Accrditation NF EN ISO 15189 en Biochimie ? en Biochimie mtabolique Validation initiale de mthode

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  • Accrditation NF EN ISO 15189 en Biochimie mtabolique

    Validation initiale de mthode (Porte B)

    Intervenant : Irina Andriamanana (Consultante de la Socit ACC)

    Date : 19 Novembre 2013

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  • Prsentation de la socit ACC

    ACC SAS est un cabinet conseil dont lactivit est exclusivement oriente vers les LBM. ACC

    intervient depuis prs de 20 ans dans de nombreux tablissements hospitaliers franais. Leader

    franais pour les missions dassistance matrise douvrage pour linformatisation des

    laboratoires, ACC effectue depuis 15 ans des formations la dmarche qualit et assure un

    accompagnement personnalis de chaque laboratoire pour la mise en uvre de son systme

    qualit, dans un objectif daccrditation COFRAC selon la norme ISO 15189 (plus de 70

    rfrences dans ce domaine). ACC bnficie dune expertise prouve dans laccrditation (15

    laboratoires valus avec succs depuis dbut 2013) grce une quipe multidisciplinaire de 9

    consultants et une solidit et une prennit financire assures par le groupement SPH Conseil

    -ACC.

    Prsident de la socit : Alain Cur

    Contact : alain.coeur@alaincoeurconseil.fr Valid

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    Directeur Commercial: Patrice Foulon

    Contact : patrice.foulon@alaincoeurconseil.fr

    Intervenante : Irina Andriamanana ACC: 13 dossiers en Accompagnement - 24 audits Blancs - 23 formations

    SFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC Clients.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptxSFEIM - ACC accrdits.pptx

  • Exemple de rfrences ACC

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  • Points qui seront abords

    1. Rappels sur la mthodologie de validation initiale de mthode (Porte B)

    2. Caractristiques des mthodes utilises en biochimie mtabolique

    Particularits de la biochimie mtabolique

    Particularits de la Chromatographie

    Particularits de la Spectromtrie de masse

    3. Conseils de mise en uvre

    Pour les mthodes quantitatives

    Pour les mthodes qualitatives

    4. Discussion

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  • RAPPELS SUR LA MTHODOLOGIE DE VALIDATION INITIALE DE MTHODE (PORTE B)

    Validation de mthode (Porte B) : Ce qui est attendu

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  • Objectifs de la validation initiale de mthode

    Dmontrer que la mthode fonctionne correctement dans les conditions opratoires du laboratoire et quelle donne des rsultats srs pour les patients = validation des performances avant mise en application.

    Lors de la mise en place dune mthode :

    1. Etape bibliographique Slection de la mthode

    2. Analyse des risques identification des tapes critiques

    3. Dfinition et ralisation du plan dexprimentations valuation des performances de la mthode

    4. Formalisation et clture du dossier de validation initiale

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  • Objectifs de la validation initiale de mthode

    Cas dune mthode dj en place :

    1. Etape bibliographique Rassembler la bibliographie

    2. Analyse des risques Vrification de la formalisation des modalits de matrise de ces tapes et de la mise en place de ces moyens de matrise

    3. Dfinition du plan dexprimentations Identification des exprimentations mettre en place si les donnes ne sont pas disponibles

    4. Formalisation et clture du dossier de validation initiale

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  • Rfrentiels de validation de mthode

    Normes ISO : 5725, 17025, 15189

    Recommandations (Guidelines) : ICH : International Conference on Harmonisation Validation of

    analytical procedures : text and methodology Q2(R1) . IUPAC : International Union of Pure and Applied Chemistry

    Harmonized guidelines for single laboratory validation of methods of analysis.

    FDA : Food and Drug Administration Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation .

    EMA : European Medicines Agency Guideline on Bioanalytical method validation .

    Pharmacope Europenne Guide pour llaboration des monographies

    Guides techniques daccrditations du Cofrac : SH GTA 04, 06 et 14

    Revues bibliographiques, consensus de la SFEIM etc.

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  • Identification et analyse des risques

    ANALYSE DES 5 M

    Qualit du prlvement I

    (Sang, LCR, Urine)

    Conditions ambiantes (T)

    Comptences (PNM et PM)

    DEMANDE DEXAMEN

    RESULTAT

    Dcryptage du procd

    analytique

    Ractifs Consommables

    Equipements Informatique

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  • Evaluation des performances de la mthode

    ETABLIR LA FIABILITE DES RESULTATS RENDUS

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  • Constitution du dossier quantitatif

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  • Constitution du dossier quantitatif

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    Remarque : SH GTA 04 REv00 p.9

  • Constitution du dossier qualitatif

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  • Constitution du dossier qualitatif

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    Remarque : SH GTA 04 REv00 p.9

  • CARACTRISTIQUES DES MTHODES EN BIOCHIMIE MTABOLIQUE

    Validation de mthode (Porte B)

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  • Particularits de la Biochimie Mtabolique

    Mesurandes : Analytes endognes Mthodes danalyses employes : Principalement

    chromatographiques couples diffrents types de dtecteur IEC / drivation Ninhydrine / UV UPLC drivation ACCQTag (Waters) / UV LC/MS

    Validation dun procd analytique global :

    Aspect traitement de lchantillon (prcipitation, extraction etc.) Aspect chromatographique (qualit de la sparation) Aspect dtection (qualit du signal, critres diffrents selon le

    type: UV, MS)

    Problmatique : Pour dterminer la stratgie analytique de la mthode employe importance de la rflexion sur les aspects clinico-biologiques (orientation diagnostic/thrapeutique)

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    AA dans la matrice biologique (Sang, Urine, LCR)

    Objectif diagnostic ? Quantification ou

    Recherche ?

    Mthode quantitative SH FORM 43

    Identification des seuils de dcision clinique

    Matrise du rapport S/N (< ou > 3)

    (LLOD)

    Identification du domaine de fiabilit de mesures

    (LLOQ et ULOQ)

    Stratgie analytique choix des CIQ ou tmoins

    (Dmontrer la fiabilit de la mthode)

    Mthode qualitative SH FORM 44

  • Particularits de la Chromatographie

    Choix des conditions chromatographiques: Choix du type de Chromatographie Choix de la colonne + conditions de fonctionnement (T) Choix de PM (+ conditions de gradient etc.) Autres: dbit, volume dinjection, T du carrousel etc.

    Critres dvaluation possibles = sparation chromatographique/Signal :

    Temps de rtention (Tr) / Largeur de pic mi-hauteur (h) Rsolution Rs

    Temps de rtention relatif (Trr) par rapport un EI ou un CER Rapport S/N Aires des molcules (ou ion Q0) dintrt

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  • Particularits de la Spectromtrie de masse

    Ncessit de connatre les molcules dintrt (infusions) :

    Structure chimique / Masse exacte / Ion parent dintrt

    Etudes des transitions :

    Choix des modes dacquisition (en mode MS/MS)

    Optimisation des conditions de source / et de lanalyseur

    Critres dvaluation possibles = Identification spectrale

    Apprciation du spectre de masse total partir du TIC

    Abondance relative des ions diagnostics

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    MS 90,05 44,05

  • Critres de validation technique

    Moyens de validation :

    CIQ / tmoins

    Test de performance + EI

    Blanc

    Critres dvaluation possibles :

    Qualit de la sparation chromatographique : Fixer les Tr, vrifier les Trr, et vrifier la Rsolution.

    Qualit de la dtection (qualit du signal) : Aires des ions sintrt, rapport S/N.

    Qualit de lidentification spectrale: Abondance relative des ions diagnostics (fonction du nombre de transition).

    Fiabilit de lestimation de la concentration : CIQ/EEQ.

    Remarque : Les limites acceptables sont tablir pour ces critres.

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  • Critres de validation technique

    Remarque : Estimation de la concentration (mthode quantitative)

    Etalonnage interne

    Etalonnage externe

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    Facteur de rponse

    FR = Aire

    chantillon

    Aire EI

  • CONSEILS DE MISE EN UVRE POUR LES MTHODES QUANTITATIVES (SH FORM 43)

    Validation de mthode (Porte B) : Apporter des lments de preuves objectives des performances de la mthode

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  • Objectif : Assurer la qualit des rsultats

    Est-ce que la mthode quantitative dcrite est, quel que soit la matrice (Sang, urine, LCR) :

    Spcifique ? Fidle ? Robuste ?

    La mthode induit-elle du Carry-Over ?

    Existe-t-il des interfrences pouvant impacter la qualit dinterprtation du chromatogramme ?

    Comparable avec une autre mthode utilise au laboratoire ?

    Pour quel domaine de mesure, cette mthode rend-elle des rsultats fiables ? Ce domaine est-il pertinent par rapport aux seuils de dcisions cliniques ?

    La stabilit des ractifs utiliss pour cette mthode est-elle dmontre ?

    Finalit : Quelle est lincertitude de mesure pour la mthode dcrite et la matrice biologique concerne (= IQ de la mthode) ?

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  • Spcificit analytique / Interfrences

    Objectif: Dmontrer la capacit de la mthode identifier et quantifier lanalyte (= molcule dintrt) sans quivoque, en prsence dautres composs prsents dans la matrice. La spcificit se fonde galement sur labsence dinterfrences. En dautres termes, il sagit de dmontrer quau Tr attendu corresponde la molcule dintrt.

    Mthodologie : Comparaison et superposition des Chromatogrammes n Blanc(s) / n Blanc(s) Surcharg(s) / n Echantillon(s) / n Echantillon(s) surcharg(s). Prsentation des chromatogrammes dans le dossier

    Rponse tudie : Vrification de ladquation des Tr et Trr (avec EI et/ou CER) et de R. Remarques : Vrifier labsence de co-lution avec dautres composs. Vrifier labsence de suppression ou daugmentation de signal d

    un effet matrice (valuer le rendement dionisation).

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  • Contamination inter-chantillon

    Objectif : Evaluer le transfert dun chantillon fort sur les chantillons suivants (valuation du systme de de rinage de la chane analytique complte). Etude du Carry-Over .

    Mthodologie : Analyser n fois un chantillon fort suivi de n blanc(s) . Prsentation des chromatogrammes dans le dossier.

    Rponses tudies: Vrifier labsence des analytes dans le blanc aux Tr attendus

    (Rapport S/N < 3). Si prsence quantifiable (Rapport S/N > 5), dterminer le % de

    contamination

    Remarque : Si la contamination est avre il pourrait tre intressant de savoir partir de quelle concentration il y a un risque de contamination ? et sur combien dchantillon(s) suivant(s) elle se rpercute ?

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  • Intervalle de mesure (LLOQ ULOQ)

    Objectif: Dterminer le domaine de linarit/lintervalle de mesure qui garantit une mesure fiable du rsultat entre la limite infrieure de quantification (LLOQ) et la limite suprieure de quantification (ULOQ).

    Mthodologie : Dtermination de la LLOQ : mthode des dilutions (Profil de linarit

    avec Rapport S/N = 5) ou mthode des blancs (LLOQ = 5 x SD). Dtermination du domaine (jusque ULOQ):

    Vrifier ladquation domaine de mesure Intervalle de rfrence (seuils de dcision clinique)

    Vrification de la validit du modle de rgression linaire par une analyse de variance

    Remarques : Gamme aqueuse vs matrice biologique ? Utilisation dun seul talon ?

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  • Stabilit des ractifs

    Objectif: Dmontrer et/ou dterminer la dure de stabilit des ractifs de la mthode, notamment aprs fabrication(Solution de dprotinisation, solution EI etc.).

    Mthodologie :

    Lister de faon exhaustive les ractifs intervenants dans la mthode

    Tenir compte des modalits de conservation

    Dfinir les modalits dvaluation de la stabilit:

    Moyen dvaluation : patient ? CIQ ? Test de performance ?

    Dfinir les limites acceptables de la rponse tudier

    Possibilit : Disposer du J0 (fabrication) et du Jn (DLU) et comparer les rsultats (si raliss sur mme chantillon)

    Autre possibilit : raliser un profil de stabilit

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  • Fidlit (rptabilit et reproductibilit)

    Objectif : Dterminer la variabilit du rsultat dun mme chantillon Soit analys n fois dans les mmes conditions = rptabilit Soit analys n fois dans des conditions diffrentes = reproductibilit

    Mthodologie :

    Pour la reproductibilit , il sagira de compiler les donnes de CIQ accumules pour les diffrents niveaux

    Pour la rptabilit, prvoir de la raliser sur des patients, sur diffrents niveaux et sur les diffrentes matrices.

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    Echantillons Nombre (N) Moyenne Ecart-type CV (%) CV (%)

    fournisseur

    CV (%) limite (hors

    fournisseurs) Conclusion

  • Justesse/Exactitude

    Objectif : Lapproche de la justesse est value partir des donnes des CIQ externaliss. Sil sagit dEEQ , on parlera dexactitude. La justesse et lexactitude sont values par le Biais. Sil nexiste pas dEEQ ou de CIQ externaliss, la mise en place dun EIL peut tre envisageable.

    Mthodologie : Compiler les donnes dEEQ accumules sur x annes.

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    Echantillons Nombre

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    Cible

    (groupe

    de pairs)

    Moyenne

    gnrale

    (toutes

    techniques)

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    /groupe

    de pairs

    Biais (%)

    /moyenne

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    Biais (%)

    limite

    (prciser)

    Conclusion

  • Incertitudes de mesure

    Objectif: Dterminer le degr de prcision du mesurage, notamment aux seuils de dcisions cliniques, dans les conditions analytiques dcrites.

    Mthodologie : Mthode CIQ/EEQ

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    INCERTITUDES (niveaux, choix du mode de calcul, interprtation) : Mode de calcul (cf. SH GTA 14) :

    Quantification de l'incertitude

    (niveau 1 : Niveau XXX)

    Quantification de l'incertitude

    (niveau 2 : Niveau XXX)

    Interprtation :

  • Robustesse

    Objectif : Dmontrer la capacit de la mthode maintenir ses performances lorsquelle est soumise de petites variations fortuites lies aux conditions exprimentales. La robustesse donne un ordre de grandeur de la fiabilit de la mthode aux conditions normales dutilisation.

    Mthodologie : Mthodologie des plans dexpriences ou tude facteur par facteur Identifier les facteurs pouvant avoir un impact Dfinition des niveaux tester pour chacun de ces facteurs Dfinition et ralisation du protocole exprimental Analyse de limpact des effets des facteurs tests (et/ou de leurs

    interactions selon lapproche slectionne)

    Rponses tudies : Critres chromatographiques, Concentration.

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  • Comparaison de mthodes

    Objectif: Dterminer sil y a une diffrence significative entre les rsultats obtenus pour un mme paramtre sur plusieurs quipements ou par des mthodes diffrentes.

    Mthodologie :

    Au pralable, chaque mthode/quipement dispose de la preuve de ses performances

    Analyser un mme chantillon sur les mthodes/quipements et exploiter les rsultats (concentration estime).

    Approches possibles:

    Statistique (Test de Shapiro-Wilk, Test Fischer, Test de Student etc.)

    Biologique (Calcul des normes de suivi, normes dinterprtations)

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  • CONSEILS DE MISE EN UVRE POUR LES MTHODES QUALITATIVES (SH FORM 44)

    Validation de mthode (Porte B) : Apporter des lments de preuves objectives des performances de la mthode

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  • Objectif : Assurer la qualit des rsultats

    Est-ce que la mthode qualitative dcrite est, quel que soit la matrice (Sang, urine, LCR) :

    Spcifique ? Sensible ? Robuste ?

    Comparable avec une autre mthode utilise au laboratoire ?

    La mthode induit-elle du Carry-Over ?

    Existe-t-il des interfrences pouvant impacter la qualit dinterprtation du chromatogramme ?

    La stabilit des ractifs utilise pour cette mthode est-elle dmontre ?

    Finalit : Quels sont les moyens de matrise employs pour assurer la qualit des rsultats rendus ? Ces moyens permettent-ils de dmontrer que la mthode est Fidle ?

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  • Sensibilit / Spcificit clinique

    Objectifs: Sensibilit clinique cest la capacit dun test dtecter une maladie lorsque celle-ci est prsente. Spcificit clinique cest la capacit dun test tre rellement ngatif quand une maladie est absente.

    Mthodologie : Reprendre rtrospectivement les donnes patients et faire le bilan en fonction des donnes cliniques disponibles.

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    Prsence AA Absence AA Total

    Prsence de maladie M+ a (VP) b (FN) TM+ = a + b

    Absence de maladie M- c (FP) d (VN) TM- = c + d

    Total TP = a + c TN = b + d a + b + c + d

    Se (frquence de P chez M+) = VP

    TM+ x 100 Sp (frquence de N chez M-) =

    VN

    TM x 100

    VPP (% de vrais M+ quand P) = VP

    TP x 100 VPN (% de vrais M- quand N) =

    VN

    TN x 100

  • Sensibilit / Spcificit analytique

    Objectifs : Sensibilit analytique reprsente la quantit minimale que le test parvient dtecter (LLOD) Spcificit analytique indique sa capacit ne dtecter quun produit analyser bien prcis lexclusion de tout autre.

    Mthodologie : Sensibilit analytique revient la dtermination de la LLOD :

    Mthode des dilutions (Profil de linarit avec Rapport S/N = 3) ou mthode des blancs (LLOQ = 3 x SD).

    Spcificit analytique : Comparaison et superposition des Chromatogrammes Blanc / Blanc Surcharg / Echantillon / Echantillon surcharg. Prsentation des chromatogrammes dans le dossier.

    Rponses tudies : Critres Chromatographiques (Tr, Trr et R) et qualit de signal (Aires).

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  • Contamination inter-chantillon

    Mthodologie : Analyser n fois un chantillon fort suivi de n blancs . Prsentation des chromatogrammes dans le dossier. Rponse tudie: Vrifier labsence des analytes dans le blanc aux Tr attendus (Rapport S/N < 3).

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    Objectif : Evaluer le transfert dun chantillon fort (valuation du systme de de rinage de la chane analytique complte). Etude du Carry-Over .

  • Stabilit des ractifs

    Mthodologie : Lister de faon exhaustive les ractifs intervenants dans la mthode Tenir compte des modalits de conservation Dfinir les modalits dvaluation de la stabilit:

    Possibilit : Disposer du J0 (fabrication) et du Jn (DLU) et comparer les rsultats (si raliss sur mme chantillon)

    Moyen dvaluation : patient ? CIQ ? Test de performance ? Rponse comparer : Qualit du signal (Aire ? FR ?)

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    Objectif: Dmontrer et/ou dterminer la dure de stabilit des ractifs de la mthode, notamment aprs fabrication(Solution de dprotinisation, solution EI etc.).

  • Robustesse

    Mthodologie : Mthodologie des plans dexpriences ou tude facteur par facteur Identifier les facteurs pouvant avoir un impact Dfinition des niveaux tester pour chacun de ces facteurs Dfinition et ralisation du protocole exprimental Analyse de limpact des effets des facteurs tests (et/ou de leurs

    interactions selon lapproche slectionne)

    Rponses tudies : Critres chromatographiques, qualit du signal

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    Objectif : Dmontrer la capacit de la mthode maintenir ses performances lorsquelle est soumise de petites variations fortuites lies aux conditions exprimentales. La robustesse donne un ordre de grandeur de la fiabilit de la mthode aux conditions normales dutilisation.

  • Comparaison de mthodes

    Mthodologie : Au pralable, chaque mthode/quipement dispose de la preuve de

    ses performances Analyser un mme chantillon sur les mthodes/quipements

    Rponse tudie : Comparaison de labsence / prsence de lanalyte dintrt. Dtermination du % de concordance. V

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    Objectif: Dterminer sil y a une diffrence significative entre les rsultats obtenus pour un mme paramtre sur plusieurs quipements ou par des mthodes diffrentes.

    Mthode comparer Total

    Prsence AA Absence AA

    Mthode

    initiale

    Prsence AA a b a + b

    Absence AA c d c + d

    Total a + c b + d a + b + c + d

  • Complments de validation

    Mthodologie:

    Prsenter les rsultats des diffrents moyens de contrle

    Analyser un mme chantillon sur les mthodes/quipements

    Rponses tudies:

    Rponse attendue (prsence/absence) : % de conformit

    Critres chromatographiques: Reproductibilit des Trr, de la rsolution R

    Critres de dtection: reproductibilit des Aires, abondances relatives des ions etc.

    Val

    idat

    ion

    de

    mt

    ho

    de

    41

    Objectif: Prsenter les autres moyens de matrise de la qualit des rsultats rendus par la mthode qualitative : CIQ (ou tmoins), EEQ, CNQ par exemple

  • CONCLUSIONS

    Validation de mthode (Porte B)

    Val

    idat

    ion

    de

    mt

    ho

    de

    42

  • Assurer la qualit des rsultats

    Constitution des dossiers de validation initiale de mthode:

    Disposer de preuves objectives pour apporter la preuve des performances de la mthode quel que soit la matrice biologique tudie.

    Veiller toujours prsenter, pour chaque tude :

    Moyens mis en uvre (mthodologie)

    Date de ralisation/oprateur

    Rsultats

    Conclusion et dispositions prvues

    Validation de ltape par le responsable de ltude (Biologiste)

    Le dossier final doit comporter la conclusion gnrale daptitude de la mthode dcrite dans le dossier.

    Validation en continu: il sagira de prouver formellement en continu les performances initialement dmontres dans les dossiers. Les moyens, critres et modalits de surveillance en continu seront propres chaque mthode (quantitative, qualitative).

    Val

    idat

    ion

    de

    mt

    ho

    de

    43

  • MERCI DE VOTRE ATTENTION

    Validation de mthode (Porte B)

    Val

    idat

    ion

    de

    mt

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