27 - CORE ? d auteur et des droits moraux qui protgent ce document. Ni la thse ou le ... caractriss

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27 /(f3 %fUniversit de MontralAnomalies de la tolrance au glucose secondaires la fibrose kystique:relations avec le statut cliniqueparMyriam CostaDpartement de mdecineFacult de MdecineMmoire prsent la Facult des tudes suprieuresen vue de lobtention du grade de Matre s Sciences (M.Sc.)en Sciences biomdicalesDcembre 2005rade confr\e Compter du(L, Myriam Costa, 2005wL jU)NroUniversitde MonfralDirection des bibliothquesAVISLauteur a autoris lUniversit de Montral reproduire et diffuser, en totalitou en partie, par quelque moyen que ce soit et sur quelque support que cesoit, et exclusivement des fins non lucratives denseignement et derecherche, des copies de ce mmoire ou de cette thse.Lauteur et les coauteurs le cas chant conservent la proprit du droitdauteur et des droits moraux qui protgent ce document. Ni la thse ou lemmoire, ni des extraits substantiels de ce document, ne doivent treimprims ou autrement reproduits sans lautorisation de lauteur.Afin de se conformer la Loi canadienne sur la protection desrenseignements personnels, quelques formulaires secondaires, coordonnesou signatures intgres au texte ont pu tre enlevs de ce document. Bienque cela ait pu affecter la pagination, il ny a aucun contenu manquant.NOTICEThe author of this thesis or dissertation has granted a nonexciusive licenseallowing Universit de Montral to reproduce and publish the document, inpart or in whole, and in any format, solely for noncommercial educational andresearch purposes.The author and co-authors if applicable retain copyright ownership and moralrights in this document. Neither the whole thesis or dissertation, flotsubstantial extracts from it, may be printed or otherwise reproduced withoutthe authors permission.In compliance with the Canadian Prvacy Act some supporting forms, contactinformatiofi or signatures may have been removed from the document. Whilethis may affect the document page count, it does not repteseflt any loss ofcontent from the document.Universit de MontralFacult des tudes suprieuresCe mmoire intitulAnomalies de la tolrance au glucose secondaires la fibrose kystique:relations avec le statut cliniqueprsent par:Myriam Costaa t valu par un jury compos des personnes suivantes:Dr Yves Berthiaumeprsident-rapporteurDr Rmi Rabasa-Lhoretdirecteur de rechercheDr Andr Carpentiermembre du jury3RSUMRationnel: Le diabte secondaire la fibrose kystique (FK) est associ un moins bonstatut clinique. Nanmoins, le facteur le plus pertinent pour prdire prcocement lestatut clinique demeure inconnu.Objectifs: (1) Examiner les facteurs pertinents pour prdire le statut clinique : tolranceau glucose, excursion glycmique ou les mcanismes sous-jacents du dfaut de lascrtion et rsistance linsuline. (2) Investiguer la contribution relative du dfaut dela scrtion et rsistance linsuline la tolrance au glucose.Mthodologie: Une hyperglycmie provoque par voie orale (HGPO) a t faite sur114 patients FK conscutifs non-connus diabtiques et 14 sujets contrles.Rsultats: Comparativement au groupe contrle, tous les groupes de patients FK taientcaractriss par une aire sous la courbe (AUC) de la glycmie suprieure pendantlHGPO. Laugmentation de lAUC tait associe une rduction de la fonctionpulmonaire (VEMS) et augmentation de paramtres dinflammation), alors que lescatgories de tolrance au glucose ne ltaient pas. Alors quune rduction du VEMS estassocie avec une rduction de la premire phase de scrtion dinsuline, un niveau deCRP (protine C-ractive) lev est associ une rduction de la sensibilit linsuline.La combinaison dun dfaut de premire phase de scrtion dinsuline et dune rductionde la sensibilit linsuline contribuent la dgradation de la tolrance au glucose.Conclusion: Dans une population FK, une augmentation de lexcursion glycmique estun meilleur facteur pour prdire un moins bon statut clinique que les catgories detolrance au glucose et ce, tt dans la maladie.Mots-cls: Sensibilit linsuline, premire phase de scrtion dinsuline, excursionglycmique, fibrose kystique, diabte, fonction pulmonaire, inflammation.4ABSTRACTRational: Abnormal glucose toierance is a frequent co-morbidity in cystic fibrosispatients (CF), and is associated with a worse prognosis. However, the most pertinentfactor(s) to predict the clinical status and the pathophysiology of glucose intoleranceremain(s) unclear.Objectives: (1) To investigate relative contribution of insulin secretion defect andinsulin resistance for glucose toierance. (2) To examine the association between glucosetolerance categories, glucose excursion, insulin secretion and insulin resistance with CFclinical statusMethods: Oral glucose tolerance tests (OGTT) were performed in 114 consecutive CFpatients not known to be diabetic as well as 14 controis similar for age and BMI. CFsubjects were characterized for clinical status (i.e. pulmonary function).Results: Abnorrnal glucose tolerance was found in 40% of patients with CF. 0f these,28% had impaired glucose tolerance (IGT) and 12% had new cystic fibrosis relateddiabetes (CFRD) . Compared to control subjects, ail CF patients were characterized byan increased glucose excursion (AUC) afier the OGIT. While reduced first phaseinsulin secretion characterized CF, IGT and CFRD patients also present insulinresistance indicating that both mechanisms significantly contribute to glucose toleranceabnorrnalities. hcreased glucose AUC and reduced first phase insulin secretion but flotglucose tolerance categories were associated with a reduced pulmonary function (FEV1).Conclusion: CF is characterized by a reduced flrst phase insulin secretion. Both insulinsecretion defect and reduced insulin sensitivity contribute to glucose intolerance. Earlyin the course of the disease, increased glucose AUC and reduced first phase insulin5secretion are better predictors of worse clinical status than conventional glucosetolerance categories.Keywords: Insulin sensitivity, First phase insulin secretion, 2-hours glucose AUC,cystic fibrosis, diabetes, pulmonary function, inflammation6TABLE DES MATIRESLISTE DES TABLEAUX .7LISTE DES FIGURES 8LISTE DES ABRVIATIONS 10REMERCIEMENTS 11I. INTRODUCTION 12II. REVUE DE LA LITTRATURE 141. Gnralits sur la fibrose kystique (FK) 142. Rgulation de la glycmie 1$3. Le diabte secondaire la fibrose kystique 273.1 Dfinition et classification 273.2 Prvalence-Incidence 283.3 Prsentation clinique 293.4 Relation gnotype - phnotype 313.5 liripact du diabte sur la fibrose kystique 323.6 Complications spcifiques du DSFK 333.7 Pathophysiologie du DSFK 363.2 Dpistage et diagnostic du DSFK 393.9 Grossesse 433.10 Suivi dittique 443.11 Traitement pharmacologique 454. Exploration de la scrtion et de la sensibilit linsuline 464.1 Mthodes de rfrence 464.2 Indices drivs de lHGPO 474.3 Indices obtenus partir de prlvements jeun 494.4 Autres techniques 495. Objectifs de ltude 51III. ARTICLE 521V. DISCUSSION $3V. CONCLUSION 99VI. RFRENCES 1007LISTE DES TABLEAUXTableau A Classes de tolrance au glucose dans la fibrose kystiquePage 27Tableau B Comparaisons entre le diabte de type 1, le diabte de type 2 et le DSFKPage 30Tableau C Classes de mutations du CFTR et leurs effetsPage 31Tableau D Limites de la prise en charge dittique dans le DSFKPage 45Table 1 Caractristiques physiques et biochimiques des patients FK et des sujetscontrle (Physical and biochemical characteristics of CF-patients andcontrol subjects).Page 76Table 2 Paramtres de lhomostasie du glucose chez les patients FK et les sujetscontrle (Parameters of glucose homeostasis in CF-patients and controls).Page 77Table 3 Diffrences entre le premier et le quatrime quartile de lAUC de laglycmie, de la premire phase de scrtion de linsuline et de lindex desensibilit linsuline chez les patients FK (Differences between first andfourth quartile for glucose AUC, first phase insulin secretion and insulinsensitivity indexes in FK population)Page 7$Les tableaux numrots en chiffres Arabes renvoient aux tableaux de larticle8LISTE DES FIGURESFigure A Organes atteints par la fibrose kystiquePage 16Figure B Survie des patients FK selon leur aime de naissancePage 17Figure C Rgulation de la glycmiePage 19Figure D Production et utilisation du glucosePages 21-22Figure E Histoire naturelle du diabte de type 2Page 25Figure F Catgories de tolrance au glucose chez les patients atteints de fibrosekystique prvalence selon les groupes dgePage 2$Figure G Mcanismes physiopathologiques possibles pour le DSFKPage 36Figure H Stratgie de dpistage propose par les recommandations amricaines de1999 pour les patients FK gs de plus de 14 ansPage 41Figure 12 Valeurs de glycmie pendant une HGPO de 1.75g/kg (Plasma glucosevalues following a 1.75g/kg 2h-OGTT)Page $0Figure 2 Valeurs dinsulinmie pendant une HGPO de 1 .75g/kg (Plasma insulinvalues following a 1.75g/kg 2h-OGTT)Page 81Figure 3 Le Disposition index : Les valeurs de lindice de la premire phase descrtion dinsuline sont ajustes pour lindice de sensibilit linsuline(Values for first phase insulin secretion index are adjttsted for insulinsensitivity index)Page $22 Les figures numrotes en chiffres Arabes renvoient aux figures de larticle9Figure i3 Excursion glycmique (reflte par laire sous la courbe de la glycmie)des patients durant lHGPOPage 84figure II Relation hyperbolique sensibilit-scrtion dinsulinePage $7Figure III Relation entre la premire phase de scrtion dinsuline et la sensibilit linsuline chez les patients FK de la prsente tudePage 8$Figure W Valeurs du VEMS selon un classement par quartilesPage 92Figure V Valeurs des paramtres dinflammation selon une classification enquartilesPage 93Les figures numrotes en chiffres Romains sont des figures additionnelles10LISTE DES ABRVIATIONSAMPc Adnosine Monophosphate cycliqueAUC Aire sous la courbeCFTR canal chlore appel Cystic fibrosis transmembrane regulatorDSFK Diabte secondaire la fibrose kystiqueFK Fibrose kystiqueGIP Glucose dependent insulinotropic polypeptideGLP- 1 Glucagon like peptide 1HbA1 Hmoglobine glyqueHGPO Hyperglycmie provoque par voie oraleIGT Impaired glucose tolerance - Intolrance au glucoseIMC Indice de masse corporelle15 Sensibilit linsulineWGTT htravenous glucose tolerance test - Test de tolrance intraveineux auglucoseNGT Normal glucose tolerance - Tolrance normale au glucoseVEMS Volume expiratoire maximum par seconde1re P Premire phase de scrtion dinsuline11REMERCIEMENTSJe tiens tout dabord remercier mon directeur de matrise, Dr Rmi Rabasa-Lhoret,pour mavoir offert la chance de faire ce projet qui ma fait dcouvrir la rechercheclinique.Un gros merci galement Stphanie Potvin pour mavoir guid tout au long du projet et Annie Tardif pour son aide et ses conseils prcieux dans la partie technique. Sansoublier Danielle Poisson, infirmire, pour sa coopration dans la ralisation des tests.De mme qu lquipe en fibrose kystique, infirmires et pneumologues de lHtel-Dieu, pour leur aide tout au long du projet.Je tiens remercier enfin Genevive Beauregard et Marie-Claude Brindisi, pour lacomplicit partage.Finalement, merci ma famille et mes amis pour leur support, leur aide et leur amour.Ce travail ma permis dobtenir 4 bourses Bourse de voyage de lALFEDIAM pour la prsentation des rsultats au congrs deLyon en 2005Bourse nominative du centre de recherche du CHtJJVI de support salarial (2003-2005) Botirse dt de lassociation diabte Qubec (ADQ) (2005) Bourse de rdaction du dpartement de sciences biomdicales (2005)I. INTRODUCTIONLa fibrose kystique (FK) est une maladie gntique frquente chez les Caucasiens.Lamlioration de la survie des patients est associe une augmentation de la prvalencedes anomalies de la tolrance au glucose, soit lintolrance au glucose (IGT) et le diabtesecondaire la fibrose kystique (DSfK). La prvalence exacte de ces anomalies variegrandement selon les tudes. Lexplication rside probablement dans des tudes depetite taille utilisant des stratgies de dpistage trs variables combines une absencede symptmes caractristiques. La glycmie jeun de mme que lhmoglobine glyque(HbA1), un indice de lquilibre glycmique sur 2 3 mois, semblent avoir une faiblesensibilit chez les patients FK comme lment de base dans la stratgie de dpistage.La mthode de rfrence pour le dpistage de lintolrance au glucose et du diabte estdonc lhyperglycmie provoque par voie orale (HGPO), du moins, en europe. EnAmrique du Nord, lHGPO nest suggre quen cas de glycmie jeun ouopportuniste leve, ce qui pose un certain nombre de problmes (voir section 3.8,page 39).Il est cependant important de faire un dpistage le plus prcocement possible afindviter lapparition des complications spcifiques au diabte (rtinopathie,nphropathie, neuropathie), en plus dviter la dgradation clinique (perte de poids et defonction pulmonaire) associe un diabte mal contrl. Lapparition du DSFK estassocie la dgradation du statut clinique entranant une augmentation majeure de lamortalit. Les relations entre les anomalies de la tolrance au giticose et cetteaugmentation spectaculaire de la morbidit et de la mortalit ne sont pas clairement13dfinies. De mme, les mcanismes exacts causant le DSFK ne sont pas clairementtablis ce jour.Lobjectif de mon travail tait partir de donnes transversales didentifier un facteur delhomostasie du glucose associ prcocement un moins bon statut clinique.Dans ce mmoire nous allons tout dabord prsenter grce une revue de la littraturedes gnralits sur la fibrose kystique afin dillustrer limportance du DSFK en tant quecomplication de cette pathologie. Ensuite aprs avoir brivement expos des donnes debase sur le diabte sucr nous dtaillerons la physiopathologie et la prise en charge duDSfK. Puis une section prsentera les mthodes disponibles pour valuer ou mesurer les2 paramtres clef de lhomostasie du glucose soit la scrtion et la sensibilit linsuline. Ces deux aspects de la revue de la littrature: importance du DSfK (1) etmthodes de mesure pour la sensibilit et la scrtion dinsuline (2) ont fait lobjet depublications dans des revues avec comits de pairs. Enfin nous prsentons les objectifsainsi que les rsultats de ltude ralise suivis dune discussion gnrale.Dans ce travail mon rle a consist en une aide significative pour lcriture du projet, lasoumission des documents au comit dthique, le recrutement et la ralisation pratiquedes tests ainsi que les dosages et enfin leur analyse. En tant que premier auteur des 3articles raliss partir de ce travail jai aussi contribu de faon trs significative lcriture des manuscrits dont deux sont dj publis (revue de la littrature) et unsoumis (donnes de ltude prsentes ici).H. REVUE DE LA LITTRATURE1. Gnralits sur la fbrose kystique (FK)La fibrose kystique, ou mucoviscidose, est la maladie gntique rcessive autosomale laplus frquente chez les Caucasiens avec une incidence de 1 cas sur 3000 naissancesvivantes (3). Limpact de la FK sur diffrents organes consiste en une interactioncomplexe entre les mutations gntiques de la FK, les gnes modificateurs ainsi que lesfacteurs environnementaux, produisant un large spectre de phnotypes et de svrits dela maladie. La fibrose kystique est cause par des mutations sur le long bras duchromosome 7 dans une zone codant pour une protine appele cystic fibrosistransmembrane regulator (CfTR) . Le CfTR est un canal chlore AMPc dpendant(Adnosine Monophosphate cyclique) de 1480 acides amins. Mme si limplicationprcise du CFTR dans la pathophysiologie na pas t lucide, il a t propos quelabsence ou le mauvais fonctionnement du CFTR soit directement ou indirectement, travers la modulation dautres canaux ioniques, impliqu dans la modulation et/ou lacomposition du liquide de la surface alvolaire et bronchique, de la sueur et desscrtions intestinales et pancratiques (3). Labsence de CFTR entrane une viscositanormale du mucus associe une obstruction progressive ainsi que la destruction desorganes (Figtire A) (4). Latteinte pulmonaire et la dficience pancratique exocrine sontles manifestations cliniques les plus importantes. Latteinte au niveau des poumonsentrane des infections pulmonaires chroniques menant une insuffisance respiratoirequi est la premire cause de mortalit chez les patients FK (4). Environ 90% despatients souffrent galement dinsuffisance pancratique exocrine, ce qui cause unemalabsorption et une malnutrition (5). Un tiers des patients ont galement une fonction15hpatique anorn-iale secondaire des infiltrations graisseuses (statose) qui peutprogresser vers la cirrhose (5). La majorit des hommes (> 95%) sont striles avecazoospermie secondaire une absence congnitale de vas deferens. Chez les femmes,linfertilit est beaucoup moins frquente et le rle potentiel de mucus cervical danscertains cas a t voqu (5).16FoieLcLnLucIii:i cIir p.tUdtl3JX ICU2fl ri t e-tIn9onrlere e 1onctiaiirri1 Ch envi-on 5 r:niET dCE Lr C-OPanrrras[DC-: JIo _ flj,emp-e e icii dLrote r ines ezr1estrvis essecticior rirErIlVlronder ma adc ?r-r-rI eqaonicitr r r 11 ri nIntesttn greL-rur de nIcn nde. se:Ios r-; sses ncess teUi t -enIrcn chnar eicnez pls ri t) pinri ri rt TracLi qnit&Larsaci d in cni i:U n queLii C311 I i9i ti?flRri3 peut ri-l ci-s irrr4 llterlrdn rrLcoe ziii t-iii Siii i1 Sort E- cn cifttISOfl de ta pcsanco U un tjrjjhrdcn;cr du IUUCUO LJ r[rihii ensrL[flCDICn Un rln drrns[utnuFigure A: Organes atteints par la fibrose kystique (Tir de Griffiths, Gelbart, Miller &Voes iuriennesLI titt-ni en [ -- rhrqir neripochin ri respilat tir,Lori ror -r. Untri Inenprrrorn .nanl estrLmOn; _a mnni t,LinU:I5 e- esporicabcde la CUpzi I tu rSdus -jiriirri: /-/PeauI) r r et riinmcnl dsujr -r rnllrti tIC Li prce[rcrinti e itt net ri rurri deiiumi lit-n ri nient ta CrcchI chlorate -ici sn=: s an---iiI iu ririn-jHiiLewontin, Analyse gntique moderne, 2001)17Depuis la premire description de la fK en 1936, le taux de survie des patients abeaucoup augment. Dans les annes 40, environ 80% des patients dcdaient dans lapremire anne de vie; actuellement, lge mdian de survie sera de 37 ans, ge quedevrait dpasser 50% des patients FK ns en 2002 (www.ccff.ca). Un enfant souffrantde FK n en 2000 peut esprer vivre au moins jusqu 40 ans (6,7). Lamlioration de laprise en charge mdicale et nutritionnelle (5,6) expliquerait en grande partielaugmentation de la longvit (Figure B)I (10OSOc)040- 00cl)868-t8280Figure B Survie des patients FK selon leur anne de naissance (Tir de Cystic fibrosisFoundation Patient Registry : Annual Data Report 2004 - http://www.cff.org)Comme la prvalence de lintolrance au glucose augmente avec lge, lamlioration dela survie des patients explique laugmentation importante de la prvalence du DSFK, quireprsente actuellement la premire co-morbidit associe la FK (4,8). Lapparition duI 2 3 3 ( 7 8 0 10 (1 12 13 11 15 16 17 18 IQ 20ge (annes)1$DSFK est associe une augmentation majeure de la morbidit et de la mortalit despatients FK sur laquelle nous reviendrons plus loin (Section 3.5 page 32)2. Rgulation de la glycmieChez une personne non-diabtique, la concentration sanguine de sucre (glycmie) estrigoureusement contrle. Les principaux acteurs de cette rgulation sont des hormonespancratiques (insuline et glucagon) ainsi que le foie, le tissu musculaire et adipeux. jeun, la glycmie est maintenue grce la libration de glucose par le foie en rponse auglucagon, une hormone hyperglycmiante produite par les cellules alpha du pancras.Aprs un repas, la glycmie augmente et cette augmentation induit la librationdinsuline par les cellules bta du pancras. Linsuline agit plusieurs niveaux pourabaisser la glycmie : elle inhibe la production hpatique de gLucose et stimulelutilisation du glucose par les tissus, principalement le muscle et les adipocytes. Dansces tissus le transport du glucose est ltape lirnitante pour lutilisation du glucose . Ilexiste un grand nombre de transporteurs de glucose que lon nomme GLUT. Letransport de glucose contrl par linsuline est le GLUT-4 surtout dans le muscle et letissu adipeux. Une fois dans les tissus, le glucose peut : soit tre stock sous forme deglycogne (tissus hpatique et musculaire), soit tre oxyd pour fournir de lnergie ouencore participer la lipogense qui principalement lieu au niveau hpatique (9).Lorsque lun de ces mcanismes (dfaut de scrtion et/ou dfaut daction de linsuline)ne fonctionne pas adquatement, un diabte peut survenir (Figure C) (10).19a.b.GlucagonNoglucognseinsulinenRepasFigure C: Rgulation de la glycmie en priode de jene ta.) et en priode postprandiale (b.) o [G] reprsente le glucose:7Glycognolyse GlycognseGlucagonla . . r...s-frGlycognolyseIn s u li ne-14 fiGlycognse20 cot de ces acteurs principaux dautres tissus et dautres hormones interviennent dansla rgulation de lhomostasie glucidique.Le foie est le principal producteur de glucose grce la glycognolyse et lanoglucogense. Les reins peuvent contribuer la production de glucose si le jene seprolonge grce la noglucogense puisquils ne contiennent pas de rserve deglycogne. Plus rcemment il t dmontr la fois chez lhumain et chez les rongeursque lintestin grle peut contribuer la noglucogense (9).Lutilisation du glucose par les diffrents tissus est trs diffrente entre la priode dejene et la priode post-prandiale. Ces diffrences sont illustres la figure D.21t % I*,::,% rtuwtCoDJo.co%proO LI) niW)NQu)>1oCeoo2:(Dz0wOcc00wYr\ cwr XC D0wt5?Q(OcclLD)oroX (o-4 G)oG)DWG)-I-U)>w(I)cU)G)-DOU)ED)c1wu(nE.D)CDC1r22dED)u,.--Xw(n(nI-4-w-DwDDF-G)VgG)ED)-t4-,CCwo-,D)u,(NECrwou-23Le foie est un organe clef pour rguler la production de glucose et sadapter aux phasesde transition entre ltat nourri et ltat de jene afin de maintenir la glycmie stable. Denombreux facteurs permettent cette rgulation (9). Parmi ceux-ci on peut citer: Les modifications de concentration dhormones circulantes. cot du facteurmajeur que reprsente le couple insuline/glucagon dautres hormones peuventintervenir. Par exemple lintestin scrte des hormones appeles incrtines(GLP- Y pour giticagon like peptide 1 et le GIP pour glucose dependentinsulinotropic polypeptide ) qui modulent la scrtion dinsuline et de glucagonsi le glucose est absorb par voie orale. Dautres hormones telles que lesglucocorticodes (cortisol), les catcholamines et lhormone de croissance (GH)contribuent aussi stimuler la production hpatique de glucose. Laugmentation de lapport en substrats de la noglucogense tels que le lactate,lalanine ou le glycrol. Les modification de lactivit des enzymes hpatiques tel que la pyruvate kinaseune enzyme clef de la noglucogense. Et enfin le systme nerveux autonome.Selon la classification traditionnelle, deux types de diabte prdominent : le diabte detype 1 et de type 2 (11). Le diabte de type 1 touche environ 10% des patients et secaractrise par une insulinopnie majeure secondaire une destruction des lots deLangerhans (cellules bta du pancras qui produisent linsuline) par des anticorps autoimmuns (11). Lapparition du diabte de type 1 se fait gnralement au cours de24lenfance et le seul traitement est linsuline par injections. La symptomatologie cliniqueau diagnostic est souvent vidente et associe des degrs divers la fatigue, la perte depoids et surtout un syndrome polyuro-polydypsique. Ces symptmes disparaissent soustraitement (10). Les facteurs impliqus dans la destruction auto-immune du pancras nesont pas connus, mais semblent secondaires une interaction entre des facteurshrditaires et environnementaux (infections virales, facteurs nutritionnels, etc.) (10).Le diabte de type 2 est beaucoup plus frquent et touche prs de 90% des patients (11).Il est quant lui plus insidieux et a une longue et lente progression. (figtire E) Ilapparat le plus souvent vers la quarantaine et est associ des nombreux facteurs derisque tels lhistoire familiale, lobsit, la sdentarit, et lalimentation inadquate.Nanmoins, lge de survenue est de plus en plus prcoce, probablement en raison delaugmentation importante de lobsit et de la sdentarit, incluant des casdiagnostiqtis chez les enfants. Le diabte de type 2 est souvent prcd dune phasedintolrance au glucose o seule la glycmie post-prandiale est leve (11). Ladiminution de la sensibilit linsuline (rduction de laction de linsuline) entrane unescrtion accrue dinsuline (hyperinsulinmie). Lorsque la scrtion dinsuline narrivepas compenser pour la diminution de la sensibilit, la glycmie post-prandiale puis laglycmie jeun slvent et le diagnostic de diabte est pos. Le traitement du diabtede type 2 repose tout dabord sur des conseils nutritionnels et lexercice, combine ounon des hypoglycmiants oraux pour potentialiser la scrtion dinsuline par lepancras ou pour amliorer la sensibilit linsuline. Si cela demeure insuffisant,linsulinothrapie pourra tre installe (10).25IGT DiabteInsulinorsistancezv.. Insulinoscrtion(1h cmiC postpaandialeG1cmici frunAnnes- flcades l)ianosticFigure E : Histoire naturelle du diabte de type 2Dans les deux types de diabte, lobjectif principal du traitement est de contrler laglycmie pour tenter de prvenir les complications spcifiques (rtinopathie,nphropathie et neuropathie) secondaires lhyperglycmie. Afin de rduire lincidencedes complications cardio-vasculaires associes au diabte, on porte aussi une attentionparticulire au traitement des facteurs de risque, tels que le tabagisme, lhypertensionartrielle et les dyslipidmies.Il existe dautres catgories de diabte sucr. Le diabte gestationnel est dfini par unetolrance anormale au glucose diagnostique pour la premire fois lors de la grossesse(11). La grossesse normale est caractrise par une augmentation de la rsistance linsuline progressive, qui atteint lors du troisime trimestre un niveau comparable auxpatients diabtiques de type 2. Cette insulino-rsistance serait le rsultat de lacombinaison de laugmentation de ladiposit maternelle et la scrtion dhormones parle placenta (12). Lhyperglycmie apparat lorsque la scrtion dinsuline ne peut plus26compenser pour laugmentation de la rsistance linsuline afin de maintenir laglycmie normale (12). Lapparition du diabte gestatioirnel peut tre majore par laprsence de facteurs de risque tels que lobsit ou une histoire de diabte au premierdegr. Il nexiste pas de technique de rfrence ( gold standard ) pour le dpistage dudiabte de grossesse. Cependant, il semble quun dpistage systmatique soit plussensible quun dpistage bas sur les facteurs de risque. La mthode (HGPO de 75gversus 100g), de mme que les critres diagnostiques (valeurs limites) demeurentcependant controverss dans lattente dun consensus international (13). La prise encharge du diabte de grossesse repose tout dabord sur des conseils dittiques visant laprise de glucides indice glycmique bas. Cependant, il arrive que ce ne soit passuffisant, et quune insulinothrapie soit instaure pour ramener la glycmie un niveaunornial pour ainsi rduire le risque de complications foeto-maternelles (13). Le risque dedvelopper tin diabte de type 2 est important chez les femmes ayant un diabtegestatiormel (14) et une surveillance ultrieure devrait tre effectue afin de dpisterprcocement les anomalies de la tolrance au glucose.Dautres types de diabte sont galement prsents, parfois secondaires un traitementpharmacologique (ex. corticostrodes) ou dautres pathologies (ex. : pancratite),incluant la fibrose kystique (11).273. Le diabte secondaire la fibrose kystique3.1 Dfinition et classificationLors de la dernire classification propose par les Associations Canadienne etAmricaine du Diabte, le DSFK entre dans la catgorie Autres types de diabtes dupancras exocrine (11). Lhyperglycmie provoque par voie orale (HGPO) (1,75g/kgmaximum 75g) est le test utilis pour diviser la tolrance au glucose en quatre classestolrance au glucose normale (NGT), intolrance au glucose (IGT), et deux catgories dediabte, avec et sans hyperglycmie jeun (Tableau A) (4). La distinction entre lediabte avec ou sans hyperglycmie jeun est spcifique au DSFK de par sa possibleimportance dans le pronostic et/ou les indications de traitement (4,8,15). Une cinquimeclasse de tolrance au glucose a t propose, la FK associe un diabte intermittent,qui se dfinit comme un diabte apparaissant durant les priodes dinfections ou detraitements aux strodes suivi dun retour une tolrance normale. Par contre, laprvalence, le pronostic et la frquence de retour la normale nont pas t tudis enprofondeur (4,8,15).Tableau A: Classes de tolrance au glucose dans la fibrose kystiqueGlycmie jeun Glycmie 2-(mmol/L) heures (mmol/L)283.2 Prvalence-IncidenceLa prvalence estime du DSfK varie entre 5 et 50% avec un 15 40% additionneldintolrance au glucose (16-19). Ces diffrences majeures refltent principalement lesdiffrences dorigine ethnique mais surtout dge et de mthodes de dpistage (15). En2000, le registre Nord Amricain de FK incluait environ 21 000 patients adctltes, dont16,2% (-- 3400) souffraient dj de DSFK, faisant ainsi du diabte la principale comorbidit associe la FK (20). Lorsque le dpistage est effectu annuellement enutilisant lHGPO, la prvalence a t rapporte comme augmentant proportionnellement lge, avec une proportion infrieure 10% des cas de DSFK avant lge de 10 ans etplus de 40% chez les patients gs de plus de 30 ans (Figure F) (21,22).100%80%w20%no!u bfigure F: Catgories de tolrance au glucose chez des patients atteints de fibrosek stique: prvalence selon les groupes dge (adapt de Moran & al., JPediatr, 1991)Tolrance normale au glucoseE htolrance au glucose;L DSfK sans hyperglycmie jeun DSfK avec hyperglycmie jeun5-9 10-19 20-29 30+ge (annes)29Une seule publication a rapport lincidence du DSfK en ralisant une tude prospectivemene sur cinq ans. Les auteurs ont utilis lhyperglycmie provoque par voie orale(HGPO) sur une base annuelle partir de lge de 2 ans. Lincidence annuelle moyennetait de 3,8% et augmentait avec lge. Les patients gs de plus de 10 et de plus de 20ans avaient des incidences de 5,0% et 9,3%, respectivement (19).La mdiane dge dapparition du DSFK est prs de 20 ans (3,7,19). Mis part ladficience pancratique exocrine et lge, aucun paramtre clinique ou biologiquepermettant de prdire le dveloppement de lintolrance au glucose ou le DSFK na tidentifi (19,23-25).3.3 Prsentation cliniqueLapparition du DSFK est souvent insidieuse et certains symptmes peuvent treconfondus avec ceux de la fK (4,17). Un diabte devrait tre suspect chez les patientsavec des signes cliniques du diabte (tels quune polydipsie et polyurie) ou dautressymptmes non spcifiques comme un retard de pubert, une perte de poids ou ladifficult en gagner malgr une intervention nutritionnelle adquate, une diminutioninexplique de la fonction pulmonaire (4). Le DSFK partage certaines caractristiquesdes diabtes de type 1 et 2, mais prsente galement des diffrences majeures (TableauB) (4). Le premier signe est frquemment une hyperglycmie post-prandiale semblable celle qui prcde lapparition du diabte de type 2, mais avec le temps, la progression30habituelle se fait vers une dficience svre en insuline ncessitant des injectionsmultiples, comme dans le diabte de type 1 (4).Tableau B: Comparaisons entre le diabte de type 1, le diabte de type 2 et le DSFKCaractristiques Diabte type 1 Diabte type 2 DSfKAge dapparition 40 20(annees)Indice de masse Surpoids ouNormal . Mincecorporelle obesiteI re L: 1re phase-: 1 phasealtereealtereeScrtion dinsuline. ProgressionProgressionfrequente verspossible vers LUSensibilit linsuline LUtiologie auto-Oui Rare NonimmuneDpts amylodes Non Oui OuiAcidoctose Oui Rare RareComplicationsOui Oui OuimicrovasculairesComplicationsOui Oui Non (?)macrovasculairesDiteRestriction hypercaloriquecalorique siInsulinesurpoids,Traitement Insulinehypoglycemiants La place desoraux et! ou hypoglycmiantsinsuline oraux demeurecontroverse313.4 Relation gnotype - phnotypeLes mutations de la protine canal CFTR sont regroupes en six classes (Tableau C) (5).Les mutations des classes 1 3 conduisent un niveau trs bas ou indtectable dactivitdu CFTR et sont associes linsuffisance pancratique exocrine; dun autre ct, lesmutations des classes 4 6 ne sont pas associes linsuffisance pancratique exocrine(5). La mutation la plus frquente, z\F50$, (>60% des sujets) rsulte de la perte dunephnylalanine en position 50$ du CFTR cause par la dltion de 3 paires de bases etfait partie de la classe 2.Tableau C : Classes de mutations du CFTR et leurs effetsClasses de mutations Effets de la mutationClasse 1 Absence de production du CFTRClasse 2 Dfaut de maturationClasse 3 Rgulation anormaleClasse 4 Dfaut de conductionClasse 5 Prodtiction partiellement dfectueuseClasse 6 Rgulation dfectueuse dautres canauxLa relation entre le gnotype et lapparition du diabte est controverse. Pour certains,le dveloppement du diabte chez les patients FK est reli linsuffisance pancratiqueexocrine qui est elle-mme corrle avec les mutations du gne du CFTR, spcialementpour la mutation AF508 (23,26,27). Par contre, cette relation na pas t confirme pardautres (22,29). De plus, dans la population gnrale, lhtrozygotie pour unemutation du CFTR nest pas un facteur de risque pour le diabte de type 2 (30,31).32Finalement, quelques rares mutations ont t associes un risque suprieur (N1303Kou W1282X) ou une absence de risque (A455E) de dvelopper le DSFK (17,29). Destudes prcdentes ont suggr une association entre le DSFK et un niveau lev dauto-anticorps habituellement prsents dans le diabte de type 1 (32); par contre, desrecherches plus rcentes nont pas russi confirmer cette association (33).3.5 Impact du diabte sur la fibrose kystiquePlusieurs observations suggrent que le DSFK nest pas seulement un marqueur de lasvrit de la maladie, mais aurait un impact significatif sur le pronostic de la FK elle-mme (15).Les mcanismes pathophysiologiques pouvant expliquer limpact du diabte sur lafibrose kystique incluent une suppression dfectueuse de la protolyse secondaire unedficience en insuline (34-36) ainsi que lhyperglycmie qui agirait indirectement travers une augmentation de la dpense nergtique, des infections plus frquentes ettme atteinte de la micro circulation (8,34,37). Lhyperglycmie pourrait galementavoir une action directe, puisquune diminution du volume pulmonaire (VEMS) a djt relie limportance de lhyperglycmie dans le diabte de type 1 et 2 (38-40).Des donnes dobservation indiquent que le diabte a un impact important sur la fibrosekystique. Chez des patients avec un DSFK, 25% dpassent lge de 30 ans, contre 60%des patients sans diabte (3). Ces donnes sont cohrentes avec celles du ArnericanCystic Fibrosis Foundation Registry dans lequel la mortalit est augmente de six fois33en cas de diabte (41). De plus, un modle prdictif de la survie 5 ans montre que lediabte est un puissant marqueur pronostique dune mortalit prcoce. Dautres tudesont dmontr que le DSfK est associ une rduction de la fonction pulmonaire et unstatut nutritionnel plus mauvais (3,24,42-46) et que la diminution de la fonctionpulmonaire ainsi que la perte de poids commenceraient de 2 4 ans avant le diagnostic(46). Dans des tudes prospectives, le taux de rduction de la fonction pulmonaire estplus rapide chez les patients DSfK que chez les patients intolrants au glucose qui eux-mmes se dgradent plus vite que les patients normo tolrants au glucose (45). Letraitement adquat restaure la perte de poids et de fonction pulmonaire associe auDSFK (21,47,48) et est galement associ une rduction du taux dinfectionssubsquentes Haernophi/us Influenza et Streptococcus Pneumoniae (21).Enfin, les donnes prsentes dans le travail qui a permis de raliser ce mmoiresuggrent que les patients fK prsentent une augmentation de lexcursion glycmique defaon prcoce (Figure I de larticle, page $0). Cette excursion glycrnique pourraitprovoquer un phnomne de glucotoxicit (49) entranant une inflammation subcliniquequi pourrait participer la fois la dtrioration de la tolrance au glucose ainsi que dela fonction pulmonaire. Cette hypothse sera teste sur la cohorte prsente.3.6 Complications spcifiques du DSFKEn plus de son impact sur la FK, le DSFK expose les patients aux complications aiguset chroniques du diabte, ainsi quaux anomalies mtaboliques (15).34Lhypoglycmie est une complication frquente de la thrapie intensive linsuline.Malgr une dficience en glucagon secondaire la pancratite chronique, la frquencedhypoglycmie svre nest pas augmente dans les cas de DSFK (50). loppos, lerisque de coma hyperglycmique du type acidoctose semble rduit chez les patientsavec un DSfK comparativement aux diabtiques de type 1, dans ce cas labsence deglucagon pourrait constituer un facteur protecteur (50).Les complications microvasculaires du diabte telles la rtinopathie, la nphropathie etla neuropathie sont prsentes dans le DSFK (17,18,5 1). Plusieurs cas de rtinopathie ontt signals chez des patients FK diabtiques, incluant de la novascularisation et laccit (52-55). Yung et a. (53) ont rapport une prvalence de rtinopathie de 16% 5ans aprs le diagnostic et de 23 % aprs 10 ans. La nphropathie (avec augmentation delexcrtion dalbumine et insuffisance rnale) avec confirmation histologique dudiagnostic (56,57) a t rapporte avec une incidence allant de 3 16% (3,55). Laprvalence de la neuropathie priphrique est estime entre 5 et 21% (3). Par contre,leffet toxique de certains mdicaments (antibiotiques et mdicaments antiinflammatoires) ainsi quune carence vitaminique pourraient galement contribuer audveloppement danormalits au niveau des yeux, des reins et des nerfs (55,52,59). Ilreste prciser quel point la prvalence et la svrit des complications est semblable ce qui est observ dans le diabte de type 1 et 2. Il faut galement dterminer si la sousclasse de DSfK sans hyperglycmie jeun comporte un risque diffrent pour lescomplications microvasculaires (1).35Le risque de complications macrovasculaires semble faible. Il ny quune seule histoirede cas dun patient avec une longue dure de DSFK o lautopsie a rvl delathrosclrose avance (60). Une explication possible inclurait la faible frquence desfacteurs de risque associs tels que la dyslipidmie et lhypertension tout comme unedure de vie trop courte pour dvelopper ces complications (4). Comme les patientsvivent plus vieux, les complications macrovasculaires pourraient devenir plus frquentesdans lavenir.Peu dtudes ont tudi la prvalence de la dyslipidmie. La plus grande tude indiqueque plus de 15% des patients FK auraient un hypertriglycridmie tandis que lesconcentrations de cholestrol sont gnralement basses (61). Lhypertriglycridmiepourrait tre relie linflammation chronique et/ou un excs dapport dalimentsriches en lipides.Au moment du diagnostic du DSFK (avec ou sans hyperglycmie jeun), il estrecommand de commencer le dpistage annuel pour les complicationsmicrovasculaires, incluant lexamen des yeux (fond doeil) et des pieds ainsi que lamesure de la tension artrielle et de lexcrtion urinaire dalbumine. Il ny a pas derecommandations pour le dpistage des complications macrovasculaires. Par contre, unbilan lipidique basal est recommand chez les patients FK diabtiques (4).363.7 Pathophysio]ogie du DSFKLa dficience en insuline a t voque conme cause premire du DSFK, mais larsistance linsuline est galement prsente chez les patients FK (Figure G) (4,15).fibrose et iifflltration graisseuse du pancrasDestruction des lots. flifections. Perte de poids ComplicationsmicrovasctilafresFigure G : Mcanismes physiopathologiques possibles pour le DSFKLe dficit de scrtion dinsuline est caus par lassociation dune rduction de la massedes cellules f3 des lots de Langerhans secondaire la pancratite chronique et desanomalies fonctionnelles. Certains groupes dinvestigateurs ont rapport une diminutionsignificative de la surface de celltiles f3 chez des patients DSFK comparativement despatients FK non diabtiques et des patients contrles (62,63). Mme si la fibrose destissus incluant le pancras est la caractristique majeure de la FK, il y a galement desinfiltrations graisseuses ainsi que des dpts amylodes semblables ceux dcrits dans lediabte de type 2 (62,64-68). Ces anomalies anatomiques se traduisent par une scrtionInflammationInfectionCorticostrodesRsistance linsuline37dinsuline rduite et retarde en rponse une charge intraveineuse (69,70) ou orale(50,69-72) en glucose. Jusqu ce que les patients dveloppent une hyperglycmie jeun, les anomalies sont principalement une cintique altre dans la scrtiondinsuline. Cependant, la maladie progresse frquemment jusqu une insulinopnieabsolue (20). Le rle de linsulinopnie comme facteur de la dtrioration clinique dansla FK est support par le fait que chez des patients FK non diabtiques avec une perte depoids inexplique, linitiation dun traitement linsuline est associe une repriserapide du poids perdu ainsi qu une amlioration de la fonction pulmonaire (73). Lesanomalies de la tolrance au glucose pourraient tre un marqueur de leffet gnral dudficit dinsuline qui prcde le diagnostic du diabte.Dautres cellules des lots prsentent certaines anomalies significatives. En dpit dunniveau de glucagon normal ltat basal, la rponse une hypoglycmie induite parlinsuline est rduite (50,71). Comme dans les cas de pancratite chronique, la rponsede la somatostatine larginine est augmente (74), ce qui pourrait exercer un effetinhibiteur sur la scrtion dinsuline et de glucagon. Finalement, la scrtion dupolypeptide pancratique est altre chez la majorit des patients FK (70,71).Mme si linsulinopnie joue un rle important dans le DSfK, trois observationssuggrent limplication dautres mcanismes1. Le degr de fibrose et dinfiltration graisseuse ne corrle pas au dficit eninsuline (50,65,75).2. Cucinotta et a. (24,26,43) ont tudi un groupe de patients FK sur unepriode de 6 10 ans et ont dcrit une lgre diminution annuelle de la38scrtion dinsuline. Par contre, cette diminution tait semblable pour toutesles catgories de tolrance au glucose et ne prdisait pas ceux qui ontdvelopp le DSFK.3. Le degr dinsulinopnie ne corrle que faiblement avec les anomalies de latolrance au glucose (76) alors que lexcursion glycmique prdit mieuxlapparition future du DSFK que linsulinopnie (26).Dans des tudes transversales utilisant la technique de rfrence pour mesurer lasensibilit linsuline : le clamp euglycmique hyperinsulinmique, la sensibilit linsuline priphrique (77) et hpatique (78,79) tait rduite chez les patients DSFK.Le degr de rsistance linsuline est associ positivement un statut clinique plusmauvais (77). Dun autre ct, des tudes prospectives nont pas dmontr la mmeinformation. Utilisant des index de sensibilit linsuline drivs de lHGPO et avec unsuivi dune dure moyenne de 13 ans, un groupe italien a rcemment mis en videnceune diminution de la rsistance linsuline avec le temps malgr une augmentation de laprvalence du DSFK (24). Les rsultats sont galement controverss chez les patientsfK non diabtiques ou intolrants au glucose, o la sensibilit linsuline a trapporte comme tant augmente (79,80), normale (8 1-83) ou rduite (72,77,78,83,84).Diffrents biais pourraient expliquer ces rsultats contradictoires. Ces biais incluent lepetit nombre de patients dans les groupes, les degrs variables de la svrit de lamaladie, linterfrence de la pubert, les problmes associs tels que les infections ou lestraitements avec des corticostrodes, et les diffrentes mthodes utilises pour mesurerou estimer la rsistance linsuline (1). Les tudes dcrivant une sensibilit linsuline39augmente chez les patients DSFK sont surprenantes si lon considre les nombreusesraisons qui peuvent gnrer une rsistance linsuline chez les patients FK, commelinfection chronique, lhyperscrtion de cytokines (IL-1, IL-6 ou TNF-alpha) ainsi quela malnutrition (8).Le paradigme probable est que sur une capacit de scrtion de linsuline rduite ladtrioration de la sensibilit linsuline joue un rle important pour prdire lapparitiondu diabte (4,15-17). Cependant, seulement une fraction des patients insulinopniquesdveloppent un DSFK, ce qui indique que dautres facteurs encore inconnus sontgalement impliqus.3.8 Dpistage et diagnostic du DSFKComme la prsentation clinique du DSFK est souvent insidieuse, et quun traitementprcoce pourrait prvenir la dtrioration clinique associ au diabte, le dpistagesystmatique est recommand partir de lge de 14 ans (4,15). Les alternativespossibles sont le dosage de la glycmie jeun ou de faon opportuniste (ralise aumoment de la consultation), lhmoglobine glyque (HbA1) et lhyperglycmieprovoque par voie orale (HGPO).La mesure de la glycmie jeun ou opportuniste est facile raliser. Par contre, laplupart des patients DSFK nont pas dhyperglycmie jeun au dbut de la maladie, lamesure de la glycmie jeun na donc quune faible sensibilit (85). Une tude rcentea suggr quapproximativement 75% des patients avec une anomalie de la tolrance au40glucose ne seraient pas diagnostiqus avec cette mthode (23). En dpit de sa faiblesensibilit, la mesure de la glycmie jeun est le premier outil de diagnostic du dernierrapport du consensus amricain (4) (Figure H). Lintrt dune glycmie opportunistena pas t investigu.D41RpterannuellementouplusrapidementenprsencedesymptmesfigureH:Stratgiededpistageproposeparlesrecommandationsamricainesde1999pourlespatientsgsdeplusde14ans.(TirdeUSDiabetesConsortium,1998)42LHbA1 na quune faible sensibilit pour plusieurs investigateurs (4,86), mais pas pourtous (85). Mme si des valeurs leves indiquent une hyperglycmie, la mesure delHbA1 peut tre normale chez 16 70% des patients avec un DSFK confirm(8,17,19). Malgr cette trs faible sensibilit, un sondage Nord-Amricain indique quelHbAi est la mthode diagnostique utilise par la majorit des mdecins (50%) ($7).LHbA1 demeure utile pour faire un suivi chez des patients avec un diagnostic tabli deDSFK, mme si les valeurs pourraient tre faussement basses chez les patients FK enraison dun renouvellement acclr des globules rouges caus par linflammationchronique et lhypoxie ou encore des processus diffrents de glycosylation (18,86).Il a t suggr que la combinaison dune glycmie opportuniste (> 1l,Ommol/L), dunHbA1 lev (> 6,1%), la prsence de symptmes dhyperglycmie et dune perte depoids inexplique (> 5% dans les 3 mois) pourrait avoir une grande sensibilit (92%)pour identifier les patients avec un DSFK ($5).LHGPO est la seule mthode pour diagnostiquer les anomalies de la tolrance auglucose chez les patients sans hyperglycmie jeun et elle est recommande par denombreux investigateurs (19,23,51,88). LHGPO devrait tre ralise chez les patientscliniquement stables (minimum 1 mois post-pisode dinfection pulmonaire ou duntraitement aux corticostrodes). Cependant, les valeurs conventionnelles utilises pourdterminer la prsence dun diabte ont t remises en question pour les patients FK.Malgr des valeurs normales jeun et la 2e heure de lHGPO, les patients FK ont uneexcursion glycrnique significativement suprieure aprs les repas, celle-ci ayant t43confirme par un enregistrement continu de la glycmie sous-cutane continuousglucose monitoring system (CGMS) ($6,89).Le choix de la meilleure mthode de dpistage reste donc discut mme si il apparat quelHGPO est la mthode la plus fiable tout en tant plus complexe raliser que lesalternatives disponibles. chaque fois que cela est pratiquement faisable il apparatdonc souhaitable de recommander la ralisation dune HGPO tous les 12 18 mois.Quelle que soit la mthode de dpistage choisie il est important den connatre leslimites. Toutefois en pratique le principal problme reste le faible taux de dpistagequelque soit la mthode dans de nombreux centres de FK (20).3.9 GrossesseLe DSFK nest pas par lui-mme une contre-indication pour la grossesse (4,15).Les femmes avec la FK sont haut risque de dvelopper un diabte gestationnel (4).Les patientes dsirant devenir enceintes devraient avoir une HGPO pr-conceptionelle,qui devrait tre rpte au milieu du second et du troisime trimestre ou plus tt si legain de poids de la mre nest pas adquat (4,7).Les femmes avec un DSFK devraient tre suivies comme les patients diabtiques de type1 incluant un traitement agressif pour un contrle de la glycmie avant la conception,tout au long de la grossesse ainsi quun suivi attentif pour viter les complicationsmicrovasculaires potentielles (4).443.10 Suivi dittiqueComme le degr de malnutrition est reli la svrit de la dysfonction pulmonaire et autaux de survie, lobjectif principal est de norn-ialiser la taille et le poids (4,15).Puisque la FK est caractrise par une mauvaise digestion /malabsorption des gras, uncatabolisme protique ainsi quune augmentation significative de la dpensenergtique, un rgime riche en gras (35-40%) et en protines (15-20%) assurant unapport calorique de 120% par rapport aux recommandations quotidiennes est ncessaire(78,90-92). Lapport calorique ne devrait jamais tre restreint chez les patients FK, avecou sans diabte. Une augmentation de la dpense nergtique au repos est biendocumente chez les patients avec un VEMS (Volume Expiratoire Maximum parSeconde) infrieur 60% jusqu 85% et se situe entre 5 et 20% comparativement dessujets contrles (92). Linsuffisance pancratique exocrine, la prsence de mutationssvres (classes 1 3), et le sexe fminin sont les principaux facteurs contribuant llvation de la dpense nergtique chez les patients FK (91). Les patients souffrantdinsuffisance pancratique exocrine (80% des patients FK) prennent en supplment desvitamines liposolubles et des prparations denzymes pancratiques. Unesupplmentation de sel est rarement indique (sauf lt), sa consommation ne devraitpas tre restreinte (18). Lobjectif principal est de normaliser lindice de masse corporel(i.e. > 2Okg/rn2) (20).Les principes dittiques potir le traitement du DSFK diffrent de lapproche utilisepour traiter le diabte de types 1 et 2 et sont limits par de nombreux facteurs associs 45la maladie (Tableau D). Le but comniun est de maintenir la glycmie des valeursproches de la normale (4). Pour atteindre cet objectif, lemphase devrait tre mise sur lapromotion de glucides complexes et sur limportance de distribuer la consommation desglucides tout au long de la journe pour tous les patients avec une intolrance au glucose(4,$). Cette recommandation dexpert na cependant pas t teste de faon prospective.Les besoins en nergie peuvent galement augmenter en priode dinfection aigu (17).Mme si lexercice est recommand dans la prise en charge de la FK pour augmenter lacapacit pulmonaire, son rle dans le DSFK na pas t tudi (93).Tableau D : Limites de la prise en charge dittique dans le DSfK Insuffisance pancratique: Statorrhe malgr les enzymes Effort plus important pour respirer Rle potentiel de linflammation dans la protolyse et lanorexie Problmes hpatiques3.11 Traitement pharmacologiqueLinsuline est le seul traitement recommand dans le traitement du DSFK avechyperglycmie jeun (4,15). Les problmes pulmonaires et gastro-intestinaux associs la FK entranent une grande variation de lapport nergtique dune journe lautre.La plupart des patients FK ncessiteront une insulinothrapie flexible, soit lutilisationdanalogue rapide avant les repas combine un comptage des glucides (4,20,94). Lebesoin de mettre en place une insuline basale telle que linsuline NPH au coucher ou unanalogue de longe dure daction tel que linsuline Glargine (Lantus) nest passystmatique et dpend de la valeur de la glycmie jeun. En plus des valeurs de46glycmie jeun et au coucher, lexcursion post-prandiale de la glycmie (1 2 heures)devrait tre surveille sur une base rgulire pour ajuster les doses dinsuline enconsquence (4,8). Une surveillance accrue devrait tre faite durant les priodesdinfection et/ou de traitement aux corticostrodes, puisquelles peuvent augmenter lesbesoins en insuline (4,1$).Lutilisation des hypoglycmiants oraux demeure controverse puisque la plupart desagents prsentent des contre-indications ou des effets secondaires potentiellementimportants pour les patients FK (4,15). Peu dtudes sont disponibles et la plupart ontt faites sur un petit nombre de patients, rarement randomises et contrles parplacebo. Par contre, des tudes plus larges sont en cours afin de prciser la place desinsulino-scrtagogues action rapide (Rpaglinide: Gluconorrn)dans le contrle delexcursion et/ ou dans le maintien de lindice de masse corporel (IMC) (1).4. Exploration de la scrtion et de la sensibilit linsuline4.1 Mthodes de rfrenceLa mthode de rfrence pour mesurer la scrtion dinsuline est le clamphyperglycmique , o le but est de monter la glycmie un niveau supra physiologique(par infusion intraveineuse de glucose) et de la maintenir ce niveau (1 1,0 mmol/L)(95) pour ainsi dterminer la capacit insulino-scrtoire des cellules F du pancras.Cette technique permet aussi de mesurer la sensibilit linsuline mais est peu utilisecar elle est difficilement ralisable chez les sujets ayant une hyperglycmie jeun (2).47En effet, dans ce cas, il est difficile de comparer des tests faits chez des sujets ayant uneglycmie normale comparativement dautres ayant une glycmie leve. Soit leplateau sera diffrent, soit le delta le sera. Ainsi, on ne peut comparer des situationsavec des stimuli diffrents.Pour mesurer la sensibilit linsuline, la mthode de rfrence est le clarnpeuglycmique hyperinsulinmique, tel que dcrit par DeFronzo et collaborateurs (95).La ralisation du clamp se fait par une infusion dinsuline un taux supra physiologiqueconstant combine une infusion de glucose dbit variable afin de maintenir laglycmie stable une valeur proche de la normale ( 5,5 mmol/L). Si la productionhpatique de glucose est inhibe par linfttsion dinsuline, alors la quantit de glucoseinfuse sera le reflet de la sensibilit linsuline (96). Idalement on devrait mesurer laproduction hpatique de glucose grce linfusion pralable dun traceur du glucosemais cela augmente encore le degr de complexit et surtout les cots.Les clamps sont toutefois difficiles raliser sur une large cohorte et sont donc faitsprincipalement dans le cadre de protocoles de recherche avec des nombres rduits depatients.4.2 Indices drivs de lHGPOLHGPO est utilise en clinique pour dterminer le statut de tolrance au glucose.Moins lourd raliser que les clamps, il a t propos dutiliser des valeurs obtenues au4$cours de lHGPO pour estimer la fois la scrtion et la sensibilit linsuline (97).LHGPO tant un test dynamique, il est important et utile dvaluer conjointement lascrtion et la sensibilit linsuline.Pour valuer la scrtion dinsuline, Stumvoll et collaborateurs ont propos quunevaluation distincte de la premire et de la deuxime phases de scrtion dinsulineserait plus pertinente quune valuation de la scrtion totale (reflte par laire sous lacourbe de linsulinmie durant lHGPO). Ils ont donc prsent des formules afindvaluer distinctement la premire et la seconde phase de scrtion dinsuline (9$).De nombreuses formules ont t proposes pour valuer la sensibilit linsuline,utilisant diffrents paramtres dans le calcul. Certaines utilisent des valeurs de glycmieet dinsulinmie (99,100), dautres intgrent dautres paramtres que les valeurs deglycmie/insulinmie comme lexcrtion urinaire de glucose au cours du test (101) oulIMC (9$). Stumvoll et collaborateurs, ont galement propos une nouvelle formulemathmatique utilisant uniquement les valeurs jeun et 2-heures de la glycmie et delinsulinmie et qui prsente une bonne corrlation avec le clamp euglycmiquehyperinsulinrnique (r = 0,69) (102).Dans la mesure ou de multiples indices ont t proposs partir de lHGPO et quaucunde ceux-ci na t valid ni spcifiquement pour la population FK, il nous est apparuprudent dutiliser les indices proposs par Stumvoll & col (98,102). En effet cette quipeest la seule avoir valid dans la mme population (diabtiqtie et normo tolrante auglucose) comparativement aux techniques de rfrence (clamp hyperglycmique et49clamp euglycmique hyperinsulinmique) des indices la fois pour la sensibilit et lascrtion tout en donnant accs une valuation de la premire phase de cette dernire.4.3 Indices obtenus partir de prlvements jeunDeux indices sont bien valids dans lvaluation de la sensibilit linsuline partir deprlvements jeun: le HOIVIA (Homeostasis Model Assessment) et le QUICKI(Quantitative Insulin sensitivity Check Index) (103). Une autre formule drive duHOMA permet dvaluer la fonction des cellules f3 (104). Ces indices nutilisant quedes prlvements jeun ont lavantage dtre bien corrls avec le clamp (105) et dtrefacilement applicables dans des tudes pidmiologiques. Par contre, leur fiabilit estdiminue dans les cas de rgime hypocalorique, o le patient nest pas en tat stable (2).4.4 Autres techniquesPlusieurs autres techniques ont t proposes. Parmi cellesci, le minimal modeldcrit par Bergman est bien valid (106). Il sagit dune hyperglycmie provoque parvoie intraveineuse associe une modlisation mathmatique de la courbe de disparitiondu glucose (106,107). Cette mthode, plus simple que le clamp, prsente toutefoiscertaines limites. Il peut y avoir de frquentes erreurs de calcul puisquil sagit dunparamtre driv et ce test ne peut tre employ chez des sujets diabtiques de type 1,puisquil suppose une scrtion dinsuline rsiduelle (106).50Une autre technique permet de mesurer et de dterminer au cours dun mme test lasensibilit et la scrtion dinsuline. Il sagit du clamp Botnia qui associe unehyperglycmie provoque par voie intraveineuse (WGTT) dune heure suivie dunclamp euglycmique hyperinsutinmique de deux heures (10$). LIVGTT permet demesurer la scrtion dinsuline alors que le clamp permet de calculer la sensibilit linsuline. Ltude du groupe Botnia a dmontr que la ralisation pralable de lWGTTne modifiait pas le rsultat de sensibilit linsuline obtenue lors du clamp. Ce type detest va probablement tre couramment employ lavenir mais prsente les mmesinconvnients que ceux indiqus propos du clamp euglycmique hyperinsulinmiqueou de lWGTT. Le clamp Botnia sera donc difficile raliser sur une large cohorte etsera ralis au cours de protocoles de recherche avec des nombres rduits de patients.515. Objectifs de ltudeAu sein dune population fibrose kystique sans diabte connu, lobjectif principal decette tude est:1. Examiner le facteur le plus pertinent pour prdire un moins bon statut cliniqueLes objectifs secondaires de cette tude sont2. Investiguer la contribution relative du dfaut de scrtion dinsuline et de larsistance linsuline sur la tolrance au glucose3. Identifier prcocement les anomalies de la tolrance au glucose et dtablir laprvalence.Un groupe contrle dge et dIMC similaires est aussi constitu.III. ARTICLETNCREASED GLUCOSE EXCURSION iN CYSTIC FIBROSIS AND TTSASSOCIATION WITH A WORSE CLTNICAL STATUSLES PATIENTS ATTEINTS DE LA FIBROSE KYSTIQUE PRSENTENT UEXCURSION GLYCMIQUE EXCESSIVE QUI EST ASSOCIE UN MOINSBON STATUT CLINIQUE53INCREASED GLUCOSE EXCURSION IN CYSTIC FIBROSIS ANE ITSASSOCIATiON WITH A WORSE CLIMCAL STATUSMyriam Costa, Stphanie Potvin 12, Irnane Hammana, Amaud Malet, YvesBerthiaurne2, Aiphonse Jeanneret2, Annick Lavoie2, Rene Lvesque2, Jolle Perrier2,Danielle Poisson, Antony D. Karelis3, Jean-Louis Chiasson & Rmi Rabasa-Lhoret3.Diabetes Research group, CHUJvI Researcli Center Htel-Dieu, Montreal QC, Canada.2CHUM Cystic Fibrosis Clinic CHUM Htel-Dieu, Montreal QC, Canada.3Metabolic Research Unit, Departrnent of Nutrition, University ofMontreal QC, CanadaRunning titie: Glucose tolerance in cystic fibrosisKeywo rds:Insulin sensitivity, First phase insulin secretion, diabetes, cystic fibrosis.Word count: 3153Number of tables: 3Number of figures: 3Grants related to this publication:Dr. Rabasa-Lhoret is supported by a scholarship from the Fonds de la Recherche enSant du Qubec (FRSQ).Supported by start-up ft,nds (#8200) from the fondation du centre hospitalier delUniversit de Montral and by funds (#1$636) from the Canadian cystic fibrosisfoundation.Send correspondence and reprint requests to:Rrni Rabasa-LhoretDivision of EndocrinologyResearch Center, CHUIvI Htel-Dieu3850, Saint-Urbain St.Montral, Qubec, Canada H2W 1T7Tel: (514)$90-8000/Ext. 14086Fax: (514) 412-7204Email:54ABSTRACTRational: Abnormal glucose tolerance is a frequent co-morbidity in cystic fibrosispatients (CF), and is associated with a worse prognosis. However, the most pertinentfactor(s) to predict the clinical status and the pathophysiology of glucose intoleranceremain(s) unclear.Objectives: (1) To investigate the relative contribution of insulin secretion defect andinsulin resistance for glucose tolerance. (2) To examine the association between glucosetolerance categories, glucose excursion, insulin secretion and insulin resistance with CFclinical status.Methods: Oral glucose tolerance tests (OGTT) were performed in 114 consecutive CFpatients flot known to be diabetic as well as 14 controls sirnilar for age and BMI. CFsubjects were characterized for clinical status (i.e. pulmonary ftmction).Resuits: Abnorrnal glucose tolerance was found in 40% of patients with CF. 0f these,28% had impaired glucose tolerance (IGT) and 12% had new cystic fibrosis relateddiabetes (CFRD). Compared to control subjects, all CF patients were characterized byan increased glucose excursion (AUC) afier the OGTT. While reduced first phase insulinsecretion characterized CF, IGT and CFRD patients also present insulin resistanceindicating that both mechanisms significantly contribute to glucose toleranceabnormalities. Increased glucose AUC and reduced first phase insulin secretion but flotglucose tolerance categories were associated with a reduced pulmonary function (FEV1).Conclusion: CF may be characterized by a reduced first phase insulin secretion. Inaddition, both insulin secretion defect and reduced insulin sensitivity contribute toglucose intolerance. Finally, early in the course of the disease, increased glucose AUC55and reduced first phase insulin secretion are better predictors of worse clinical statusthan conventional glucose tolerance categories.Word count abstract: 25956INTRODUCTIONImpaired glucose tolerance (IGT) and cystic fibrosis related-diabetes (CfRD), are thefirst co-morbidity in cystic fibrosis (Cf) and their prevalence is increasing along withthe improved survival of CF patients (1). CFRD is an important marker ofa worseningprognosis with a higher mortality rate (l-3). Several studies have reported a decline innutritional and pulmonary status 2 to 4 years before the diagnosis of CfRD (4). Basedon the natural history ofthe disease, this could be due to the impaired glucose tolerancewhich precedes the development of CFRD (4). However, the pathophysiology of glucoseintolerance in CF is poorly understood. lndeed, insulin secretion deficiency is believedto be the primary cause ofCfRD, however, the contribution ofinsulin resistanceremains controversial (3;5;6). Moreover, the relative contribution ofinsulin secretiondefect and insulin resistance to both the glucose intolerance and the clinical status istinclear.We hypothesised that both mechanisms, impaired insulin secretion and reduced insulinsensitivity, are involved in the development of glucose intolerance and that they wouldbe associated with the deterioration ofthe clinical status in Cf subjects. Therefore, thepurpose ofthis study was (1) to investigate the relative contribution ofinsulin secretiondefect and insulin resistance in the development of glucose intolerance and (2) toidentify factors predicting clinical deterioration: glucose intolerance, glucose excursion,insulin secretion defect and/or insulin resistance in a large cohort of CF patient withoutknown CfRD.57SUEJECTS & MEIHODSSubjectsAs part of an ongoing systematic screening program to detect CFRD, 114 consecutiveCF patients were included in the study between February 2004 and October 2005. Theprotocol was approved by the Institutional Review Board of Centre hospitalier delUniversit de Montral and ail subjects signed a consent form. Male or female CFpatients over 1$ years of age were included in the study. Exclusion criteria werepresence in the previous month of (1) exacerbation defined by: change in sputumproduction (volume, colour, consistency), new or increased haemoptysis, increasedcough, increased dyspnea, malaise fatigue or lethargy, fever >38C, anorexia, sinus pain,a 10% decrease in FEV1 as shown by previously recorded value (each 3 months),intravenous antibiotic treatment and changes in chest sounds; (2) medication thatinterferes with glucose metabolism (i.e. oral or W steroids, growth hormone, megace,etc.); (3) known diabetes; (4) fasting plasma glucose over 7.0 mmol/L or (5) pregnancy.Exacerbation was determined by a trained CF-pneumologist blinded to glucose values.Fourteen subjects with a normal glucose tolerance and without CF corresponding forsex, age and body mass index (BMI) were recruited as a control group.Nutritional statusBody weight was measured using an electronic scale (Tanita Corporation ArlingtonHeights, Illinois) and standing height using a wall stadiorneter. Thereafier, body massindex (BMI; kg/m2) was calculated. Biological evaluation of nutritional status includedmeasurernents of serum albumin as well as vitamin A and E using HPLC-RC reversephase C 18.52CF statusPuimonary function was measured using fEV1 (L/sec) and % of FEV1 predicted(Medgraphic 1870, St-Paul Minnesota). Genotype status was extracted from medicalfiles. Pancreatic insufficiency was defined by cunent enzyme suppiementation.Fasting biochemical dosagesJnflamniatory profile included complete blood count, plasma fibrinogen and C-reactiveprotein concentrations (Nephelometer, Beckman Cloutier Canada mc). GiycatedHaemoglobin (Immunoturbidimeter, ADVJA165O, Bayer health care diagnostics IToronto, Ontario, Canada) was used as an index ofbiood glucose control in the previousrnonths.Oral Glucose Tolerance Test (OGTT)Ail subjects underwent a 2-hours OGTT. Afier an ovemight fast, subjects ingested iniess than 5 minutes a giucose solution: 1.75 g/kg of body weight with a maximum of 75grams according to the guidelines of the American Diabetes Association (7). Bloodsamples were taken at 0, 30, 60, 90 and 120 minutes to measure plasma glucose andinsulin concentrations. Plasma glucose level was deterrnined immediately in duplicatewith a Glucose Analyzer (Beckman, Fullerton Califomia USA) (5). Insulinconcentration was determined in duplicate using human specific insulin RIA (LincoResearch, Inc. St-Charles MO USA). Ail new cases of CFRD were confirmed by asecond OGTT within two months.Insulin secretion and insulin sensitivity assessmentWe used insulin and glucose values during the OGTT to evaluate insulin secretion andsensitivity. Numerous indices have been validated against the golden standard rnethods:hyperglycemic clamp for insulin secretion and euglycemic hyperinsulinemic clamp for59insulin sensitivity (8). We used the indices of Stumvoll, which have been validated forthe first phase4 and second phase5 insulin secretion as well as insulin sensitivity6 in bothnormal glucose tolerance and diabetic state (9; 10).Statistical analysisThe data are expressed as the mean SD. A one-way ANOVA was performed toanalyze mean differences among the groups. When significant differences were found, aDuimett post hoc test was performed to identify group differences. Significance wasaccepted at P< 0.05. Index for fwst phase insulin secretion: 1283 + 1,$29x1ns30 13$,7xGlucose30 + 3,772x1ns0Index for second phase insulin secretion: 287 + 0,041 64x1ns30 26,O7xGlucose30 + 0,9226x1ns06 Index for insulin sensitivity : 0,156 0,0000459x1ns11( 0,000321x1ns0 0,OO54lxGlucose11060RESULTSFive patients were excluded because of suspected infection and/or unconfirmed diabeteson the second OGTT and/or fasting hyperglycemia. Therefore, the resuits are derivedfrom I 09 patients. According to conventional criteria, patients were classified in 3groups: normal glucose tolerance (NGT), impaired glucose tolerance (IGT) and diabetic(CFRD) (3;5). Ah control subjects had NGT. In the CF-population, glucose toleranceabnormalities affected 40% ofthe screened subjects with 28% having IGI and 12% newCFRD (Table 1). Although in the normal range value, CF patients without diabetes had aslight but significant increase of fasting plasma glucose compared to control subjects(Table 2). As previously reported, CFRD status is associated both with a high prevalenceof AF5O$ mutation and a constant requirement for pancreatic enzyme supplernentation(Table 1)(H;12). CF was associated with systemic inflammation as shown by thesignificant increase of fibrinogen compared to the control group. A trend for higher CRPlevels was observed in the diabetes group. BMI, sex ratio (Table 1) and biochemicalrnarkers for the ntitritional status (data not shown) revealed no significant differencesbetween the groups.Within normal range, both CF-NGT and IGT showed a significant 0.5% increase inHbA1 compared to control subjects. Subjects with CFRD had a further 0.6% increase inHbA1 compared to CF-IGT (Table 2). Within normal range, fasting and 2-hours plasmaglucose levels in CF-subjects with NGT presented a significant increase in glucoseexctirsion at 60 and 90 min compared to the control subjects (Figure 1). This wasconfirrned by a 41% increase of glucose area under the curve (AUC) cornpared with61control subjects (Table 2). The glucose AUC ftirther increased in IGT (73%) and CFRD(117%).There was no statically difference for insulin AUC during the OGTT between CFpatients groups as well as between CF-patients and controls subjects (Table 2).However, insulin secretion is a dynamic process in which first phase insulin secretionplays a major role to control postprandial glucose excursion (6;13;14). When insulinsecretion was analyzed with the Stumvoll indices as first and second phase (9), it isobvious that CF-status was characterized by a major first phase defect with a furtherdeterioration between CF-NGT and CFRD patients (Figure 2 and Table 2). However, forsecond phase insulin secretion, the differences were less consistent (Table 2). Theinsulin sensitivity index (10) was similar in the control subjects and CF- patients withNGT but was significantly decreased in those with IGT and CFRD (Table 2).We also deterrnined the disposition index, which reflects the ability of beta ceils tocompensate for insulin resistance (15). As shown in Figure 3, CF was associated with amajor defect in first phase insulin secretion. Furthermore, reduced insulin sensitivity alsocontributed to glucose intolerance in CF-patients. hdeed, between CF-NGT and CFRIJboth first phase insulin secretion and insulin sensitivity were reduced by approximately50% (Figure 3 and Table 2).Based on the glucose tolerance categories, using the conventional criteria, there was nodifference in clinical parameters (pulmonary function, weight, etc.) between CF-patients62groups as weil as between CF-patients and controis subjects (Table 1). However, it waspostulated that the increased glucose AUC, first phase insulin secretion defect andinsulin resistance observed in the CF-population, could be better predictors of clinicaistatus than the conventional glucose tolerance classification based on OGTT. To test thishypothesis, the CF-population was divided into quartiles based either on glucose AUC,first phase insulin secretion or insulin sensitivity indices. The higher glucose AUCquartile was associated with lower FEV1 (-18.2%; P63DISCUSSIONThis is a cross-sectionai obseiwational study on ail eligible patients flot known to bediabetic allending the CF-ciinic over an 1$-months period. Our results demonstratenumerous new findings potentially relevant for clinical practice. We confirm that theadult CF population is at very high risk for glucose intolerance and diabetes (16). Thestudy also shows that CF-patients with normal glucose tolerance have an abnorrnallyhigh glucose excursion in response to 75g glucose challenge (Figure 1 & Table 2). Thiscould be due to the major first phase insulin secretion defect observed in CF patients.Furthermore, this increase in post-load plasma glucose is significantly associated withworse pulmonary function (Table 3). This suggests that abnormally high glucoseexcursion stirnulates inflammation, which could be involved in the progression ofglucose intolerance, and the deterioration ofpulmonary function (Table 3).Overall, 40% of the CF-patients tested had an abnormal glucose tolerance; of these, 31(70%) had IGT and 13 (30%) had diabetes. These values underestimate the trueprevalence since known diabetic and infected patients were not tested but are consistentwith published data (17). Such high prevalence of abnormal glucose tolerance in thisCF-population overemphasizes the importance of screening for glucose intolerance (5)using the OGTT since most patients had fasting plasma glucose below 6.lmmol/L (1$-20). The use of the OGTT is further justified by the observation that even the patientswith normal glucose tolerance already showed an abnormally high giticose excursion inresponse to the 75g glucose challenge (Figure 1 & Table 2). This would be totallymissed if we had used only the 2-hours time points as recornmended. By including the30, 60 and 90 minute time-points, we were able to calculate glucose AUC. In CF-NGT64patients with a mean 2-hours plasma glucose of 5.8 + 1.1 mrnol/L, the glucose AUC was954.3 compared to 677.0 in the control group, a 41% increase (P< 0.000 1). Abnormalityin glucose horneostasis was also suggested by higher fasting plasma glucose comparedto control subjects (5.3 0.5 versus 5.0 0.6; P< 0.05) and higher HbA1 (0.054 0.004verstis 0.049 0.003; P< 0.05). (Table 2).These observations strongly suggest that the current definition of diabetes based on the2-hours plasma glucose post 75g glucose may not be the most accurate method for earlydetection of glucose tolerance abnormalities in CF. This has already been recentlysuggested by Dobson et al. (21) using continuous glucose monitoring. Resuits of thatstudy suggest that abnorrnal glucose homeostasis is an early feature of CF. In une withthese findings, we propose that in CF patients, screening of glucose intolerance shouldbe performed using five time-points during an OGTT.The rnost likely explanation for this excessive glucose excursion appears to be a majorfirst phase insulin secretion defect already present in the CF-NGT group compared tocontrol subjects (Figure 2 and Table 2). This observation confirms earlier reports insmaller groups of CF-patients using either the intravenous glucose tolerance test(WGTT) or the hyperglycemic clamp (14;22). However, rnost of the previouspublications in this field did flot include a control group.It is well established that beta celis defect is involved in the development of CFRD,however, the role of insulin resistance remains controversial. In fact, a number of studiesusing different methodologies have measured insulin sensitivity in patients with CF and65have reported it to be either normal (23;24), reduced (22;25-2$) or increased (29;30). Inthe present study, there was a significant reduction in insulin sensitivity in the CFpatients with IGT and diabetes, but flot in subjects with NGT compared to controlindividuals (Figure 3 & Table 2). To better understand the role of insulin resistance inthe deterioration of glucose tolerance in patients with CF, we plofted insulin sensitivityagainst first phase insulin secretion in Figure 3. To maintain normal glucose tolerancethere is a well described hyperbolic sensitivity-secretion relationship (15). That is, areduction in insulin sensitivity is associated with an increase insulin secretion.The disposition index is a graphical representation of this concept to evaluate the abilityof the beta-celis to respond adequately to any degree of insulin resistance. This studydemonstrates that while patients with NGT have a similar insulin sensitivity than thecontrol group, their first phase insulin secretion is lower (P< 0.05) (Table 2 and Figure3). In patients with IGT, however, there was a reduction in insulin sensitivity (P< 0.05compared to Controls and CF-NGT), associated with a cornpensatory increased of thesecond phase insulin secretion in the absence of any additional change in the first phaseinsulin secretion (Table 2 and Figure 3). Finally, in patients with CFRD, there is afurther reduction in both insulin sensitivity (P< 0.05), first and second phases insulinsecretion (P< 0.05) (Table 2 and Figure 3). It can therefore be proposed that the firstdefect initiating deterioration in glucose homeostasis is a reduction in the first phaseinsulin secretion. This lower first phase will resuit in abnormally high glucose excursiondespite a normal OGTT based on the 2-hours time points. The abnormally elevatedglucose excursion could induce glucose toxicity (31) resulting in a reduction in insulinsensitivity and later a ftirther impairment of insulin secretion leading to diabetes. Iii this66paradigm, both insulin secretion defect and reduced insulin sensitivity contribute toglucose intolerance.Based on the standard OGTT using the 2-hours time points, despite a trend, there was nosignificant difference in pulmonary function between the patients with NGT, those withIGT and newly diagnosed CFRD (Table 1). These observations are somewhat differentthan those in the literature where diabetes was predictive of a worse pulmonary ftinctiondegradation and an increased mortality rate (32). It was also shown that the treatment ofdiabetes in these patients was associated with an improvement in the clinical status (33-35). It is possible that this strong association is due to the fact that these studies includedlong standing CFRD, frequently presenting confounding factors such as malnutrition andinfection (16;32;36;37). In the present study, only those patients who were not known tobe diabetic were included. Therefore, the lack of association between the three glucosetolerance categories and pulmonary function could be due to the small number ofpatients with new CFRD (n = 13) or to the fact that other parameters are more relevant atthese earlier stage of the disease. When the glucose excursion and the first phase insulinsecretion were divided in quartiles, significant differences could be found betweenextreme quartiles. The quartile with the highest glucose excursion and the lower insulinsecretion were significantly associated with a worse pulmonary function (Table 3). Onthe other hand, there was no relationship between insulin sensitivity and pulmonaryftinction. The significant relationship between glucose excursion and decreased FEV1could irnply that glucose toxicity plays a major role in the deterioration of both glucosetolerance and pulmonary frmnction. It is tempting to propose that glucose excursionstimulates sub-clinical inflammation which could accelerate the deterioration in glucose67tolerance and pulmonary function. h fact, both in type 1 and type 2 diabetes, a negativecorrelation has already been reported between a higher HbA1 and more rapid FEV1deterioration (1). Finally, in the later stages, when insulin secretion defect reach a certainthreshold, this could contribute to protein wasting (38-40) and thus to weight reductiondescribed in long standing CFRD (16;32;36;37).Our study has limitations: a cross sectional design, which precludes from definitiveconclusion about causal and effect relationships. Insulin secretion and sensitivity wereflot directly measured from intravenous glucose tolerance test or hyperglycaemic clampand euglycemic hyperinsulinemic clamp, but were evaluated from OGIT usingvalidated indices (9;10). On the other hand, the OGTT allows us to evaluate in the sametest four parameters: glucose tolerance status, glucose AUC as well as insulin sensitivityand secretion. The fact that we excluded known diabetics form the present workprecitide the calculation of the true prevalence of glucose tolerance abnormalities butwas important to avoid confounding factors to investigate the interrelationship betweenglucose tolerance abnormalities and clinical status. Finally, for the analysis based onquartiles, the significant level was reached only for the comparison between the first andthe fourth quartiles. The absence of statistical dose-response effect increases the risk thatconfounding factors explain this relationship or that there is a threshold beyond whichthe relationship does flot exist.The present study confirms the high prevalence of abnormal glucose tolerance inpatients with CF. Even subjects with normal glucose tolerance, already have a high68glucose excursion and a blunted first phase insulin secretion in response to an OGTT.Furtherrnore, this increased glucose excursion is significantly associated with worsepulmonary function. We propose that this could be due to sub-clinical inflammationtriggered by repeated glucose excursion. These and other observations support thecurrent recommendations for yearly OGTT-screening of the Cf-population withoutfasting hyperglycaernia. The present study, however, would suggest that a 5 time-pointsOGTT should be performed and that the diagnostic criteria might be revised. Thisstrategy might improve our ability to detect high risk patients and understand theunderlying pathophysiology involved in the development of glucose intolerance. Theearly association of glucose tolerance abnorrnalities with a worse clinical status suggestthat there is a therapeutic window to prevent CFRD as well as clinical deteriorationassociated with its occurrence. However, this should be confirrned in prospectiveobservational cohorts and early intervention trials.69ACKNOWLEDGEMENTSWe thank Aimie Tardif for her technical assistance as well as Lise Coderre for helpfulconrnients on this manuscript. Dr. Rabasa-Lhoret is supported by a scholarship from theFonds de la Recherche en Sant du Qubec (FRSQ). This study was supported bystart-up funds (#8200) from fondation du centre hospitalier de luniversit de Montraland by funds (#1$636) from Canadian cystic fibrosis foundation.70References1. Costa M, Potvin S, Berthiaume Y et al. Diabetes: a major co-morbidity ofcysticfibrosis. Diabetes Metab 2005; 31(3 Pt 1):221-232.2. Finkelstein SM, Wielinski CL, Elliott GR et al. Diabetes mellitus associated withcystic fibrosis. 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Metabolism 2004; 53(3):388-396.D Table1:PhysicalandbiochemicalcharacteristicsofCF-patientsandcontrolsubjectsCF-patientsControlsNGIIGTCFRDPrevalence---60%28%12%SexM/F(n)8/637/2815/167/6Age(years)24.53.827.27.827.98.328.58.0Weight(kg)67.79.660.210.360.711.659.212.1BMI(kg/m2)22.71.621.62.921.53.522.13.7PancreaticenzymeA0.00%80.00%83.87%100.00%FEV1(L/sec)---2.570.792.64+0.921.880.76FEV---72.0620.9776.14+22.3354.6217.95AF508homozygous---48%43.5%20%AF508heterozygous---40%43.5%20%Othergenotype/unknown---12%13%0%CRP(mg/L)1.88+0.825.505.23*5.68+6.258.798.19*Fibrinogen(g/L)2.420.503.030.63*3.030.61*3.17+0.58**:P

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