06 - Processus de Recherche, Développement Et Production Du Médicament

7/25/2019 06 - Processus de Recherche, Dveloppement Et Production Du Mdicament

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Processus de recherche, dveloppement et

production du mdicament

Introduction

Gense et industrie du mdicament


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I. Phase de recherche de la substance active

1.

Recherche de la molcule chef de file = nombreuses stratgies

Recherche de nouvelles molcules partir de :

- Avances en pharmacologie et recherche mdicale- Connaissances de ltiologie et/ou des processus perturbs (= causes des maladies)- thnopharmacologie (plantes mdicinales)- !couverte "ortuite # compris de produits chimi$ues (ex : pnicilline)- ""ets secondaires % orientation vers un e""et ma&eur recherch

(ex. des sulfamides antibactriens : effet hypoglycmiant)

Diversit des principes actifs

Origine des produits

- 'gtale, marine- icroorganismes- *umain

Avnement des biotechnologies- !iversi"ication de la nature des PA (protines natives ou modi"ies, A!+, ...)- hrapie gni$ue, cellulaire, ingnierie tissulaire- +anotechnologies

!emples de principes actifs

"buprofne% antiin"lammatoire

"nsuline% antidiabti$ue


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#riblage d$une chimioth%ue

= valuation de la diversit molculaire e-istante

&lection de molcules

- % critres ph#sicochimi$ues

'est des molcules

In vitro= e-primentalement

-emple % criblage in vitro haut dbit (HT: High Throughput creening)Permet de cribler &us$u 0 million de composs

1a robotisation des tests dactivit permet de raliser de 2 333 033 333 mesures/&our.

Problme de rapprovisionnement des molcules testes, de leur solubilit, de leur stabilit dans leconte-te du test, des "au- ngati"s 4

Problme des dchets gnrs par les tests dactivits.

1es anal#ses ont montr $ue pour identi"ier au moins une molcule active, la taille de lachimioth$ue doit 5tre entre 263 333 et 0 million de composs.

(irtuellement )in silico)

Construction automatise de molcules.7numration de la chimioth$ue (08 atomes 9C, +, :, ;, Cl


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Amlioration de *A d+ e!istants

n terme de puissance et/ou de slectivit :ptimisation des paramtres A! (Absorption, !istribution, tabolisation, -crtion)

Augmentation activit thrapeuti$ue ou diminution des e""ets secondaires= me,too drugs> % nouvelles molcules

!omment "

- ?emplacement dune ou plusieurs "onctions chimi$ues- odi"ication du s$uelette carbon

R-le de la modlisation molculaire

;i connaissance de la structure 8! de la cible (rcepteur, en@#me,4), cration virtuelle de nouvellesentits.

Optimisation de la liaison ligand,rcepteur% complmentarit gomtri$ue (sur"ace) etlectroni$ue (interactions)

.

Optimisation d$un chef de file

Ob+ectif

olcule che" de "ile rarement satis"aisante % do s#nthse danalogues plus puissants pour arriverau- CA+!I!A; mdicaments.

/thode

o odlisation molculaireo tude des relations structureactivit % puissance, e""ets secondaires voire activit di""renteo Changement de la taille et de la "ormeo tude des relations structureactivit $uantitative % B;A? (relation entre paramtres ph#sico

chimi$ues et activits biologi$ues)


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II. Phase de dveloppement

1. Dveloppement pr,clini%ue

tudes menes avant ladministration lhomme du produit test.lles peuvent 5tre ralises soit in vitro# soitin vivo (sur lanimal entier)

lles portent sur les proprits ph#si$ues, chimi$ues, pharmacotechni$ues,pharmacod#nami$ues, pharmacocinti$ues et to-icologi$ues du produit.

Dveloppement *harmaceuti%ue prclini%ue du mdicament

o tudes chimi%ues% sels, base 4

o tudes anal0ti%ues% identi"ication, dosage, impurets

o tudes de prformulations et de formulations

- tudes des proprits ph#si$ues et chimi$ues de la molcule- tudes des "ormulations possibles en "onction des voies dadministration et des

dosages envisags- tude de stabilit


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Dveloppement galni%ue du mdicament

a solubilit #&

1a solut dune substance, une D donne, est la concentration de solut dissous $ui est en$uilibre avec le solut non dissous.

!"inition de la solubilit % concentration de la solution sature C;'itesse de dissolution

Intr5ts des solutions usage pharmaceuti$ue %- ;imple, "acile avaler, convient au- en"ants, aisment "ractionne (e-. les sirops)- *omogne- P.A. biologi$uement acti" si en solution (P.A. pralablement dissous)- ;eul le principe acti" dissous non ionis peut traverser les membranes

p2a

En ou plusieurs groupements ionisablesAcide "aible ou base "aible

;olubilit dpendante du p* du milieu receveurPassage de la barrire biologi$ue % espce neutre

#oefficient de partage

esure e-primentalePartage entre deu- phases immiscibles % eau/octanol Permet de dterminer si le PA est plus h#drophile

ou h#drophobe


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tat ph0si%ue du *.A.

1i$uide, solide, ga@

Caractrisation des tats solides %

-?partition granulomtri$ue

- 7tat amorphe (distribution au hasard des molcules), cristallin(organisation des molcules), pol#morphisme (plusieurs tats cristallins)

'itesse de dissolution plus rapide avec ltat amorphe

Paramtres ph#sicochimi$ues et cons$uences en termes de biodisponibilit

&tabilit

Cause de linstabilit du PA- #himi%ues % o-#dation, h#drol#se, photodgradation ou photol#se, isomrisation4- *h0si%ues% temprature, mcani$ue, prcipitation4

Instabilit sur les produits "inis % interaction(s) avec les e-cipients, conditionnement

tude pharmacologi%ue in vitro et che3 l$animal

Ob+ectifs :

- valuer la valeur thrapeuti$ue potentielle dune molcule- Fusti"ier linvestigation che@ lhomme si la molcule est peu dangereuse et e""icace sur un

modle animal pertinent (valeur prdictive)- tude de la relation entre la concentration plasmati$ue et les e""ets (bn"i$ues/to-i$ues)- Aide au choi- de la dose che@ lhumain

tude *harmacocinti%ue en prclini%ue

- Giodisponibilit- Absorption- !istribution tissulaire et autoradiographie- tabolisme (molcules mar$ues)- Ampleur du mtabolisme- 'oie et tendue de le-crtion- Importances de la voie biliaire- ;tabilit in vivo- !i""rence de comportement entre les se-es

-1iaison au- protines


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.

Du Dveloppement pr,clini%ue la clini%ue : prre%uis

Disposer d$un produit administrable en clini%ue (en $ualit et $uantit)- Naisabilit de la s#nthse industrielle du PA (chelle pilote = grande chelle)

- Bualit chimi$ue clini$ue>- Norme galni$ue disposition- ?eculs de stabilit su""isants

#onnaissance suffisante pour administration sans ris%ue

- arge thrapeuti$ue su""isante- ?etentissements sur les "onctions vitales, absence de mutagnicit ou dimpact sur la "ertilit- Cinti$ue et mtabolisme acceptables >, relations PM/P!- +ature des organes cibles


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III. Phase de production

!s obtention de lA % phase dindustrialisation +otion de trans"ert dchelle

:rganisation de la Production de mdicaments % suite dtapes partant de la matirepremire &us$uau produit "ini

Cadre rglementaire strict Puis distribution

tapes du dveloppement galni%ue


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Organisation de la production d$un mdicament

Rception et flu! des matires premires

0.

ivraisondes matires 0re (PA, e-cipients, conditionnement 4)2. Rceptiondes matires 0re

8. ti%uettage% permet une traOabilit du produit

H. *rlvement% identi"ication des matires 0re

6. /ise en %uanrantainedes produits

. #ontr-le de %ualit

Q. &toc4agedes matires 0re

5abrication (e- % comprim)avec contr-le en cours de fabrication

0. Destoc4age

2. Approvisionnement des ateliers

8. *essdes matires 0repar rapport au dossier dA

H. &uccession de mlanges

6. #ompression

#onditionnement

0. /ise en conditionnement primaire

2.

/ise en conditionnement secondaire

8. ncartonnage

H. *alettisation

6. *rlvement% destin au contrKle $ualit

. /ise en %uarantaine

Q. #ontr-le du dossier de lot(in"o. sur le produit depuis sa rception)

. &toc4age du lot libr par un *harmacien

R. !pdition


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!emples de la fabrication d$un comprim en fonction des proprits

fonctionnelles du *A

#ompression directe(le plus simple)% mlange de poudre de PA directement comprime

6ranulation sche% compression de grain sec

6ranulation humide

#0cle de fabrication et contr-le %ualit )#78


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1industrie pharmaceuti$ue est une industrie $ui depuis bien longtemps a mis en place unedmarche %ualitbase sur %

Ene 7ualit *roduit(dossiers denregistrement, A) avec des critres %- !identit

- !uni"ormit de dose- !e contrKle de la libration du PA- !e con"ormit daspect- !e puret- !e stabilit

Ene 7ualit &0stmede "abrication et de contrKle (9*5= Gonnes Prati$ues de Nabrication)

es 9*5 et la rgle des /

/atires premires % con"ormes au- spci"ications, bien ti$uetes

/atriel% $uali"i et adapt la "orme pharmaceuti$ue

/thodes% valides, documentes

/ain d$;uvre % comptente, "orme, $uali"ie

/ilieu% $uali"i et adapt la "orme pharmaceuti$ue


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#ircuit du mdicament :

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