A PROPOS DE LA PHARMACOLOGIE DES ANTIDEPRESSEURS (PHARMACOLOGIE COMPAREE DU MEFEXAMIDE ET DE L'IMIPRAMINE)

Folia Psychiatrica et Neurologica Japonica, Vol. 20, No. 2, 1966

A PROPOS DE LA PHARMACOLOGIE DES ANTIDEPRESSEURS

(PHARMACOLOGIE COMPAREE DU MEFEXAMIDE ET DE L’IMIPRAMINE)

Masanao KURIHARA, M.D. Clinique de Neuropsychiatrie, Facultk de Mkdecine,

UniversitC de Tokyo (Directeur: Prof. H . AKIMOTO)

Hiroshi NAKAJIMA, M.D. Unitk de Neuropsychopharmacologie, I.N.S.E.R.M.

Paris (Directeur: Dr. J. THUILLIER)

INTRODUCTION

Depuis la dCcouverte de la propriCtC thymoanaleptique cliniquelz) de l’imipramine, plusieurs pharmacologues se sont efforcCs de caractkriser I’action pharmacologique originale de ce produit, afin d’kclairer son mode d’action physiologique et biochimique, et de trouver nouveaux produits antidkpresseurs, soit plus actifs et plus selectifs, soit d‘utilisation plus maniable.

Nous avons Cgalement eu part B ces efforts en essayant d’examiner la pharmacologie de l’imipramine, soit en rapport avec I’action physiologique des precurseurs des amines biogknes, la DOPA=3,4-dihydroxyphCnylalanine et le 5-HTP= 5-hydroxy- tryptophane, soit en rapport avec les actions pharmacodynamiques de substances classiques comme les amphktamines, la cocaihe les anticholinergiques, et m&me des

Dautre part, nous avons eu I’occasion d’htudier une sCrie de substances anesthC- siques locaux, dCrivCes de l’amide d’acides aryloxya~Ctiques~~”.~,27), dont le mCfCxamide: diCthylaminoCthanolarnide de p-mCthoxyphCnoxyacCtique

neuroleptiques dCriv& de la p ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 7 . 1 3 . 1 4 ~ 1 6 ~ 1 9 . ~ 0 ~ 2 1 ~ ~ 9 ~ 3 0 . 3 1 , 3 2 , 3 3 ~ ~

proCmine par la propri6tC pharniacologique se rapprochant de celle des derives du dibenzyle (imipramine) 16).

Ici nous avons choisi quelques tests permettant de caractCriseP) des diffCrentes actions pharmacodynamiques des antidipresseurs, et mis les Ctudes pharmacologiques comparatives des deux substances (MCfCxarnide et Imipramine) . Nous avons tent6

en hommage au Professeur H. AKIMOTO qui nous a orient6 dans la voie de la neuropsychopharmacologie. Received for publication Mar. 31, 1966.

168 M. Kurihara and H. Nakajima

de mettre en Cvidence la relation entre leurs actions pharmacologiques chez les animaux et les effets cliniques chez l'homme.

METHODES

Parmi les mfthodes pharmacodynamiques proposCes par divers auteurs et par nous-mcmes, nous en avons retenu quelques-unes qui font figurer avec certaine nettete I'action de produits classiques de rCfCrence (imipramine, DOPA, 5-HTP, metamphi- tamine, cocai'ne, anticholinergiques (atropine ou ditran) et neuroleptiques (chlor- promazine ou ICvomCpromazine) .

Les tests retenus sont comme suivanls: I'antagonisme avec le ptosis dfi A la reserpine et la tCtrabCnazine, I'action sur la potentialisation de I'hyperthermie pro- voquCe par le LSD-25 et par la noradrknaline, I'action sur le seuil convulsivant, la modification de I't5lectroencephalogramme et les effets potentialisateurs de la narcose.

1 . L'Antagonisme avec le ptosis rgserpinique chez le lapin

Nous avons administre au lapin m6le de 2 kgs environ, de race Fauve de Bourgogne, la reserpine B la dose de 2,s mg/kg par voie intraveineuse. Au bout d'une heure le ptosis est manifeste et permanent. A ce moment, la perfusion des produits a Ctudier est mise en route B la vitesse de 0,s ml/minute, et nous avons cherchi B dCterminer la dose efficace minima pour lever le ptosis rCserpinique':'-'4).

2. L'antagonisme avcc le ptosis te'trabe'nazinique chez le rat

Nous avons choisi ce test pour compldter le test prCcCdant chez le lapin, en raison de la difference mCtabolique entre le lapin (CSgradation par hydroxylation) et le rat (dkgradation par dCmethylation)4-0*35) La tCtrabCnazine est injectCe A raison de 10 mg/kg par voie sous-cutanCe aux lots de rats milles de race Wistar, de poids moyen de 120 grammes; 1 heure aprhs I'injection, le ptosis et des attitudes cataleptiques sont observes. LA, plusieurs doses des produits A tester sont administrkes pour calculer la dose effcace 50 (DE,,,) de la levCe du ptosis par la mCthode de Litchfield et WiIcoxonl6).

3 . La potentialisation de l'hyperthermie provoqube par le LSD-25 OM la noradre'naline Les produits A Ctudier sont administres aux lapins miles, soit par voie intraveineuse,

soit par voie sous-cutanCe, 15 minutes ou 30 minutes avant I'injection du LSD-25 (50pg/kg par voie I.V.)7*'4) ou de la noradrenaline (50mg/kg par voie I.V.). La diffirence de degr6 de temperature est mesurCe en centigrade ( C " ) par rapport au tCmoin. qui n'a r e p que le LSD-25 ou la noradrenaline auparavant.

4. Les eflets protecteurs sur l'abaissement du seuil convulsivant provoqui par la rkserpine Suivant la m6thode d6crite dans le paragraphe 1, le lapin est prCtraitC avec 1 mg/kg

de la reserpine. Quand la sCdation de I'animal est apparente a p r b 1 heure, la perfusion du bCmCgride 1 concentration de 5 mg/ml est, commencCe B la vitesse de 0,5 ml/min. La dose nkcessaire pour obtenir la crise tonique de l'animal se situe r6gulibrement A 6 k 2 mg/kg. Cependant, chez le lapin non traite, la dose efficace minima est

Comparative Pharmacology of Antidepressants 169

EFFETS C U R A T I F S D U D.E. m i n. P T O S I S R e s e r p i n e . . .3.0. . . .2 0. . 1.0. . . ( P T O S I S R E S E R P I N I Q U E ~ / ~ 40

14&2 mg/kg. Si les produjts B tester sont administrCs par voie intraveineuse 15 minutes avant la perfusion du b6mCgride chez le lapin rCserpinC, la DE minima con- vulsivante dfi au bCmCgride est modifiC par ces drogues.

5 . La modification de l’e‘lectroence‘phalogramme ( E E G ) Chez le lapin mPle, race GCant des Flandres, les Clectrodes corticales sont fixCes

sur la dure-mater 1 travers 1’0s au moins une semaine avant toute experimentation suivant la mCthode de LON GO^^). L‘EEG est effectuC en I’enregistrement bipolaire: fronto-antCrieure et pariCto-occipitale en faisant I’animal en comportement libre. L’Clectrocardiogramme est aussi enregistrC simultanCment. Trente minutes a p r h I’injection par voie I.V. des produitv B Ctudier, le nombre moyen en minute des grandes ondes lentes (dont I’amplitude dCpasse 300 microvolts et la frCquence est infkrieure B 2 cycles par seconde) est calculC pendant au moins 10 minutes d’enregistrement.

6. Les eflets potentialisateurs de la narcose provoque‘e par un hypnotique ( G 29505= acide 2-me‘thoxy 4-ally1 phe‘noxyacktique) chez la souris Les produits B Ctudier sont injectis 30 minutes avant I’administration du

G 29505i.28) B raison de 60 mg/kg par voie intrapCritonCale. A cettC dose, on obtient 100% d’endormissement de la souris. La durCe du sommeil est mesurCe par l’inter- valle de temps compris entre la perte du rCflexe de redressement et sa rCcupCration spontanbe.

It41 PRAM1 N E

M E F E X A M I D E

A M P H E T A M I N E

C O C A i N E

D 0 P A

5 H T P

D I T R A N E o u A T R O P I N E

RESULTATS

3

I

1.

A )

L’Antagonisine avec le ptosis dii 2 la re‘serpine et a la te‘trabe‘nazine

Ptosis rCserpinique chez le lapin Le tableau 1 prCsente le rCsumC de nos rCsultats.

Malgrd la constatation des biochimistes regardant I’efficacitC de I’imipramine seulement dans la forme dCsmCthylCe et ainsi croiant I’inefficacitC de cette drogue chez le


P O T E N T I ALI SAT1 ON DE L ( H Y P E ~ T H E R M I E L S D 2 5 5 O P g kg l . V ,

DOSE mgkp1.v. .

0 . 5 5 . 0

5.0

I M I P R A M I N E

HEFEXAMI D E 2 0 . 0

A M PHE TAMINE 1 . o C O C A ' i N E 5 .O

lapin qui ne posskde pas les enzymes aptes 8 produire des formes actives4), nous avons observe I'action de I'imipramine sur le ptosis rCserpinique chez cet anima17.13~14).

Le mCf6xamide et la cocai'ne sont actifs au m&me degrk, mais il faut remarquer que l'efficaciti de ces substances est beaucoup moins que celle des amphetamines.

Deux prCcurseurs, la DOPA et le 5-HTP, sont Cgalement actifs au point de vue du ptosis rkserpinique. Alors leurs effets sur le comportement sont completement oppos6s: la DOPA fait non seulement disparaitre le syndr8me cataleptique, mais provoque l'hyperactivitb de l'animal comme le cas de I'amphCtamine; cependant le 5-HTP renforce la syndr8me cataleptique dQ 8 la rCserpine. II faut signaler que les anticholinergiques (ditran ou atropine) ne possedent aucune action sur le ptosis rkserpinique.

Daprbs l'ensemble de ces rbultats, nous avons conch que I'action vis-8-vis du ptosis riserpinique correspond 8 un effet sympathomimttique prkdominant.

B) Ptosis tetrabknazinique chez le rat Ce test est entretenu pour voir s'il y a une rCelle diffirence entre I'imipramine et

le mCfCxamide. Nous avons constate qu'il n'y a pas de grands Ccarts entre I'action de I'imipramine

et celle du mCfCxamide. Mais les eflets dfis au 5-HTP ont tendance Ci disparaitre. C'est-&-dire nous n'avons

pas obtenu chez tous les rats la disparition complkte du ptosis tCtrabCnazinique. Les anticholinergiques n'ont pas provoquC le ptosis chez cet animal.

2. La potentialisation de l'hyperthermie

A ) ProvoquCe par le LSD-25 Nos rCsultats sont consign& dans le tableau 2.

Tableau 2

POTENTIALISATION Hyper T. L S D 25

-0i5 . . + 0 ; 5 - . .+.l;O. ~ + I $ C '

I

D O P A

I H T P

D I 1 R A N A T R O P l N E

50.0

2 0.0

5 , O

Nous avons dCjh signal6 que I'imipramine, qui elle-m&me n'a pas d'action hyper- thermisante, potentialise 8 faible dose l'hyperthermie provoquke par le LSD-25, et


P O T E N T l A L l S A T I O N DE L ~ H Y P E R T HERH I E NORADRENALINE 60pghgi.v.

DOSE mg kpi.v.

I M l P R A M l N E 0.5 5 . 0

5.0 M E F E X A H I D E 20.0

inhibe celle-ci B haute dose3a), alors que le mkfkxarnide la potentialise significative- ment. Le m b e type d’action est retrouvk quand le 5-HTP est utilisk comme hyper- thermisant au lieu du LSD-2519). Et Horita a retrouvd la tolerance croiske entre le LSD-25 et le 5-HTP9).

Nous avons constatk que la cocaine posskde I’effet identique avec celui du mkfkxa- mide. Les anticholinergiques ne possedent aucune action.

L’ amphe‘tamine et le 5-HTP, ktant eux-memes hyperthermisants, ont des effets synergiques avec le LSD-25.

Daprks nos t r a ~ a u x ~ * ~ ~ . l Q ) et l’expkrience d’Horita9), il est probable que I’action hypertherrnique du LSD-25 soit due aux e#ets principalement shrotonergiques.

’ P O T E N T I A L I S A T I O N HyperT . NORADRE N%l NE,, +,. c8

-0:s . . , 9 . . , 4. . 8 . . . . 1 . . . . 9

B) Provoquke par la noradrknaline Certains auteurs attribuent les effets hyperthermisants du LSD-25 ii ses effets

sympathomimktiques; la potentialisation de I’hyperthermie susmentionnke par I’imipramine atteste cette notion, car elle sensibilise l’effet de la noradrknaline sur la membrane nictantefis23.24) et sur I’hypertention artkrielle due B cette hormone“4). Mais ce type d’action n’est pas trouvk toujours, car l’imipramine, comme l’amitriptyline’l) et la cocaine’*) inhibe I’hypertention provoquke par l’arnphktamine et la tyramine. Nous avons donc effectuk une sdrie d’ktudes sur la potentialisation de I’hypertherrnie provoquke par la noradrknaline. Nos rksultats sont consignks dans le tableau 3.

Tableau 3


c a c n ‘i N E

D O P A

5 H T P

1.0

5.0

50.0

20..0

DI T R A N ATROPl N E t 5.0

Nous avons trouvk le rn&me type de rdsultats, rnoins significatifs cependant, que ceux obtenus avec le LSD-25. Nous ne savons pas encore le vrai mkcanisme physiologique des efTets neurovdgktatifs du LSD-25 et de la noradrknaline. Nous ne pouvons pas encore dire si les effets de potentialisations des antidkpresseurs v is -h is de l’hyperthermie provoquke par la noradrknaline administrie var voie pkriphkrale, sont diis, soit B une sensibilisation des catkcholamines, soit B une sensibilisation des indolarnines. Nous avons cependant constatk qu’il y avait des discordances entre les effets des sensi-


PROTECTION DE L‘ABAISSE- MEN1 DU SEUlL WNVULSI- VAN1 PARLA R E S E R P I N E

bilisation centrale et pCriphBrique. Alors que la cocaine sensibilise surtout les effets pCriphCrique et I’imipramine

posskde Cgalement des effets pCriphCriques importants, les effets de sensibilisation pkriphbrique du mCft5xamide (sur la tention artkrielle ou sur la membrane nictante) sont presque nCgligeable. Nous sommes en cours d’Ctude pour diffirencier les effets centraux ou periphkriques de sensibilisation de la noradrenaline et la skrotonine.

3. La protection de l’abaissement du seuil convulsivant L’ensemble de nos risultats sont consign& dans le tableau 4.

D.E. m i n . C o n v u l s i o n EEMEGRIU

5 10 1 5 .?Om& 0

I M l P R A M l N E 3 m g k g

HEFEXAMIOE 1 0 m g k g

AMPHETAMIN 3mgkg

C O C A ’ i N 5 l o w k g

D O P A 50mb

5 H T P 2 5 t l U k g

D I T R A N E 5mgkg ATROPINE

C O N T R ~ L E R. I t i

i 1

I

r

On sait que I’administration de la reserpine abaisse le seuil convulsivant de certaines drogues (b6mCgride par exemple)2,1:~,1“2”). L‘imipramine corrige cet abaissement et nous avons considCrC que c’6tait un des signes des effets antirCserpiniquesj3). Or, nous avons constat6 que la DOPA plutbt accentue cet abaissementl:’,’”), malgrC son antagonisme tr2s net avec les autres syndrbmes reserpiniques. Chen et Bohner?) a insisti sur la similitude de I’action anti-rberpinique entre les amines catkholiques et indoliques. Mais nous avons constate qu’il y a une dissociation entre I’effet antagoniste des catecholamines et celui des indolamines v is -h is de syndrames rCserpiniquesHt!’).

Nous avons aussi trouve les effets antagonistes pour le mCfCxamide et la cocaine. Par contre, I’administration du 5-HTP augmente le niveau du seuil convulsivant

prCalablement abaissC par la reserpine. Les amphetamines, elles-m&mes convulsivants, posskdent Cgalement un effet de protection trks efficace contre cet abaissement, mais nous ne pouvons pas encore expliquer ce phCnomkne par leur action sympatho- mimktique. Cet effet ne serait-il pas dh A la liberation de la sCrotonine que PLETSCHER et al. ont soutenu rCcemment?22) Cependant, Anderson et al.1) a report6 que, aprks I’injection de la diphCnylhydantoine, le seuil convulsivant par 1’Clectrochoc augmente en rapport avec le taux cerebral de 5-HT, alors que I’administration simple de 5-HTP ne le modifie pas sensiblement malgrC l’augmentation du taux de 5-HT.

Les anticholinergiques ne sont pas efficaces dans ce test.


E E G CHI3 L A P I N

L E N T E S ( = H V S A ) 6,O , 5, 0 . 4.0 . 3,O . 2P . 1.0 . 0

N b 1 . G.O.L. + 3 0 0 ~ - c,s /mi n. A P P A R I T I O N DE M .30 -4Omin .a~ . i n j . GRANDES O N D E S

DOSE mglqiw CONTROLE m

En raison de I’action positive du 5-HTP dans ce test rberpinique, nous considCrons que celui-ci exprime des eflets se‘rotonergiques dominants.

I M I P R A M 1 N E

M E F E X A M I D E

4. Action sur I‘EEG du lapin

2

1 0


C O C A ’ I NE

D O P A

2

1 0

2 5 i -

D I T R A N E A T R O P I N E

I1 remonte au dCbut de I’utilisation clinique de I’imipramine, que cette substance est connue de provoquer des phCnomCnes irritatifs sur I’EEG humain?).

Nous avons constatC21) que I’imipramine provoque de grandes ondes lentes sur I’EEG du lapin (tableau 6).

Par contre, la DOPA, les amphdtamines, le mCfCxamide et la cocaine ne modifie pas considCrablement I’EEG du lapin. Cependant, les anticholinergiques (ditran ou atropine) diclenchent de grandes ondes lentes de m&me importance que celles pro- voquCes par l’imipramine avec la m&me dose utilisie. I1 est curieux que le 5-HTP, ne modifiant sensiblement I’EEG du lapin normal, fait apparaitre de grandes ondes lentes chez le lapin rCserpinC.

Nous considCrons que I’onde lente est d’une part la riprksentation des eflets anticholinergiques centraux pre‘dominants.

5 . L’Influence siir le sommeil provoque‘ par les hypnotiques L’ensemble de nos rCsultats sont consign& dans le tableau 7: Avec ces tests simples et classiques, nous avons constate qu’il existe trois groupes

Le premier est le groupe d’amphCtamine qui raccourcit le temps de sommeil. Le deiixieme est le groupe de mCfCxamide, cocai’ne et anticholinergiques (ditran) ;

Le troisitme est le groupe de l’irnipramine qui posskde une action potentialisatrice. Les deux prCcurseurs des amines biogknes, la DOPA et le 5-HTP, potentialisent

nettement le sommeil provoque par les hypnotiques, mais les effets du 5-HTP sont plus

de stimulants sur le systkme nerveux central.

il n’a pas de l’effet sur le temps de sommeil.

1 74 M. Kurihara and H. Nakajima

Tableau 6

RESERPINE + I M I P R A M I N E

Tableau 7

PRODUITS

Temoin imipramine mtfkxarnide amphetamine cocaine DOPA

ditran ICvomCpromazine

5-HTP

Dose rng/kg S.C. DurCe moyenne du sornmeil en minutes

SCrum physiologique 20 50 20 50

100 100 20 20

7 12 8 0 8

33 46 I

63


prononcis. RCcemment, Jouvet et Matsumotolo) ont soulev6 l’intCr&t d’6tudes sur I’intervention

du mCtabolisme des amines biogbnes dans le mecanisme physiologique du sommeil. I1 serait intiresant d’kudier les influences de divers stimulants sur le ph6nombne physiologique du sommeil et faire une comparaison avec nos rksultats pharmacologiques effectuCs par la narcose artificielle.

DISCUSSION

1. Diversite‘ d’uction pharmacologique de l’imipramine Nous avons prCsent6 les diffkrentes caractkristiques de I’imipramine qui possbde

des actions de m&me ordre que celles de la DOPA, le 5-HTP, la cocai’ne, I’amphCtamine, les anticholinergiques et m6me les neuroleptiques.

Les indications cliniques de l’imipramine s‘appliquent aux Ctats dCpressifs depuis les plus simples jusqu’aux syndrbmes mClancoliques, mais cette substance provoque parfois des effets secondaires centraux psychiques anxioboliques, neurologiques, modifi- cations de I’EEG et parfois des convulsions et des effets secondaires pCriph6riques notamment des incidences cardiovasculaires.

Avec la seule pharmacologie du groupe du dibenzyle, nous ne pouvons pas inter- prCter exactement la relation entre la pharmacologie humaine et la pharmacologie animale.

Nous n’avons pu dire, Cgalement, quel est le test le plus rephentatif pour dCmontrer I’activitC antidkpressive d’un produit. De m&me, malgrC diffkrentes pro- positions de divers auteurs (actions catecholaminergiques, indolaminergiques et anticholinergiques, etc.), nous n’avons pas encore confirm6 quel systbme neurovCgCtatif intervienne en priorit6 dans le processus dCpressif.

2 . Le mkffhxamide, activitb pharmacologique simplififhe des antidepresseurs La pharmacologie du mCfCxamide nous a montrC que son activiti est IimitCe aux

deux points, I’activitC dopanergique v i s -h i s des syndrbmes riserpinique et &a- bCnazinique d’une part et la sensibilisation skrotonergique et noradrknergique d’autre part.

Les donnCes cliniques obtenues avec cette substance nous montrent qu’il agit sur les dtats dCpressifs et amCliore beaucoup moins les Ctats milancoliques. Mais son administration n’ambne aucuns effets secondaires: pas de signes irritatifs dans I’EEG, pas d’arythmie et d’autres inconvknients cardiovasculaires. Du point de vue des effets secondaires psychiques, on n’observe aucun signe de la serie anxiobolique, mais au contraire des effets anxiolytiques.

3 . Pharniacologie experimentale et clinique comparke entre l‘imipramine et le m&xamide La diffkrence d’action entre I’imipramine et le m6f6xamide chez les animaux

comme chez I’homme. nous auporte certains rznseignements sur la nature de la maladie dite ‘SdCpression” et sur le mode d’action des antidepresseurs.

Dans le tableau 8, nous mesentons le rCsumC de la pharmacologie comparative chez les anirnaux entre l’imiprarnine et la mCfCxamide.

Dans le tableau suivant, nous prCsentons le rCsumC des effets cliniques compares


Tableau 8

SYNDROME

MClancolie Hypothymie ou Ctat depressif Anxikt6

Apparition des Ctats hypomaniaques Effets dans la schizo- phrenic chronique EEG et Cpilepsie Effets cardiovasculaires Association avec IMAO

IMIPRAMINE __ . Effets positifs Effets positifs

Provocation de I’anxiCtC (anxiobolique) Possible et souvent

Provocation des Ctats aigus

Signes irritatifs, Convulsions Souvent

Accidents cardiovasculaires en particulier

MEFEXAMIDE

Effets faibles Effets positifs

Pas de provocation, plutbt anxiolytique Trbs rare

Pas de provocation

Aucune modification Absents

Aucun incident

entre l’imipramine et le mCfCxamide: Si l’on compare ces deux drogues, nous pouvions peut-&tre repondre A quelques

points aux problemes du mode d’action des antidkpresseurs. D’abord nous proposions que pour qu’une drogue ait une action antidepressive, c’est-&dire pour qu’elle agisse sur les Ctats dkpressifs, il faut y avoir des effets de sensibilisation sympathomimitique, surtout au debut du traitement. Mais ces effets doivent &re dans la plan centrale d’effets catecholaminergiques.

Cependant, ce facteur ne semble pas suffisant pour ameliorer la m6lancolie, celle qui repond au syndr6me maniaco-depressif, Pour cela, il faut y avoir au moins participation d’autres facteurs, notamment l’action sgrotonergique centrale ou l’action anticholinergigue centrale. On sait que ces deux facteurs provoquent souvent des effets psychodysleptiques. La premiere action aurait des relation avec l’hallucination et la seconds avec la confusion“). Bien que ces deux facteurs entraineraient certains inconvknients au cours du traitement de la depression milancolique (par exemple provocation de I’anxietC, troubles de 1’EECi et troubles pBriphCriques, il parait qu’ils soient souvent accept& du moins au debut du traitement.

Comme I’antagonisme de type amphetaminique vis-A-vis de la narcose pourrait rCprCsenter des inconvinients anxioboliques et troubles sur le sommeil, la potentialisation de la narcose et les effets sedatifs par une drogue pourraient servir comme indi- catives de la diminution des effets anxioboliques ou de la protection contre la survenue de crises maniaques.

En raison de la complexit6 de la pharmacologie centrale des telles substances, nous ne pouvons pas encore exprimer clairement le mode d’action des antidkpresseurs, surtout en rapport avec le processus de depression. Nous avons ici essay6 de faire une liaison phknomenologique entre le processus de depression et les mecanismes d’action des diffbrentes drogues antidkpresseurs, soit par la comparaison entre des drogues antidepresseurs et les medicaments de r6fgrence du syst2me nerveux vCgCtatif, soit par la comparaison entre l’imipramine et le mCf6xamide sur les plans pharmacologique et clinique.


Divers tests pharmacologiques montrent que I’imipramine posskde i la fois des actions de m i k e ordre de la DOPA, le 5-HTP, I’amphktamine et elle agit comme sensibilisateurs centraux des catkcholamines, ayant des actions anticholinergiques et neuroleptiques. Le mkfkxainide, un d’une nouvelle s6rie d‘antidkpresseurs, posskde des actions de la DOPA d’une part et des actions sensibilisateurs centraux des catkcholamines.

En comparant ces rksultats avec les donnkes cliniques dans le traitement des ddpressions, une tentative d’explication des mCcanisme d’action des antidepresseurs est proposke.

SUMMARY

A battery of laboratory tests was proposed for the purpose of examining antidepressive properties of various psychotropic drugs. In this paper, the pharmacodynamic action of imipramine and mefexamide, a new antidepressive derivative of aryloxyacetic acid, was studied in reference to the biogenic amines, on the following items:

Antagonism to blephaloptosis due to reserpine (rabbit) and tetrabenazine (rat). Potentiation of hyperthermia evoked by LSD-25 and noradrenaline. Effect on the convulsion threshold due to demegride under the influence of

1. 2. 3.

4. Modification of EEG. 5 . Potentiation of narcosis. Pharmacodynamics of imipramine are fairly complex, and have some pharma-

cological similarities to the precursors of biogenic amines, such as DOPA and 5-HTP in one aspect, and to various psychotropic drugs, such as amphetamine, cocaine, anti- cholinergic drugs and phenothiazine derivatives, in other aspect. Although imipramine is one of the most effective antidepressive drugs, it causes some inconvenience as anxiety manic change of mood, neurological symptoms and so on.

The pharmacological actions and clinical effects of mefexamide are limited com- pared with imipramine, but it was suggested that mefexamide can be used as an effective antidepressive drug in mild depressive patients, because of the lack of anxiety symptoms.

reserpine.

BIBLIOGRAPHIE

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19)

22 )

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Documents

A PROPOS DE LA PHARMACOLOGIE DES ANTIDEPRESSEURS (PHARMACOLOGIE COMPAREE DU MEFEXAMIDE ET DE L'IMIPRAMINE)