Action bactericide et approche pharmacodynamique de la ceftriaxone

M g d e c i n e e t M a l a d i e s I n f e c t i e u s e s - 1 9 8 9 - H o r s S d r i e O c t o b r e - 3 9 ~ 4 9

ACTION BACTERICIDE ET APPROCHE PHARMACODYNAMIQUE

DE LA CEFTRIAXONE par H.B. DRUGEON*, J.L. PIRAULT*, M.E. JUVIN* et J. CAILLON*

R E S U M E La d6termination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) permet d'appr6hender la sensibilit6 et la r6sistance d'tme bact6rie ;

sur des bact6ries sensibles, ce param6tre ne permet pas de pr4dire l'efficacit6 de l'antibiotique. L'activit6 bact6ricide est un autre param6tre qui, coupl6 ~ la phar- macocin6tique, peut permettre d'aborder la pharmacodynamie des antibiotiques et leur efficacit6. Deux facteurs influencent l ' importance de la destruction bact6rien- ne : la concentration d'antiobiotique utilis6e, le temps d'incubation. Pour certaines mol6cules, le p remier param6tre est pr imordial (ant ibiot iques concentrat ion- d4pendant), pour d'autres le second pr6domine (antiobiotiques temps-d6pendant). Sur les bacilles a Gram n6gatif la ceftriaxone tout comme les autres c6phalospo- rines de 3 ~° g6n6ration et les ureidop6nicillines fair partie de cette derni6re classe. Une demi-vie longue (comme pour la ceftriaxone) correspond donc ~ un allonge- men t du temps d ' incubation et ~ une activit6 bact6ricide plus longue et plus durable. Sur les Staphylococcus a u r e u s , la ceftriaxone tout comme les autres c6phalosporines de sa g6n6ration n'est pas active sur les Staphylococcus aureus r4sistants ~ la m6ticilline. Par contre, sur les souches sensibles ~ la m6ticilline, son activit6 bact6ricide est temps d6pendante et ne s'exerce qu'apr6s un temps de latence g~n6ralement compris entre une et deux heures (comme pour l 'ensemble des ~-lactamines). L'activit6 bact6ricide de la ceftriaxone est donc favoris6e par la pharmacocin6tique particuli6re qui se rapproche de la pharmacocin6tique id6ale d'un antibiotique temps d6pendant, telle qu'elle a 6t6 d6finie dans des mod61es exp6rimentaux sur l 'animal.

Mots-cl6s : Ceftriaxone o Activit6 bact6ricide - Pharmacodynamie - R6sistance - Adaptation posologie - Bacilles ~ gram n6gatif - S. aureus.

La d6termination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) permet de d6terminer la sensi- bilit6 ou la r6sistance d'une bact6rie. Alors que l'6chec clinique est bien reli6 ~ la r6sistance bac- t6rienne, la sensibilit6 de la bact6rie n'est pas pr6dictive de l'efficacit6 du t ra i t ement antibiotique (13). Sur les souches sensibles, la d6termi- nation de l'activit6 bact6ricide de l 'antibiotique,

* Laboratoire de Bact6riologie B, HSpital G. & R. Laennec, B.P. 1005, F-44035 Nan tes cedex. (Avec la par t ic ipat ion du laberatoire de Recherche C.E.R.M.I.A. - Nice).

coupl6e ~ la pharmacocin6tique permet d'aborder la pharmacodynamie et ainsi de comparer l'effi- cacit6 potentielle de diff6rentes mol6cules.

DONNEES THEORIQUES

Qu'ils d6coulent de l'6volution naturel le (syst6me l y t i que du compl6men t ) ou qu ' i l s a i e n t 6t6 "d6couverts" et s61ectionn6s par l 'homme (antiseptiques - antibiotiques) les syst6mes de lutte

39

contre les agents infectieux ont toujours pour objectif la mort bact6rienne.

D6s le d6but de l'6re des antibiotiques, Eagle (6) 6tudiait l'effet bact6ricide de la p6nicilline, mais il faudra a t tendre le milieu des ann6es 70 pour voir se d6velopper des 6tudes importantes sur l ' ac t iv i t6 bac t6 r i c ide des an t i b io t i ques (15) ent ra inant la raise au point d'une m6thodologie d'6tude de cette activit6, la d4finition r6fl6chie de la mort bact6rienne (1) et de l'activit6 bact6ricide d'un antibiotique (3).

L ' ac t iv i t6 b a c t 4 r i c i d e d ' un a n t i b i o t i q u e es t influenc6e par 2 param6tres, le temps d'action et la concentration d'antibiotique utilis6e. Pour cer- tains antibiotiques, l'activit6 bact6ricide (c'est-~- dire le nombre de bact6ries tu6es) augmente avec la concentration utilis6e (aminoglycosides). Pour d 'autres (~-lactamines), cette activit6 est maximale d6s la premi6re concentration bact6ricide atteinte (PCB) ; et il est possible d 'augmenter la concentra t ion d 'ant ibiot ique d 'un facteur 1000 sans augmenter l'activit6 bact6ricide (12). C'est pour ces r a i s o n s que les p r e m i e r s son t d6nomm6s : antibiotiques concentration - d6pen- dan t s et les seconds : an t ib io t iques temps - d 6 p e n d a n t s ( f igure 1). Des essa i s dans des mod61es exp6rimentaux animaux (7) ont montr6 que ces deux comportements n6cessitaient une

utilisation diff4rente des antibiotiques : pour le p r e m i e r groupe, l'efficacit6 est reli6e avec l'im- por tance des pics s6r iques obtenus , ces pics seront d@endants de la dose administr6e ; pour le second, c'est le temps durant lequel la concen- t r a t i o n d ' an t i -b io t ique est sup4 r i eu re & une concentration minimale efficace qui est pr6pon- d6rant . Ce t emps sera inf luenc6 par la dose administr6e et surtout par la demi-vie d'61imina- tion de l'antibiotique.

La concentration minimale efficace est un para- m6tre pouvant 8tre assimilable & lti' PCB.

La comparaison de diff6rentes mol6cules entre elles n 'a de va leur que si elle est r6alis6e en t e r m e d'efficacit& Aussi la compara i son des seules cin6tiques de bact6ricidie ne peut ~tre r6a- lis6e et il est n6cessaire d'int6grer les param6tres pharmacocin6tiques. L'int4gration de ces 2 para- m6tres peut ~tre r6alis4e dans un mod61e phar- macocin6tico-pharmacodynamique complexe (16) ou par le calcul de param6tres plus simples (figure 2). Pour des antibiotiques temps-d@endants, les cin6tiques de bact6ricidie permet tent de calculer la PCB. C'est la premi6re concentrat ion d'antibiotique bact6ricide avec laquelle le hombre de bact6ries viables est inf6rieur h celui de l'inoculum.

Activit6 bact6ricide Concentration d4pendante

Contr61e 0,5 mg/I

1 mg/I

" ~ 2 mg/I

• \ ~ . 8 mg/I 16 mg/I

Activit4 bact6ricide Temps d6pendant

~ j ~ C o n t r 6 1 e

"E

I 2 -~ I ~ ~ ~ 4 m ~ l

I 8 reel 16 mg/I

_(3 E o Z

Temps Temps

Figure 1 Sch4ma des cin6tiques de bact6ricidie d'une activit4 bact6ricide

temps d4pendant et concentration d6pendante.

40

100 50

10

5

PCB ------e - 2 mg/ I

1

.5

.1

Concentration d'ATB (mg/I) 10

~ PHARMACOClNETIQUE

N , Dur6e de non ~ protection /X Iogmax

" , ~ tb

\. \

J ~

0 2

2,5 I I L . . . . ~ , ,,

4 6 8 Temps (heures) 0 2 4

Bact6ries (Iog/ml) ClNETIQUE DE BACTERIClDIE mg/I

_ _ ! . . . . .

PCB = 2 mg/I

, I I

6 8 Temps (heures)

Figure 2 Calcul des param~tres int6grant les cin6tiques de bact6ricidie

et de param6tres pharmacocin6tiques

En s'appuyant sur la pharmacocin6tique de l'antibiotique cette PCB permet de calculer la dur6e th6orique de l'efficacit6 bact6ricide. En reportant cette dur6e sur les cin6tiques de bact6ricidie et en consid6rant l'activit6 bact6ricide maximale, on calcule alors la destruction bact6rienne totale (A log max.) entrain6e par l 'antibiotique. Ce param6tre est exprim6 en loglo/ml et se calcule pour tree p6riode de 8 heures. I1 correspond & l'intensit6 de l'activit6 bact6ricide de l'antibiotique. Connaissant l'intervalle (I) (heures) d'ad- m i n i s t r a t i o n de l ' an t ib io t ique et sa dur6e (heures) th6or ique d'efficacit6 bact6ricide, on peut calculer la dur6e de non protection c'est-&- dire le temps pendant lequel les bact6ries ne sont pas tu6es et pourraient mSme se d6velopper : ce param6tre est 6gal & la diff6rence entre l'intervalle d'administration et la dur6e d'efficacit6.

La comparaison de deux antibiotiques apparte- nant & la cat6gorie des antibiotiques temps- d6pendants est alors possible. En modulant la dose administr6e en fonction de la demi-vie de l'antibiotique ou en diminuant l'intervalle d'ad-

ministrat ion de mani6re ~ obtenir pour les 2 antibiotiques la mSme dur6e d'efficacit6, on peut alors comparer th4oriquement les 2 traitements antibiotiques puisqu'ils ont 6t6 optimis6s.

CEFTRIAXONE E T BACILLES A GRAM NEGATIF

E.coli ATCC 25922

La ceftriaxone (laboratoire Roche) a 6t6 compa- r6e au cefotaxime (laboratoire Roussel Uclaf), & la ceftazidine (laboratoire Glaxo), & l'imipenem (laboratoire Merck-Sharp et Dohme), & la pip6ra- cilline (laboratoire Lederl6). L'activit6 bact6ricide de ces antibiotiques a 6t6 6tudi6e par la technique des cin6tiques de bact6ricidie en utilisant une macrom6thode en milieu Mueller Hinton agit6 (10). L'inoculum bact6rien est 61ev6 3-7 x 107 UFC/ml, r6alis6 ~ part ir d'une culture en phase exponentielle. Les concentrations d'anti-

41

biotiques var ian t de 0,015 mg/1 ~ 128 mg/1 en suivant une progression g4om4trique de raison 4. Le d4nombrement des survivants a 6t6 r6alis6 ~ 0 - 2 - 4 - 6 - 8 heures par le syst~me spiral (Inter- science) en u t i l i s an t des ~- lactamases (Cepha- losporinase d'E. cloacae P99 et Penicil l inase de Bacillus cereus) dans les g41oses de d6nombre- men t s pour 6viter les ph6nom~nes de t ranspor t d 'antibiotiques (2-4).

Les param~tres pharmacocin4t iques et l 'intervalle d ' admin is t ra t ion des diff4rents ant ibiot iques utilis6s sont report6s dans le tableau I. Ils correspondent aux doses min imales utilisables.

7.5

Bact6ries (Iog/ml)

lO CEFTRIAXONE mg/I

Q

_

2.5 I I , , , I I I

0 2 4 6 8 Temps (heures)

Figure 3 Cin6tique de bact4ric idie de la ceftr iaxone

sur E. coli ATCC 25922

Les r6sultats obtenus pour les cin6tiques de bact6- ricidie sont repr4sent6s dans les figures 3 ~ 7. Ils mont ren t que tous ces antibiotiques ont une acti- vit6 bact6ricide temps-d6pendante. Les PCB sont respectivement de 0,5 mg/l pour la ceftriaxone, 2 mg/1 pour le c6fotaxime et l ' imipenem, 8 mg/1 pour la ceftazidine et 16 mg/1 pour la pip@acilline.

Compte t e n u des faibles variat ions de r inoculum, l ' intensit6 de l'activit6 bact6ricide maximale est i den t ique pour l ' imipenem, la cef taz id ime, le c6fotaxime et la ceftriaxone. Le nombre de bact6- ries viables est d 'environ 3,5 loglo UFC/ml ~ la 8 ~m° heure . Pour la pip6raci l l ine ce nombre est

10

Bact6ries (Iog/ml)

C E F OTAX I M E mg/I , . _ ~ _ _ ~ _ ~ - - - - - - , o

1 I I I


Figure 4 Cin4t ique de bact6ric idie du cefotax ime


7.5

2.5

42

\:>, : . i :

: , : : )( :,

:):!}!:i ~ .~Z~:I:!~I~}., };({!!~:;ii";i!i: I )i(N;0/m!)/:(mofeni~6)"(heur es)

2 4 4

8 : • 5 4 3

2: 3,5

beaucoup plus 61ev6 : 6 lOglo UFC/ml. L'inoculum lourd utilis6 pourra i t influencer 1 activit6 de la pip6racilline.

En in t~grant ces r6sul ta ts aux param~tres de pharmacocin6tiques (Tableau II) on observe que l 'administration de 1 gramme de cei~riaxone pro- cure une dur6e d'activit6 de cette bact6ricidie d'au moins 24 heures, la m~me dose de cefotaxime une dur6e de 4 heures. Compte tenu de la demi-vie de cet antibiotique il sera alors n6ces- saire de mult ipl ier par 5 la dose de cefotaxime pour obtenir une dur6e d'efficacit6 comparable celle de la cef~riaxone.

La dur6e de non protection pour la ceftazidime est de 3 heures. La dose de ceftazidime devrait 6tre alors de 3 grammes pour que l'efficacit6 soit constante durant tout le nycth6mbre. Pour l'iml- penem, la dur6e d'efficacit6 n 'es t que de 3,5 heures. Compte tenu de son intervalle d'administration une dose de 3 grammes serait n6cessaire. Toutefois ceci dolt 6tre modul6 car un effet post- antibiotique a 6t6 montr6 avec cette mo16cule.

Enfin avec la pip6racilline, la dur6e d'efficacit6 n'est que de 4 heures et l 'intensit6 de cette effica- cit6 est plus faible qu'avec les autres mol6cules.

Bact6ries (Iog/ml)

10 CEFTAZIDIME mg/I

2 . 5 i ! 1 I I


F i g u r e 5 C i n 6 t i q u e de b a c t 6 r i c i d i e de la c e f t a z i d i n e

s u r E. coli ATCC 25922

7.5

Bact6ries (Iog/ml) 10 IMIPENEM mgli

5 " ° Pea :2

I I I - - I I


F i g u r e 6 C i n 6 t i q u e de b a c t 6 r i c i d i e de r i m i p e n e m e


2.5

43

mg/I

" ~ o 16

Bact6ries (Iog/ml)

10 PIPERACILLINE

7.5

5

2.5


F i g u r e 7 Cin6t ique de b a c t 6 r i c i d i e de la p ip6rac i l l ine


L E S A U T R E S B A C I L L E S A GRAM N E G A T I F

Les souches 6tudi6es p rov i ennen t d ' i solements cliniques : 2 E. cloacae, 2 Serratia marcescens, 2 P. aeruginosa sensibles ~ la ticarcilline et 2 P. aeruginosa r6sis tants ~ la ticarcilline. Les cin6- t iques de bact6ricidie ont 6t4 d6termin6es par u n e m i c r o m 6 t h o d e a u t o m a t i s 4 e (5) avec les m~mes an t ib io t iques et les m~mes concentra- t ions que pr6c6demment . De par la m6thode uti- lis6e pe rme t t an t l '6tude d 'un plus grand nombre de souches bact6riennes, l ' inoculum bact6rien est plus faible : 5.106 UFC/ml et est obtenu ~ par t i r d 'une cul ture en phase stationnaire. Le milieu de Mueller Hin ton n 'est pas agit6.

Sur E. cloacae

La dur6e d'efficacit6 des diff6rents antibiotiques correspond aux intervalles d 'adminis t ra t ion choi- sis ~ l 'exception de la ceftazidime qui pour ra i t ~tre adminis t r6e toutes les 12 heures, L' intensit6 de l 'activit6 bact6ricide (A log max) pour les 4 premiers ant ibiot iques est identique et sup6rieu- re ~ celle de la pip6racilline. (Tableau HI).

Sur S. marcescens

Seule l ' imipenem mont re une dur6e de non protection de i heure. I1 fau t noter que la dur6e d'ef-

ficacit6 de la ceftazidime de 18 heures est tr6s ne t t emen t sup6rieure ~ son intervalle d'adminis- t ra t ion couramment utilis6. (Tableau IV).

Sur P. aeruginosa Le c6fotaxime et la ceftriaxone ne sont pas consi- d6r6s comme des ant ib io t iques actifs su r cette esp6ce cont ra i rement aux 3 aut res antibiotiques, leurs PCB sont re la t ivement 61ev6es 16 - 32 rag/1 et correspondent aux CMI couramment ,d6termi- n4es. (Tableaux V e t VI). La dur6e d'efficacit6 du cefotaxime (1 heure environ) confirme que cet antibiotique n 'est pas actif sur cette esp6ce.

La ce f t az id ime et l ' i m i p e n e m m o n t r e n t une bonne activit6. Ce dernier ayan t une plus forte in tens i t6 d'activit6 bact6ricide, n o t a m m e n t sur les souches ticarcilline sensibles. La pip6racflline n 'est pas active sur les souches ticarciUine r6sis- t a n t e s et a une dur6e de non pro tec t ion de 3 heures sur les souches ticarcilline sensibles. La ceftriaxone, usue l l ement consid6r4e comme peu active du fair de CMI 61ev6es, mont re toutefois des dur6es d'efficacit6 comprises entre 10 et 18 heures.

I1 se ra i t donc possible d 'obteni r une efficacit6 th6or ique en mul t ip l i an t la dose par 3 tou t en g a r d a n t l ' i n t e r v a l l e d ' a d m i n i s t r a t i o n de 24 h e u r e s ou en o b s e r v a n t u n i n t e r v a l l e de 12 heures, soit : 3 g rammes routes les 24 heures ou I g r amme routes les 12 heures.

Cette approche th6orique confirme que la CMI n'est pas u n param6tre pouvan t ~tre reli4 ~ l'effi- cacit6 th6orique d 'un antibiotique : - que les param6tres pharmacocin6t iques, ainsi que la posologie et le r y t h m e d ' admin i s t r a t ion vont modifier l'efficacit6 de l 'antibiotique ; - qu 'un antibiotique temps-d6pendant a une effi- cacit6 favoris6e par une longue demi-vie.

En comparant les donn6es d'efficacit6 et l 'intervalle d 'adminis t ra t ion couramment utilis6s avec ces antibiotiques, ceci confirme l ' adminis t ra t ion une lois par jour de ceftriaxone, sau l lorsqu'il y a r isque ou pr6sence de P. aeruginosa.

C E F T R I A X O N E E T S. A U R E U S

S. aureus peu t r6s is te r ~ l 'ac t ion des ~-lactamines par diff6rents m6canismes. I1 peu t produi- re u n e p 6 n i c i l l i n a s e ( ~ - l a c t a m a s e ) ch rom o- somique ou plasmidique qui lui pe rmet de d6trui-

44

TABLEAU IH P a r a m ~ t r e s p h a r m a c o d y n a m i q u e s ca lcu l6s

vis-a-vis de 2 s o u c h e s d'E. c loacae

Enterobacter cloacae

Cei~riaxone

Cefotaxime

Cei~azidime

Imipenem

Piperacilline

PCB (mg/1)

0,125

0,125

0,125

0,125

1

P6riode d'efficacit6

Dur6e (moycnne)] (heures)

_> 24

8

16

6,5

8

Log Max. (moyenne) (loglo/ml)

3,5

3,5

3,25

3,5

2,5

Dur6e de non

protection (moyenne) (heures)

0

0

0

0

0

TABLEAU IV Parambtres p h a r m a c o d y n a m i q u e s ca lcu l6s

vis-a-vis de 2 s o u c h e s de S e r r a t i a marcescens

Serratia marcesceras

Cei~riaxone

Cefotaxime

Ceftazidime

Imipenem

Piperacilline

PCB (mg/l)


Dur6e (moyenne) Log Max. (heures) (moyenne) (loglo/ml)

1

0,75

1

1,25

0,5

Dur6e de n o n


0,125

0,125

0,125

0,5

1

> 24

8

18

5

8

0

0

0

1

0

TABLEAU V P a r a m ~ t r e s p h a r m a c o d y n a m i q u e s ca lcu l6s

vis-a-vis de 2 s o u c h e s de P. a e r u g i n o s a t i carc i l l ine sens ib le

Pseudomonas aeruginosa

Ticarcilline sensible

F Cei~riaxone

Cefotaxime

Ceftazidime

Imipenem

i Piperacilline

PCB (mg/l)

32

16

<1

<1

4


Dur6e (moyenne) (heures)

10

1,5

13

6

5

Log Max. (moyenne) (lOgl0/ml)

1

1

1,75

3

2,5

Dur6e de non


14

6,6

0

0

3

45

16: 1 8 ~ . 2,5 ::: 6:

re des mol6cules appa r t enan t au groupe p6nicilli- ne-ampicilline. Ce m6canisme n'interFere norma- lement pas sur l 'activit4 des mol6cules du groupe m6ticilline-oxacilline et des cephalosporines. Ces souches sont commun6m en t appel6es ~-lactamase positives et sont sensibles ~ la m6ticilline.

R6cemment Mc Dougal et Coll (1!) ont mont r6 que des souches poss6dant une ~-lactamase de h a u t n iveau ont une sensibil i t6 d iminu6e ~ la m6ticilline. Ces souches son t dites "boderline". La ceftriaxone r6siste & ract ion de cette enzyme.

Le deuxi6me m6canisme ent ra ine la r6sistance l ' ensemble des b6 ta - lac tamines (p6nicill ines et c6phalosporines). I1 est la cons6quence de l'acqui- si t ion, par la bact6rie, d 'une prot6ine l ian t la p6nicilline (PLP 2a) dire "6trang6re" (14). Cette prot6ine en surnombre aura i t pour origine une au t re esp6ce bact6rienne. L 'expression de cette r6sistance est mul t ip le : elle peu t 6tre homog6ne ou h6t6rog6ne et dans ce dernier cas ne s 'exprime que sur un faible pourcentage de la populat ion bact6rienne. Son expression est 6galement sous la d6pendance des conditions de culture externe : temp6ra ture , pH, (9). Pour appr6cier cette r6sis- tance, il est n6cessaire de r6aliser une analyse de la populat ion bact6rienne (9). Dans ce cas, la cef- t r iaxone comme l 'ensemble des c6phalosporines est touch6e par ce m6canisme de r6sistance. Les souches poss6dant ce m6canisme sont dites r6sis- t an tes & la m6ticilline.

souche ~-lactamase n4gative, une souche ~-lactamase positive, une souche "Boderline". Les cin6- t iques de bact6ricidie ont 6t6 r4alis6es pour la microm6thode au tomat i s6e dans les condit ions pr6c6demment d6crites : les concentrat ions d'antibiotiques s '6talent de 0,5 & 32 mg/1 en suivant une progression g6om6trique de raison 2.

10

7.5,

Bact6ries ( Iog/ml) C E F T R I A X O N E

2.5 ,

o I I ,

2 4

Concen t ra t ions (mg/I) •

6 0 ~ 4 0 0 . 5 [ ] 8 A 1 ~. 16

2 (9 32

6 24 Temps

PCB ¢ = 4 mg/I

L'activit4 bact6ricide de la ceftriaxone a 6t6 com- par6e & celle du c6fotaxime et du c6furoxime (laboratoire Glaxo), vis-&-vis de 3 souches de S a u r e u s p r o v e n a n t d ' i so lements cl iniques : une

F i g u r e 8 Cin6t ique de bac t6r i c id i e de la c e f t r i a x o n e

sur S. a u r e u s ~- lactamase pos i t i ve m6t i c i l l ine b o d e r l i n e

46

Les r~sultats des cin~tiques de bact~ricidie sent repr~sent~s sur les figures 8 ~ 10, pour la souche ~ - l a c t a ma s e pos i t i ve m~t ic i l l ine "boderl ine" . L 'act ivi t~ bac te r i c ide des 3 an t i b io t i ques es t faible dans les 6 premieres heures et le d~nom- b r e m e n t des s u r v i v a n t s a ~t~ r~alis~ ~ la 24 ° heure pour pr~ciser la va leur de la PCB. Pour cette souche, elle est de 4 mg/1 pour la ceftriaxone et le cefotaxime et de 8 mg/1 pour le c~furoxime. Le compor temen t des 2 aut res souches est tr~s voisin. Ces 3 antibiotiques ont une activit~ t e m p s - d ~ p e n d a n t e avec u n e bact~r ic idie t r~s faible dans les 6 premieres heures mais qui est effective ~ la 24 e heure. Cette faible bact~ricidie est due au choix d 'un inoculum ~lev~ en phase stat ionnaire. En effet chez S. a u r e u s les ~-lactamines ne sont bien bactericides que sur des inoculums faibles p rovenant de bact~ries en phase de croissance exponent ie l le . Or dans de nom- breuses s i tuat ions cliniques, les inoculums bact~- r i e n s s o n t ~lev~s, en p h a s e s t a t i o n n a i r e (v~g~tations d 'endocardites, a r thr i tes septiques) (8). Notre choix est donc d~favorable ~ l'activit~ bactericide de l 'antibiotique mais plus proche des si tuations th~rapeut iques.

10

7.5!

2.5

Bact~ries (Iog/ml)

CE FOTAX I M E j ~ t ~

PCB


Concentrations (mg/I) • . o 1 1 4 0 0 . 5 [ ] 8 • 1 ~ 16 A 2 G 32

4 mg/I

Pour int~grer ces r~sultats avec les param~tres pharmacoc in~t iques (Tableau VII), nous avons consid~r~ pour le c~furoxime qu 'une dose d ' l g ramme IV ent ra ina i t un pic s~rique & 100 rag/1 une demi-vie de 1,3 heures , l ' intervalle d'adminis t rat ion est de 8 heures. Les param~tres pour la ceftriaxone et le c~fotaxime sont ceux pr~c6- demmen t d~crits (Tableau I).

Sur la souche ~- lac tamase n~gat ive (Tableau VII), la dur~e d'efficacit~ de la ceftriaxone est de 24 heures au moins. Seul le c~fotaxime mont re une dur~e de non protection de 4 heures.

Sur la souche [~-lactamase positive, la dur~e de non protect ion du c~fotaxime es t de 5 heures , celle du c~furoxime de 1 heure . Sur la souche dite "boderline" le c~fotaxime et le c~furoxime ont des d u t i e s de non-pro tec t ion de 5 heures . L ' intensi t~ de ract ivi t~ bacter ic ide n 'a pas ~t~ calcul~e du fair de la faible activit~ bactericide des 6 premieres heures.

Sur ces 3 souches, la dur6e d'efficacit~ th~orique de la ceftriaxone est > ~ 24 heures.

10

7.5

2.5

Bact~ries (Iog/ml)

CEFUROXIME

• PC j,

I I - 1 , 1 i ~


Concentrations (mg/I) •

• 0 I I 4 0 o . 5 [ ] 8 • 1 ~, 16 A 2 O 32

Figure 9 Cin~tique de bact~ricidie du cefotaxime

sur S . a u r e u s ~-lactamase posit ive m~tic i l l ine boderl ine

F i g u r e 10 Cin~tique de bact~ricidie du cefuroxime

sur S. a u r e u s ~-lactamase posit ive m~tici l l ine boderl ine

47

DISCUSSION met d'obtenir des taux efficaces pendant tout le nycth6m6re.

Cet te approche p h a r m a c o d y n a m i q u e est t r6s th6orique, et on peut lui reprocher le choix arbi- traire : des conditions d'6tude de l'activit6 bact6- r ic ide , des p a r a m 6 t r e s p h a r m a c o c i n ~ t i q u e s s6riques, et non pas t issulaires, des posologies minimales choisies, de l 'absence d'int6gration de l'effet post-antibiotique avec S. a u r e u s et pour l'imip6n6me avec les bacilles ~ Gram n6gatif.

Elle permet toutefois de comprendre que la comparaison str icte des cin6tiques de bact6ricidie autorise la seule conclusion, ~ savoir que tous les antibiotiques 6tudi6s ont le m~me type d'activit6 bact6r ic ide : bact6r ic id ie r e l a t i v e m e n t lente , t e m p s - d 6 p e n d a n t e . Toute a u t r e conc lus ion (comme, par exemple, tel antibiotique est sup6- r ieur ~ tel au t re car sa PCB est inf6rieure ou parce que le nombre de bact6ries survivantes ~ X CMI (ou X rag/l) est plus faible) n'est pas licite. I1 est n6cessaire, dans ce cas, d'avoir une approche pha rmacodynamique in t6grant les param6tres pharmacocin6tiques.

Les antibiotiques temps-d6pendants ont besoin d'un long temps fraction et n6cessitent une dur6e d'efficacit6 maximale durant l 'ensemble du nyc- th6m6re. Pour cela le th6rapeute peut soit choisir un antibiotique a demi-vie d'61imination longue, soit r6p6ter les injections, soit augmen te r les doses. Ces 2 derni6res possibilit6s ont 6t6 explo- r6es cliniquement depuis longtemps et tout th6- rapeute sait que l 'administration de la p6nicilline est soit continue soit avec tm intervalle maximal de 4 heures dans les endocardites, ce qui lui per-

L'introduction d'antibiotique ~ demi-vie longue a permis de limiter l 'administration ~ une injection par jour et les r6sultats cliniques ont valid6 cette at t i tude. L'approche pha rmacodynamique permet de confirmer ces donn6es. Elle introduit 6ga- lement la possibilit4 d'une efficacit4 sup6rieure puisque th6or iquement la ceftriaxone pourra i t avoir une activit4 s u r P. a e r u g i n o s a et que son activit6 s u r S. a u r e u s sensible ~ la m6ticilline est plus durable. Ces donn6es doivent n6anmoins ~tre valid6es dans des mod61es exp6rimentaux animaux, ainsi que dans des situations cliniques, car les corr61ations entre l 'activit6 bact6ricide des antibiotiques et l'efficacit6 clinique des antibiotiques ne sont pas encore bien appr6hend6es.

CONCLUSION

L'activit6 bact6ricide de la ceftriaxone est donc favoris6e par sa longue demi-vie qui lui permet d'avoir une pharmacocin4tique se rapprochant de la pharmacocin6t ique id6ale d 'un antibiot ique temps-d6pendant, telle qu'elle a 6t4 d6finie dans des mod61es exp6r imentaux sur l 'animal . Ces donn6es valident le rythme d'administrat ion de : une lois par jour sans obligation d 'augmenter les doses administr6es.

Toutefois, vis-a-vis de P. ae rug inosa , u n rythme d ' admin i s t r a t ion routes les 12 heu res ou une augmentat ion des doses sont n6cessaires.

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SUMMARY BACTERIOLOGICAL ACTION OF AND PHARMACO. DYNAMIC A P P R O A C H TO CEFTRIAXONE

The determination of minimum inhibitory concentrations (MIC) enables the estimation of the sensitivity and resistance of a bacteria ; on sensitive bacteria, this parameter does not allow prediction of the efficacy of the antibiotic. The bactericidal activity is another parameter which, coupled with the pharmacokinetics, can allow the pharmacodynamics of the antibiotics and their efficacy to be tackled. Two factors influence the importance of the bacterial destruction : the concentration of antibiotic used, the incubation time. For some molecules, the first parameter is essential (antibiotics concentration dependent), for others, the second is predominant (antibiotics time dependent). On Gram negative Bacilli, just as other 3rd generation cephalosporins and ureidopenicillin, ceftriaxone belongs to the second class. A long half life (as for ceftriaxone) therefore corres- ponds to an extension in the incubation time and to a longer and more lasting bactericidal activity. On Staphylococcus aureus, ceftriaxone, just like other cephalosporins of its generation is not active on Staphylococcus aureus resistant to meticillin. However, on strains sensitive to meticillin, its bactericidal activity is time dependent and is only carried out after a latent period generally between one and two hours (as for all ~-Iactamines). The bactericidal activity of ceftriaxone is thus favoured by the specific pharmacokinetics which are close to the ideal pharmacokinetics of a time dependent antibiotic as defined in experimental models on animals.

Key-words : Ceftriaxone - Bactericidal activity - Pharmacodynamic activity - Regimen fltting- Gram Negatif Rods - S. aureus.

B I B L I O G R A P H I E

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Documents

Action bactericide et approche pharmacodynamique de la ceftriaxone