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Maladie de Wolman : le premier essai d’enzymothérapie substitutive par lipase acide recombinante (sebelipase alpha) améliore la survie et les manifestations de la maladie chez un nourrisson atteint. Vassili Valayannopoulos, Anthony G Quinn, Anaïs Brassier, Kim-Hanh Le Quan Sang, Christine Broissand, Jean-Baptiste Arnoux, Sandrine Le Verge, Sandrine Mary, David Grevent, Thierry Levade, Pascale Benlian, Pascale De Lonlay SFEIM-Toulouse-21/06/2013

acide recombinante (sebelipase alpha) améliore la … · –France, Tunisie • G et accoucht: N • Mens. naissance: N • Motif de consult: –Mouvts oculaires aN –Distension

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Maladie de Wolman : le premier essai d’enzymothérapie substitutive par lipase acide recombinante (sebelipase alpha)

améliore la survie et les manifestations de la maladie chez un nourrisson atteint.

Vassili Valayannopoulos, Anthony G Quinn, Anaïs Brassier, Kim-Hanh Le Quan Sang, Christine Broissand, Jean-Baptiste Arnoux,

Sandrine Le Verge, Sandrine Mary, David Grevent, Thierry Levade, Pascale Benlian, Pascale De Lonlay

SFEIM-Toulouse-21/06/2013

Présentation clinique: Lucas

• Lucas, 3 mois

• G1P1, non consanguins

– France, Tunisie

• G et accoucht: N

• Mens. naissance: N

• Motif de consult:

– Mouvts oculaires aN

– Distension abdo

– Susp neuroblastome

Présentation clinique

Interrogatoire

• Vomissements et diarrhée depuis la N

• TTT symptomatique, prokinétiques, lait sans PLV…

• Distension abdo depuis 1er mois de vie

Examen

• Pds: 5.530 (-1DS)

• Taille: 61.5 cm (+0.5) Pâle, dénutri

• Distension abdominale

• Hépatosplénomégalie

• Pas d’œdème

• Pas d’ascite

• Conscience et examen neuro N

Biologie-Imagerie

• Anémie microcytaire • Neutropénie • Thrombopénie • TP, TCA normaux • Protéines, PAL basses • Ferritine, LDH élevées • ALT, AST, GGT élevées • Cholestérol, LDLC, HDLC:

bas; TG: limite sup • Cortisol, ACTH: N • Urée, créatinine: N

• Calcifications surénnaliennes

Diagnostic positif: déficit en lipase acide (LAL)

• Lipase acide:

Activité: 5.1 nmol/h/mg de protéine

contrôle: 31

• Analyse moléculaire:

Lucas: Prise en charge

• Diététique

– Régime pauvre en graisses, pauvre en cholestérol

– Apport de TCM (MONOGEN®)

• Traitement médical

– Cholestyramine (Questran): chélateur des acides biliaires

– Favorise conversion du cholestérol en acides biliaires

Discussion de GMO: absence de donneur compatible Mortalité élevée de la GMO: terrain et complications

notamment hépatiques (SOS)

Essai clinique de rhLAL à NEM • 1ère enzymothérapie chez l’homme:

rhLAL= SBC-102= sebelipase alpha

(Synageva BioPharma)

• Système de production: œuf de poule

transgénique

• Initialement ATU à titre compassionnel

puis étude LAL-CL03 (Synageva)

• Actuellement traité pendant un total de

26 mois (âgé de 30 mois)

LAL Deficient

SBC-102 Treated

Normal

4 weeks 8 weeks

Croissance (poids)

2

4

6

8

10

12

14

0 100 200 300 400 500 600 700 800

Weight (kg)

Days

Valayannopoulos et al. Lancet 2013, in press

Avant traitement Diét+ Questran rhLAL+diét+Questran rhLAL rhLAL+ diet+ Questran

Croissance (taille)

50

55

60

65

70

75

80

85

90

0 100 200 300 400 500 600 700 800

Height

cm

Days

Valayannopoulos et al. Lancet 2013, in press

Avant traitement Diét+ Questran rhLAL+diét+Questran rhLAL rhLAL+ diet+ Questran

Enzymes hépatiques

0

50

100

150

200

250

300

50 150 250 350 450 550 650 750

Liv

er

en

zy

me

s (

U/L

)

Days

ALT

AST

GGT

ALP

(7-40)

(15-60)

(6-25)

(110-380)

Valayannopoulos et al. Lancet 2013, in press

Avant traitement Diét+ Questran rhLAL+diét+Questran rhLAL rhLAL+ diet+ Questran

Lipides plasmatiques

0

1

2

3

4

5

50 150 250 350 450 550 650

Days

total CT

LDL

HDL

TG

Se

rum

lip

ids

(m

mo

l/L

)!

(3.2-6.9)

(2-4.1)

(0.58-1.27)

(0.35-1.20)

Valayannopoulos et al. Lancet 2013, in press

Avant traitement Diét+ Questran rhLAL+diét+Questran rhLAL rhLAL+ diet+ Questran

Volume foie / rate

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

10

15

20

25

30

35

50 150 250 350 450 550 650

Spleen volume (cm3/kg)

Liver volume (cm3/kg)

days

Avant traitement

9 mois 22 mois

Excellent développement somatique et psychomoteur

Tolérance / sécurité

• Absence d’anticorps anti-sebelipase

• Quelques EI possiblement liés au traitement:

- fièvre, vomissements….

AU TOTAL

• Efficacité prolongée de la sébélipase alpha dans la maladie de Wolman – Survie prolongée +++

– Amélioration des paramètres nutritionnels

– Correction de l’hépatosplénomégalie

– Normalisation du bilan hépatique/ lipidique

– Rôle protecteur du régime+ cholestyramine

– Profil de tolérance satisfaisant ≠ GMO

Etude CL03 recrute: plusieurs patients en cours de traitement

A confirmer sur d’autres patients: potentiel de modifier l’histoire naturelle de la maladie

Nécessité de reconnaissance et de diagnostic rapide

Etude CL02:

maladie des esters du cholestérol (CESD)

recrute actuellement: Paris-Necker et Nancy

– Etude contrôlée/ randomisée/

double aveugle

– 20 semaines; injections par 15/j

– Suivie par 2 ans d’essai ouvert

1-3 mg/kg/jour /15j

– Critères: enzymes hépatiques,

enzymes lipidiques, histologie

hépatique (biopsies)

– Marqueurs inflammatoires

– IRM hépatique

[email protected] / 0171196468 Balwani et al. 2013

Merci de votre attention !

Remerciements

L’enfant et sa famille

– CENEM, AFSSAPS

– Equipe clinique CMR

MaMEA

– Infirmières Hospit et

HDJ

• Synageva (Lexington

USA)

– A Quinn

– M Goldberg

Collaborations

P Benlian (Lille)

T Levade (Toulouse)

Questions? Infos sur les protocoles en cours [email protected] / 0171196468