10
Version 29-04-05 - 114 - TUMEURS ENDOCRINES DIGESTIVES et PANCREATIQUES Rédaction : G. Cadiot, P. Hammel, E. Mitry Relecture : C. Lombard-Bohas, J.-L. Legoux, P. Michel, J. Taïeb, T. Conroy, D. O’Toole, J.-F. Seitz I. BILAN PRETHERAPEUTIQUE 1. Bilan d’extension - Tumeurs appendiculaires et rectales < 1 cm Pas de bilan complémentaire si l’exérèse est complète - Autres tumeurs endocrines a) Bilan morphologique initial: Scanner abdomino-pelvien Octréoscan Echoendoscopie si l’organe est accessible Radiographie pulmonaire b) Bilan morphologique complémentaire : Imagerie complémentaire sur les foyers de fixation à l’Octréoscan Gastroscopie avec biopsies fundiques et examen attentif du duodénum si suspicion de syndrome de Zollinger-Ellison (SZE) En cas de métastases hépatiques : biopsie systématique des métastases, rechercher des métastases osseuses (Octréoscan, scintigraphie osseuse si négatif) En cas de métastases hépatiques paraissant résécables : IRM hépatique et scanner thoracique. Le porto-scanner est une alternative. L’entéro-scanner est une alternative si suspicion de tumeur endocrine du grêle Le TEP-scan n’est pas recommandé en première intention (ref SOR) c) Analyse anatomopathologique : Selon la classification OMS 2000 : avec évaluation de la différenciation, du nombre de mitoses, de la prolifération (Ki 67) (1) d) Bilan biologique : 1) Dans toutes les localisations : chromogranine A sérique 2) Tumeurs duodéno-pancréatiques Bilan de NEM 1 : cf infra Tumeurs fonctionnelles : recherche de l’hormone/peptide sécrété (gastrine, insuline, peptide C, glycémie, glucagon, VIP, somatostatine, sérotonine, 5HIAA, thyrocalcitonine…)

12.Tumeurs Endocrines Digestives Et Pancreatiques

  • Upload
    sshaaa

  • View
    33

  • Download
    15

Embed Size (px)

Citation preview

  • Version 29-04-05

    - 114 -

    TUMEURS ENDOCRINES DIGESTIVES et PANCREATIQUES

    Rdaction : G. Cadiot, P. Hammel, E. Mitry

    Relecture : C. Lombard-Bohas, J.-L. Legoux, P. Michel, J. Taeb, T. Conroy, D. OToole, J.-F. Seitz

    I. BILAN PRETHERAPEUTIQUE 1. Bilan dextension - Tumeurs appendiculaires et rectales < 1 cm

    Pas de bilan complmentaire si lexrse est complte - Autres tumeurs endocrines a) Bilan morphologique initial:

    Scanner abdomino-pelvien Octroscan Echoendoscopie si lorgane est accessible Radiographie pulmonaire

    b) Bilan morphologique complmentaire :

    Imagerie complmentaire sur les foyers de fixation lOctroscan Gastroscopie avec biopsies fundiques et examen attentif du

    duodnum si suspicion de syndrome de Zollinger-Ellison (SZE) En cas de mtastases hpatiques : biopsie systmatique des

    mtastases, rechercher des mtastases osseuses (Octroscan, scintigraphie osseuse si ngatif)

    En cas de mtastases hpatiques paraissant rscables : IRM hpatique et scanner thoracique. Le porto-scanner est une alternative.

    Lentro-scanner est une alternative si suspicion de tumeur endocrine du grle

    Le TEP-scan nest pas recommand en premire intention (ref SOR)

    c) Analyse anatomopathologique : Selon la classification OMS 2000 : avec valuation de la

    diffrenciation, du nombre de mitoses, de la prolifration (Ki 67) (1) d) Bilan biologique : 1) Dans toutes les localisations : chromogranine A srique 2) Tumeurs duodno-pancratiques

    Bilan de NEM 1 : cf infra Tumeurs fonctionnelles : recherche de lhormone/peptide scrt

    (gastrine, insuline, peptide C, glycmie, glucagon, VIP, somatostatine, srotonine, 5HIAA, thyrocalcitonine)

  • Version 29-04-05

    - 115 -

    Si suspicion de SZE : discuter le test la scrtine, aprs 5 jours darrt des IPP ou 2 jours darrt des anti-H2 (ATTENTION au risque de dcompensation du SZE lors de larrt des antiscrtoires)

    Si suspicion dinsulinome : preuve de jene (par les endocrinologues).

    2) Tumeurs endocrines digestives (dites carcinodes) 5HIAA urinaires x 3 jours Calcmie (pas dautre bilan de NEM 1) Echographie cardiaque en cas de syndrome carcinode

    3) Tumeurs endocrines fundiques Rechercher une gastrite atrophique fundique type Biermer ou un SZE avec NEM 1 (tubages, gastrinmie, nouvelle endoscopie avec biopsies gastriques ...)

    2. Syndromes familiaux En cas de suspicion de NEM1 (SZE, tumeurs duodno-pancratiques multiples, histoire familiale vocatrice, hyperparathyrodie,) :

    Bilan de NEM 1 systmatique (en liaison avec un endocrinologue) : recherche dhyperparathyrodie, dadnome hypophysaire, dhyperplasie ou de tumeur surrnalienne, de tumeur endocrine bronchique ou thymique.

    Analyse gntique aprs consentement clair. 3. Bilan doprabilit

    En fonction de la consultation pr-anesthsique Contrle optimal de lhyperscrtion hormonale avant et pendant la

    chirurgie 4. Bilan complmentaire selon la chimiothrapie envisage

    - Cardiaque (adriamycine, 5FU) - Rnal (streptozotocine) : insuffisance rnale, protinurie des 24 heures - Recherche de thrombose porte (chimioembolisation)

    II. TRAITEMENT

    Le traitement des symptmes des tumeurs fonctionnelles est prioritaire : IPP dans le gastrinome, diazoxide dans l'insulinome, analogue de la somatostatine (octrotide ou lanrotide) en cas de syndrome carcinode, de diarrhe par VIPome ou de glucagonome symptomatique, linterfron peut tre propos en cas de syndrome carcinode.

    1) Traitement anti-tumoral en labsence de mtastases hpatiques

    a) Tumeurs duodno-pancratiques

    En labsence de NEM 1 : indication de chirurgie, mme en cas dextension rgionale, sauf risque opratoire trop lev

  • Version 29-04-05

    - 116 -

    En cas de NEM 1 : indications de chirurgie limites des situations particulires: tumeurs de plus de 2 cm, tumeurs dont la taille augmente, insulinome, glucagonome, VIPome ou autre tumeur fonctionnelle symptomatique malgr le traitement symptomatique

    Explorations peropratoires systmatiques : exploration de toute la cavit abdominale (tumeurs ectopiques), chographie hpatique et pancratique, transillumination duodnale endoscopique si SZ

    b) Tumeurs du grle

    Chirurgie mme si msentrite rtractile et carcinose pritonale (sauf si risque de grle court), avec exploration de toute la cavit abdominale et de lensemble du grle (multiplicit des tumeurs dans le grle (20%), tumeurs exocrines associes (clon))

    c) Tumeurs du rectum

    < 2 cm et bien diffrencies et limites la muqueuse/sous-muqueuse et sans adnopathies prirectales (choendoscopie) et moins de 2 mitoses par 10 grands champs: rsection endoscopique (mucosectomie avec pose de clips ou tatouage pour retrouver la cicatrice si besoin) ou exrse chirurgicale par voie trans-anale

    sinon: chirurgie carcinologique type adnocarcinome

    d) Tumeurs appendiculaires

    < 1 cm : pas de traitement complmentaire aprs appendicectomie

    > 2 cm : colectomie droite aprs bilan la recherche de mtastases

    Entre 1 et 2 cm : discussion de chirurgie complmentaire (colectomie droite) si base envahie, sreuse franchie, mtastases ganglionnaires dans le mso-appendice, embols veineux ou lymphatiques ou si adnocarcinode (avis dexperts).

    e) Tumeurs gastriques

    Dans le cadre dune gastrite atrophique fundique ou dun SZE/NEM 1

    < 1 cm : rsection endoscopique (mucosectomie si besoin)

    1 cm ou extension au del de la musculeuse (choendoscopie): discussion de rsection chirurgicale ou endoscopique ou antrectomie en fonction du terrain, de lextension des tumeurs et de leur nombre.

    Les analogues de la somatostatine ont t proposs par certains, mais non valid

    En dehors du cadre dune gastrite atrophique fundique ou dun

  • Version 29-04-05

    - 117 -

    SZE/NEM 1 : chirurgie carcinologique type adnocarcinome

    f) Tumeurs coliques

    Chirurgie carcinologique type adnocarcinome

    g) Tumeurs peu diffrencies quel que soit le sige

    Soit chirurgie si parat curative

    Soit traitement mdical demble par CDDP-toposide + radiothrapie (cf infra)

    2) Traitement des mtastases hpatiques : rgles gnrales

    La rsection chirurgicale des mtastases hpatiques doit tre envisage en labsence de mtastase extra-hpatique non rscable, si la tumeur primitive parat rscable et si l'imagerie suggre que plus de 80% de la masse peut tre rsque (vise curative ou de cytorduction) [2, 3]. Des techniques pr et per-opratoires augmentent les chances de rsection complte (embolisation portale, ligature dune branche de la veine porte). La chirurgie peut tre associe ou remplace par dautres techniques de destruction tumorale (radiofrquence). La transplantation peut tre discute en cas de mtastases hpatiques isoles dune tumeur endocrine bien diffrencie chappant aux traitements mdicaux chez les sujets jeunes [4, 5].

    Trois entits qui ont des chimiosensibilits diffrentes sont sparer : tumeur endocrine (TE) du tube digestif avec syndrome carcinode, tumeur endocrine du pancras, non fonctionnelle ou fonctionnelle (gastrinome, insulinome, glucagonome, vipome, somatostatinome) et tumeurs peu diffrencies.

    En l'absence de large srie homogne prospective randomise, l'efficacit et la chronologie des diffrents traitements non chirurgicaux restent controverses.

    La chimioembolisation est contre-indique en cas de thrombose porte, de cholestase, de prothse biliaire ou d'antcdent d'anastomose bilio-digestive [6, 7]. Malgr labsence dtude contrle, la chimioembolisation est probablement le traitement antitumoral le plus efficace des mtastases hpatiques des tumeurs endocrines digestives.

    La chimiothrapie systmique est plus active dans les TE du pancras diffrencies (adria-streptozotocine ou 5 FU-streptozotocine [8]) et indiffrencies (CDDP-toposide [9]) que dans les TE digestives (5 FU-streptozotocine [10]).

    Les rgressions sont exceptionnelles (5%) mais les stabilisations possibles sous analogue de somatostatine [11, 12, 13, 14] ou interfron [14, 15, 16, 17]. Les analogues de la somatostatine nont pas dAMM dans le traitement anti-tumoral des tumeurs endocrines. Les rsultats de l'association interfron-5FU continu sont prometteurs en phase II

  • Version 29-04-05

    - 118 -

    [18]. Leffet antitumoral de lassociation dun analogue de la somatostatine linterfron nest pas suprieur celui des 2 produits seuls (14).

    En cas de tumeur bien diffrencie, le traitement non chirurgical des mtastases hpatiques non rscables est en gnral indiqu si elles sont volutives selon les critres OMS ou RECIST (imagerie 3 mois, puis tous les 6 mois par scanographie ou IRM) ou si elles restent symptomatiques malgr le traitement symptomatique. En cas de tumeur indiffrencie, il y a indication immdiate une chimiothrapie.

    3) TE intestinales ( carcinodes ) mtastatiques

    Recommandations hors essais

    Rsection de la tumeur primitive et de son extension ganglionnaire pour viter des complications ultrieures, sauf contre-indication lie ltat gnral.

    Toujours discuter la rsection de la tumeur primitive et des mtastases (vise curative ou cytorductive de plus 80% de la masse tumorale).

    a) Si rsection complte : pas de traitement complmentaire.

    b) Si non rscable, non progressive et non symptomatique : surveillance.

    c) Si non rscable et progressive et/ou symptomatique (malgr un traitement symptomatique) :

    Mtastases seulement hpatiques : chimio-embolisation (adriamycine ou streptozotocine)

    - Si efficace : rediscuter exrse ;

    - Si chappement ou en cas de contre-indication la chimioembolisation : discuter une CT (5FU-streptozotocine ) ou linterfron ou exceptionnellement une transplantation.

    Mtastases hpatiques et extra-hpatiques : CT (5FU-Streptozotocine) ou interfron ou chimioembolisation

    Si chappement : discuter interfron.

    En cas de rponse au traitement mdical, rediscuter en runion multi-disciplinaire la possibilit dune rsection chirurgicale secondaire.

    Une amlioration des symptmes peut tre obtenue par les analogues de la somatostatine.

  • Version 29-04-05

    - 119 -

    5FU-Streptozotocine 5FU 400 mg/m2/j en perfusion de 2 h dans 250 ml de G 5 % ; streptozotocine 500 mg/m2/j en perfusion de 2 h dans 250 ml de G 5% (en Y du 5FU) de J1 J5 tous les 42 j (6 semaines). Moertel et al. [10]

    Interfron Interfron alpha, 3 millions d'units en SC trois fois par semaine. Oberg et al. [15]

    Chimioembolisation (6,7) Contre-indications absolues: thrombose portale, insuffisance hpatocellulaire

    svre, ictre ; relatives : anastomose ou prothse bilio-digestive Toutes les 8 12 semaines jusqu stabilisation (minimum 2 cures), valuation 6

    semaines plus tard environ Choix du produit de chimiothrapie : adriamycine (50 mg/m2) streptozotocine (1500 mg/m2) adriamycine (50 mg) + cisplatine (150 mg) 5-FU (350 mg) + STZ (1000-2000 mg) Ncessit dune anesthsie gnrale en cas duti l isation de la STZ

    (douleurs intenses) Risque dinsuffisance hpatique : nembol iser quun lobe la fois (si

    atteinte hpatique > 60%) En cas datteinte hpatique importante, mesures afin dvi ter un

    syndrome de lyse tumorale (hydratation adquate, inhibi teurs de XO)

    En cas de syndrome carcinode, Octrotide avant le geste (et jusqu 48 heures) pour vi ter une crise carcinodienne.

    4) TE diffrencies duodno-pancratiques mtastatiques

    Essais

    FFCD 03-02 (phase II) : CT (FOLFIRI) en premire ligne, si mtastases non rscables

    Recommandations hors essais

    Rsection de la tumeur pancratique si isole ou si mtastases associes rscables (vise curative ou de cytorduction de 80% au moins).

    a) Si rsection complte : pas de traitement complmentaire.

    b) Si non rscable, non progressive et non symptomatique : surveillance.

    c) Si non rscable et progressive et/ou symptomatique (malgr un

  • Version 29-04-05

    - 120 -

    traitement symptomatique) :

    Mtastases seulement hpatiques :

    CT (adriamycine-streptozotocine ou 5FU- streptozotocine en cas de contre-indication ladriamycine ou 5FU-dacarbazine-pirubicine [19]

    Ou chimioembolisation (adriamycine ou streptozotocine) en labsence de DPC ou de prothse biliaire (qui augmentent les risques septiques)

    - Si efficace : rediscuter exrse ;

    - Si chappement : discuter interfron ou dacarbazine ou transplantation.

    Mtastases hpatiques et extra-hpatiques : CT (adria-streptozotocine) ou chimioembolisation

    Si chappement : discuter interfron ou dacarbazine.

    En cas de rponse au traitement mdical, rediscuter en runion multi-disciplinaire la possibilit dune rsection chirurgicale secondaire.

    Adriamycine-streptozotocine Adriamycine = Doxorubicine 50 mg/m2/j en IV stricte lente J1 et 22 ; streptozotocine 500 mg/m2/j en perfusion de 1 h dans 250 ml de G 5% de J1 J5, tous les 42 jours (6 semaines). Moertel et al. [8]

    dacarbazine-pirubicine J1 J3 5FU 500 mg/m2 iv, dacarbazine 200 mg/m2 30 min, pirubicine 30 mg/m2 iv bolus Tous les 21 jours Bajetta et al. [19]

    Dacarbazine Dacarbazine 250 mg/m2/j en perfusion de 30 min dans 100 ml de G 5 % de J1 J5 tous les 28 jours. Altimari et al. [20]

    5) TE indiffrencies

    Essai Projet FFCD (phase II) : irinotcan - cisplatine.

  • Version 29-04-05

    - 121 -

    Recommandation hors essais

    CT (cisplatine -toposide) demble sans indication de la chirurgie.

    Cisplatine - toposide Etoposide 120 mg/m2/j en perfusion de 1 h dans 250 ml G 5% de J1 J3 Cisplatine 100 mg/m2 en perfusion de 1 h dans 250 ml srum physiologique J2 tous les 28 jours Moertel et al. [9]

    Ou Etoposide 100 mg/m2/j en perfusion de 2 h dans 250 ml de G 5% de J1 J3 ; Cisplatine 100 mg/m2 en perfusion de 2 h dans 250 ml de srum physiologique J1 tous les 21 jours. Mitry et al. [21]

    6) Traitement des mtastases osseuses

    Radiothrapie et chirurgie discuter Traitement symptomatique

    III. SURVEILLANCE 1. Surveillance biologique

    La chromogranine A srique doit faire partie du bilan systmatique de surveillance.

    Le peptide initialement lev (ou les 5HIAA en cas de carcinode scrtant) sera galement dos.

    La frquence de cette surveillance dpendra de la pathologie. Son efficacit sur la survie na pas fait lobjet dtudes contrles.

    2. Mtastases hpatiques

    Aprs rsection, refaire Octroscan dans les 3 mois si lexamen tait initialement positif

    Imagerie (IRM ou TDM hpatique) et marqueurs biologiques anormaux tous les 3 mois pendant 6 mois, puis tous les 6 mois ou en fonction du protocole thrapeutique.

    Scintigraphie osseuse et Octroscan en cas de signes d'appel cliniques. Echographie cardiaque tous les 6 mois en cas de syndrome carcinode.

    3. En labsence de mtastases hpatiques

    Aprs chirurgie vise curative : refaire dans les 3 mois un Octroscan sil tait positif initialement.

  • Version 29-04-05

    - 122 -

    Lchographie est lexamen de base du dpistage des mtastases

    hpatiques. Ses performances sont nanmoins plus faibles que celles des autres techniques dimagerie (TDM, IRM, Octroscan).

    Les mtastases distance survenant trs tardivement, le malade doit

    tre inform : - De la ncessit dune surveillance prolonge en fonction des facteurs

    pronostiques - Du suivi inutile, dans les situations sans risque de mtastase ou de

    rcidive locale

    Surveillance en fonction de la localisation et de la taille des lsions :

    Tumeurs peu diffrencies (toutes localisations): surveillance rapproche (1 3 mois) avec chographie hpatique + autres examens en fonction de la localisation et du traitement effectu

    Tumeurs rectales bien diffrencies < 2 cm et natteignant pas la musculeuse et rsques en totalit et sans mtastases ganglionnaires et avec moins de 2 mitoses par 10 grands champs => pas de suivi

    Tumeurs appendiculaires < 1 cm ou 1 2 cm et base non envahie et absence de mtastases ganglionnaires dans le mso-appendice et absence dembols veineux ou lymphatiques et nature non adnocarcinode => pas de suivi

    Autres situations => suivi minimal annuel comprenant interrogatoire, examen clinique, contrle de lefficacit du traitement symptomatique ventuel + dosage des marqueurs initialement anormaux et chromogranine A (et 5HIAA x 3 jours si tumeur du grle ou du clon droit) + chographie hpatique + suivi local en fonction de lorgane. Si syndrome hrditaire, surveillance spcifique adapte.

    Lintrt de lOctroscan titre systmatique pour la surveillance des malades oprs vise curative nest pas valid.

    REFERENCES

    [1] Solcia E, Klppel G, Sobin LH. World Health Organization. International Histological Classification of Tumors. Second Edition. Springer, Berlin. 2000

    [2] Elias D, Rougier P, Lasser P, Duvillard P, Venezia P, Schlumberger M, et al. Reductional major surgery and chemotherapy in multimetastatic apudomas. Ann Chir 1988;42:474-81.

    [3] Que FG, Nagorney DM, Batts KP, Linz LJ, Kvols LK. Hepatic resection for metastatic neuroendocrine carcinomas. Am J Surg 1995;169:36-42.

    [4] Le Treut YP, Delpero JR, Dousset B, Cherqui D, Segol P, Mantion G, et al. Results of liver transplantation in the treatment of metastatic neuroendocrines tumors. A 31-case French multicentric report. Ann Surg 1997;225:355-64.

    [5] Lehnert T. Liver transplantation for metastatic neuroendocrine carcinoma. Transplantation 1998;66:1307-12.

    [6] Ruszniewski P, Rougier P, Roche A, Legmann P, Sibert A, Hochlaf S, et al. Hepatic arterial chemoembolization in patients with liver metastases of endocrine tumors. A prospective phase II study in 24 patients. Cancer 1993;71:2624-30.

    [7] Dominguez S, Denys A, Menu Y, Ruszniewski P. Hepatic arterial chemoembolization

  • Version 29-04-05

    - 123 -

    in the management of advanced digestive endocrine tumours. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999 Oct;31 Suppl 2:S213-5.

    [8] Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, Hahn RG, Klaassen D. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 1992;326:519-23.

    [9] Moertel CG, Kvols LK, O'Connell MJ, Rubin J. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Cancer 1991;68:227-32.

    [10] Moertel CG, Hanley JA. Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. Cancer Clin Trials 1979;85:593-6.

    [11] Saltz L, Trochanowski B, Buckley M, Heffernan B, Niedzwiecki D, Tao Y, et al. Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors. Cancer 1993;72:244-8.

    [12] Ducreux M, Ruszniewski P, Chayvialle JA, Blumberg J, Cloarec D et al. The antitumoral effect of the long-acting somatostatine analog lanreotide in neuroendocrine tumors. Am J Gastroenterol 2000;95:3276-81.

    [13] Arnold R, Trautmann ME, Creutzfeldt W, Benning R, Benning M, Neuhaus C, et al. Somatostatin analogue octreotide and inhibition of tumour growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Gut 1996;38:430-8.

    [14] Faiss S, Pape UF, Bohmig M, Dorffel Y, Mansmann U, Golder W, et al. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors--the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol. 2003 Jul 15;21(14):2689-96.

    [15] Oberg K, Norheim I, Lind E, Alm G, Lundqvist G, Wide L, et al. Treatment of malignant carcinoid tumors with human leukocyte interferon : long term results. Cancer Treat Rep 1986;70:1297-304.

    (16) Bajetta E, Zilembo N, Di Bartolomeo M, Di Leo A, Pilotti S, Bochicchio AM, et al. Treatment of metastatic carcinoids and other neuroendocrine tumors with recombinant interferon-alpha-2a. A study by the Italian Trials in Medical Oncology Group. Cancer 1993;72:3099-105.

    [17] Andersson T, Wilander E, Eriksson B, Lindgren PG, Oberg K. Effects of interferon on tumor tissue content in liver metastases of human carcinoid tumors. Cancer Res 1990;50:3413-5.

    [18] Andreyev HJN, Scott-Mackie P, Cunningham D, Nicolson V, Norman AR, Badve SS, et al. Phase II study of continuous infusion fluorouracil and interferon alpha-2b in the palliation of malignant neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 1995;13:1486-92.

    [19] Bajetta E, Ferrari L, Procopio G, Catena L, Ferrario E, Martinetti A, et al. Efficacy of a chemotherapy combination for the treatment of metastatic neuroendocrine tumours. Ann Oncoil 2002;13:614-21.

    [20] Altimari A, Badrinath K, Reisel H, Prinz RA. DTIC therapy in patients with malignant intraabdominal neuroendocrine tumors. Surgery 1987;102:1009-17.

    [21] Mitry E, Baudin E, Ducreux M, Sabourin JC, Rufi P, Aparicio T et al. Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin. Br J Cancer 1999;81:1351-5.