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APPAREIL LOCOMOTEUR – Physiologie du tissus osseux 22/10/2015 RESCOUSSIER Ghislain D1 CR : MAROZAVA Eugénie Appareil locomoteur Pr LAFFORGUE 10 pages Physiologie du tissus osseux Le squelette a trois fonctions : Fonction mécanique : locomotion (se tenir debout et se déplacer) et protection des organes vitaux (cœur, poumons, cerveau). Élément essentiel de l'homéostasie calcique : il contient 99% du calcium de l'organisme. Le squelette joue donc le rôle de réservoir du calcium dans le corps. Rôle dans l'hématopoïèse : il contient la moelle osseuse. Il y a des interactions très proches entre os et moelle osseuse qui font que des pathologies du tissu osseux sont en fait des pathologies de la moelle osseuse. A. Structure du tissu osseux I. Le matériau osseux (structure et minéralisation) Structure C'est une structure composite, les deux composants sont : une trame conjonctive : c'est le tissu ostéoïde, il est fabriqué par les ostéoblastes, composé de collagène de type I (contrairement au cartilage composé de collagène de type II) et de protéines non collagéniques (l'ostéocalcine entre autres). Elle est à l'origine de l'élasticité de l'os (des os trop rigides se cassent) Les minéraux : cette trame est minéralisé et le minéral principal est le calcium qui est sous forme d'hydroxyapatite. Le minéral est à l'origine de la dureté de l'os. 1/10 Plan A. Structure du tissu osseux I. Le matériau osseux (structure et minéralisation) II. Les deux types d'os B. Évolution du squelette I. Acquisition du capital osseux II. Perte osseuse C. Le remodelage osseux I. Les acteurs II. L'unité de remodelage D. Régulation du remodelage I. Régulation locale du remodelage II. Remodelage systémique E. Conclusion

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22/10/2015RESCOUSSIER Ghislain D1CR : MAROZAVA EugénieAppareil locomoteurPr LAFFORGUE10 pages

Physiologie du tissus osseux

Le squelette a trois fonctions :– Fonction mécanique : locomotion (se tenir debout et se déplacer) et protection des organes vitaux

(cœur, poumons, cerveau).– Élément essentiel de l'homéostasie calcique : il contient 99% du calcium de l'organisme. Le squelette

joue donc le rôle de réservoir du calcium dans le corps.– Rôle dans l'hématopoïèse : il contient la moelle osseuse. Il y a des interactions très proches entre os et

moelle osseuse qui font que des pathologies du tissu osseux sont en fait des pathologies de la moelle osseuse.

A. Structure du tissu osseux

I. Le matériau osseux (structure et minéralisation)

• Structure

C'est une structure composite, les deux composants sont :– une trame conjonctive : c'est le tissu ostéoïde, il est fabriqué par les ostéoblastes, composé de collagène

de type I (contrairement au cartilage composé de collagène de type II) et de protéines non collagéniques (l'ostéocalcine entre autres). Elle est à l'origine de l'élasticité de l'os (des os trop rigides se cassent)

– Les minéraux : cette trame est minéralisé et le minéral principal est le calcium qui est sous forme d'hydroxyapatite. Le minéral est à l'origine de la dureté de l'os.

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Plan

A. Structure du tissu osseux I. Le matériau osseux (structure et minéralisation) II. Les deux types d'os

B. Évolution du squelette I. Acquisition du capital osseux II. Perte osseuse

C. Le remodelage osseux I. Les acteurs II. L'unité de remodelage

D. Régulation du remodelage I. Régulation locale du remodelage II. Remodelage systémique

E. Conclusion

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En pathologie, l'ostéogenèse imparfaite ou la maladie des os de verre, est une anomalie du collagène de type I. Ce sont des enfants qui se cassent os sur os car ils ont une mauvaise trame osseuse (fracture à répétition).Un défaut de minéralisation (avec trame osseuse normale) entraînera l'ostéomalacie chez l'adulte ou le rachitisme chez l'enfant.

• La minéralisation

La minéralisation se fait sur le tissu ostéoïde nouvellement formé par les ostéoblastes, c'est la minéralisation primaire. C'est un processus qui dure environ 3 mois, représente 50 à 60% du contenu minéral osseux.Puis la minéralisation augmente avec le temps, c'est la minéralisation secondaire.Le mécanisme est principalement physico-chimique (dépend des concentrations de calcium, du pH etc … ne nécessite pas l'action directe d'enzymes ou de processus actif particulier). On observe un phénomène de nucléation sur des sites du collagène. Elle est sous le contrôle des ostéoblastes qui possèdent la phosphatase alcaline, enzyme qui régule la minéralisation.

Cette minéralisation est diminuée par :– la carence en calcium et en phosphate (rachitisme et ostéomalacie)– avec l'âge– dans toutes les situations d'hyper-remodelage : l'os se renouvelle sans cesse très rapidement donc la

minéralisation secondaire n'a pas le temps de se faire.

Au contraire, elle est augmentée dans les situations de faible remodelage. Certains médicaments ont cette propriété, ce sont les bisphosphonates qui permettent aux os de se calcifier plus rapidement et ainsi d'augmenter leur densité osseuse.CR : Les bisphosphonates ralentissent la résorption osseuse .

II. Les deux types d'os

a. Os compact ou os cortical

On le retrouve dans l'enveloppe de l'os et dans les diaphyses des os longs.Il représente 80% du tissus osseux, car il est très dense et compacte.La structure est faite d'ostéons (cylindres parallèles à l'axe de la diaphyse).Le remodelage est très lent.

b. Os spongieux ou os trabéculaire

Sa structure est faite de trabécules osseuse (réseau de travées osseuses anastomosées) qui contiennent la moelle osseuse.Il représente 20% du tissus osseux.On les retrouve dans les os courts et les os plats, c'est à dire les os qui contiennent la moelle osseuse (vertèbres, bassins, côtes, crane)Le remodelage est plus rapide, ainsi lorsqu'il y a une maladie osseuse comme l'ostéoporose, l'os corticale est touché en dernier du fait de son remodelage lent (il est dur à altérer), alors qu'il va y avoir rapidement des problèmes au niveau de l'os spongieux.De la même façon, les traitements marchent mieux sur l'os trabéculaire que sur l'os corticale qui a une inertie plus importante.

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B. Évolution du squelette

Elle se fait en 3 phases

Phase d’acquisition : c'est la croissance, de la naissance à la puberté (et un peu après).Elle se fait de deux manières :

– par la croissance ➔ en longueur par le cartilage de conjugaison➔ en largeur par l'épaississement du périoste

– par la minéralisation : à la naissance le squelette n'est constitué que de cartilage et de tissu non minéralisé.

Phase de plateau/remodelage : adulte jeune, jusqu'à la ménopause chez la femme, et environ 50 ans chez l'homme. Le capital osseux acquis est maintenu (équilibre). Il y a autant d'os détruit que formé.

Phase de vieillissement/décroissance : diminution du capital osseux (excès de résorption).

Au final, le contenu minéral osseux est la résultante :– du capital osseux : obtenu à la fin de la croissance. Il est en grande partie déterminée de façon

génétique mais également de façon acquise. Ainsi, on peut partir avec un capital osseux faible, moyen ou élevé.

– de la perte osseuse, qui survient avec le vieillissement : c'est génétique (âge de la ménopause par exemple) mais c'est surtout acquis.

A la majorité, à la fin de la première phase, on a un certain capital osseux qui est fortement influencé par la génétique (équivalent d'un « héritage »), on ne peut ensuite plus gagner en capital osseux mais on peut par contre perdre de l'os et cela dépend en grande partie de ce qui se passe dans notre vie (part acquise). On distingue les gens qui perdent rapidement de l'os, les « fast-loosers » et ceux qui perdent lentement, les « slow-loosers ».

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I. Acquisition du capital osseux

La part génétique est importante : 60%– gènes « osseux »– on transmet également la morphologie des os– le sexe masculin : les os des hommes et des femmes ont une densité osseuse identique. Mais les

hommes ont des os plus grands et plus larges d'où une masse osseuse supérieure et une solidité osseuse supérieure. A quantité égale, plus un os est grand et large plus il est solide.

La part acquise est estimée à 40%– l'exercice : notamment toutes les activités physiques où il y a des impacts au sol– apports énergétiques suffisants– apports calciques suffisants pendant la croissance.

II. Perte osseuse

Un peu de génétique, notamment l'âge de la ménopause qui est héréditaire. Mais c'est principalement acquis, ce sont les épisodes de la vie qui vont faire que l'on perd plus ou moins d'os.

– âge de la ménopause : plus elle survient tôt, plus la perte osseuse est précoce. A noter que l'âge de la ménopause peut être avancée à cause d'un cancer du sein ou une hystérectomie.

– L'IMC : plus on est mince, moins on a d'os et plus on en perd.– le manque d'activité physique : le gens sédentaires ou alités pendant de longues périodes.– les apports en calcium et en vitamine D.– les hormones : certaines sont positives, certaines sont négatives pour l'os.– le tabac, l'alcool.– Pathologies et médicaments.

Pour un capital osseux identique, la perte osseuse va varier selon les individus.

C. Le remodelage osseux

L'os est un tissu vivant qui se forme, se détruit et s'adapte à l'environnement.Le principe générale est une alternance de résorption osseuse (destruction de l'os de mauvaise qualité) puis de formation osseuse (fabrication d'os nouveau de bonne qualité)

I. Les acteurs On retrouve dans le tissu osseux :

– les ostéoclastes qui détruisent l'os– les ostéoblastes qui le forme– les ostéocytes qui organisent le tout. Ils sont enfermée dans l'os et donnent l'ordre de détruire ou de

former a tel ou tel endroit de l'os.

Il faut savoir qu'il existe des cellules souches multipotentes de la lignée mésenchymateuse qui sont capables de donner des myocytes, des adipocytes … mais également des ostéoblastes qui pourront devenir ensuite des ostéocytes.Un autre grande type de cellules souches, celles de la lignée hématopoïétique, sont à l'origine des ostéoclastes qui sont des sortes de macrophages.

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.a. Les ostéoblastes

Ils ont une spécificité : fabriquent la phosphatase alcaline.

Les ostéoblastes existent sous trois formes dans le squelette :– inactifs : cellules bordantes à la surface des travées osseuses. Elles semblent être quiescentes. Leur rôle

n'est pas bien élucidé : peut être la protection de l'os (film de cellules).– ostéoblastes actifs : ce sont des cellules bordantes activées par un signal. Elles fabriquent l'os ostéoïde,

jouent un rôle dans la minéralisation et dirigent les ostéoclastes.– ostéocytes : c'est un ostéoblaste emprisonné au sein de l'os.

b. Les ostéocytes

Durs à étudier car ils sont complètement au fond de l'os minéralisé. Depuis 15 ans on sait que ce sont les cellules les plus importantes du squelette, elles représentent plus de 90% des cellules osseuses.Ce sont des ostéoblaste qui étaient à la surface et qui sont restés piégés à l'intérieur de la trame qu'ils ont fabriquées, ils se trouvent donc dans une lacune péri-ostéocytaire.Ils sont formés d'un corps cellulaire avec plein de ramifications, de fins prolongements qui forment un réseau leur permettant de communiquer entre elles (communication cell-cell).

Ils ont plusieurs fonctions :

– organe endocrine qui libère des médiateurs et des hormones➔ la sclérostine qui inhibe la formation osseuse➔ le RANKL qui active la résorption osseuse➔ le FGF23 (hormone) qui régule le phosphate dans le corps➔ substances agissant sur la trophicité des muscles

– rôle de mécanorécepteurs, très sensibles aux pressions et aux mouvement qui se font dans l'os grâce aux canalicules où il y a les filaments. Se comporte comme une toile d'araignée : les ostéocytes sont capables de localiser les différences de pression au sein du réseau.

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– Agissent dans la régulation locale du remodelage : on sait que l'ostéocyte sécrètent la sclérostine qui inhibe les ostéoblaste, lorsqu'il meurt, il n'y a plus de sclérostine ce qui résulte en une activation des ostéoclastes et une levée de l'inhibition des ostéoblastes.La mort des ostéocytes est favorisée par l'ischémie, les corticoïdes et par des agents de l'inflammation (TNFα, IL1). En revanche l'apoptose est diminuée par les œstrogènes, certains médicaments à visée osseuse et la stimulation mécanique.CR : la mort de ostéocyte peut être provoquée par micro fracture ( microcrack), il suffit de léser un des prolongements de l'ostéocyte.

C'est une cellules encore mal connue qui a un rôle majeur dans le remodelage osseux et dans la régulation du phosphore. (à retenir)

c. Les ostéoclastes

C'est une cellules géante multi-nuclée (résulte de la fusion de plusieurs ostéoclastes). Ce sont des cellules polarisée avec une bordure en brosse.C'est la cellule de la résorption osseuse :

– il existe une première phase d'adhésion à l'os via les intégrines (comme une ventouse, sur les bords)– puis la cellule se polarise, la bordure en brosse s'active– et libération de deux composantes :

➔ des ions H+ qui vont dissoudre le calcium➔ et des enzymes lysosomales protéolytiques (cathepsine K, métalloprotéases …) qui vont détruire la

trame osseuseEn pathologie, quand les ostéoclastes sont absents ou inefficaces, cela donne des maladies ostéocondensantes comme l'ostéopétrose.Quand il y a blocage des ostéoclastes, il y a blocage de la résorption. C'est le mécanisme des principales thérapeutiques osseuses (les biphosphonates par exemple).

II. L'unité de remodelage

On part d'un os quiescent tapissé de cellules bordantes. Il va yavoir activation des ostéoclastes qui crée une lacune de résorption. Ils finissent par s'arrêter alors que les ostéoblastes s'activent (phase d'inversion). Ils fabriquent de l'os (fabrication du tissu ostéoïde) qui se minéralise et on obtient ainsi un os nouveau de bonne qualité.

Il y a toujours un couplage entre la résorption et la formation, la résorption précède la formation.En principe c'est équilibré, mais en réalité la formation est légèrement déficitaire par rapport à la résorption. On perdainsi un petit peu d'os au fil du temps (avec l'âge il y a donc une perte osseuse).

Dans l'os trabéculaire, ce processus se passe à la surface des travées osseuses. Les ostéoclastes créent une cavité et les ostéoblastes viennent la remplir.

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Dans l'os cortical c'est un processus de tunnélisation, les ostéoclastes créent un sillon que les ostéoblastes viennent combler;d'où la structure en ostéons.

D. Régulation du remodelage

Il y a deux grand types de régulation : – le remodelage local intervient dans le maintien des propriétés mécaniques de l'os– le remodelage systémique (sur l'ensemble du squelette) intervient pour la croissance et le maintien de

l'homéostasie calcique.

• Les ostéoblastes sont modulés par la voie Wnt

Wnt est une molécule qui se fixe à un récepteur cellulaire appelé « frizzled », ce qui aboutit au final à la formation osseuse. CR : Cette voie stimule les ostéoblastes. Ainsi tout ce qui stimule cette voie va permettre de fabriquer de l'os et ce qui inhibe cette voie va entraîner une perte osseuse.Ceci a un intérêt thérapeutique.A l'état physiologique, la sclérostine (fabriquée par les ostéocytes) inhibe cette voie.

• Les ostéoclastes sont modulés par la voie RANK-L (Receptor Activator of NF-κB Ligand)

Il existe des précurseurs des ostéoclastes qui possèdent des récepteur RANK, si le RANK-L s'y fixe, il va y avoir recrutement, multiplication et différentiation de ces précurseurs. Sur les ostéoclastes matures, la fixation de RANK-L a pour effet de diminuer l'apoptose.Il est fabriqué par les ostéoblastes principalement.

Il existe un équilibre entre le RANK-L et l'ostéoprotégerine (inhibiteur naturel de RANK-L) à l'état physiologique, la résorption osseuse est maîtrisée.A l'état pathologique, il y a un excès de RANK-L, multiplication des pré-ostéoclastes qui deviennent des ostéoclastes inactifs puis actifs (sous l'influence de RANK-L), la résorption osseuse « s'emballe »

I. Régulation locale du remodelage

Il est sous le contrôle de facteurs mécaniques.

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Il y a un rôle positif des stimulations mécaniques cycliques et d'intensité physiologique (sports avec impacts)

Le but est :– d'ajuster le squelette aux contraintes locales (il y a plus d'os aux endroits très sollicités)– de renouveler le tissus osseux– de réparer localement les dommages

Si le système fonctionne bien, le squelette est sain.En revanche si il est insuffisant, on observe un vieillissement osseux (aucune stimulation, immobilisation), et si il est excessif (os trop sollicité, trop de contraintes), il y aura un hyper remodelage local. Dans les deux cas on aboutit à une fragilité osseuse à l'origine de fracture.

L'os est d'abord normal avec ici un ostéocyte et ses filaments qui sécrètent la sclérostine, rien ne se passe.Sous l'effet d'une cassure (microcrack), une fissure, ou une variation de pression, les canalicules sont coupés et l'ostéocyte meurt. Il n'y a alors plus de scléorstine ce qui entraîne une activation des ostéoblastes. Ces derniers fabriquent le RANK-L qui activent les ostéoclastes.Ces ostéoclastes résorbent l'os endommagé, différents facteurs sont libérés (TGFβ) ce qui activent les ostéoblastes qui viennent combler la cavité et fabriquer de l'os nouveau. Certains de ces ostéoblastes finissent enfermer et deviennent ainsi des ostéocytes.

II. Remodelage systémique

Il est sous contrôle hormonale.Il assure la croissance et l'homéostasie calcique.

Les hormones qui ont un effet positif sur l'os – qui augmentent la formation

➔ la vitamine D➔ l'hormone de croissance➔ les petits flashs intermittents de parathormone (PTH)

– qui diminuent la résorption➔ ce sont les hormones sexuelles, androgène et œstrogènes

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Les hormones qui ont un effet négatif sur l'os :– qui diminuent la formation

➔ le cortisol

– qui augmentent la résorption➔ la PTH (a retenir)➔ le cortisol➔ les hormones thyroïdiennes

Parmi les éléments qui favorise l'ostéopathie raréfiante :– Carence œstrogénique (ménopause chez la femme)– Hypogonadisme chez l'homme– Hyperthyroïdie– Hypercorticisme– Hyperparathyroïdie– Carence en vitamine D

• Exemples de conséquences thérapeutiques

On utilise quotidiennement des inhibiteurs de la résorption :– les bisphosphonates qui empoisonnent les ostéoclastes– les inhibiteurs du RANK-L (œstrogène, denosumab)– les inhibiteurs de la cathepsine K

Il existe également des stimulateurs de la formation :– la PTH intermittente– des anticorps anti-sclérostine (action sur la voie Wnt)

E. Conclusion

L'os est un tissu vivant.Il y a un remodelage continu pour faire un trame ostéoïde qui va se minéraliser, avec en permanence un couplage de résorption par les ostéoclastes et de formation par les ostéoblastes.

Le remodelage local est sous l'influence de facteurs mécaniques pour ajuster localement la résistance osseuse.Le remodelage systémique est exercé par des hormones, il intervient entre autres dans l'homéostasie du calcium.

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