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II. les phénotypes diabétiques [poly] Problème : quelles sont les causes et conséquences de dérèglements de la régulation de la glycémie ?

2.1.deux types de diabète

2.1.1. définition Le diabète se caractérise par la présence, anormale, de sucre dans l’urine. Signes du diabète : - polyurie (urine abondante) - polydipsie (soif importante) - amaigrissement Explication : hyperglycémie. On diagnostique un diabète quand la glycémie à jeun est supérieure à 1,26 g/L. Complications possibles : - maladies cardio-vasculaires - rétinopathie (atteinte de la rétine) - atteinte des reins

2.1.2. le diabète de type 1 Trouble de la sécrétion de l’insuline : insulinémie très faible. Ceci est du à une destruction des cellules bêta par le système immunitaire : on parle de maladie auto-immune.

Le diabète de type 1 = DID (Diabète Insulino-Dépendant) Documents

Suivi de la l’insulinémie d’un individu diabétique au cours de sa vie.

Il s’agit d’un individu né en 1944, dont le jumeau monozygote a développé un diabète de type 1. On note une diminution progressive de son insulinémie avec le temps. En 1980, la sécrétion d’insuline était devenue nulle, et la survie du malade nécessitait des injections

quotidiennes d’insuline.

Années 1969 1973 1975 1977 1979 Janvier 1980 Mars 1980 Glycémie (g/L) 0,75 0,71 0,73 0,74 0,97 1,32 3,8

Suivi de la glycémie chez le même malade.

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Observations des cellules alpha et bêta d’îlots de Langerhans.

a. chez un individu non diabétique (1 : cellules alpha ; 2 : cellules bêta), les deux types de cellules sont présentes. b. Chez un individu diabétique (DID), on n’observe que les cellules alpha.

2.1.3. le diabète de type 2 C’est le plus fréquent. L’insulinémie reste normale : ce sont en fait les cellules cibles (muscle, foie, tissus adipeux) qui sont insensibles à l’insuline.$$ On parle d’insulinorésistance. L’insuline est sécrétée de manière importante dans un premier stade, puis diminue progressivement, le pancréas s’épuisant.

Le diabète de type 2 = DNID (Diabète Non-Insulino-Dépendant) Documents

On note que chez un individu diabétique (DNID), l’utilisation du glucose est bien inférieure, pour une même insulinémie, que chez un individu non diabétique. De même, la production de glucose est diminuée chez un individu diabétique (DNID) par rapport à un individu sain. Ces deux données montrent une réponse très diminuée face à l’insuline chez les individus atteints de diabète de type 2.

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2.2.de rares diabètes expliqués par un seul gène

Quelques rares diabètes de type 2 sont expliqués par une mutation dans un gène. Il s’agit des diabètes MODY (Maturity Onset Diabete of the Young) ; par exemple, il peut s’agir d’une mutation dans le gène de la glucokinase (MODY-2).

2.3.des causes génétiques et environnementales Le déterminisme des diabètes est le plus souvent extrêmement complexe, alliant génotype et environnement.

Nombre de paires de jumeaux Type de diabète concordance discordance Total Type 1 80 67 147 Type 2 48 5 53

total 128 72 200

Document 1. Distribution des deux types de diabète chez 200 paires de jumeaux monozygotes. Un jumeau au moins de chaque paire est diabétique. La concordance indique que le deuxième jumeau a aussi

développé un diabète. On note que cette concordance représente la majorité des cas : ceci suggère un rôle génétique dans le développement des diabètes (aussi bien de type 1 que de type 2).

2.3.1. le diabète de type 1

Génétique : De récentes études ont montré qu’il existait une prédisposition génétique au diabète de type 1. Ces gènes ont été identifiés principalement parmi ceux du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) = HLA chez l’Homme (Human Leukocyte (associated) Antigenes) localisé sur le bras court du chromosome 6. Le système HLA comporte 6 gènes (ou plutôt des régions) principaux : A (41 allèles), B (61 allèles), C (18 allèles), DR, DQ, DP (149 allèles pour l’ensemble de la région D et plus de 50 pour la seule région DR). Les sujets porteurs des allèles DR3 et DR4 sont fortement prédisposés. Mais dans le cas de jumeaux vrais (monozygotes), si l’un est atteint, l’autre n’a que 44 % de risque d’être atteint. DOC On parle de susceptibilité génétique.

Allèles du gène HLA DR % de diabétiques

présentant les allèles considérés

% de non diabétique présentant les allèles

considérés DR3 / DR4 51 % 7 % DR3 / DRX 20 % 25 % DR4 / DRY 27 % 27 % DRZ / DRZ 2 % 41 %

DRX = n’importe quel allèle autre que DR4 DRY = n’importe quel allèle autre DR3 DRZ = ni DR3, ni DR4

Document 2. Les allèles HLA DR et le diabète. Cours diabètes

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Environnement :

On soupçonne certains virus d’être des éléments déclenchants en raison de la similitude de certaines de leurs protéines antigéniques avec celles des cellules bêta. D’autres facteurs sont envisagés : molécules d’origine alimentaire, le stress…

2.3.2. le diabète de type 2

Génétique : On dispose de nombreux arguments pour penser que les facteurs génétiques ont un rôle important dans l’apparition du DNID. Certains groupes ethniques apparaissent plus sujets au diabète que d’autres et chez les jumeaux monozygotes, le risque pour le second jumeau d’être atteint est de 50 à 90 %. Cependant, les gènes impliqués sont très nombreux et mal identifiés. Ce sont des gènes dits diabétogènes.

Environnement : Les causes environnementales sont très importantes dans l’apparition de la maladie. Alimentation en excès et absence d’activité physique sont les causes principales. 1/3 des obèses est diabétique (80 % des diabétiques de type 2 sont obèses !). C’est plus précisément l’obésité androïde qui semble associée au risque plus important de devenir diabétique. (Obésité androïde = abdominale ; le rapport tour de taille sur tour de hanche > 1).

Document 3. Risque relatif d’apparition d’un diabète de type 2 en fonction de l’indice de masse corporelle.

Indice de masse corporelle = Poids / Taille². On note un risque élevé associé à l’obésité.

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Document 4. Apparition du diabète, activité physique et masse corporelle.

L’exercice physique permet de diminuer le risque d’apparition d’un diabète de type 2.

Age : Le risque d’être atteint par ce type de diabète augmente avec l’âge du patient ; la fréquence est multipliée par 8 à 9 chez les personnes âgées de plus de 70 par rapport à celles âgées de 30 à 40 ans.

III. Conclusion Le diabète est une maladie multifactorielle (sauf cas particuliers) : elle a une origine génétique, mais qui est très largement modulée par l’environnement. Il existe divers techniques pour lutter contre ces maladies : injection d’insuline pour le diabète de type 1 (ou de type 2 avancé). Les avancés actuelles concernent l’utilisation de pompes automatiques (évitant les injections manuelles répétées), ou les greffes de pancréas (on pense à utiliser des pancréas de porc par exemple) ou d’îlots de Langerhans. Le diabète de type 2 est surtout traité par un régime alimentaire plus adapté. Des projets actuels tendent aussi à améliorer le dépistage des différents diabètes.