Mercredi 9 octobreABECASSIS Anna L2BMCTTMPr BOULAMERY8 pages

Principaux paramtres pharmacocintiques

Plan

A. Comparaison des diffrentes voies d'administration

I. volution des concentrations per os par rapport au tempsIV bolus

IV perf

B. Principaux paramtres PK

Aire sous la courbe

Biodisponibilit

Volume de distribution (Vd)

Constante d'limination et demi-vie

Clairance

Introduction

La pharmacocintique (PK) est l'tude du devenir du mdicament dans l'organisme. 4 tapes: A D M ELes tudes de PK comportent une mthodologie:protocole;

prlvements (points de concentration en fonction du temps);

analyse;

dtermination des paramtres PK:- Analyse compartimentale: on modlise l'organisme sous forme de compartiments. Exemple: le mdicament va se rpartir dans le compartiment 1 (sang) puis 2 (tissu), et les changes entre 1 et 2 contribuent l'tat d'quilibre.On peut reprsenter les diffrents compartiments sous forme de rectangles.- Analyse non compartimentale (sera tudie dans ce cours): on calcule juste les paramtres PK

interprtation

A. Comparaison des diffrentes voies d'administration

I. volution des concentrations per os par rapport au temps

Elle a le profil des courbes ci dessous. Pour simplifier la courbe, on transforme en semi log, on linarise la partie de la courbe qui est aprs Cmax ce qui nous permet de calculer T1/2 si le nombre de points est suffisant.

II. IV bolus

Sur la courbe ci dessous on voit bien qu'il manque l'ascension des concentrations. En effet, l'injection est tellement rapide qu'il faudrait prlever en mme temps qu'on injecte.

III. IV perf

Elle est plus longue. Dans ce cas C max est toujours au moment o on arrte la perfusion, quel que soit le mdicament et quelle que soit la dose.

(Au contraire, C max en IM ou en VO dpend du mdicament et de la voie dadministration.)

Si on administre le mme mdicament dose fixe de 2g, quand on modifie la dure, on modifie les concentrations. Quand on allonge la dure de perf dose fixe, on observe un dplacement du pic vers la droite et une diminution de Cmax; de plus, les concentrations mettent plus longtemps diminuer.

Pour les antibiotiques temps dpendants, on a besoin de rester au dessus d'une concentration le plus longtemps possible entre 2 administrations, on s'intresse la dure pendant laquelle il va rester au dessus d'un certain seuil plutt qu'au pic: pour ces mdicaments on effectue une perf prolonge.Pour les antibiotiques concentrations dpendants, on s'intresse la concentration et il est ridicule d'allonger la dure de perfusion.

B. Principaux paramtres PK

A: - biodisponibilit- C max- T max- Aire sous la courbe (ASC ou AUC)

C max et T max sont des paramtres observs (si on ne prlve pas au bon temps on peut les manquer). ASC permet d'apprcier l'exposition de l'organisme au mdicament. + ASC augmente + l'organisme est expos.

D: -Vd- T 1/2

M

E: - CL- T

Noter que la demi vie n'est pas seulement un paramtre de distribution.

Aire sous la courbe

ASC reflte la quantit de mdicament ayant atteint la circulation gnrale, l'exposition.Elle trouve un intrt si on s'intresse la biodisponibilit absolue, la biodisponibilit relative, ou la bioquivalence (cf gnriques) par rapport d'autres molcules.Biodisponibilit

Fraction de la dose qui atteint la circulation gnrale sous forme inchange. La rfrence est la voie IV.facteur quantitatif: F absolue ou F relative

facteur vitesse: Cmax, T max, concentration maximale observe, dlai entre administration et Cmax.

Si les doses administres en IV et en VO sont diffrentes il faut pondrer par le rapport des doses.

Attention, F faible ne signifie pas efficacit faibleExemple: la vancomycine a une biodisponibilit gale 100% pour la voie IV, on l'utilise pour traiter les bactries gram positives (comme le staphylocoque dor), chez les patients infection svre, l o les autres antibiotiques sont inefficaces. Par voie orale F=0, et pourtant, la forme galnique existe; elle est utilise pour le traitement des infections profondes comme les colites pseudo membraneuses (inflammation tube digestif) car elle reste sur le site d'intrt (ici le tube digestif).

Volume de distribution (Vd)

Facteur de proportionnalit liant tout moment la quantit de mdicament prsente dans l'organisme avec la concentration dans le sang.Volume thorique dans lequel devrait se distribuer le mdicament pour tre dans la mme concentration que dans le plasma.Vd= quantit de mdicament / concentration plasmatiqueVd= dose/ CoCo est la concentration initiale extrapole au temps 0 c'est dire le moment de l'administration.3 intrts du Vd:

renseigne sur la capacit de diffusion extravasculaire (si Vd est faible, le mdicament diffuse peu dans les tissus extravasculaires et inversement);

permet de calculer la dose de charge Do.

Exemple: chez un patient en choc septique, on donne de la vancomycine + une dose de charge.Avec la vancomycine, on sait que les concentrations efficaces obtenir sont de l'ordre de 30-40 mg/L; or il faudrait attendre 5 demi vies soit 24h pour que le mdicament agisse et il est impossible d'attendre si longtemps. Sachant que Vd vanco = 30 litresLa dose bolus administrer est:Dose = Vd x C = 900 1200 mg

efficacit de la dialyse en cas de surcharge (capacit du mdicament tre limin)

Exemple: lors d'une tentative de suicide mdicamenteux, par des ATD tricycliques, la dialyse est inefficace, car on peut mettre en uvre des traitements si on agit tt (lavage gastrique ou limination par voie rnale en hmodialyse). D'ailleurs si Vd est lev, l'hmodialyse n'a pas d'intrt car Vd lev signifie que les concentrations sont basses dans le sang et leves dans les autres compartiments, donc en purant le sang des mdicaments, on n'en rcupre qu'une infime partie.

Constante d'limination et demi-vie

- Ke est la constante d'limination, c'est la fraction de la quantit de substance qui est limine par unit de temps. Soit: Ke= CL / Vd

- T1/2 est le temps ncessaire l'limination de la moiti de la substance. Soit: T1/2 = ln 2/ ke = 0,693 / ke(ke = pente)

Demi vie et tat d'quilibre

Concentration rsiduelle: c'est la plus petite concentration obtenue juste avant l'administration suivante pour le cas d'une administration rpte. On prlve juste avant d'administrer la dose suivante.Plus on administre le mdicament, plus C max augmente, et plus la concentration rsiduelle augmente jusqu' l'tat d'quilibre, o on n'observe plus de variations de concentrations: Cmax et C rsiduelle sont constantes quel que soit 5 T1/2.

Les dosages doivent toujours tre raliss l'tat d'quilibre et pas avant.

Exemple: le phnobarbital - 5 T = 1 semaineSi on effectue un dosage aprs la 2me administration, le pic et le rsiduel sont diffrents que lorsqu'on prlve aprs la 3me administration. Le suivi thrapeutique en dehors de l'tat d'quilibre conduirait une adaptation fausse/ dangereuse de la posologie.

Plus la demi vie est longue et plus on met de temps atteindre l'tat d'quilibre, d'o l'intrt d'utiliser une dose de charge. On administre un bolus puis on prend le relais avec le schma normal d'administration.

Intrt de la demi vie:reflte distribution et clairance

calcul de l'tat d'quilibre

intrt dose de charge

On doit calculer 7-8 T pour tre sr qu'on peut oprer un patient, que le mdicament a totalement disparu. Exception: les patients sous aspirine (effet anti-agrgant plaquettaire par inhibition irrversible des cyclo oxygnases) afin de les oprer on attend le renouvellement complet des plaquettes pour un effet anti agrgant nul.

Clairance

La clairance totale est le volume de plasma totalement pur par unit de temps.

CL = ke x Vd CL = F x dose / AUC

Il faut prendre en compte la voie d'limination prfrentielle du mdicament pour guider la thrapeutique: chez un insuffisant rnal on ne prescrira pas de mdicament limination rnale.

Conclusion:

Utilisation des paramtres PKtout prescripteur pourra les utiliser surtout Vd et T

quotidiennement

la quantification des tapes du devenir du mdicament chez un patient (choix du mdicament/adapter la posologie)

RCP

informations par industrie pharmaceutique si RCP incomplet

NB les chiffres donns et les exemples sont donns titre indicatif

BMCTTM- Principaux paramtres pharmacocintiques/7