux 176

Circulation cérébrale, altéra-tions 358 et suivantes

Circulation entérohépathique247

Circulation fœtale 202Cirrhose du foie 170 et sui-

vantes- choc 230 et suivantes- cholélithiase 164- glycogénoses 244- hémochromatose 252- hypertension porte 170-inflammation 51-maladie de stockage du

cholestérol 244- œdème 234- syndrome hépatorénal 118Cisplatine, lésion des cellu-

les ciliées 328Citrate 160-inhibition de la coagula-

tion 62Citrate, Ça2*, formation de

complexes 120CIVD (coagulation intravas-

culaire disséminée), voirCoagulopathie d'utilisation

c-Jun 7, 14CK-MB 222Clairance du pH, œsophage

136- cellules 10 et suivantes- estomac 142 et suivantesClairance rénale 94, 104Clairance du volume, œso-

phage 138Clathnne, récepteurs des

LDL 246Claudication intermittente

238Click, insuffisance aortique

200Click, syndrome du, insuffi-

sance mitrale 196Clonidine 350Clostndium difficile 150CMH, concentration

moyenne en hémoglobine/érythrocytes 30

c-Myc 7CO (monoxyde de carbone)

84,312Co^ 38CO:;, alvéoles 68, 72

- concentration 88, 90- concentration sanguine,

influence sur la ventilation82

-—diminution, voir Hyper-ventilation et Hypocapnie

- - élévation, voir Hyper-capnie

Coagulation 60- activation par des cellules

tumorales 16Coagulation sanguine 320,

60- action des œstrogènes 276- bradykinine 294- insuffisance rénale chroni-

que 110Coagulopathie d'utilisation62, 64,232

- choc circulatoire 230, 232Coagulopathies 62Coarction 210Coated pits, récepteurs desLDL 246

Cobalamine 142, 152- absorption 148- besoin 34- carence en 30, 34,64,142,

148,152,302, 306- — anémie- stockage 34Cobalt 38Cocaïne 222- dépendance 354-goût 330- odorat 330- schizophrénie 352Coefficient de filtration 234Cœur (voir aussi Myocarde)-arythmies 186- autonomie 180- axe électrique, positions

184- chronotropie 182- contractilité 182- contraction, couplage

mécanique 182-courbe d'extension au

repos 224--et péncardite constric-

tive 228-dromotropie 182-ECG 186-formation et propagation

de l'influx 180,186-fraction oscillante 196-fréquence d'éjection 182- histamine 294- hypertrophie 184, 224- - concentrique 224--droite 184- - excentrique 224--gauche 184- - insuffisance aortique

200--reentrée 188-influence de l'adrénaline

182,226-motropie 182-pacemaker 180-parasympathique 182- phase de remplissage 178- phases d'action 178- plan des valvules 178- poids, critique 226-pression, ventricule gau-

che 216- récepteurs pi 182,226- surcharge volumique 196,

224-sympathique 182- troubles du rythme 186--carence en magnésium

126- - hyperkaliémie 128- utilisation de l'oxygène

216 et suivantes-volume de fin de diastole

178,224- volume de fin de systole

178, 200,224- volume d'éjection--effectif 196- - hypertension 208- - insuffisance aortique

200- - insuffisance cardiaque

224--valeur de repos 176,178- volume oscillant 196Cœur-poumon 74, 214-aigu 214- en cas d'emphysème 78- et maladie de Gaucher 244- lors d'une maladie pulmo-

naire obstructive 76Col de l'utérus, action des

progestagènes 276

Col de l'utérus (suite)- action des œstrogènes 276Colchicine 154Colipase 152Colique (voir aussi Diarrhée)- d'origine biliaire 166- néphrétique, calculs uri-

naires 120Colite 156Collagène 4, 50, 172- action de STH 262- athérosclérose 238- formations 252- synthèse, inhibition 51- troubles de réticulation,

carence en vitamine C 51Côlon 156- irritable 156-résection 150Colony-forming units (CPU)

32Coma 342- carence en insuline 288- dépassé 342- diabète 230- infarctus cérébral 360- hépatique 342-hypercalcémie 128- hypophosphatémie 130- hypothermie 24- insuffisance rénale chroni-

que 110- néphropafhie gravidique 116-porphyrie aiguë intermit-

tente 254Commissure antérieure, rôle

dans la perte de conscience342

Compensation, insuffisanceaortique 200

-respiratoire 82, 86, 88Complément, voir Système

du complémentComplexe d'attaque mem-

branaire (complément) 44,50

Complexes ondes-pointes,spike-wave, épilepsie 336

Compliance (respiration)206

- définition 66- lors d'un emphysème 78-lors d'un encombrement

pulmonaire 80

- espace interstitiel 234- et maladie pulmonaire

obstructive 76- et maladie pulmonaire res-

trictive 74COMT (catéchol-0-méthyl

transférase) 350Concentration de l'urine 100-ADH260- diurétiques de l'anse 98- goutte 250Condensateur membranaire

302Conditionnement 346Conduction nerveuse 298 et

suivantes- vitesse 306Confusion, maladie

d'Alzheimer 348- dumping syndrome 144- insuffisance rénale chroni-

que 110Congestion-hépatique 168, 172- pulmonaire 80- rénale, calcul urinaire 120Conjonctivite, histamine 294Conn, syndrome de 212,266Connexine 22, 302Constipation 156- excès de Mg21' 126-hypercalcémie 128- hypothyroïdie 284- porphyrie aiguë intermit-

tente 254Contraceptifs, voir Inhibi-

teur d'ovulationContractilité, cœur 182Contrôle moteur volontaire

316Contrôle des mouvements

316Contusions 108Converting enzyme 114,210Convulsions (voir aussi Épi-

lepsie) 338- alcalose 90- carence en Mg24' 126-fièvre 20- hyperoxie 84- hypophosphatémie 130- insuffisance rénale chroni-

que 110

- néphropathie gravidique116

- porphyrie aiguë intermit-tente 254

Coproporphyrie, héréditaire254

Coproporphyrine 254Coqueluche 6Cordon antérieur 318Cordon médullaire posté-

rieur 318Cornée, anneau de Kayser-

Fleischer 252Coronaire, voir Cœur et

MyocardeCorps calleux, rôle dans la

perte de conscience 342Corps cétoniques, glucocor-

ticoïdes 268, 288Corps géniculé latéral 326Corps jaune 274Corps strié 312Cortex moteur, lésion 310Cortex surrénalien 264 et

suivantes- choc 230- cœur 226- hypertension 212- régulation du cortisol 258Cortex visuel 326Corticoïdes (voir aussi

Gluco- et Minéralocorti-coïdes) 264 et suivantes

Corticolibérine, voir CRHCorticotropin-releasing-

hormone, voir CRHCorticotropine, voir ACTHCortisol (voir aussi Glucocor-

ticoïdes) 264 et suivantes- inflammation 51-inhibition de la sécrétion

de STH 262- hypertension 208- récepteur des minéralocor-

ticoïdes 266- régulation 258- rythme journalier 266Cou de taureau, glucocorti-

coïdes 268Coumarine 64Courbe en U 224Coxsackie B (virus), péri-cardite 228

51 Cr, marquage au, érythro-cytes 32

Craniotabès, rachitisme 132Créatine, concentration plas-

matique et maladies mus-culaires 308

Créatine kinase, myocardi-que 222

- concentration plasmatiqueet maladie musculaire 308

Créatinine 94-insuffisance rénale 108 et

suivantes- maladies musculaires 308CREE (cAMP-responsive

élément binding protein) 6,354

Crétinisme 284Creutzfeld-Jakob, maladie de

348CRH (corticotropin

releasing hormone) 259,264,266

- fièvre 20- maladie d'Alzheimer 348Crigler-Najjar, syndrome de

168Crohn, maladie de 154, 164Croissance (voir aussi

Nanisme)- accélération, hyperthyroï-

die 282- besoin en fer, accru 38- compensatrice 4- inhibition 4, 14- ralentissement, glucocorti-

coïdes 268Croissance en taille, carence

en androgènes 272- carence en œstrogènes 276- hypothyroïdie 282- somatotropine 262CRP (C-reactive protein) 50Cryptorchidisme 272CSF (colony-stimulatingfactor) 28

Cu 38,252- fièvre 20Curare 304Cushing, syndrome de/mala-die de 266 et suivantes

- diabète 286- hypertension 212

CXCR4, récepteur des ché-mokines 58

Cyanose 84- canal de Botalli ouvert 204- centrale 70- - et congestion pulmo-

naire 80Cyanure, odorat 330Cycle cellulaire 2Cycle des générations 2Cycline 2, 14Cyclo-oxygénase (voir aussi

Prostaglandines, Throm-boxanes) 7, 20, 64, 296

- inhibiteur de la 7, 146Cystathionine synthase 236,

242Cystic fibrosis transmem-

brane regulator (CFTR)76, 162

Cystine 154, 242- accumulation lors d'une

cystinose 242- calculs rénaux 120- réabsorption rénale 96Cystinose 242Cystinurie 96, 120, 154, 242Cytochrome 254Cytochrome P4502i 264Cytokine 4, 172- maladie d'Alzheimer 348Cytokinèse 2Cytolyse 44, 45, 52Cytosquelette 4, 7Cytostatiques 34, 58

D

DAF (decay acceleratingfactor) 40

DAG (diacylgiycérol) 7Dantrolène, hyperthermie

maligne 22db, gène 26D-CDK4 14DCT1 38DDT, lésions du cervelet

316Débit cardiaque 176, 214-choc 230- hyperthyroïdie 282- hypothyroïdie 284- infarctus cérébral

- insuffisance cardiaque 224- insuffisance mitrale 196- péricardite constrictive

228- pneumothorax d'expan-

sion 74- sténose mitrale 194- sténose tricuspide 202- valeur de repos 176- vieillissement 18Débit expiratoire maximal et

vieillissement 18- définition 66- diminution en cas

d'œdème pulmonaire 80-et maladie pulmonaire

obstructive 76- et maladie pulmonaire res-

trictive 74Décompensation des mou-

vements 316Décorine 172Dédifférenciation 16Défaillance cardiaque 230,

252- hypothyroïdie 284- sténose aortique 198Défaillance cardiaque aiguë

214Défaillance cérébrale 232Défaillance circulatoire 230Défaillance hépatique, aiguë

174,244Défaillance multiple 232- cause d'ulcères 146Défaillance rénale, aiguë

108,232- choc 230- goutte 250- hémoglobine 40Défaut du septum auriculaire

194 204Défécation 156- troubles lors d'une paraly-

sie après section de lamoelle 332

Défense immunitaire 42 etsuivantes 58

- action du STH 262-tumeurs 16Défensine 44Défibrillateur 190Déficience immunitaire 58

Dégénérescence antéro-grade, transneuronale 300

- hépatolenticulaire 252-rétrograde, transneuronale

300Dégénérescence auto-

immune des surrénales 266Dégénérescence maculaire

3247-Déhydrocholesterol 132Déhydroepiandrostérone

(DHEA) 268Déiodase 280Déjénne-Sottas, syndrome

de 302Délétion clonale 42, 56Démence 348-et maladie de Parkmson

312- modification de l'EEG

336Démyélimsation 302Dépendance vis-à-vis des

drogues (toxicomanie), etsevrage 354

Dépolansation 10- paroxysmique et épilepsie

338Dépôt 108,232Dépression 350-influence sur le sommeil

340-insuffisance surrénalienne

270-et maladie de Parkmson

312Dérivations thoraciques et

ECG 184Dermatite atopique 52Dermatome 298Dermatomyosis 156, 306Dermite de contact 54Déshydratation 96, 122-hypertension 122,260- hypotension 122, 270Désipramine 35020,22-Desmolase, déficience

2641 l-Désoxycorticostérone212, 264

Désoxythymidilate 34Désoxyundylate 34Désulfiram 354Deutéranomalie 324

Deutéranopie 324Développement du larynx,

testosterone 272Développement sexuel 264

et suivantes, 278Déviation conjuguée, infarc-

tus cérébral 360Dextrans, filtration gloméru-

laire 104Dextrocardie 206DHEA (déhydroépiandros-

térone) 268Di George, syndrome de 58Diabète de l'âge mûr 286Diabète bronzé 252Diabète insipide 260-central 100, 122, 260, 334- choc 230-rénal 100,122,260Diabète insulinodépendant

(IDDM), voir DiabèteDiabète stéroidien 268, 286Diabète sucre 286 et suivan-tes, 292

- acidose métabolique 88- actions aiguës 288- athérosclérose 236- cataracte 322-choc 230-coma 230, 288 et suivan-

tes, 342- complications tardives

290- gestagènes 276- glucocorticoides 268- glycosune 94- goût 330- hémochromatose 252- hyperthyroidie 282- insuffisance pancréatique

160-juvénile (= type I, = IDDM)

12,286-magnésium 126- maladies auto-immunes

56-obésité 26- origines 286-ostéoporose 132- perte de conscience 342-perte de Mg2-1' 126- prédisposition génétique

56,286- pyélonéphnte 106

-rénal 96- rétinopathie 324- types 12, 286Diacylgiycérol (DAG) 7Dialyse, hémochromatose

252- pression intracrâmenne

358- ostéomalacieDiapédèse 50Diarrhées 6, 148, 150- causes d'une acidose

métabolique 88- choc 230- hyperthyroidie 282- insuffisance rénale chroni-

que 110- leucotnènes 296-osmotiques 150- perte de liquide 122-sécretoires 150-troubles d'absorption des

sucres 152, 154Diastole 178- insuffisance aortique 200Diathèse hémorragique 62Diclofenac, et ulcères 146Difficulté à trouver les mots

344Difficulté d'audition due à la

conduction des sons 328Digestion 134 et suivantes,

152Digitalique 182, 188-intoxication 188- sensibilité, hypercalcémie

1287,8-Dihydrofolate 34Dihydroptendine réductase,

déficience 242Dihydropyndine, canaux

calciques 182, 226Dihydrotestostérone 272Dilatation de la pupille,

glaucome 322Dililazem 188Dilution de l'unne 100Diminution du champvisuel, voir Scotome

Dioxyde de carbone, voirCOz

Dipeptide, absorption 154Diphényihydantoine, lésions

du cervelet 316

2,3Diphosphoglycérate(2.3DPG), hypophosphaté-mie 130

Disacchandase 154Disopyramide 188Dissociation lumière-proxi-

mité 326Diurèse 98 et suivantes-excès d'eau 122- osmotique 100- - perte de magnésium 126Diurétiques (voir aussi Diu-rétique de l'anse) 98 et sui-vantes

- action distale 98, 124- carence en phosphate 130- choc 230Diurétiques de l'anse (voir

aussi Diurétiques) 98 etsuivantes

-cœur, 188-perte de Mg24' 126Diverticulose 152Division du noyau 2DNA (desoxynbonucleic

acid), voir ADNDopamine 352-inhibition de la sécrétion

de TSH 280- maladie de Parkinson 3i2- récepteurs 6, 352- schizophrénie 352-sécrétion d'aldostérone

260- sécrétion de gonadollbé-

nne 274- sécrétion de prolactine 260- sécrétion de STH, 262-sphincter sous-œsophagien

136- toxicomanie 354- transmission des signaux 6Douleur 318 et suivantes,

332- bradykinme 294-cœur 218- extrémités, hypothermie 24- inflammation 50- influence sur la ventilation

82-intestin 156- goutte 250- hypoxie 84- libération du CRH 266

- prostaglandmes 296Douleur fantôme 320Douleurs articulaires 54- hyperphosphatemie 130- insuffisance rénale chroni-

que 112Douleurs aux jambes et van-

ces 240Down, syndrome de 348Down-regulation 6, 274,300

- récepteurs Pi-adrénergi-que, 226

DP1 14Droitiers 344Dromotropie, cœur 182Dubin-Johnson, syndrome

de 168Duchenne, myopathie de 308Ductus artenosus, canal

artériel de Botalll 202- fermeture 204- ouverture 204- persistant 296- prostaglandmes 204,296Dumping syndrome 148,

292Duodémte 146Duodénum, inflammation

146Duodénum, protection de lamuqueuse 144

Durée de dépolansation 304Dysbêtahpoprotéinémie 247Dysdiadochokinèse 316Dysesthesie 318Dysgénésie réticulaire 58Dysgueusie 330Dyskinésie, tardive 314, 354Dyskinesie, ventricule car-diaque 222 et suivantes

Dysmorphopsie 326Dysphagie 138Dyspnée 66, 198- insuffisance cardiaque

chronique 226- ischémie myocardique 220- sténose mitrale 194Dysrythmies, cœur 186Dyssynergies 316Dystonies 314Dystrophie 306Dystrophie musculaire 308Dystrophine 308

E

E2P14Eau (voir aussi Volumes.. )

122- absorption intestinale 150-ADH260- insuffisance cardiaque 226-insuffisance rénale aiguë

108- néphropathie gravidique

116- sécrétion, intestin grêle

148,150Ebstein, anomalie d' 202E-CDK.2 14ECG (electrocardiogramme)

182 et suivantes- augmentation de ST, pén-

cardite aiguë 228-dérivations 184-hypocalcémie 128- infarctus du myocarde 222- ischémie coronaire 220-onde 5190- onde P murale 194- onde P négative 186- onde U 124- péncardite aiguë 228-pointe Q, infarctus du

myocarde 222-potassium 124- QT, syndrome du 188- troubles du rythme 186 et

suivantesÉchanges gazeux 66Échmocytes 168Echocardiogramme 194- épanchement pencardique^228Echovirus, pértcardite 228Éclampsie, néphropathie

gravidique 116Écoulement de l'unne, pyé-

lonéphnte 106EDTA (éthylène-diamme-

tétra-acétate), inhibition dela coagulation 62

EEG (électroencéphalo-gramme) 330

Effet d'entonnoir 206Effort physique et fréquence

cardiaque 186- sténose mitrale 194

EGF (epidermal growth fac-tor), 4, 14, 144

Ehlers-Danlos, syndrome d'_238

Éicosanoides 296Einthoven, dérivation d' 184Éjaculat, testostérone 272Éjaculation 332Éjection, fraction d', cœur_178

Éjection, phase d', cœur 178Élastance (poumon) 206Élastase 160-activation lors d'une pan-

créatite 158- emphysème 78- leucocytaire 78Élastine 4- athérosclérose 238Électrocardiogranune, voir

ECGÉlectrochoc, formation de la

mémoire 346Électroencéphalogranune_(EEG) 336Electromyographie 308Électrophorèse sérique 104Électrorétinogramme 324Élément, régulateur des

hèmes 254Élimination du placenta et

circulation 202Embolie 60, 222, 238 et sui-

vantes- du liquide amniotique 64- pulmonaire 72, 230, 240- sténose mitrale 194- thromboses 40Émétique 140EMG (électromyogramme)

308Émotion 298, 350, 352Emphysème pulmonaire 70,

72,78- Emphysème 78- centrilobulaire 78- et maladie pulmonaire

obstructive 76- hypertension pulmonaire

214- panlobulaire 78- tabagie 78Empoisonnement par l'ama-

nite phalloïde 168

Empreinte, lymphocytes 42Encéphalites 312-chorée314- hypertension 212Encéphalopathie 174-hépatique 170-trouble de la conscience

342- syndrome hépatorénal 118- systémique porte 170Endocardite 56, 222- embolie 240- insuffisance aortique 200- insuffisance mitrale 196-rhumatoïde 194Endocytose 236, 246 et sui-

vante- haptoglobine 38- hémopexine 38- lipoprotéines 236- micro-organismes 42- virions 58Endolymphe, sécrétion 328Endonucléase 12Endorphine 320- cholestase 168- influence sur la ventilation

82-sécrétion de gonadolibé-

rine 274- sécrétion de prolactine 260Endostatine 16Endothéline, insuffisance

cardiaque 226Endotoxines 20, 50, 156,

168- syndrome hépatorénal 118Énergie, carence en, glyco-

génose 244-cellule 10-myocarde 218Énergies, besoin, cellules

tumorales 16Enflurane, hyperthermie

maligne 22Enophthalmie 332Entéroception 298Entéropathie, exsudative

174Entéropeptidase 158Entraîneur, cœur 180, 188- pacemaker artificiel 188Enzymopathies 152, 242 et

suivantes 264

- métabolisme glucidique del'érythrocyte 40

Éosinophilie, insuffisancesurrénale 270

Éotaxine 48Épanchement péricardique^228Épanchement pleural, en cas

de congestion pulmonaire80

Eptdermal growth factor(EGF) 4, 14, 144

Épilepsie (voir aussi Con-vulsions) 338

- altérations de l'EEG 336- centrale, odorat 330- perte de conscience- tumeur cérébrale 16Epithelial growth factor,

voir EGFÉpithélium bronchique,

fibrose kystique, mucovis-cidose 76, 162

Épithélium cilié, respiratoire4

Epstein-Barr (virus), inhibi-tion de l'apoptose 12

Équilibre acide-base 86 etsuivantes

- concentration extracellu-laire en K+96

Équilibre de filtration, glo-mérule 102

Équilibre 310, 316, 330ErbA 14ErbB 14Erythroblastes 32, 38, 254Érythrocytes 30 et suivantes- dégradation 32- différenciation 32- durée de vie 30- formation 30- glucocorticoïdes 268- glycolyse, anaérobie 30- nombre 28- marquage au, 5lCT 32- volume 30Érythropoïèse 30, 34- efficace 32- hyperthermie 24- hyperthyroïdie 282- inefficace 30, 34, 38, 252- testostérone 272Érythropoïétine 28, 32, 92

- action de la STH 262- anémie hémolytique 40- autoanticorps 30- formation, choc 232- insuffisance rénale 30, 110Espace de Disse 172Espace extracellulaire 122Espace mort, respiration 68

> - emphysème 78- fonctionnel 66-troubles de la repartition

' 72Espérance de vie 18Estomac 134 et suivantes-distension 140- muqueuse, cytoprotection

142, 144- perforation 142-résection 152- rupture 140 et suivantes

, - sécrétion 144- ulcère 142 et suivantes- - glucocorticoïdes 268- - insuffisance rénale chro-

nique 110- - prostaglandine E^ 296

! -vidange, accélérée 148,i 152| --ralentie 140| Étouffement 342| Étourdissement 330[ -élévation de la pression'if intracrânienne 358

- hyperoxie 84- infarctus cérébral 360- maladie de Ménière 328Eupnée, définition 66Eveil prématuré 340Excitotoxines, maladie

d'Alzheimer 348Excrétion d'acides, rein 92,

96 et suivantesExcrétion rénale fraction-

nelle 94, 104Exophtalmie 282Exotoxine 50Expansion clonale,

lymphocyte T 45Expression des gènes, action

de l'AMPc 6, 354- régulation 7Extéroception 298Extinction de voix, hypothy-roïdie 284

Extrasystoles 186 et sui-vantes

FFace de lune, glucocorticoï-

des 268Facteur atrial natriurérique,voir ANF

Facteur intrinsèque (FI) 34,134, 142, 148, 152

Facteurs de coagulation,activation par une pancréa-tite 158

-carence en 170- dépendants de la

vitamine K 60- insuffisance hépatique 174Facteurs de croissance 2, 7,

14, 172- hématopoïétiques 28-récepteurs 14Facteurs endogènes du som-

meil 340Facteurs de transcription 7,

14Faiblesse due à l'âge 18Faim, acidose 88Fanconi, syndrome de 96- carence en phosphate 130- ostéomalacie 132Fas, récepteur, apoptose 12Fas-ligand 7, 45Fasciculation 306Fatigue 340- hypothyroïdie 284- insuffisance cardiaque 226- insuffisance surrénalienne

270- réponse de phase aiguë 50- sténose mitrale 194« Faux » transmetteur 174Favisme 40Fc, récepteurs 48, 54Fe, 36 et suivantes 252- absorption 38, 148,252- accumulation 252- apport, trop élevé 252- augmentation dans le

sérum 252-besoin, élevé 38--cellules tumorales 16- capacité de liaison 38

- capture 38--foie, phase de réponse

aiguë 50- carence en 38 et suivantes- contenu 38, 252- fièvre 20- formation de radicaux

oxygénés 252- grossesse 38- lipoperoxydation 252- malabsorption 154- naissance 38- oxydation, rôle du Cu 252- perte, menstruation 38- protéine régulant (IRP1) 38- stockage 252- surcharge corporelle 38- thalassémie 36-transport dans le plasma

38- trouble d'utilisation 252Fe^-H-*- symport (DCT1) 38Ferriréductase 38Femtine 38, 252Fertilité, hypothyroïdie 284- excès de testostérone 272Fes 14FGF (fibroblast growth fac-

tor) 4, 348Fibre musculaire 310, 318Fibrillation auriculaire 186- hyperthyroïdie 282- sténose mitrale 194Fibrillations 306Fibrillations ventriculaires

186, 190- carence en Mg2'1' 126- infarctus du myocarde 222- insuffisance cardiaque 226- hypokaliémie 124- hypothermie 24Fibrine 60Fibrinogène 28, 60- carence en 62Fibrinolyse activation par

des cellules tumorales 16- inhibiteurs 62Fibroblast growth factor(FGF) 4, 438

Fibroblaste, migration 50-prolifération 172Fibronectine 4, 60, 172Fibroplasie, rétrolentale 84Fibrose, foie 252

Fibrose, foie (suite)-kystique, voir Mucovisci-

doseFibrose pulmonaire 70- hypertension pulmonaire

214Fièvre 20, 54, 214- cause d'une acidose méta-

bolique 88- convulsions 20-délire 20- épilepsie 338- fréquence cardiaque 186- frissons 20- péricardite aiguë 228- perte de liquide 122- prostaglandines 296- rhumatoïde, insuffisance

aortique 200- - sténose tricuspide 202- sténose mitrale 194- tremblements 20Fissure anale 156Fistule, artérioveineuse 204,

238Fitzgerald, facteur de 60FL (flt3-ligand) 28Flatulence 150, 154Fletcher, facteur de 60Flocculus 316Hottement du médiastin 74Fluorodésoxyuridylate 345-Fluoro-uracile, lésions du

cervelet 316Flush, 148Flutter auriculaire 186Flux plasmatique, rénal 92 et

suivantes, 102- néphropathie gravidique

116Flux sanguin, vitesse, aorte

178Fms 14Fœtus, pression artérielle 202- circulation pulmonaire 202- vasoconstriction hypoxi-

que 202Foie 164 et suivantes- dépôt amyloïde 170- fonctions 134- glycogénose 244- hépatomégalie, péricar-

dite constrietive 228- hypothermie 24

- insuline 258- nécrose aiguë 170- réponse de phase aiguë 50Foie gras 170- carence en insuline 288Folate 34, 154-antagonistes 174- carence en 30,64, 236- anémie 34Follicule 274- glande thyroïde 280Follicules pileux, récepteurs

318Follitropine, voir FSHFond de l'œil (voir aussi

Rétine) 212-augmentation de la pres-

sion intracrânienne 358Foramen ovale 202, 328Forbes-Cori (glycogénose

de type III) 244Formation de calculs, voies

pancréatiques 160Formation d'une plaque,

voir Athérosclérose 238Formation réticulée 316Formation des varices 170Forskoline 6Fos, voir c-FosFraction d'éjection, cœur 178Fraction de filtration 102,

226Frank-Starling, mécanisme

200, 204, 208, 224, 230"Fréquence cardiaque, poten-

tiel entraîneur 180- effort physique 186-fièvre 20, 186- histamine 294- hyperthyroïdie 186,282-sommeil 186- chez les sportifs 186- valeur de repos 176Fréquence des battements,

cœur 182Freund, adjuvant de 56Priedreich, ataxie de 316Froid, refroidissement 24,48- sécrétion de STHFructose, cause de diarrhée

150- métabolisme 244FSH (hormone folliculosti-

mulante) 272, 274

- action de la prolactine 260Furoncles, hyperglycémie 290

G

Go/Gi/G^ Phases, cycle cel-lulaire 2

GABA (acide Y-anunobutiri-que), ganglions de la base312

- dépendance 354- épilepsie 338- porphyrie 254- schizophrénie 352Galactitol 244Galactokinase 244Galactorrhée, excès de pro-

lactine 260Galactose 154, 244- absorption intestinale 152- concentration plasmatique

élevée 244- malabsorption 96- métabolisme 244Galactosémie 174, 244- cataracte 322- hypoglycémie 292p-Galactosidase 244Galop auriculaire 220Ganglions de la base 298-maladies 312Gangliosides 244GAP (GTPase activitingprotein) 14

Gap-junctions, nœuds AV 190- cellules de Schwann 302-myocarde 180Gastrectomie 38- complications 148Gastric inhibitory peptide,

voir GIPGastrine, sécrétion 332- cicatrisation de la

muqueuse 144- insuffisance rénale chroni-

que 112- insuline 292- récepteur 142- second messager 6- sécrétion du suc gastrique

144- sphincter sous-œsophagien

136

- ulcère gastrique 146Gastrinome 146, 152Gastrite 142, 146-atrophique 34, 38, 142,

152Gaucher, maladie de 244G-CSF, carence en 58GDP (guanosine diphos-phate) 14

- protéines G, 6Gelures 24GF (growth factors), voir

Facteurs de croissanceGH (growth hormon), voir

STHGilbert, syndrome de 168GIP (gastric inhibitory pep-

tide = glucose dépendentinsulin-releasing peptide)136,292

Gittelman, syndrome de 98Glandes annexes 278Glandes mammaires- hormones sexuelles 276- prolactine 260Glandes parathyroïdes 128

L et suivantesf — insuffisance rénale chroni-| que 112| Glanzmann-Naegeli, throrn-r basthénie de 64

Glaucome 322- à basse pression 322Gliadine 54Globus pallidus 312Glomérule, capacité hydrau-

lique 102- troubles 102 et suivantesGlomérulonéphrites 102 et

suivantes- complexe immun 54- hypertension 114, 210-insuffisance rénale aiguë

108- maladies auto-immunes 56Glomérulosclérose, hyper-

glycémie 290Glossite 154Glucagon 292- hypertension porte 170

(I - second messager 6- sécrétion 332

[ - tumeurs 16

Glucocérébroside, maladiede Gaucher 244

Glucocorticoïdes (voir aussiCortisol et Corticoïdes)264 et suivantes

-apoptose 12-carence en phosphate 130-inhibition de la sécrétion

de TSH 280- minéralisation osseuse 132-tumeurs 16Glucose, dégradation 84-absorption dans l'intestin

96, 152 et suivantes- concentration dans le LCR

356- concentration plasmatique

286--augmentée, voir Hyper-

glycémie- — diminuée, voir Hypogly-

cémie- - hyperthyroïdie 282- - métabolisme des

érythrocytes 40- galactose, malabsorption

96- néoglucogenèse rénale 92,

110- néphropathie gravidique

116- oxydation, inhibition 84-potassium 124-réabsorption rénale 94 et

suivantes 110- sécrétion rénale 116- transport cellulaire 10Glucose-6-P déshydrogé-

nase, déficience 40Glucose-6-P translocase 244P-Glucosidase 164Glucuronyï transférase 168Glutamate, antagonistes 314- épilepsie 360- ganglions de la base 312- ischémie cérébral 360- et mémoire 346- neurotransmetteurs 10-récepteurs 18- schizophrénie 352Glutamate décarboxylase, et

épilepsie 338Glutamine 92Glutathion 40, 172

Glutathion peroxydase 172Glycérate déshydrogénase

242Glycine 94Glycogène, insuline 258- métabolisme 244- - sympathique 332Glycogénose 244- hypoglycémie 292- insuffisance hépatique 174Glycolyse, alcalose 90-anaérobie, carence en 0^

10- - cellules tumorales 16- érythrocytes 40- hyperthyroïdie 282- insuline 258, 2889- métabolisme coronarien

220Glycoprotéine 4, 132, 172Glycosaminoglycane 4, 50Glycosides cardiaques, perte

de conscience 342-action 182Glycosurie, 94 et suivantes

288 et suivantes-perte de Mg2'1' 126Glycosurie, néphropathie

gravidique 116GM-CSF (granulocytemacrophage, colony stimu-lating factor) 54

GMP (guanosine mono-phosphate) 250

- cyclique (GMPc) 6, 216GnRH (gonadotropin

releasing hormon) 272 etsuivantes

Goitre 280, 284- respirationGoldberger, dérivations de,

et ECG 184Goldblatt, rein de, et cause

d'hypertension 114Gonades, développement 278Gonadolibérine (GnRH) 272

et suivantesGonadotropine (voir FSH et

LH)260- carence en 272Gonflement rénal, glucose94,96

- néphropathie gravidique116

Goodpasture, syndrome de52

Goût 330Goutte 98, 110,250- de l'enfant 250gpl20, protéine 58Graham-Steel, bruit de 202Graisses, absorption 148- animales 247-malabsorption 154- saturées 247-troubles du métabolisme

118, 224 et suivantesGranulocytes 34, 42 et sui-

vantes- basophiles 48- cirrhose hépatique 172- éosinophiles 42,48, 52- glucocorticoïdes 268- neutrophiles 32, 42, 48,

52,250- — temps de séjour dans le

sang 32Granulomatose 58, 168Granzyme 45GRB; 14Gros intestin 134-bactéries 134, 150, 156,

174Grossesse 274- besoin en fer 38- cholélithiase 164- cholestase 168- épilepsie 338-folate34-occlusion intestinale 156- pyélonéphrite 106-rein 116- sphincter œsophagien 136- sténose mitrale 194- varices 240GRP (gastrin-releasing pep-

tide) 144Gsell-Erdheim, syndrome de

238GTP (guanosine triphos-

phate), liaison à Ras 14- protéine G 6GTPase, protéine activatrice

14Guanidinosuccinate 110Guanine, métabolisme 250Guanosine diphosphate

(GDP) 14

Guanosine monophosphatecyclique (GMPc) 6, 216

Guanosine triphosphate(GTP) 14

Guanylyl cyclase 6, 7, 216GVH (graft versus host),

réaction 168Gyrus denté 18Gyrus postcentral 318

H

H'1', ions, métabolisme dumyocarde 220

H'1', ions, sécrétion gastrique,142 et suivantes

H'1', voir aussi Équilibreacide-base

H'1- ATPase, rein 98H^ ATPase 142Hallucinations 352-en cas de porphyrie aiguë

intermittente 254Halopéridol, schizophrénie

352Halothane 168, 308- hyperthermie maligne 22Haptène 48, 52, 54Haptoglobine, 30, 38, 40Hartnup, maladie d' 96, 154Hb, voir HémoglobineïîCO^ 96- concentration 88, 90

\ - réabsorption, rein 96, 108,110

-sécrétion, muqueuse gas-trique 144

HDL (high density lipopro-teins) 246 et suivantes 276

- athérosclérose 236- récepteurs 246- testostérone 272Hélicase, gène et vieillisse-

ment 18Helicobacterpylori 142,146Hématocrite 28- augmentation 208- carence en testostérone

272Hématurie 104Hème 30,32,36 et suivantes- synthèse de 1' 36,254

Hémianesthésie, infarctuscérébral 360

Hémianopsie 326- infarctus cérébral 360Hémianopsie bitemporale

326- tumeur hypophysaire 262Hémiataxie, infarctus céré-

bral 360Hémiballisme 314Hémicholine 304Héminégligence 318, 326- infarctus cérébral 360Hémiparésie, infarctus céré-

bral 360Hémiplégie, infarctus céré-

bral 360Hémisection médullaire 318Hémochromatose 38, 172,

174,252- primaire 252- secondaire 36, 252Hémodialyse, voir DialyseHémoglobine 30, 36 et sui-

vantes, 68, 70- concentration 28, 30- et cyanose 84- dégradation 30, 168- fœtale 36- fonction 36- HbA 36- - carence en 36-HbA ic 290-HbA;, 36-HbE30-HbF36- - a-thalassémie, 36- HbS, 36-insuffisance rénale aiguë

40- liaison de CO 84- sous-unités 36- synthèse 34,254- — anémie 36--inhibition 3 8- - troubles 30, 36Hémoglobinurie 30- nocturne paroxystique 40Hémolyse 30 et suivantes, 40- cholestase 168- hypophosphatémie 130-insuffisance rénale aiguë

108

- insuffisance rénale chroni-que 110

- maladie de Wilson 252Hémopexine 38Hémophilie 62Hémopoièse 28 et suivantesHémoprotéines 254Hémoptysie, sténose mitrale

194Hémorragie 252Hémorragie cérébrale,

hypertension 212Hémorragie sous-arach-

noïde 238- hydrocéphalie 356Hémosidérine 38, 252Hémostase, facteurs plasma-

tiques 60-lors d'une inflammation

48- troubles 60Henderson-Hasselbach, équa-

tion d' 86Henle, anse de 96- concentration de l'urine

100Henry-Gauer, réflexe de,

choc 232Héparine 62Héparine sulfate 222Hepatic growth factor

(HGF) 4Hépatite 170, 174- maladie de Wilson 252Hépatomégalie, glycogé-

nose 244Hermaphrodisme 278Hernie 156-hiatale 138Herpès, virus 58Hers, glycogénose type VI

244Hexokinase, déficience 40Hexosaminidase 244HGF (hepatic growth factor)

4HGPRT (hypoxanthine-gua-

nme-phosphoribosyl trans-férase) 250

High density lipoproteins,voir HDL

Hippocampe 346 et sui-i vantes

Hirschsprung, maladie d'140, 156

His, faisceau de 180, 186Histamine 294 et suivantes-choc 230- glucocorticoïdes 268- inflammation 48, 320- libération de CRH 266- maladies pulmonaires obs-

tructives 76- œdème 234- pancréatite aiguë 158- second messager 6- sécrétion de suc gastrique

144- sphincter œsophagien 136- système nerveux végétatif

332- types de récepteurs 6, 294- ventilation 82HIV (human immunodefi-

ciency virus), voir VIHHLA (human leucocyte anti-

gen) 44, 58HMG (3-hydroxy-3-méthyl-

glutaryl)-CoA (CoenzymeA) réductase 164, 246 etsuivantes

Homocystéine, athérosclé-rose 236

Homocystéinurie 242Hoquets 136 et suivantesHormone antidiurétique,voir ADH

Hormone antimullérienne278

Hormone de croissance, voirSTH

Hormone natriurétique, voirANF

Hormone thyroïdienne 14,280 et suivantes

- hypertension 208- récepteur 14Hormones 6- cellules tumorales 256- conversion 256- boucles de régulation 258- pathophysiologie générale

256- récepteurs 6- - autoanticorps 54- rein 92

Hormones peptidiques,seconds messagers 6

Hormones sexuelles (voiraussi Androgène, Progesta-gènes. Œstrogènes) 276 etsuivantes

Homer, syndrome de 332- infarctus cérébral 3605-HT (5-hydroxytrypta-

mine), voir SérotonineHuijing, glycogénose de

type VIII 244Human leucocyte antigen(HLA) 44, 58

Humeur aqueuse 322Huntingtine 314Hydrocéphalie 3562-Hydroxy-3-céto-adipate

carboxylase 242Hydroxyde d'aluminium,

carence en phosphate 1303p-Hydroxydéshydrogé-

nase, déficience 264Hydroxylases, déficiences

264Hydroxyméthylbilane 25417-Hydroxyprogestérone264

Hydroxyproline, dégrada-tion osseuse 132

11 P-Hydroxystéroïde déshy-drogénase 212, 266

5-Hydroxytryptamine, voirSérotonine

Hyper-IgM, syndrome d' 58Hyperalbuminémie, pan-

créatite aiguë 158Hyperaldostéronisme 266 et

suivantes-cause d'une hypertension

114,212- et chute de tension 266- insuffisance hépatique

170,174- perte de Mg2* 126- potassium 124- vomissements 140Hyperalgésie 320Hyperaminoacidémie, hypo-

glycémie 258- insuffisance hépatique 258Hyperammoniémie 174Hyperbilirubinémie, nou-

veau-nés 356

Hypercalcémie 128- concentration de l'urine

100- hyperthyroïdie 282- pancréatite 160- sensibilité aux digitali-

ques128- tight junctions 126- transport rénal 98Hypercalciurie, 94, 128- calculs urinaires 120- hyperthyroïdie 282- hypoparathyroïdisme 98- néphrite interstitielle 106Hypercapnie 72, 88, 90- influence sur la ventilation

82- insuffisance cardiaque

chronique 226Hypercholestérolémie 247- hypothyroïdie 284- et régime 247- syndrome néphrotique 104Hyperémie 240Hyperesthésie 318- infarctus cérébral 360Hyperfibrinolyse 64Hypergalactosémie 244Hyperglycémie 258, 286 et

suivantes- acidose 90- dumping syndrome 148- excès de prolactine 260- excès de STH 262- hypothermie 24- pancréatite aiguë 158Hyperglycinémie 242Hypergueusie 330Hyperhomocystéinénùe,

athérosclérose 236Hyperhydratation 122- défaillance rénale aiguë

108- œdème cérébral 358- œdème pulmonaire 80Hyperinsulinisme 258, 292Hyperkaliémie 124- acidose 88, 90- aldostérone 206, 270-cœur 190- défaillance rénale aiguë

108- élimination des cellules

tumorales 16

- hyperthermie maligne 22- néphrite interstitielle 106- transport rénal 96Hyperkératose 154, 284Hyperkinésie 314- maladie d'Alzheimer 348Hyperlipidacidémie, et

excrétion de STH 262Hyperlipidémie 246 et sui-

vante- carence en insuline 288- hypothyroïdie 284- insuffisance rénale 110- obésité 26- syndrome néphrotique 104Hyperlipoprotéinémie 247Hypermagnésémie 126-carence en minéralocorti-

coïde 270Hypermétropie 322- axiale 322Hyperosmie 330Hyperosmolarité, sécrétiond'ADH 260

- hyperglycémie 288Hyperoxalurie 120, 242Hyperoxie 84- ventilation 82Hyperparathyroïdie 128- acidose 88- carence en phosphate 130-pancréatite 160Hyperphagie 26, 334Hyperphosphatémie 130- et insuffisance rénale\ chronique 112

- transport rénal 96Hyperplasie 4- hormone 256Hyperpnée 6 et suivantesHyperprolactinémie 284Hyperprolinémie 242Hyperréflexie310- carence en Mg24' 126- hyperkaliémie 124-sclérose latérale amyotro-

phique 306Hypersensibilité, réaction 48

et suivantes- types 48, 52 et suivantesHypersensibilité retardée 54Hypersplénisme, maladie de

Gaucher 244

Hypertension 206 et suivan-tes

- anticonceptionnels(moyens), 210

- athérosclérose 236-besoin en 0^218- circulation coronarienne

216- définition 208- excrétion de STH 262-facteur de risque, obésité

26- glucocorticoïdes 268- hyperthyroïdie 282- hypervolémie 122- inhibiteurs de l'enzyme de

conversion 210- insuffisance cardiaque

224,226- insuffisance mitrale 196- insuffisance rénale chroni-

que 110-maladie pulmonaire obs-

tructive 76- néphropathie gravidique

116-porte 62,170,172,174- pression intracrânienne 358- pression ventriculaire 218-pulmonaire 202, 214- — insuffisance aortique

200- - insuffisance cardiaque

224- - maladie pulmonaire obs-

tructive 76--ouverture du trou de

Botalli 204--sténose mitrale 194-rein 102, 114-rénale 114, 210- syndrome de Liddie 98Hyperthermie 22-maligne 22, 308- perte de conscience 342- troubles alimentaires 26Hyperthyroïdie 280 et sui-

vantes- acidose métabolique 88- fréquence cardiaque 186- hypertension pulmonaire

214Hypertriglycéridémie pri-

maire 247

Hypertrophie 4, 226-conséquence sur l'appro-

visionnement en C>2 84- du cœur droit 214--trou de Botalli ouvert

204-de la paroi ventriculaire

212-ventricule 218- - sténose aortique 198Hyperuricémie 98, 250- calculs urinaires 120-lors d'une destruction de

cellules tumorales 16Hyperventilation 68 et sui-

vantes, 82- acidose métabolique 90-épilepsie338- hyperthyroïdie 282- insuffisance hépatique 174Hypervolémie 122- insuffisance rénale chroni-

que 112- origine d'une hypertension

114- périphérique 240Hypnotique, perte de cons-

cience 342Hypo-a-lipoprotéinémie

247Hypoacousie infarctus céré-bral 360

Hypoalbuminémie 170, 174Hypoaldostéronisme 270- causes d'une acidose

métabolique 88- hyperkaliémie 124- transport rénal 98Hypocalcémie 128- carence en Mg2* 128- élimination rénale 94-épilepsie 128,338- insuffisance rénale chroni-

que 112- pancréatite aiguë 158Hypocapnie 66, 70 et sui-

vantes, 82, 86,90- épilepsie 338Hypocholestérolémie 247Hypodipsie 260Hypoglycémie 244, 258, 292- alcalose 90- dumping syndrome 148k épilepsie 338

- hyperaminoacidémie 258-hyperkaliémie 124- hypothermie 24- hypothyroïdie 284- insuffisance surrénalienne

270- libération de CRH 266- mort cellulaire 10- perte de conscience 342- sécrétion de prolactine 260- sécrétion de STH 262-système nerveux végétatif

332-tumeurs 16Hypogonadisme 272 et sui-

vantes- excès de prolactine 260Hypogueusie 330Hypokaliémie 124- cœur 188 et suivantes- concentration de l'urine

100-diarrhée 150- équilibre acide-base 86 et

suivantes- glucocorticoïdes 268- insuffisance hépatique 174-lors d'une administration

d'insuline 288- néphrite interstitielle 106- sécrétion d'aldostérone 266- syndrome de Fanconi 90- syndrome néphrotique 104-transport rénal 96 et sui-

vantes- vomissement 140Hypokinésie 312- infarctus cérébral 360Hypolipoprotéinémie 247Hypomagnésémie 126 et

suivante-cœur 188- épilepsie 338- glucocorticoïdes 268-pancréatite 158Hyponatrémie 122- perte de conscience 342Hypo-osmie 330Hypoparathyroïdie, cause

d'une alcalose 86- équilibre calcium-phos-

phate 128 et suivantes- hypercalciurie 98- transport rénal 96

Hypophosphatasie 132Hypophosphatémie 130 et

suivantesHypophyse 258 et suivantesHypoplasie, glandes hormo-

nales 256Hypopnée, définition 66Hypoprotéinémie, syndrome

hépatorénal 118- syndrome néphrotique 104Hypoprothrombinémie 62Hyporéflexie 316-excès de Mg2'1'126- hypokaliémie 124Hypothalamus 334- régulation de poids corpo-

rel 26-sécrétion hormonale 258,

260,272,274,280Hypothermie 24- influence sur la ventilation

82- perte de conscience 342Hypothèse de la réponse à

une agression 236Hypothyroïdie 280, 284-cœur 188-goût 330-inhibition de la sécrétion

de STH 262- lésion du cervelet 316- sécrétion de prolactine 260Hypoventilation 66, 68, 82,

84Hypovolémie 122- aldostérone 266, 270- choc circulatoire 230- diabète de type 1 288- dumping syndrome 148- néphrite interstitielle 106- syndrome hépatorénal 118Hypovolémie, calculs uri-

naires 120- alcalose métabolique 86Hypoxanthine 250Hypoxanthine-guanine-

phosphoribosyl transférase(HGPRT) 250

Hypoxémie (voir aussiHypoxie) 66, 70 et suivan-tes 78, 80

-bilan en 0^218- choc circulatoire 230

Hypoxie (voir aussiHypoxémie) 66 et suivan-tes, 84

-cœur 188-hypertension 212- insuffisance rénale chroni-

que 226-maladie pulmonaire obs-

tructive 76- nécrose 10- pancréatite aiguë 158- perte de conscience 342

ICAM 44, 50Ictère 168- du nouveau-né 168-nucléaire 168,356- obstrué 64IDDM (insulin-dependent

diabètes mellitus), voir Dia-bète

IDL (intermediate densitylipoproteins) 246 et suivan-tes

IFN, voir InterféronIGF-1, cicatrisation muqueuse

144Ignorance immunologique 56IL, voir InterleukineIléite terminale 34Iléon 150 et suivantes-anémieIléus 140, 230-paralytique 156- perte de liquide 122hninoglycinurie 96Imipramine 350Immersion 84Immobilisation 4, 128, 132Immunisation 52Immunité 42Immunocoagulopathie 62Immunoglobuline 42 et sui-

vantes-IgA 42,45,58,134- IgD 42, 45-IgE42,45,48,52- IgG 42 et suivantes, 50 et

suivantes, 58- IgM 42 et suivantes, 52 et

suivantes, 58

- saut de classe 45, 58- stimulant la thyroïde 280Immunosuppression, trans-

plantation d'organe 42,142Immuns complexes (anti-

gène-anticorps) 54, 102IMP (inosine monophos-

phate) 250Impotence 18Impuissance 272- excès de prolactine 260- troubles alimentaires 26- tumeur hypophysaire 262Incompatibilité ABO 52, 64Index de choc 230Indole 110Indométacine, cause d'ulcè-

res 146Infarctus cérébral 238Infarctus du myocarde 218

et suivantes 230- embolie 240- hypercholestérolémie 247- après hypothermie 24- insuffisance aortique 200- insuffisance cardiaque 224-péricardite228- sténose aortique 198Infarctus, anévrysme 238- cerveau 360- cœur 220 et suivantesInfection, apoptose 12- anémie par carence en fer

38- et déficience immune 58-'glucocorticoïdes 268Infection des voies urinaires

106, 120- calculs urinaires 120- paralysie due à une section

de la moelle 332Infection urinaire 106, 120Infertilité 272 et suivantes- carence en androgène 272- hypothalamus 334- maladies auto-immunes

56- mucoviscidose 162Inflammation 42, 45, 51 et

suivantes, 54-apoptose 12- apparition de tumeurs 14- aseptique, goutte 250

- bradykinine 294- douleur 320-inhibitions, glucocorticoïdes

268- médiateurs 48, 50, 54-de la muqueuse buccale

140- nécrose 10- second messager 7- signes 48Inhalation de poussière de

silice 74Inhibine 272, 274Inhibiteur des oipprotéases,

coagulation sanguine 60- carence en 78- emphysème- insuffisance hépatique 174Inhibiteurs, sécrétion de suc

gastrique 144Inhibition de contact 4Injection de préparation con-

tenant du fer 252Inosine monophosphate

(IMP) 250Inositol 358Inositol 1,3,4,5 tétrakisphos-

phate (?4) 7Inositol 1,4,5 triphosphate(?3) 7

Inotropie 182-cœur 182Insolation 22- lésion du cervelet 316Insomnie 340- hyperthyroïdie 282-lésion de l'hypothalamus

334- avec retard de la phase de

sommeil 340Inspiration sifflante 76Insuffisance aortique 200,

220,224Insuffisance cardiaque 224

et suivantes- arythmies 226- contractilité myocardique

226- fatigue 226- hypertension pulmonaire

214- hypophosphatémie 130- après hypothermie 24- insuffisance aortique 200

- œdème 234- - pulmonaire 80Insuffisance du cœur droit

; 2141 - cholestase 168, -ECG 184

- hypertension porte 170- insuffisance hépatique 174- lésion glomérulaire 102- œdème pulmonaire 80- shunt circulatoire 202 et

suivantes- sténose mitrale 194Insuffisance coronaire rela-

tive 226Insuffisance du corps jaune

274Insuffisance hépatique 12,

80, 86, 174, 292- coagulopathie 62- hyperaminoacidémie 258- origine d'une acidose

métabolique 88- origine d'une alcalose 86Insuffisance hypophysaire

270,280Insuffisance mitrale 196,

218-aiguë, infarctus du myo-

carde 222- fonctionnelle 200- hypertension pulmonaire

214- insuffisance cardiaque 224- ischémie myocardique 220Insuffisance ovarienne 274Insuffisance rénale (voir

aussi Urémie) 110 et sui-vantes

- acidose métabolique 88-carence en. érythropoïé-

tine 30- équilibre du phosphate

130- excès de Mg21' 126- goutte 250- hypercalcémie 128-hypertension 210-hypocalcémie 128

. - œdème 234- - pulmonaire 80- potassium 124Insuffisance respiratoire

aiguë 232

- veineuse chronique, 240Insuffisance respiratoire

chronique 82Insuffisance tricuspide 202Insuffisance de la valve pul-

monaire 202Insuffisance vers l'arrière,

cœur 220, 224Insuffisance vers l'avant

220, 224Insuline 258, 286 et suivan-

tes- acides aminés 258- choc respiratoire 230- équilibre des phosphates

130- glucocorticoïdes 268- insuffisance cardiaque 226- insuffisance rénale chroni-

que 112- insuffisance surrénalienne

270- maladie de Cushing 268- minéralisation osseuse 132- prise cellulaire de K4' 124- pnse de Mg24' dans la cel-

lule 126- système nerveux végétatif

332- transduction intracellulaire

des signaux 7Intégrine 4, 50, 58Interférons (IFN) 44- IFNa; 20,44-IFNp4,44- IFNy 20,44 et suivante, 54Interleukines (IL) 28, 45 et

suivantes- cellules de Schwann 300- fièvre 20- glucocorticoïdes 268-IL-14, 48, 50-IL-la, pyrogène 20-IL-lp20-IL-245-IL-328,54-IL-445,48,52-IL-545,52-IL-620,28,45,50-IL-820,48-BL-1120,28-IL-1228- prolifération cellulaire 4

Intermediate density lipopro-teins (IDL) 246 et suivante

Intemœuds 302Interphase 2Intersexualité 278Intestin 134 et suivantes- absorption du phosphore

130-adhésions 51- crampes, histamine 294- flore, élimination 64- inflammation 156- mécanismes d'absorption

130,152-motilité 156-musculature, sympathique

332- paralysie, perte de liquide

122- résection 164- rupture 51- sécrétion de Cl' 150- sphincter sympathique 332- strictions 51- troubles circulatoires 154Intestin grêle, voir IntestinIntolérance au froid, hypo-

thyroïdie 284Intolérance héréditaire au

fructose 244- hypoglycémie 292Iode 280IP3 (inositol triphosphate) 7?4 (inositol tétrakisphos-

phate) 7IRP (won regulating pro-

tein) 138Irradiation, lésions del'ADN 14

-entérite 154- thrombocytopénie 64- vomissements 140Ischémie, défaillance rénale

aiguë 108- anévrysme 238- apoptose 12- cerveau 360- douleur 320- maladies veineuses 240- nécrose 10- occlusion intestinale 156- rénale, cause d'une hyper-

tension 114- syndrome hépatorénal 118

Isoflurane, hyperthermiemaligne 22

Isoniazide 168Ito, cellules de 72

J

Jackson, crises de 338Jekyll-Hyde, syndrome de

196Jervell-Lange-Nielson, syn-

drome de 328Jet lag, sommeil 340Jeûne 124- cholélithiase 164Jun 7, 14Jun kinase 7

K

K^ITA- aldostérone 268 et suivan-

tes- concentration plasmatique,

voir Hyper/hypokaliémie-défaillance rénale aiguë 108- équilibre acido-basique 86

et suivantes- syndrome hépatorénal 118-transport rénal 96 et sui-

vantesK+/H+-ATPases, reins 98Kakosmie 330Kaliurèse 98Kallidine, activation lors

d'une pancréatite 158Kallikréine 63, 294Kaposi, sarcome de 58Kayser-Heischer, anneau,cornée 252

Kéloïde51Kératite coméenne en bande

128Kimmelstiel-Wilson, syn-

drome de, hyperglycémie290

Kinase, cascade 7Kinase CDK; 14Kinase G 7Kinétose 140

Kinine, osmolarité médul-laire 100

Kininogène 60- syndrome hépatorénal 118Klinefelter, syndrome de278

Kluver-Bucy, syndrome de346

Korotkoff, bruit de 206Korsakow, syndrome de 346Krogh, coefficient de diffu-

sion 70Kussmaul, respiration de 82,288

Kussmaul, signes de 228

L

Labyrinthe 330Lactate (voir aussi Acide

lactique) 10, 92-carence en 154- métabolisme du myo-

carde 218Lactate déshydrogénase 222Lactose, sucre du lait 154,

244Lait, pauvre en cobalamine

152-intolérance 154- production, prolactine 260Lambert-Eaton, syndrome

de, myasthénique 304Laminine 4, 172Langerhans, cellules 44, 54Laplace (loi de) 196, 218,

224 et suivantesLATS (long acting thyroid

stimulator) 280Laxatifs 150, 154- abus de 26LCAT (lécithine cholestérol

acyltransférase) 246- carence en, familiale,

défaillance rénale 118- syndrome hépatorénal 118LDH] (lactate déshydrogé-

nase) 222LDL (low density lipopro-

teins) 246 et suivantes, 276- athérosclérose 236- hypothyroïdie 282

LDL (receptor related pro-tein, LRP) 246 et suivantes

L-Dopa 312- schizophrénie 352Lécithine-cholestérol acyl

transférase, voir LCATLécithines (phosphatidyl-

cholines) 164Leishmaniose 54Lentilles de contact 322Lèpre 54Leptine 26Lesch-Nyhan, syndrome de

250Lésions des articulations,

vieillissement 18- et goutte 250Lésions de la moelle 298,

318,332Lésions tissulaires, bradyki-

nine 294Leucémie 106, 250- hypertension porte 170- hyperuricémie 250- myéloïde aiguë 30Leucocytes- défaut d'adhésion 58- nombre 28Leucotriènes 7,48 et suivan-

tes 76, 296- syndrome hépatorénal 118Lewis, réaction de 24Leydig, cellules interstitiel-

les de 272,278LFA1 (lymphocyte function-

associated antigen-1) 44LH (luteinising hormone)

272,274- action de la prolactine 260- second messager 6Lhermitte, signes de 318Li, voir LithiumLiaison à l'albumine (Cu)

252Libération d'enzymes,

infarctus du myocarde 222Libérine 258Liddie, syndrome de 98,114Ligne de base-EEG 336Lipases 126, 152Lipides 246Lipidoses 244Lipocortine 268, 296Lipolyse 262

-diabète 288- glucocorticoïdes 268- hyperthyroïdie 282-insuffisance surrénalienne

270Lipoperoxydation 10, 172-Cu252-Fe252Lipoprotéine 246Lipoprotéine (a), athérosclé-

rose 236Lipoprotéine lipase (LPL)

246Lipostase, mécanisme et

poids corporel 26Lipoxygénase 7, 296Liquide céphalorachidien

356 et suivantes- influence du pH sur la

ventilation 82Listériose 54, 58Lithiase du cholédoque 174Lithium 7, 280- dépressions 350- lésions du cervelet 316Lithostatine 160Lobe antérieur de l'hypo-

physe 262, 266, 272 et sui-vantes, 280

Lobe postérieur de l'hypo-physe, sécrétion hormonale260

, Locus coeruleus 312Logorrhée 344Loi de la diffusion, gaz 70Long actmg thyroid stimula-

tor (LATS) 280Low density lipoproteins,voir LDL

LPL (lipoprotéine lipase)246

LRP (LDL receptor related, protein) 246

LSD (acide lysergique dié-thylamide) 350

Lumican 172Lumière, action, dépression

350Lupus érythémateux dissé-

, miné 54, 156, - phénomène de Raynaud 240

Lutembacher, syndrome de194

Lutropine, voir LH

Lymphangiectasie 154Lymphe 234Lymphocytes (voir aussi

Cellules T) 28, 42 et sui-vantes

- cirrhose du foie 172Lymphocytes B 44 et sui-

vantes 52— altérations 58Lymphocytes T^, voir Cel-

lules TLymphocytose, insuffisance

du cortex surrénalien 270Lymphokines, glucocorti-

coïdes 268Lymphome 58, 154Lymphopoïèse 28Lymphotoxines, voir TNFpLyse 42,50Lysozyme 42, 44, 134

M

Macroangiopathie 290Cl^-Macroglobuline 60Macrophage-inflammatoryprotein (MIP) 20

Macrophages 42 et suivantes— alvéolaires 78— athérosclérose 236— dégradation des érythrocy-

tes30—fièvre 20— inflammation 48 et suivan-

tes— scavenger-receptor 238— système nerveux 300— tractus gastro-intestinal

134,172Macropsie 326Macula densa 108— néphropathie gravidique

116Magnésium, voir MgMagnésium-ammonium-

phosphate, calculs rénaux120

Maintien du corps, lésion ducervelet 316

Major histocompatibilitycomplex (MHC) 44 et sui-vantes 304

Malabsorption 150 et sui-vantes

- carence en Mg^ 126- carence en phosphate 130-cholestase 168- coagulation sanguine 64-fer 38-folate34- hypertension porte 170- vitamines 152 et suivantesMaladie des artères 208 et

suivantes 240Maladie cœliaque 54, 154Maladie des éleveurs de

pigeons, poumon 54Maladie des fermiers 54Maladie du sirop d'érable

242Maladie pulmonaire obs-

tructive 66, 72, 76 et sui-vantes

- restrictive 66, 74Maladie sérique 54Maladies auto-immunes 42,

56, 260, 302, 306-et apoptose pathologique

12Maladies du collagène 74Maladies coronaires, insuffi-

sance cardiaque 226- hypercholestérolémie 247- insuffisance mitrale 196Maladies de stockage, voir

Glycogénoses, LipidosesMaladies vestibulaires 330- nausées 140Malaria 36, 54Mallory-Weiss, syndrome

de 140Malnutrition 26- hypothermie 24- vomissement 140Mamelon, sécrétion de pro-

lactine 260Manganèse 38, 312Mannitol 100MAO (monoamine oxydase)

314, 350 et suivantesMAP (mitogen activated)

kinase 7- cascade 12 et suivantesMarfan, syndrome de 238- insuffisance aortique 200- insuffisance mitrale 196

Margination 50, 58Masse moyenne d'hémoglo-

bine/érythrocyte 30, 36 etsuivantes

Mastocytes 48, 52Mastocytose 146Masugi, néphrite 102Matrice extracellulaire 4,

170,172- athérosclérose 238Maturation sexuelle 272,

334Mauvaise digestion 152Mauvaise vision-nocturne 154, 324-du vert 324Maux de tête 320- artérite 240-élévation de la pression

intracrânienne 358MBP (mannose bindingpro-

tem) 44MBPC (myelin basic pro-

tein) 56 et suivantesMcArdIe, glycogénose de

type V 244MCP-1 (monocyte chemo-

tactic protein 1} 172Mécanoréception 318Médicaments agissant sur le

psychisme, altérations de laconscience 342

Médulla rénale, concentra-tion de l'urine 100

- dépôts d'éléments miné-raux 106

-inhibiteurs de la synthèsedes prostaglandines 106

Mégacôlon 156Mégakaryocytes 28, 34, 60Mégaloblastes 34Mégaloblastique, anémie 34Mégalocytes 34Méiose 2Meissner, corpuscules 318Mélanine 242, 252Mélanome 22d-Mélanotropine, voir a-

MSHMélatonine 350Membrane basale 4Membrane cellulaire, dépo-

larisation 180, 300 et sui-vantes

Mémoire 346 et suivantes- à court terme 346- immunologique 42-infarctus cérébral 360- à long terme 346- troubles 340 et suivantes- - hypothalamiques 334- vieillissement 18- - maladie d' Alzheimer

348Ménière, maladie de 140,

328 et suivantesMéningite, hydrocéphalie

356- insolation 22Méningocoque, infection 64Ménopause, ostéoporose

132Menstruation, cycle mens-

truel 274Messagers intracellulaires 6Métabolisme de base, hyper-

thyroidie 282Métabolites de l'oxygène

172Métalioélastase 78Métalloprotéases 172Métamorphopsie 326Métaphase, mitose 2Métaplasie 4- épithélium duodénal 146- muqueuse gastrique 142Métastase (formation) 16Métaux lourds, troubles de

conscience 342- lésions des tubules rénaux

108Méthionine 242Méthotrexate 34, 154Méthylcobalamine 34Méthylène tétrahydrofolate

réductase, carence en 236Méthylguanidine 110Méthyltyrosine 350Mévilonine 247Mg24- 126- aldostérone 268 et suivantes-cœur 188- concentration plasmatique

(voir aussi Hyper/hypoma-gnésémie) 126

- hypocalcémie 128-inhibition de la recapture

de la choline 304

--des canaux Ça lorsd'une épilepsie 338

-pancréatite 158- transport rénal 98, 126- ventilation 82MHC (major histocompati-

bility complex) 44 et Sui-vantes 304

MIC (macrophage inhibi-ting cytokine) 54

Micelles 154, 174Microangiopathie, hypergly-

cémie 290Microglie 44, 348Micrographie 312Micropsie 326Microtophi, goutte 250Miction, paralysie à la suite

d'une rupture de la colonnevertébrale 332

MIF (migration inhibitionfactor) 54

Migraine 294, 320Migration, cellules muscu-

laires lisses 238Minéralocortico'ides (voir

aussi Aldostérone) 264 etsuivantes

MIP (macrophage inflam-matory protein) 20

MitoseMn24- 38Moclobémide 350MODY (maturity onset dia-

bètes oftheyoung) 286Moelle osseuse 42- ponction 32- tumeur, thrombocytopé-

nie64Molécules d'adhésion 16, 50Molécules mimétiques 56Monoamine oxydase

(MAO) 314, 350 et suivan-tes

Monochromasie, bâtonnets324

- cellules tumorales 16- lymphocytes 58- muqueuse gastrique 146Monocyte colony stimula-

tingfactor (MCSF) 14Monocytes 42 et suivantes

48

- adhésion, athérosclérose236

- cirrhose du foie 172Monocytes, formation 54Monoxyde de carbone (CO)

84,312MORF4 18Morphine, sécrétion d'ADH

260- dépendance 354- douleur 320- influence sur l'odorat 330- sécrétion de cortisol 266Mort cérébrale 336- hypothermie 24Mort subite du nourrisson

340Mos 14Motiline, sphincter œsopha-

gien 136Motoneurone 298, 306, 310Moyennes molécules 110MPS (système phagocytique

mononucléaire) 30, 44MPTP (l-méthyl-4-phényl-

1,2,3,6-tétrahydropyri-dine) 312

a-MSH 26, 270- fièvre 2018-Méthyloxydase, défi-cience 264

l-Méthyl-4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyndine (MPTP)312

Mucine 134Mucoviscidose (fibrose kys-

tique) 162-foie 168,174-intestin 152- poumon 76Mucus bronchique 76Mue, testostérone 272Millier, facteur d'inhibition

278Muscle squelettique, mala-

dies du muscle 306 et sui-vantes

- irrigation 176Muscles, maladies des 306- augmentation d'excitabi-

lité 128- faiblesse, infarctus céré-

bral 360- - hypoglycémie'288

- - ostéomalacie 132- fonte, carence en androgè-

nes 270- - carence musculaire 154- - glucocorticoïdes 268- masse et vieillissement 18- paralysie, myasthenia gra-

vis 304Muscles bronchiques 76- contraction lors d'une

hypocapnie 90-dilatation lors d'une aci-

dose 90- système sympathique 332Muscles de l'œil 316- et sens de l'équilibre 330Muscles respiratoires, mala-

dies 68Muscles vasculaires, prolifé-

ration 236-tonus 114Musset, signes 200Mutations 7, 14Myasthenia gravis 16,56,304Myasthénique, syndrome deLambert-Eaton 304

Myb 14Myc 7, 14Mycobactéries 44Mycose 238Myéline, gaine 302Myélopoïèse 28Myocarde (voir aussi Cœur

et Coronaire) 180 et sui-vantes

- acidose 90-circulation au repos 176- contractilité, insuffisance

cardiaque 226- excitation, vitesse de pro-

pagation 190- ischémie 220-nécrose, voir Infarctus du

myocarde- nocicepteurs 220- œdème pulmonaire 80- péricardite constrictive 228-potentiel d'action 188- transformation, insuffi-

sance cardiaque 224- utilisation d'O^ 216 et sui-

vantes

Myocarde auriculaire, varia-tions du potentiel cellulaire188

Myoclonus, maladied'Alzheimer 348

Myofibroblastes 172Myoglobine 38, 254Myoglobinurie, glycogénose244

Myolyse, insuffisance rénaleaiguë 108

Myopathie 308- hypophosphatémie 130Myopie 322- axiale 322Myose 332Myotonies 306Myxœdème 284

NNa4' (voir aussi NaCl et

Sodium) 122- concentration plasmati-

que, voir Hyponatrémie- perte, défaillance rénale

aiguë 108- perte de conscience 342- processus de transport

couplés 10-réabsorption rénale 96 et

suivantes- rétention, hypertension

210 et suivantes- - néphropathie gravidique

116--œdème 234Na'1', canal 10- anesthésiques locaux 304,

320- cellules nerveuses 300,

304-cœur 182, 188- mucoviscidose 76, 162- rein 983Na+/Ca2+ échangeur,

défaillance rénale aiguë 108- hypertension 114- insuffisance rénale chroni-

que 112-myocarde 182- nécrose 10- transport rénal 114

Na^SHC^" cotransport 96Na'^ canal, myotome 306Na* Cr, cotransport, tabule

98Na* glucose/galactose trans-

porteur 96Na+-K•l• ATPase, acidose 90-hypertension 114, 210- insuffisance rénale chroni-

que 112-myocarde 182- neurone 300-régulation du volume cel-

lulaire 10-transport rénal 96 et sui-

vantesNa^IC'1' 2Cr, cotransport,

intestin 150- diurétiques de l'anse 98- équilibre du magnésium

126- oreille interne 328-reins 100Na'''-phosphate, cotransport

96Na+/H+ echangeur, hyper-

tension 116-contenu en potassium 124- équilibre acide-base 86 et

suivantes- nécrose 10- transduction intracellulaire

7NaCl (voir aussi Na'1' et CF)-équilibre, troubles 122- excrétion 96-perfusion, acidose méta-

bolique 88- reabsorption, diurétiques

de 1 anse 98- sensibilité 210Naissance circulation 202NANC neurone non adrener-

gique non cholmergique 136Nanisme hypophysaire 262- glucocorticoides 268- hormones sexuelles 272 et

suivantes- hypothyroidie 284-rachitisme 132Narcose 320Narcotique perte de cons-

cience 342Natnurese 96, 98, 122

Nausée 140-élévation de la pression

mtracrânienne 358-hypercalcémie 128- insuffisance rénale chroni-

que 110- ischémie myocardique

140,220- lésion du nerf vestibulaire

310,330- opération de 1 estomac 148-porphyne aiguë intermit-

tente 254Nausée hypercalcémie 128NCF (neutrophile chemotac-tic factor) 48

NDDM (non insulin-depen-dent diabètes mellltus),voir Diabète sucre

Nécrose 10, 51 300Nécrose médiane 238Neissena 58Neoglucogenese, cortisol 268- insuline 258-reins 92 110- somatotropine 262Neologismes 344Neomycme 154Néphrite, interstitielle 106Nephrocalcinose 120Nephrolithiase 120- excès de STH 262- hypercalcémie 128Nephropathie gravidique

116,210Néphrosclerose 114Nerf oculomoteur, lésion du

326Nerfs cardiaques 182Verve growth factor (NGF)

300 348Neurodegenerescence 12,

300 et suivantesNeurofibniles, maladie

d'Alzheimer 348Neuroleptiques 314Neurones 300 et suivantesNeuropathies périphériques

302Neuropeptide Y (NPY) 26,

348Neurotransmetteur 300- second messager 6Neutropenie 32, 58

-insuffisance surrénalienne270

Névralgie 320NFKB 7, 58NGF (nerve growth factor)

300,348NH44' 92-dans le sang, syndrome

hepatorenal 118Nickel, rôle d'haptene 54Nicotine 260Nicotine dépendance a la 354Niemann-Pick, maladie de

244Nifedipme 188Nitrate 280Nitrates organiques 220NK (natural killer), cellules

52,58NMDA (N-methyl-D-aspar-

tate) canal 338NMDA récepteurs, antago

nistes 342- maladie d Alzheimer 348- rôle dans la mémoire 346N5 N10 méthylène tétrahy-drofolate 34

N5 methyltetrahydrofolate 34N0 (monoxyde d'azote)

athérosclérose 236- défense immune 42- hypertension porte 170- infarctus du myocarde 222- insuffisance cardiaque 226- libération 294- maladie d Alzheimer 348- second messager 7- sphincter œsophagien 136N0 synthase, syndrome

hepatorenal 118Nocicepteurs, myocarde 220Nodule 316Nœud atnoventnculaire 180- conduction des stimuli 182-jonctions communicantes

190- reentree 190Nœud smusal 180, 186Noradrenalme (voir aussi

Adrénaline) 332- dépression 350- eicosanoides 296- influence sur la ventilation

82

- libération de gonadolibé-nne 274

- maladie d'Alzheimer 348- rôle dans la mémoire 346NPY (neuropeptide Y) 26,348NREM (non rapid eyemovement) sommeil 340

- sécrétion de prolactme 260NSAID (non steroidal anti-

inflammatory drugs) 142Nucleoude, métabolisme 250Nucleus/noyau- arque 26- basalis de Meynert 348-caude312- emboliforme 316-fastigial316-globosus 316- paraventnculaire 260-raphe312,340-rouge 310, 316- solitaire fièvre 20- sous-thalamique 312- subcoeruleus 340- suprachiasmatique 340- supraoptique 260- ventromedian, régulation

du poids corporel 26- vestibulaire 310, 316Nyctune 100- insuffisance cardiaque 226- néphrite interstitielle 106NYHA (New York HeartAsso-

cation) stades, insuffisancecardiaque 224 et suivantes

Nystagmus 310 316, 330- infarctus cérébral 360

00^ courbe de saturation du

sang 700^ radicaux dérivés 10, 146- athérosclérose 236-Cu252-Fe252-porphyne cutanée tardive

254-vieillissement 180;, respiration 68 et suivan-

tes 80 et suivantes 84- affinité pour l'hémoglo-

bine 84

-besoin, myocarde 218- concentration sanguine,

voir Hypoxemie ou Hyper-oxie

- courbe de liaison 68- épuisement, cœur 216- inspiration 84- - et encombrement pul-

monaire 80--et insuffisance cardia-

que 224--vieillissement 18- manque en tant que signal

respiratoire (voir aussiHypoxie) 82

--accidents de transfusion190

--acidose métabolique 88- - cerveau 176, 360--glycolyse anaerobie 10--myocarde 216, 218-pression partielle, alvéo-

laire 68, 84- transport et trouble de dif-

fusion 70- utilisation, cœur 216OAF (osteoclast activatingfactor) 128, 132

Ob(esite), gène 26Obésité 26 334- diabète 286- goutte 250- sécrétion de STH 262- sphincter œsophagien 136Obésité du tronc glucocorû-

coides 268Obstruction intestinale 156Occlusion du duodénum 158Occlusion veineuse, maladie

d' 170Occlusion des voies biliai-

res, extrahepatiques 168Ocytocyne260 334- second messager 6Œdème 234- bradykimne 294- carence alimentaire 234- cirrhose du foie 234- défaillance des valves car-

diaques 202- glomerulonephnte 102 et

suivantes-grossesse 116

- histamme 294- hypervolénue 122- inflammatoire 50- insuffisance cardiaque

226,234- insuffisance hépatique 174- insuffisance rénale chroni-

que 110 et suivantes- leucotnenes 296- malabsorption 154- pencardite constnctive

228- poumon 70 80- serotonine 294- syndrome hepatorenal 118- thrombose veineuse 234- vancose 240Œdème cérébral (voir aussi

Pression mtracrânienne)358

- hyperhydratation 122, 260- hypertension 212- insolation 22- insuffisance rénale chroni-

que 110 112Œdème de la glotte 76Œdème muqueux 52Œdème papillaire 358Œdème pulmonaire 70, 74,80, 234

- hyperoxie 84- hypervolemie 122- insuffisance aortique 200- insuffisance cardiaque

chronique 226- insuffisance mitrale 196- insuffisance rénale chroni-

que 112- péncardite constnctive

228- sténose nutrale 194Œsophage 134 et suivantesŒsophagite 138Œstradiol (voir aussi Œstro-

gènes) 274Œstnol 274Œstrogènes 274, 278- cholehthiase 164-cholestase 168- cortex surrenalien 264- odorat 330- osteoporose 132-reins 92, 116- sécrétion de prolactme 260

Œstrogènes (suite)- sécrétion de STH 262- sécrétion de TSH 280Œstrone 274Ogilvie, syndrome d' 156Ohm, loi 208Oligopeptide 92Oligurie 108, 260-choc 230- hypovolémie 122- syndrome hépatorénal 118Oncogène 8, 14Oncoprotéine 14Onde propagée 328Onduline 172Ongles bleus, canal de

Botalli ouvert 204Ophtalmie sympathique 56Opiacés 156, 354Opsonisation 44, 50 et sui-

vantesOreille 328- interne 328 et suivantes- moyenne 328Oreillette 176 et suivantes- distension, sécrétion

d'ADH 260-pression 194, 214- sténose mitrale 194Organe circumventriculaire20,356

Organe maculaire, lésions330

Organe, rejet 54Organe, transplantation,

immunosuppression 45Organes génitaux 278Organum vasculosum lami-nae terminalis (OVLT) 20

Onùthine, absorption rénale96

Orthopnée 66, 80Os 132- action des œstrogènes 276- androgènes 272- atrophie, en cas de goutte

250- croissance, action de STH

262-douleur, ostéomalacie 132-fracture de fatigue, ostéo-

malacie 132- transport rénal 96- vieillissement 18

Oslo-Weber-Rendu, maladied'64

Osmolalité 122-ADH260- médulla rénale 100Osmotique, diurèse 100Osselets, oreille 328Ostéoblastes 132Osteoclast activating factor(OAF) 128, 132

Ostéoclastes 132Ostéo'ides 132Ostéolyse, prostaglandines 296Ostéomalacie 132- hypophosphatémie 130- insuffisance rénale chroni-

que 110,112- malabsorption 148, 154Ostéopénie 132Ostéoporose 132- carence en œstrogènes 276- glucocorticoïdes 268- hyperthyroïdie 282Ouabaine, insuffisance

rénale chronique 112-excès d'eau 122- hypertension 114, 210Ovaire(s) 274, 278- polykystiques 274- résistant syndrome de 1' 274Ovulation 274- inhibiteurs d' 274-—cholestase 168- — hypertension 212- - phlébothrombose 240Oxalate 38-inhibition de la coagula-

tion 62Oxydants 10, 42, 50, 54- troubles de formation 58

P

P mitrale, ECG 194PO, voir Protéine 0p21, protéine 14p21 Ras 7p38 kinase 7p53 12, 14Pacini, corpuscule de 318PAF (platelet-activating fac-

tor) 48, 60

PAH (para-anunotdppurate)94

Pâleur, choc 230Pallidum312Palmitate, dans les calculs

biliaires 164Palpitations 148Pancréas, endocrine 258,

286 et suivantes- acidose métabolique 88-carcinome 152, 168-carence en Oti-protéase

inhibiteur 78-exocrine 134, 158 et sui-

vantes- insuffisance 154, 160-malabsorption 152 et sui-

vantes- sidérose 252Pancréatite 158 et suivantes

286- bradykinine 294- choc circulatoire 230- hypertriglycéridémie 247-hypocalcémie 128- hypothermie 24-malabsorption 152 et sui-

vantes-Mg24', concentration plas-

matique 126- obstructive 160Pancréatographie endosco-

pique rétrograde 160Pancréatozymine, voir CCKPanmyélopathie 30Papillaire, muscle 196Paragueusie 330Paralysies 298, 306- des cordes vocales 76- du diaphragme 72, 74- hyperkaliémique, périodi-

que 306- des muscles de la langue,

infarctus cérébral 360-porphyrie aiguë intermit-

tente 254- pseudo-bulbaire, infarctus

cérébral 360-due à une section de la

moelle 12,310,318- - troubles végétatifs 332Paramyotonie congénitale

306Paraphasie 344

Parasites 48Parasympathique, accès 332-cœur 182Parathormone, voir PTHParesse du voile du palais

360- et infarctus cérébralParesthésie 128, 306, 318Parkinson, maladie de 12,

312-apoptose 12- et constipation 156- infarctus cérébral 360- odorat 330- traitement et effets secon-

daires 352Paroi ventriculaire, infarctus

du myocarde 222- rupture 228Parole 344- troubles de la parole, voir

AphasieParosmie 330Passage dans l'intestin 152Paupière, système sympathi-

que 332Pause postextrasystolique,

extrasystole 186- compensatoire, extrasys-

tole 186PBG (porphobilinogène) 254PBG synthase (ô-ALA dés-

hydratase) 254PDGF (platelet-derived

growth factor) 4- cellules tumorales 14- cirrhose du foie 172- coagulation sanguine 60- inflammation 50- insuffisance cardiaque 226- prolifération 238Peau, irrigation sanguine,

fièvre 20- circulation au repos 176- hémochromatose 252- hypothyroïdie 284- macrophages 54- maladie d'Addison 270- œdème, histamine 294- paroi vasculaire 247-reaction lors d'une por-

phyrie 254-récepteurs 318- température 24

Pelizaeus-Merabacher,maladie de 302

Pénicillamine, goût 330Pénicilline, haptène 52- néphrite interstitielle 106Pénis, testostérone 272Pénombre 360Pentadécacatéchol 54Pentose phosphate, cycle 40Pepsine 144, 146Pepsinogène 144Peptide atrial natriurétique

(ANP) 210- vasoactif, intestinal, voir

VIPPerception des mouvements

318Perception des positions 318Perception des vibrations

318Perceptions 298, 318 et sui-

vantesPerchlorate 280Perforine 44, 45Péricardite 228 et suivantes-hypertension porte 170Peripheral myelin protein

(PMP) 22, 302Péristaltique 156- sphincter œsophagien 136Péritonite 156, 230Perméabilité endothéliale 50Peroxydase 254, 280Peroxyde d'hydrogène 42Perte de conscience 342- et dumping syndrome 148Perte de la libido, carence en

androgènes 270 et suivantes- excès de prolactine 260- troubles alimentaires 26- tumeur hypophysaire 262Perte de mobilité, âge 18Perte de poids 26-carence en minéralocorti-

coïdes 270-carence protéique 154- dumping syndrome 148- hyperthyroïdie 282- malabsorption des graisses

154- réponse de phase aiguë 50Perte de sang, carence en fer

38- anémie chronique 30

-choc 232- perte de liquide 122-tumeur 16Perte de sel et rein 98, 108- carence en phosphate 130-perte de fluide 122-perte en Mg^ 126Perte de sommeil 340- hyperthyroïdie 282- lésion hypothalamique 334Pétéchies 62Peyer, plaques de 134pH, voir H* et Équilibre

acide-basePhagocytes (voir aussi

Macrophages) 42 et sui-vantes

Phase aiguë (réponse de) 50- fièvre 20Phase d'éjection, cœur 178Phase réfractaire relative

188Phase S, cycle cellulaire 2Phase de tension, cœur 178Phase vulnérable 188Phases de sommeil, EEG

336Phénacétine, rein 106Phénol 110, 174Phénoloxydase 242Phénomène du couteau de

poche 310Phénothiazine, schizophré-

nie 352Phénoxybenzamine 350Phenprocoumone 64Phentolamine 350Phénylalanine 242Phénylbutazone 174Phénylcétonurie 242Phényipyruvate 242Phénytoine 168Phéochromocytome 212,

332,342Phlébite variqueuse 240Phlébothrombose aiguë, 240Phorbolester 7, 14Phosphatase, alcaline 132Phosphates 130 et suivantes-insuffisance rénale 110 et

suivantes-réabsorption rénale 94 et

suivantes- urolithiase 120

Phosphatidylcholine (léci-thines) 164

Phosphatidylinosttol diphos-phate 7

Phosphatune 96, 120Phosphodiestérases 6Phospholipase A^, 7- éicosanoides 296- glucocorticoides 268- inflammation 48- pancréatite 158 et suivan-

tes- vésicule biliaire 166Phospholipase C (PLC) 7Phospholipides 246Phosphorylase 244Phosphotyrosme 14Phototherapie, dépression

350Physostigmine 304Phytate 38Pilosité et hormones sexuel-

les 272, 276Pilule anticonceptionnelle

(voir aussi Inhibiteurd'ovulation) 274

PIP^, voir Phosphatidylmo-sitol diphosphate

Pipérazine, lésions du cerve-let 316

Piqûre d'insecte, choc 230PKA, voir Protéine kmase APlacenta 202Plaques, fibreuses 236- séniles, maladie d'Alzhei-

mer 348Plasmine 63Plasminogène 63Plasmocytes 48Plasmocytome 16, 102Platelet-activatmg factor

(PAF) 48Platelet-denved growth fac-

tor, voir PDGFPLC (phosphohpase C) 7Pléthysmographie, corps

entier 74Plomb, sang 254- empoisonnement 250- odorat 330- système nerveux 306, 358PMP (penpheral myelinprotein) 302

Pneumonie 70, 74- d'aspiration 140- maladie de Gaucher 244- mucoviscidose 162-œsophage 138Pneumothorax 74- d'expansion 74Poids du corps, régulation

26Poids excessif 26- athérosclérose 236- hypercholestérolémie 247Poikilothermie, perturbation

de l'hypothalamus 334Poils d'animaux allergènes

52Poison, sumac 154Poison ivy 54Poliomyélite, virus, a-moto-

neurone 306Pollen 48, 52Polyarthrite 56- noueuse 240Polydipsie 260-hypercalcémie 128Polyéthylène glycol 150Polyglobulie, glucocorticoï-

des 268Polyneuropathies 298 et sui-

vantes- constipation 156- diabète 156- hyperglycémie 290- insuffisance rénale chroni-

que 110- maladie de Refsum 244Polyune 100, 108- choc circulatoire 230- hypercalcémie 128- hyperglycémie 288- hypokaliémie 124Polyvalence, antigène 48Pompe, glycogénose de type

II 244Pompe articulaire et muscu-

laire 240Ponction péncardique 228Porphobilinogène désarru-

nase 254Porphynes 252 et suivantes- anémie 36Postpotentiel, myocarde 188- insuffisance cardiaque 226

Potentiel diastolique maxi-mal, entraîneur cardiaque180

Potentiel entraîneur, cœur180

Potentiel de membrane, con-centration plasmatique deK^, 124

Potentiel transépithélial 126Potentiel de vague, entraî-

neur cardiaque 180Poumons 66 et suivantes- circulation 176- - fœtus 202- collapsus 74- compliance 76-écoulement de la lymphe

80- force de rétraction 76-infarctus 70, 214, 240- irrigation 70, 72- paramètres fonctionnels

66- paresseux 76, 78-perfusion 66, 68, 80- résistance 76- surface de diffusion 72 et

suivantes- temps de contact, sang 70- troubles de diffusion 70- vaisseaux 72, 214- vasoconstriction hypoxi-

que72- ventilation 68, 72Poussière d'acariens, aller-

gènes 52Précurseur P-amyloide, et

déficience génétique dansla maladie d'Alzheimer348

Prééclampsie, grossesse 116Prékallikréme 60Prépotentiel, entraîneur car-diaque 180

Presbytie 322-due à l'âge 322Pression abdominale,

sphincter sous-œsophagien136

Pression de filtration, effec-tive 80, 234

- glomérule 102Pression hydrostatique 234-oncotique 80, 102, 104, 234

- transmurale 218- - veines 240Pression interne de l'œil 322Pression intracrânienne (voir

aussi Œdème cérébral) 358- acidose 90- vomissements 140-troubles de la conscience

342- tumeurs 16Pression sanguine (artérielle,voir aussi Hypertension)206 et suivantes

- aldostérone 98, 266 et sui-vantes

- augmentation, influencesur la ventilation 82

- - et fonction rénale 100,210

-choc 230, 232- diminuée, carence en

minéralocorticoides 270--bilan en 0^,218- - orthostatique, idiopathi-

que 332- histamme 294- hypercapme 90- hyperthermie 22- hypothyroidie 284- influence sur la ventilation

82- insuffisance suirénalienne

270- magnésium 126- mesure 206- nephropathie gravidique 116- prostaglandines 294- syndrome de Bartter 98- valeur normale 206 et sui-

vantesPression veineuse centrale

176 et suivantes- choc circulatoire 230- congestion pulmonaire 80- défaillance des valvules

cardiaques 196, 202- hypovolémie 122- maladie du péricarde 228Pnmaquine 40Pnnzmetal, angine 218Prions 316, 348

Privation de sommeil, épi-lepsie 338

Procainamide 188Production de gaz, gros

intestin 150Produit de solubilité, 112Profondeur des inspirations

68Progena 18Progestagènes 274, 276, 278- cholélithiase 164-œsophage 136- respiration 82- synthèse 264Progestérone, voir GestagèneProlactme 260, 272 et sui-

vantes- second messager 6Prolifération 4, 7, 14- lymphocytes 42Proline déshydrogénase 242Promoteur de tumeur 14Pro-opiomelanocortme 270Prophase, mitose 2Propionyï CoA carboxylase

242Propnoception 298Prosopagnosie 326Prostacycline 170, 296- infarctus du myocarde 222Prostaglandmes 296- constipation 156- douleur 320- estomac 144- fièvre 20- glucocorticoides 268- inflammation 48 et suivan-

tes 320- insuffisance cardiaque 226- insuffisance rénale chroni-

que 110- libération, placenta 116- maintien du trou de Botalli

204- nephropathie gravidique 116-œsophage 136-rem 92,100, 106- syndrome de Bartter 98- syndrome hépatorénal 118- transduction du signal 6 et

suivantesProstate, testostérone 272- hyperplasie, pyélonéphrite

106

Protanomalie 324Protanopie 324Protéase 54Protéine adaptatrice 14Protéine B7, 56Protéine C 60, 222Protéine G 6- cellules nerveuses 300- dépendance 354-petite 7, 12,14- tumeurs 14Protéine kinase, cascadeactivée par un nùtogène(MAPK cascade) 12 et sui-vantes

Protéine kmase A 6Protéine de liaison du man-

nose 44Protéine 0, 302Protéine S 60Protéines, dégradation, glu-

cocorticoides 268 et sui-vantes

-et équilibre acide-base 86et suivantes

- filtration glomérulaire 104-insuline 258, 288 et sui-

vantes-dans le LCR 356-malabsorption 154-mucoviscidose 162- plasmatique 28, 234- réabsorption tabulaire 104- régulation du complément

52- transduction du signal 7- du venin d'abeille 48, 52Protemune 102, 104- nephropathie gravidique

116- œdème 234Protéoglycane 4, 104, 132,

172- athérosclérose 238Protéolyse, insuline 258,288

et suivantesProthrombine 60 et suivan-

tesProto-oncogène 7Protoporphyne 254Protoporphynne 36, 254Provirus 58

Prurit, allergie (voir aussiDémangeaisons) 52

- histamine 294- hyperphosphatémie 130-ictère 168- insuffisance rénale chroni-

que 110Pseudo-cyanose 84Pseudo-goutte 252Pseudo-hermaphrodisme

278Pseudo-hypoaldostéro-

nisme 98Pseudo-hypoparathyroïdie

96, 128Pseudo-obstruction, intestin

156Pseudo-puberté précoce

264, 268PSP (pancreatic stone pro-

tein) 160Psychose endocrinienne,

glucocorticoïdes 268Ptéroyimonoglutamate 34Ptéroyipolyglutamate 34PTH (parathormone) 128 et

suivantes- équilibre acide-base 86- insuffisance rénale chroni-

que 112- transduction du signal 6-transport tubulaire 96 et

suivantes- urolithiase 120Ptôse 332Puberté précoce 334Pulsation- paradoxale 228-pauvre et tardive, sténose

aortique 198Pupille (voir aussi Myose et

Mydnase) 326- pression intracérébrale

élevée 358- système sympathique 332Purine, métabolisme 250- néphrite 106- urolithiase 120Purkinje, fibres 180, 186 et

suivantesPurpura, glucocorticoïdes

268- de Schonlein-Henoch 64Purpura simplex 64

Putamen 312Pyélonéphrite 106- calculs urinaires 120- hyperglycémie 290Pyridoxal phosphate, et épi-

lepsie 338Pyrogènes 20- libération de CRH 266Pyrophosphate 120, 132Pyruvate kinase, déficience

40

Q

Quick, test 62Quincke, signes 200Quinidine 188Quinine, en tant qu'haptène

64

RRA (scavenger-receptor)

maladie d'Alzheimer 348Rac 12Rachitisme 132, 154Radicaux libres oxygénés 42- maladie d'Alzheimer 348Raf l4RAGE (receptor for advan-

ced glycation end pro-ducts), maladied'Alzheimer 348

Râles, péricardite constric-tive 228

Ranvier, étranglement de302

Rapamycine 45Rapport des durées respira-

toires 76Ras 7, 12, 14Rate 30, 64- cellules falciformes 36- rupture 230- splénomégalie 170Rathbun, syndrome de

(hypophosphatasie) 132Raynaud, maladie de 240Raynaud, phénomène de

240Rayonnements 58-apoptose 12

- péricardite 228Rb (rétinoblastome-pro-

téine) 14Réabsorption, paracellulaire

100Réaction auto-immune 286Réaction immédiate, hyper-

sensibilité 52Réaction de la pupille, con-

sensuelle 326Réaction retardée, hypersen-

sibilité 52Rebond, phénomène de 316Récepteurs adrénergiques 7,

332-a, et vaisseaux épicardi-

ques 216- Ct|, tension coronaire 218- p, cœur 226- P[, down-regulation 226--et cœur 182-p2, vaisseaux sous-endo-

cardiques 216- [3-bloquants 222Récepteurs des androgènes,

déficience 278Récepteur des cellules T 45Récepteurs à la chaleur 318Récepteurs des chémokines

58Récepteurs au froid 318Récepteurs H] 294Récepteurs H^ 294Récepteurs intracellulaires 6

et suivantesRécepteurs membranaires,

neurones 300Rectum 13417a-Réductase, déficience264

Réentrée 182, 188 et suivan-tes

- insuffisance cardiaque 226-ventricule-oreillette 190Réflexe de renvoi 136Réflexion, coefficient de 234Reflux duodénopancréati-

que 158- entérogastrique 142Reflux gastro-œsophagien,

maladie du 138- hypothyroïdie 284Reflux et gastrite 142Réfraction, anomalie 322

Refroidissement 24Refsum, maladie de 244Refus de nourriture 26Réglisse 212Régulation respiratoire 82- et sommeil 340Régulation de la température

(voir aussi Thermorégula-tion) 20 et suivantes

- hypertension 144Rein 92 et suivantes- action de l'ADH 260- allergie 54-capacité de concentration

100-diminution de la circula-

tion en cas d'insuffisancecardiaque 226

- élimination d'urée 96, 250- hypertension 210-irrigation 102, 176- - diminuée, syndrome

hépatorénal 118- lésion, hypertension 114- - carence en inhibiteur de

l'approtéase 78- néoglucogenèse 92- processus de transport 96- réaction de rejet 106Rein goutteux 120, 250Rein kystique 212Reiter, maladie de, insuffi-

sance aortique 200Rejet de greffe 12Rel 14Relaxation 136, 156-réceptive 136 et suivantes

148,156- réflexe, altération 148- sphincter œsophagien 136Release-inhibiting hormone258,334

- second messager 6Releasing hormone (RH)258,334

- second messager 6REM, perte de sommeil 340Remodelage, myocarde 226Remplissage du ventricule,

tamponade péricardique 228Rénine 122- choc 232- défaillance rénale aiguë,

108

- glomérulonéphrite 102 etsuivantes

- hyperaldostéronismesecondaire 266

- hypertension 114, 210- insuffisance cardiaque 226- insuffisance rénale chroni-

que 110- œdème 234- néphropathie gravidique

116- syndrome hépatorénal 118-système nerveux végétatif

332Réponse primaire, système

immunitaire 42Réponse secondaire, sys-

tème immunitaire 42RES (reticuloendothelial

System) 30, 44Résection pulmonaire 70,74Réserpine 340, 350Réserve coronaire 216 et

suivantesRéserve de fer 38Résistance, voir aussi Résis-

tance respiratoire- emphysème 78-maladie pulmonaire obs-

tructive 76Résistance coronaire 218Résistance à l'insuline 276,

286 et suivantesRésistance osmotique 36,40Résistance périphérique

totale 176Résistance respiratoire 66,

76- emphysème 78- hypocapnie 90-maladie pulmonaire obs-

tructive 76- œdème pulmonaire 80Respiration 66 et suivantes- de Biot 82- formes pathologiques 82Responsive élément bindingprotem 6

Rétention de sel, insuffi-sance rénale chronique 226

Réticulocytes 30 et suivantesReticuloendothelial System(RES) 30, 44

Réticulum sarcoplasmique182

Rétinal 324Rétine 322, 324- décollement 324Rétinite pigmentaire 324Rétinoblastome, protéine 14Rétinopathie diabétique 290,

324Retour veineux 240- choc 230Rétrocontrôle, négatif, hor-

mone 256,260- positif, hormone 256Rétrograde, excitation, con-

duction nerveuse 302Rétrovirus 58rev58Révolution cardiaque 178Rhinite, histamine 294Rhodanide 280Rhume, altération de l'odorat

320Rhume des foins 52Rhus radicans 54Rhus toxicodendron 54Rigidité, 312Riva-Rocci 206ROMK (canal K'1') 98, 100Rotor, syndrome de 168Rougeole 42Roux, gastrectomie en Y de

148Ruffini, corpuscule de 318Ryanodine, récepteur (canal

Ca2-1') 22, 182, 226Rythme AV 180Rythme circadien 340- lésion hypothalamique 334Rythme sinusal 180

S

Saignement 32- carence en facteurs de coa-

gulation 62- carence en vitamine K 154- choc 230- chronique 32- gastro-intestinal 174- et hypertension porte 170- insuffisance hépatique 174- pulmonaire 54

Saignements articulaires 62Salicylate, intoxication 86Saliurèse 96 et suivantes,

122Salive 134- carence en 138- clairance du pH de l'œso-

phage 136- maladie de Parkinson 312- système nerveux végétatif

332Salmonelle, infection 154Sandhoff, maladie de 244Sang, vue d'ensemble 28Satiété, centre de 26Satiété, dumping syndrome

148Saut de classe, immunogio-buline 45, 58

Scavenger-receptor, forma-tion de LDL 247

- macrophages 238- maladie d'Alzheimer 348SCF (stem cell factor, Steelfactor, c-kit-Ligand) 28

Schistosomiase, hyperten-sion porte 170

Schizophrénie 352- modification de l'EEG

336-traitement des sensations

olfactives au niveau cen-tral 330

Schlemm, canal de 322Schnapp, respiration de 82Schôenlein-Henoch, purpura

de 64SCID (sévère combined

immunodeficiency diseuse)58

Sclérodermie 138, 156- phénomène de Raynaud

240Sclérose latérale amyotro-phique 12, 306

Sclérose multiple 12, 56,156,302,316

Scorbut 64Scotome 322 et suivantes- tumeur 262Scrotum, testostérone 272Scyncytium, myocarde 180Second messager 6

Sécrétine, sécrétion d'insu-line 292

- second messager 6- sécrétion de suc gastrique

144- sphincter œsophagien 136Sécrétion d'acide chlorhy-

drique (voir aussi Estomac)142 et suivantes

Sécrétion intestinale 152- estomac 144-rénale 94- trachée 76Sécrétion de mucus, vésicule

biliaire 166Sécrétion de sueur, voir

SudationSéjours en altitude 36,82,86- érythropoïèse 36-hypoxie214,218-régulation respiratoire 82,

86Sélectine 50Sélection clonale, lympho-

cytes 42 et suivantesSelle 150Selles grasses 154, 158Sels biliaires 152, 164- carence en 64, 154, 174- déconjugaison, bactéries

152- diminution de la sécrétion

164- gastrite de reflux 142- liaison à la cholestyramine

247- synthèse 247- transporteur 168Sels de sodium, diarrhée 150Sensation- de faim, altérations 334- de satiété, 148- de soif, altération 334Sensibilisation 42Sensibilité à la lumière 242Sensibilité profonde 318Sensibilité superficielle 318Sensibilité à la température

318/ Sepsis 51, 168 \

Septum ventriculaire, défi-cience 204, 222

Serine élastase 78Sérine/thréonine kinase 14

Sérotonine 294 et suivantes- coagulation sanguine 60- dépression 350- douleur 320- insuffisance hépatique 174- maladie d'Alzheimer 348- schizophrénie 352- second messager 6,7-sécrétion de gonadolibé-

rine274- sommeil 340- types de récepteurs 6,7Sertoli, cellules de 272, 278Sérum, définition 28Sérum amyloïde A (SAA)

50Sérum glutamate oxaloacé-

tate transaminase (SGOT)222

Sevrage, symptômes 354SGOT (sérum glutamate

oxaloacétate transaminase)222

Shunt 202 et suivantes- artéroveineux fonctionnel

66,72-en cas de congestion pul-

monaire 80-gauche-droite 202 et sui-

vantes 204,214--infarctus du myocarde

222-intestinal 152- intracardiaque 240- inversé 204- paracellulaire 98- portocave 252- respiratoire 202Sidérose 252Siggaard-Andersen, nomo-

gramme de 90Signal de costimulation 45,56

Signes sexuels secondaires276 et suivantes

SIH (somatotropin-inhibi-ting hormone}, sécrétion desuc gastrique 144

Silicate 48Sinus coronarien 216Sis 14Sieep-inducing peptides 340

Slow reacting substance ofanaphylaxis (SRS-A) 48,76

Soif 100-choc 230,232- hyperglycémie 288- syndrome néphrétique 104Somatolibérine 262Somatomédine 262Somatostatine 262-inhibition de la sécrétion

de TSH 280- second messager 6- sphincter œsophagien 136Somatostatinome 286Somme, vecteur, ECG 184Sommeil 340- fréquence cardiaque 186- influence sur la ventilation

82- à ondes lentes 20Somnambulisme 340Somnifères 340- empoisonnement et modi-

fications de l'EEG 336Somnolence 340, 342Sons trop forts et lésions 328Sorbitol 290- cause de diarrhée 150-dans le cristallin, diabète

322- rétine 324Spasmes 310- infarctus cérébral 360-sclérose latérale amyotro-

phique 306Spectrine, carence en 40Spermatogenèse 2Sperme, testostérone 272Sphérocytose, héréditaire 40Sphingomyélinase 7- apoptose 12Sphingomyéline, maladie de

Niemann-Pick 244Splénectomie, anémie sphé-rocytaire 40

Splénomégalie 174Split brain 342Spondylarthrite ankylosante

56Sportif, fréquence cardiaque

chez le 186Sprue64- parasite tropical 154

Sic 14SRS-A (slow reacting subs-

tance of anaphylaxis) 48,76

Staphylokinase 63StAR (steroidogenic acute

regulatory protein) 264Stargardt, maladie de 324Starling, loi de 234Stase biliaire 168Staline, second messager 6Stéarate, calculs biliaires

164Steatorrhée 154Sténose aortique 196, 198- et hypertension 114- insuffisance cardiaque 226- pression ventriculaire 218- supravalvulaire 206-syncope 198Sténose des artères rénales

114,210Sténose mitrale 194, 230- embolie 240- hypertension pulmonaire

214- insuffisance cardiaque 224Sténose du pylore 140Stents 220Steroidogenic acute regula-tory protein (StAR) 264

STH 262- carence en 262- diabète 286- excrétion 332- hypoglycémie 292-insuffisance surrénalienne

270- maladie d'Alzheimer 348- rein 92- second messager 6Stimulus respiratoire 82Storage pool deficiency 64Strabisme, élévation de la

pression intracrânienne358

- infarctus cérébral 360Streptocoques 54, 102Streptokinase 63Streptomycine, goût 330Stress 334-ADH260-hormones sexuelles fémi-

nines 274

-libération de CRH 266-libération de TSH 262- sécrétion de TSH 280-ulcère 146Striatum312Stries vasculaires 328Strophantine 182Stupeur 342Substance ballast 156Substance noire 312Substance P, maladie

d'Alzheimer 348- douleur 320- hypertension porte 170- second messager 7- sphincter œsophagien 136- syndrome hépatorénal 118- types de récepteurs 7Suc gastrique 144- perte 140Succinylcholine 304- hyperthermie maligne 22Sucres, hydrates de carbone,

malabsorption 150, 154Sucres sanguins voir Con-

centration plasmatique deglucose

Sudation, fièvre 20- hyperthermie 22- insuffisance cardiaque 226- insuffisance surrénalienne

270- ischémie myocardique 220- perte de fluide 122- système nerveux végétatif

332Sudden infant death 340Sulfate de soude 150Sulfates, reabsorption rénale94

Sulfonamide 40- cholestase 168- en tant qu'haptène 64Sulfonylurée 292Superoxyde dismutase 42,

172Superoxydes, anions, athé-rosclérose 236

Suppresseurs (lymphocytesT)45

Surcharge du cœur droit 214-et maladie pulmonaire 74

et suivantesSurdité, 328

Surdité (suite)-due à l'âge 328- hypothyro'idie 284Surface de diffusion, pou-

mon 70Surfactant 158- inactivation en cas d'hyper-

oxie 84Sympathique, système 332-cœur 182- hypertension 208Sympathique, tonus, insuffi-

sance rénale 226-choc 232Synapses 300,304 et suivan-tes

Synaptobrévine 304Syncope, sténose aortique

198Syndactylie 12Syndrome- adrénogénital 212, 264,274- - hypertension 212-hépatorénal 118, 174- du leucocyte paresseux 58- du lymphocyte nu 58-néphrétique 104- - œdème pulmonaire 80- thalamique 320- de vol subclaviaire 206Syphilis 238- insuffisance aortiqueSystème à basse pression 176Système cardiovasculaire,

vue d'ensemble 176Système de conduction des

stimuli, variations dupotentiel de membrane 188

Système du complément 40et suivantes 52, 58

- activation, glomérulo-néphrite 102

-activation par les com-plexes immuns 54

-activation lors d'une pan-créatite 158

-fièvre 20- inflammation 50Système à haute pression,

circulation 176Système nerveux végétatif

332Système phagocytaire mono-

nucléaire (MPS) 30,44

Système réticulaire activa-teur 340, 342 et suivantes

Système sensoriel 318 et sui-vantes

Systole 178

T

Ï3 (tri-iodothyronine) 280Ï4 (thyroxine) 92, 280Tabagie, athérosclérose 236- bronchite 51-cellule 4- emphysème 78-œsophage 138- ulcère gastrique 146Tabès dorsal 156Tache jaune 324Tachyarythmie, sténose

mitrale 194Tachycardie 190 et suivan-

tes-auriculaire 186- carence en Mg2'1', 126- dumping syndrome 748- hypothermie 24- - maligne 22-hypovolémie 122- insuffisance cardiaque 226- insuffisance surrénalienne

270- ischémie myocardique 220-porphyrie aiguë intermit-

tente-sinusale 186- ventriculaire 186Tachypnée, insuffisance car-

diaque chronique 226- définition 66- ischémie myocardique

220Taie grise 322Takayasu, artérite 240Tamponade péricardique

228- anévrysme 238- choc circulatoire 230- infarctus du myocarde 222Tangier, maladie de 247Tarui, glycogénose de type

VII 244tat58

Taux de filtration gloméru-laire, voir TFG 92 et sui-vantes

Tawara, faisceau de 180Tay-Sachs, maladie de 244TD {thymus-dependent)

antigène 45Télophase, mitose 2Température corporelle 20 et

suivantes- hypothyro'idie 252- influence sur la ventilation

82- progestatifs 276Temps de conduction, ECG

184Temps de saignement 62Temps de thrombine 62Temps de thromboplastine,

partiel 62Ténascine 172Tendance au collapsus et

hypovolémie 122Tendance à l'infection,

hyperglycémie 290Tendance au saignement 62,

174Tendance au vomissement

26Tendons 196,310,318Tension de la paroi, ventri-

cule 218 et suivantesTesticules 272, 278Testis determining factor

278Testostérone (voir aussi

Androgènes) 264, 272 etsuivantes 278

- influence sur la ventilationTests de coagulation 62Tétanie 128Tête de méduse 170Tétrahydrofolate 34Tétraplégie, infarctus céré-

bral 360TFG (taux de filtration glo-

mérulaire) 92 et suivantes,102 et suivantes

- néphropathie gravidique116

- vieillissement 18TGF (transformmg growthfactor a ou p) 4

- cirrhose du foie 172

- estomac 144- insuffisance cardiaque 226- maladies auto-immunes 56- sang 28Thalamus 298- voies motrices 312, 316-voies sensorielles 318 et

suivantes 326Thalassémies 36, 40, 252Théophylline 6Thermorégulation 20 et sui-

vantes- hypothalamus 334- système nerveux végétatif

332Thiazidiques, diurétiques 98- goutte 250Thiocyanate 280Thorax déformations 74- lésions 74Thorax en tonneau, en cas

d'emphysème 78- en cas de maladie pulmo-

naire obstructive 76Thrombasthénie de Glanz-

mann-Naegeli 64Thrombine 60Thrombo-angéite oblitérante

240Thrombocytes 28, 48, 60 et

suivantes- adhésion, athérosclérose

236- glucocorticoïdes 268- infarctus du myocarde 222- séquestration 64- sérotonine 294- système sympathique 332Thrombocytopathie 62 et

suivantesThrombocytopénie 64, 170,

174- formation d'haptène 52- maladie de Gaucher 244Thrombokinase, voir

ThromboplastineThrombolyse 214Thrombomoduline 222Thrombopénie 62Thromboplastine 62- néphropathie gravidique

116- tissulaire 60, 62Thrombopoïétine 28

Thrombose 60- anévrysme 238- excès d'oestrogène 276- glucocorticoïdes 268- hémolyse 40- hyperglycémie 290-pancréatite aiguë, 158- prophylaxie 64- sténose mitrale 194Thrombose des veines réna-

les 102Thrombose veineuse,

œdème 234Thromboxane 296- coagulation 60, 64- libération, infarctus du

myocarde 222- transduction du signal 7Thromboxane A^, plaquettes

296Thromboxane synthétase,

carence en 64Thrombus (voir aussi

Thrombose) 60Thymidylate synthétase 34Thymine 34Thymus 56 et suivantes- tumeurs, myasthénie 304Thyroglobulines 280Thyroïdite 280Thyrolibérine, voir TRHThyrotropine, voir TSHThyroxine ^4) 92, 280TI (thymus independent)

antigène 45Tight junctions, magnésium

126Tissu adipeux glucocorticoï-des 268

-insuline 288Tissu granulaire 50Titubation316TNF (tumor necrosis factora ou p) 4

-apoptose 12- cellules sanguines 28- cirrhose du foie 172-fièvre 20- inflammation 48 et suivan-

tes- maladie d'Alzheimer 348Tolérance, toxicomanie 354- immunologique 42,45Tolérance immune 42,45

Tonus musculaire 394 et sui-vantes 348

Tonus vagal 186, 190Tophus (tophi), goutte 250Topoagnosie 318Torsade de pointes 188Tout ou rien, contraction

cardiaque 180Toux et hyperoxie 84Toxicomanie 354-transporteurs de la dopa-

mine 354Toxine-apoptose 12- botulinique 300, 304- pertussique 6, 300t-PA (tissue plasminpgen

activator) 222Trachée, compression 76Trachéomalacie 76Tractus- réticulospinal médian 310--latéral 310- vestibulospinal 310Tractus gastro-intestinal,

irrigation 176-défense contre les micro-

organismes 134- vue d'ensemble 134 et sui-

vantesTranscobalamine n 34Transcriptase inverse 58Transcuprine 252Transductions, mécanismes

intracellulaires 6 et suivan-tes

- neurone 300 et suivantesTransferrine 38, 252Transformation du lactate

220Transforming growth factor,

voir TGFTransfusion sanguine 252- accident 52Transmetteur, voir chacun

des transmetteursTransmission éphaptique,

conduction nerveuse 302Transport- actif secondaire 10-axonal 300-intestin 152 et suivantes

156- rénal 94 et suivantes

Transporteurs 5-déficience 96 et suivantes

154Tranylcypromine 350Traumatisme cérébral, épi-

lepsie 338Travail du cœur, insuffi-

sance aortique 200Travail musculaire, influence

sur la ventilation 82-cause d'une acidose méta-

bolique 88Travail physique et insuffi-

sance cardiaque 224- irrigation coronaire 216Travail respiratoire et mala-

die pulmonaire- obstructive 76- restrictive 74Tremblement, froid 24-cervelet 316- insuffisance hépatique

174- maladie de Parkinson 312-noyau rouge 310- système sympathique 332Tremblement au repos 312TRH (thyrotropin releasing

hormone) 260, 280- sécrétion de prolactine 260- transduction du signal 7Triacylgiycérol, voir Trigly-

céridesTriglycérides 246- athérosclérose 236- synthèse 247Tri-iodothyronine ^3) 280Trisomie 21, 348Tritanomalie 324Tritanopie 324Trompes utérines 276, 278Tropine 258Tropolone 350 , .Trou d'auscultation 206Troubles alimentaires 26,

334Troubles circulatoires arté-

riels 240Troubles de diffusion 70Troubles de l'odorat 330Troubles du métabolisme

242 et suivantesTroubles de répartition 72 et.suivantes

- emphysème 78- hyperoxie 84- maladie pulmonaire obs-

tructive 76Troubles de la sensation, dis-

sociés 318Troubles sensoriels 318 et

suivantes- hypothyroïdies 284- infarctus cérébral 360Trypanosoma cruzi 156Trypsin inhibitor protein

158Trypsine 152, 158 et suivan-

tesTryptophane 96, 350TSH (thyroid stimulating

hormone) 280- second messager 6Tuberculose 51, 54- hypertension porte 170- insuffisance surrénalienne

266- péricardite 228- pulmonaire 70Tubes séminifères 278Tubules séminifères, testos-

térone 272Tumeur 14 et suivantes-ADH260- déficience immunitaire 58- dégradation des os 132-excès de STH 262- hyperuricémie 250- péricardite 228- production hormonale 256- pyélonéphrite 106-rénine212- transmission intracellu-

laire du signal 7Tumeur cérébrale 16- hypertension 212Tumeur hypophysaire 262,

266Tumeur des mastocytes 294Tumeur rénale, hypertension

114Tumeur surrénalienne 266Tumor necrosis factor, voir

TNFTumer, syndrome de 278Tympan 328Tyrosine242Tyrosine kinase 7, 12, 14

uUDP-galactose 244Ulcère, estomac 142 et sui-

vantes-choc 232Ulcère duodénal 144- glucocorticoïdes 268Ulcère de la jambe 240Unité motrice, maladie de 1'

306Urate, voir Acide uriqueUrée, transport rénal 100,

110Urémie (voir aussi Insuffi-

sance rénale), régulationrespiratoire 82

- choc 230- péricardite 228- perte de conscience 342-toxine 110Uretère 106Uricosurique 250Urine, acidification 96- concentration 100- - néphrite interstitielle 106- valeur de pH, calculs 120Urine, valeur du pH 98-urolithiasel20,250Urokinase 63Urolithiase 120- acidose tubulaire 98- défaillance rénale aiguë 108- dégradation osseuse 132- excès d'ADH 260- hypovolémie 122- infection urinaire 106Uroporphyrine 254Uroporphyrinogène 1 254Urticaire 52, 54, 294Utérus 4, 276 et suivantes- système sympathique 332

vVaccination 54Vagin 276 et suivantesVagotomie 148, 152, 166Vaisseau afférent 102Vaisseau efférent 102Vaisseaux résistifs 176Valve aortique 198

Valve mitrale 178, 196- syndrome de prolapsus

196Valve tricuspide 178- défaillance de la 202Valves cardiaques, fonctions

178- anémie hémolytique 40-anomalies 194, 198,200- - insuffisance cardiaque

224,230-artificielles 222--embolie 240Valvules, veines 240Vanadate 110Varices 170, 240- veines bronchiques 194Varices œsophagiennes 64,

170,174Varicosité, 240Vasa recta de la médulla

rénale 100-cellule 36Vasculite 154, 240Vasocortine 268Vasoconstriction 176 et sui-

vantes-ADH260- choc circulatoire 232- hypothermie 24-hypoxique 72, 76, 202,

214- insuffisance rénale 226--chronique 112- néphropathie gravidique 116- système nerveux végétatif

332Vasodilatation 176 et sui-

vantes- hyperthermie 22- inflammation 48-paradoxale 198- syndrome hépatorénal 118- système nerveux végétatif

332Vasopressine, voir ADHVCAM 50Vecteur intégral ECG 184Vectocardiogramme 184Veines 240- du cou, stases 228-de jambes 240- maladies des 240- perforantes 240

-porte 170-pulmonaire 176Venin d'insecte 45Venin de serpent 45, 64- hémolyse 40Ventilation (voir aussi

Hyperventilation, Hypo-vent'ilation) 66 et suivantes

- alvéolaire 68 et suivantes- de l'espace mort 68- régulation respiratoire 82Ventricule (voir aussi Cœur)

178 et suivantes 224-dilatation 218, 220- hypertrophie 220-pression 178, 216, 218- - diastolique, péricardite

constrictive 228- remplissage, tamponade

pèricardique 228-stimulation 180- tension de la paroi 218- variations du potentiel 188Vérapamil 188Vergetures, glucocorticoïdes268

Vers, rôle comme antigène42

Vers plats 34Vertiges 310Vésicule biliaire, vidange

152,166- carcinome 166-perforation 166Vésicule séminale, sympa-

thique 332Vessie 4, 106- automatique 332- sympathique 332- vidange lors d'une paraly-

sie 332Very low density lipopro-

teins, voir VLDLVieillissement prématuré, 18VIH (virus de l'immunodé-

ficience humaine), infec-tion 12, 16

VIP (vasoactive intestinalpeptide), hypertensionporte 170

-constipation 156- second messager 6- sécrétion de prolactine 260- sphincter œsophagien 136

Virémie 58Virus- apoptose 12- défense immunitaire 42 et

suivantes 48, 54-hépatite 168, 172, 174- lésions du cervelet 316-pénétration dans le sys-

tème nerveux central 300- tumeurs 14Virilisation 264,268, 272,278Viscosité, augmentation,

sang 208Viscosité du sang 222-choc 232Vision aveugle 326Vision des couleurs 324Vision déficiente polir le

bleu 324Vision en noir et blanc 324Vitamine A 154, 324Vitamine B) 306Vitamine Bg 302- épilepsie 338Vitamine B^, voir Cobala-

mineVitamine C, anémie 38- coagulation sanguine 64--troubles de réticulation

du collagène 51- hémochromatose 252Vitamine D 128 et suivantes- malabsorption 148, 154- néphrite 106-os 132Vitamine K 60 et suivantes- insuffisance hépatique 174- malabsorption 154Vitesse du flux sanguin,

choc 232Vitesse des ondes de pulsa-

tion 178VLDL (very low density

lipoproteins) 246- athérosclérose 236- hyperthyroïdie 282- maladie de Cushing 268- œstrogènes 276- remnants (restes), voir

IDL- troubles de dégradation

247Voie rubrospinale 310Voies motrices, lésions 310

y\^ 2--oc^yrVoies pyramidales 310, 316 -conséquences 140 Wemicke, aire de 364

Wemicke, aphasie de 344Whipple, maladie de 154Wilson, maladie de 172 et

suivantes, 252, 310Wolff, canal de 278Wolff-Parkinson-White,

syndrome de 190Wolman, maladie de 244

Voies spinocérebelleasës 3jl^,~\çlévation de la pressionVoies visuelles^ 26-^ -.•ft-// inhacrânienne 140, 358- , . . i . /. -n -----———~~~~~^ M . . - - '') J- - - /^Keès de Mg2"1' 126

.'.'-'et grossesse 140~-testostérone272

Vol subclav.de 206 / ^

Volume / ^exù-acellulaire,hyperter(sidrl'208 /

- néphropattfe \ gravidique116 \ V - -

Volume inîpiîé. et\expiré, 66et suivante^ *' ,

Volume maximal expu^-finiune seconde, définition 66'.

- congestion pulmonaire 80-maladie pulmonaire obs-

tructive 76- maladie pulmonaire res-

trictive 74Volume moyen d'un

érythrocyte (VCM) 30, 34et suivantes

Volume oscillant It 196- insuffisance aortique 200- insuffisance cardiaque 224Volume résiduel, emphy-

sème 78- fin de systole 178Volume sanguin 28, 17frVolvulus 156Vomissement(s) 140- acidose métabolique 86-choc 230- coliques biliaires 166

-- matinal 140~ et occlufion intestinale 156- opération de l'estomac 148~ origine 140

et suivante^ "^l' -et porphyrie aiguë inter-Volume maxirhal exptfé,£ns- 'mittente 140, 254

une seconde, déîîtaâasitê,^-^ signes précurseurs 140 xXanthine 250- calculs rénaux 120- dérivés 6Xanthine oxydase 250Xérostomie 138XX syndrome mâle 278

- troubles de l'équilibre 330- volontaires, troubles ali-

mentaires 26von Gierke, glycogénose de

type la 244von Willebrand, maladie de60,64

VWF (facteur de von Wille-brand) 60

Y

Y, chromosome 278wWaller, dégénérescence de

300Warfarine 64Waterhouse-Friderichsen,

syndrome de 64Werihof, maladie de 64Wemer, maladie de 64

Zinc, fièvre 20Zollinger-Ellison, syndromede 146,152

Achevé d'imprir er ir'ÇQi irRpi.itoeur, S.A. ^r4/10 Condé-sur-Noireau (France)N" d'Éditeur : 10645 - NWIl rtiTOur : <0839 - Déoôt i : septembre 2002 - Imprimé en France

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